钾离子通道调节剂及其用途的制作方法
专利名称：钾离子通道调节剂及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及离子通道调节剂，更具体地讲，本发明涉及调节(优选开放) KCNQ2 (Kv7. 2)、KCNQ3 (Kv7. 3)和KCNQ2/3电压依赖性钾通道的杂环化合物。
背景技术：
电压依赖性钾(Kv)通道响应膜电压的变化跨细胞膜传输钾离子(K+)，从而可通过调节(提高或降低)细胞的电活性而调节细胞兴奋性。功能性Kv通道以由四个α亚基和四个β亚基结合而形成的多聚体结构形式存在。α亚基包括六个跨膜结构域、成孔环和电压传感器，且围绕中心孔对称排列。β亚基或辅助亚基与α亚基相互作用，并且可改变通道复合物的性能，包括但不限于改变通道的电生理学或生物物理学性能、表达水平或表达方式。功能性Kv通道可以通过相同或不同的Kv α亚基和/或Kv β亚基结合而形成的多聚体结构的形式存在。已确定了九个Kv通道α亚基家族，并称为Kvl_Kv9。因此，由于子家族的多重性、在子家族内形成同源和异源亚基二者以及与β亚基结合的额外影响，引起Kv通道功倉泛巨力白勺H胃(M. J. Christie, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology,1995，22(12)，944-951)。Kv7通道家族由至少五个成员组成，这些成员包括以下哺乳动物通道中的一个或多个Kv7. 1、Kv7. 2、Kv7. 3、Kv7. 4、Kv7. 5及其任何哺乳动物或非哺乳动物等价物或变体(包括剪接变体)。或者，将该家族的各成员分别称为KCNQ1、KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4 禾口 KCNQ5(Dalby-Brown.W 等人，Current Topics in Medicinal Chemistry,2006,6, 999-1023)。该家族的五个成员的表达方式不同。Kv7. 1的表达受限于心脏、外周上皮和平滑肌，而Kv7. 2-Kv7. 4的表达受限于神经系统，包括海马、皮层神经元和背根神经节神经元 (其评论参见 Delmas. P & Brown. D, Nature, 2005,6,850-862)。已证实神经元Kv7通道在控制神经元兴奋中起到关键的作用。Kv7通道，特别是 Kv7. 2/Kv7. 3异源二聚体，在M-电流之下，在多种类型的神经元细胞中发现了非活性钾电流。该电流具有特性时间和电压依赖性，这导致响应多重兴奋性刺激的膜电位稳定。采用这种方式，M-电流是控制神经元兴奋性的关键(其评论参见Delmas. P & Brown. D，Nature， 2005，6，850-862)。由于五个成员中四个的基因突变引起多种人类病症，Kv7通道临床上也是有价值的靶标。例如，KCNQ2或KCNQ3的基因突变导致称为良性家族性新生儿惊厥(BNFC)形式的 ^^WM (Jentsch, Τ. J. , Nature Reviews Neuroscience，2000，1 (1)，21—30)。因此，考虑Kv7通道在神经系统中的关键的生理学作用以及在多种疾病中涉及这些通道，非常期望开发Kv7通道的调节剂。KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3的调节剂在治疗、预防、抑制、改善或缓和多种病症或疾病状态的症状中具有潜在的应用，这些病症或疾病包括
“下泌尿道疾病”包括疼痛的(涉及患者主诉产生或导致疼痛的感觉或症状的任何下泌尿道疾病)和非疼痛的下泌尿道疾病(涉及患者主诉不产生或导致疼痛的包括中度或一般不适的感觉或症状的任何下泌尿道疾病)二者。“下泌尿道疾病”还包括特征为伴有和/或不伴有尿失禁、尿频、尿急和夜尿的膀胱过度活跃的任何下泌尿道疾病。因此，下泌尿道疾病包括膀胱过度活跃或泌尿膀胱过度活跃(包括，逼尿肌过度活跃、逼尿肌不稳定、逼尿肌反射过强、感觉性尿急和逼尿肌过度活跃的症状)、尿失禁或泌尿尿失禁、应激失禁或泌尿应激失禁，包括梗阻性泌尿症状的下部尿道症状，例如排尿缓慢、在排尿结束时尿淋漓、不能排尿和/或需要应力才能以可接受的速率排尿或刺激性症状例如尿频和/或尿急。下泌尿道疾病还可包括由于包括但不限于以下的病症造成的神经破坏而发生的神经原性膀胱中风、帕金森病、糖尿病、多发性硬化、周围神经病或脊髓损伤。下泌尿道疾病还可包括前列腺炎、间隙性膀胱炎、良性前列腺增生以及脊髓受损患者的膀胱痉挛。“焦虑和与焦虑相关的病症”包括但不限于焦虑、全身性焦虑病症、恐慌性焦虑、强迫症、社交恐怖症、行为焦虑、外伤后应激病症、急性应激反应、调整病症、疑病症、分离焦虑病症、恐旷症和特定的恐怖症。特定的与焦虑相关的恐怖症包括但不限于害怕动物、昆虫、 暴风雨、驾驶、飞行、高度或立交桥、封闭或狭窄的空间、水、血或创伤、以及极度害怕预防接种或其他侵入性医学或齿科操作。“癫痫”包括但不限于一种或多种以下癫痫发作简单的局部癫痫发作、复杂的局部癫痫发作、二次全身性癫痫发作、全身性癫痫发作包括失神癫痫发作、肌阵挛性癫痫发作、阵挛性癫痫发作、强直性癫痫发作、强直性阵挛性癫痫发作和失张力癫痫发作。“疼痛病症”包括但不限于一种或多种以下疾病急性疼痛，例如肌肉骨骼疼痛、术后疼痛和手术疼痛；慢性疼痛，例如慢性炎性疼痛(例如类风湿性关节炎和骨关节炎)、神经病性疼痛(例如疱疹后神经痛、三叉神经痛和交感神经持续性疼痛)和与癌症和纤维瘤 (fibromyalgia)相关的疼痛；与偏头痛相关的疼痛；疼痛(慢性和急性二者)，和/或各种病症的发烧和/或炎症，例如风湿病性发烧；与流行性感冒或其他病毒感染相关的症状，例如普通感冒；下背和颈疼痛；头疼；牙疼；扭伤和劳损；肌炎；神经痛；滑膜炎；关节炎，包括类风湿性关节炎；退行性关节疾病，包括骨关节炎；痛风和关节强直性脊椎炎；腱炎；粘液囊炎；与皮肤相关的病症，例如牛皮癣、湿疹、烧伤和皮炎；损伤，例如运动损伤和由于手术和齿科操作而引起的损伤。“妇科疼痛”例如痛经、劳作疼痛和与子宫内膜异位相关的疼痛。“心律失常”包括但不限于前房颤动、前房扑动、房性心律失常和心搏过速 (supaventricular tachycardia)0“血栓栓塞事件”例如中风。“心血管疾病”例如心绞痛、高血压和充血性心脏衰竭。“听觉系统的病症”例如耳鸣。“偏头痛”“炎性和免疫学疾病”(或涉及免疫抑制的病症)包括炎性肠病、类风湿性关节炎、 移植物排斥、哮喘、慢性肺梗阻、多发性硬化、囊性纤维变性和动脉粥样硬化。“肠胃病症”包括反流性食道炎、功能性消化不良、动力障碍(包括便秘和腹泻)和应激性肠综合征。
“血管和内脏平滑肌病症”包括哮喘、肺高血压、慢性肺梗阻、成人呼吸窘迫综合征、外周血管疾病(包括间歇性跛行)、静脉功能不全、阳痿、大脑和冠状动脉痉挛和雷诺病。“细胞增殖性病症”包括再狭窄和癌症(包括白血病)；治疗或预防神经胶质瘤，包括低级和高级恶性肿瘤的神经胶质瘤。“代谢病症”例如糖尿病(包括糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病和糖尿病性神经病)、胰岛素抗性/不敏感性和肥胖。“记忆丧失”包括阿尔茨海默病和痴呆。其他“CNS-介导的运动功能障碍症”包括帕金森病和运动失调。“眼病”例如眼高血压。瑞替加滨为一种抗癫痫药物，其作用机理涉及神经元细胞中钾通道开放活性(首次描述于欧洲专利第05M543号)。瑞替加滨通过特异性激活KCNQ2/3通道来增强钾电流(ffickenden, A. D.，Molecular Pharmacology, 2000，58，591-600)。但是，已报道瑞替加滨对神经元细胞具有多重作用。这些作用包括钠和钙通道阻断活性(Rundfeldt，C， 1995，Naunyn-Schmiederberg' s Arch Pharmacol, 351 ( ±曾干Ij ) :R160)禾口对大鼠神经元中 GABA(Y-氨基丁酸)合成的作用和传输(Kapetanovic, I. Μ.，1995，Epilepsy Research, 22,167-173,Rundfeldt,C,1995,Naunyn-Schmiederberg' s Arch Pharmacol,351 (Suppl) R160)。因此，为了克服不必要的副作用，需要更具选择性的Kv7通道调节剂。W004035037公开了 N-苯基邻氨基苯甲酸衍生物用作KCNQ2、KCNQ3和KCNQ2/3通道的调节剂。这些衍生物具有包含羟烷基或聚亚烷基二醇部分的取代基，所述取代基通过多种连接基与N-苯基邻氨基苯甲酸部分的多个苯基中的一个连接。该专利所公开的化合物均需要在芳基或杂芳基中的一个上的(CR3aR3b)pCON(R3b)X或(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)取代基在将所述芳基或杂芳基与其它芳基或杂芳基连接的基团的邻位。期望确定用于预防或治疗多种疾病状态的更具选择性的Kv7通道调节剂，所述疾病状态包括下泌尿道疾病、炎性和免疫学疾病和疼痛现象。对重组表达在细胞系中的 KCNQ2、KCNQ3和KCNQ2/3通道进行钾离子通道膜片钳测定，业已发现新的N-苯基邻氨基苯甲酸化合物家族，该化合物家族为通过KCNQ2、KCNQ3和/或KCNQ2/3通道的钾离子通量的优异的选择性调节剂。发明描述在本发明的第一方面，提供了一种式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中
m2\r Y zv
(I)Ar1和Ar2相同或不同，并且各自为芳基或杂芳基；a为0-5的整数；R1选自烷基、卤素原子、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羟基、
18氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同；b为0-5的整数；R2选自烷基、卤素原子、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羟基、 氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同；V 选自(CR3aR3b)PC0N(R3b) X 和(CR3aR3b)pN(R3b) CO (X)，其中，相对于取代基 Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)；W 选自 NR4a, 0、S、S = 0、SO2 和 C (R4aR4b) 2 ；X为选自以下的取代基氢原子、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、聚亚烷基二醇残基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、被式NR8R9的基团取代的烷基，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环基，所述杂环基任选含有至少一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子(所述饱和或部分不饱和的杂环基任选进一步被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、卤素原子、商代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基和羟基)、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、商代烷氧基羰基烷基和芳烷氧基羰基烷基；Y和 Z 相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)nl、C = 0、S02、C( = 0)NR5a、C( = 0) NR5aSO2 和 C = O(R5aR5b)n2 的取代基；R3\ R3\ R4\ R4\ R5a和R5b相同或不同，并且各自选自氢原子、烷基、环烷基、芳基和杂芳基；nl和π2相同或不同，并且各自为0-2的整数；并且ρ为0-2的整数；条件是(i)当Ar1为芳基时，Ar2不能是选自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基团；(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C ( = 0)ΝΗ2的基团；并且(iii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团。本发明的优选的化合物包括(2)根据(1)的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中Ar1和Ar2相同或不同，并且各自为具有5-14个碳原子的芳基或含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的 5-元至7-元芳族杂环基；条件是(i)当Ar1为芳基时，Ar2不能是选自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基团；(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C ( = 0)ΝΗ2的基团；并且(iii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团；(3)根据⑴的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中Ar1和Ar2相同或不同，并且各自为具有6-10个碳原子的芳基或含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基；条件是(i)当Ar1为芳基时，Ar2不能是选自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基团；(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C ( = 0)ΝΗ2的基团；并且(iii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团；(4)根据⑴的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中Ar1和Ar2相同或不同，并且各自选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基；条件是(i)当Ar1为苯基时，Ar2不能是吡啶基；(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C ( = 0)ΝΗ2的基团；并且(iii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团；(5)根据(1)的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中Ar1和Ar2各自为苯基；条件是⑴当部分-Y-W-Z- —起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3) _C( = 0)NH2的
基团；并且(ii)当部分-Y-W-Z- —起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团；(6)根据(1)-(5)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中a为
0-3的整数；(7)根据(1)-(5)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中a为0 或1 ；(8)根据(1)-(7)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中R1选自具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；具有1-6个碳原子的烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6个碳原子；硝基；具有1-6个碳原子的酰基氨基；烷氧基羰基氨基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基；具有
1-6个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同；(9)根据(1)-(7)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中R1选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；具有1-4个碳原子的烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4个碳原子； 硝基；具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同；
(10)根据(1)-(9)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中b为 0-4的整数；(11)根据(1)-(9)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中b为
0-3的整数；(12)根据(I)-(Il)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中R2 选自具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；具有1-6个碳原子的烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6个碳原子；硝基；具有1-6个碳原子的酰基氨基； 烷氧基羰基氨基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同；(13)根据(I)-(Il)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中R2 选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；具有1-4个碳原子的烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4个碳原子；硝基；具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同；(14)根据(I)-(Il)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中R2 选自具有1-3个碳原子的烷基、卤素原子、具有1-3个碳原子的卤代烷基、具有1-3个碳原子的卤代烷氧基、具有1-3个碳原子的烷氧基、羧基、氨基、羟基和氰基；(15)根据(1)-(14)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中W选自NR4a、0、S、S = 0、SO2和C(R4aR4b)2，其中R4a和R4b相同或不同并且各自选自氢原子、具有
1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；(16)根据(1)-(14)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中W选自NR4a、0和S，其中R4a选自氢原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基和含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基；(17)根据(1)-(14)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中W为式NR4a的基团，其中I^a选自氢原子、具有1-3个碳原子的烷基和苯基；(18)根据(1)-(17)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中Y和 Z 相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)nl^C = 0、S02、C( = 0)NR5a、C( = 0)NRtaS02 禾口 C = O(R5aR5b)n2的取代基，其中nl和n2相同或不同并且各自为0或1，并且R5a和R5b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14 个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；(19)根据(1)-(17)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中Y和 Z相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)nlX = 0和C = O(R5aR5b)n2的取代基，其中nl和n2 相同或不同并且各自为0或1，并且Rta和R5b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基和含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子
21的5-元或6-元芳族杂环基；(20)根据(1)-(17)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中Y和 Z各自为式(CR5aR5b)nl的基团，其中各nl为0 ；(21)根据(1)420)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中V 选自(CR3aR3b)pC0N(R3b) X和(CR3V3b)PN(R3b) CO (X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位 (间位)或4-位(对位)，其中ρ为0-2的整数，沪和俨相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基，并且X为选自以下的取代基氢原子；具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的羟烷基；包含具有1-6个碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-6个碳原子的烷氧基取代；包含具有1-6个碳原子的烷基的卤代烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-6个碳原子的卤代烷氧基取代；具有5-14个碳原子的芳氧基；具有3-7个碳原子的环烷基；具有5-14个碳原子的芳基；含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；具有通式 HO-[ (CR6aR6b) cl-0- (CR6cR6d)。2]。3_的聚亚烷基二醇残基，其中cl和c2相同或不同并且各自为 0-4的整数，c3为1-20的整数，并且R6a、R6b、R6c和R6d可彼此相同或不同，并且各自为氢原子；具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的氨基烷基；包含具有1-6个碳原子的氨基烷基的单烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被具有1-6个碳原子的烷基取代；包含具有1-6个碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被两个烷基取代，所述两个烷基可相同或不同并且各自为具有1-6个碳原子的烷基；被式NR8R9的基团取代的烷基，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环基，所述杂环基任选含有至少一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子，所述杂环基包含具有1-6 个碳原子的烷基，所述烷基被式NR8R9的基团取代，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成具有一个或多个环的4-元至14-元含氮饱和或部分不饱和的杂环基(包括具有一个或多个环的桥连饱和或部分不饱和的杂环基)，所述杂环基任选还含有一个或多个另外的氮、氧或硫原子(其中所述饱和或部分不饱和的杂环基被一个或多个选自以下的取代基任选取代具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的烷氧基；包含羰基的烷氧基羰基，所述羰基被具有1-6个碳原子的烷氧基取代；羧基；硝基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中每个烷基相同或不同并且各自为具有1-6个碳原子的烷基；和羟基)；包含具有1-6个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；包含具有1-6个碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基，所述烷基被至少一个具有2-7个碳原子的烷氧基羰基取代；包含具有2-7个碳原子的羰基烷基的商代烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被具有1-6个碳原子的商代烷氧基取代； 和包含具有2-7个碳原子的羰基烷基的芳烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被至少一个芳烷氧基取代，所述芳烷氧基包含具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基被具有5-14个碳原子的芳基取代；(22)根据(1)420)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中V选自(CR3aR3b)pCON(R3b)X和(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)，其中ρ为0或1的整数，R3a和R3b相同或不同并且各自选自氢原子和具有1-4个碳原子的烷基，并且X为选自以下的取代基氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；具有1-4个碳原子的羟烷基；具有通式HCK(CR6aR6b)el-O-(CR6eR6d)Je3-的聚亚烷基二醇残基，其中cl和c2相同或不同并且各自为1-3的整数，c3为1-10的整数，并且R6a、R6b、 R6c和R6d可相同或不同，并且各自为氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；包含具有1-4个碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-4个碳原子的烷氧基取代；包含具有1-4个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；具有1-4个碳原子的氨基烷基；包含具有1-4个碳原子的氨基烷基的单烷基氨基烷基，其中所述氨基被具有1-4个碳原子的烷基取代；包含具有1-4个碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基，其中所述氨基被两个可相同或不同的具有1-4个碳原子的烷基取代；被式NR8R9的基团取代的具有1-4个碳原子的烷基，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成具有一个或多个环的4-元至 8-元饱和或部分不饱和的含氮杂环基(包括具有一个或多个环的桥连饱和或部分不饱和的杂环基)，所述杂环基任选还含有一个或多个另外的氮、氧或硫原子(其中所述饱和或部分不饱和的杂环基被一个或多个选自以下的取代基任选取代具有1-4个碳原子的烷基； 卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的烷氧基；包含羰基的烷氧基羰基，所述羰基被具有1-4个碳原子的烷氧基取代；羧基；硝基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中每个烷基相同或不同并且各自为具有1-4个碳原子的烷基；和羟基)；包含具有1-4个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；和包含具有1-4个碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基，所述烷基被至少一个具有2-5 个碳原子的烷氧基羰基取代；(23)根据(1)420)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中V 选自(CR3aR3b)pC0N(R3b) X和(CR3V3b)PN(R3b) CO (X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位 (间位)或4-位(对位)，其中ρ为0或1的整数，R3a和R3b各自为氢原子，并且X选自具有1个或2个碳原子的烷基，所述烷基被选自以下的基团取代羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、4，4-二氟-哌啶-1-基、 吡啶-2-基和4-甲氧基羰基哌嗪-1-基；(24)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中Ar1和Ar2相同或不同，并且各自为具有5_14个碳原子的芳基或含有1_3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；a为0-3的整数；R1选自具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有 1-6个碳原子的烷氧基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6个碳原子；硝基；具有1-6个碳原子的酰基氨基；烷氧基羰基氨基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同；b为0-4的整数；R2选自具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有 1-6个碳原子的烷氧基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6个碳原子；硝基；具有1-6个碳原子的酰基氨基；烷氧基羰基氨基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同；W选自NR4a、0、S、S = 0、SO2或C (R4aR4b) 2，其中R4a和R4b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；Y和 Z 相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)nl、C = 0、S02、C( = 0)NR5a、C( = 0) NR5aSO2和C = 0 (R5aR5b) n2的取代基，其中nl和π2相同或不同并且各自为0或1，并且萨和 R5b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；并且V 选自(CR3aR3b)pCON (R3b) X 和(CR3fb)pN(R3b) CO (X)，其中，相对于取代基 Ζ，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)，其中ρ为0-2的整数，沪和Ra相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基，并且X为选自以下的取代基氢原子；具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的羟烷基；包含具有 1-6个碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-6个碳原子的烷氧基取代； 包含具有1-6个碳原子的烷基的卤代烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-6个碳原子的卤代烷氧基取代；具有5-14个碳原子的芳氧基；具有3-7个碳原子的环烷基；具有5-14 个碳原子的芳基；含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；具有通式HCK(CR6aR6b)el-O-(CR6eR6d)Je3-的聚亚烷基二醇残基，其中cl和c2相同或不同并且各自为0-4的整数，c3为1-20的整数，并且R6a、R6b、R6。和R6d可彼此相同或不同，并且各自为氢原子；具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的氨基烷基；包含具有1-6个碳原子的氨基烷基的单烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被具有1-6个碳原子的烷基取代；包含具有1-6个碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被两个烷基取代，所述两个烷基可相同或不同并且各自为具有1-6个碳原子的烷基；被式NR8R9 的基团取代的烷基，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环基，所述杂环基任选含有至少一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子，所述杂环基包含具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基被式NR8R9的基团取代，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成具有一个或多个环的4-元至14-元含氮饱和或部分不饱和的杂环基(包括具有一个或多个环的桥连饱和或部分不饱和的杂环基)，所述杂环基任选还含有一个或多个另外的氮、氧或硫原子(其中所述饱和或部分不饱和的杂环基被一个或多个选自以下的取代基任选取代具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有 1-6个碳原子的烷氧基；包含羰基的烷氧基羰基，所述羰基被具有1-6个碳原子的烷氧基取代；羧基；硝基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中每个烷基相同或不同并且各自为具有1-6个碳原子的烷基；和羟基)；包含具有1-6个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；包含具有1-6个碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基，所述烷基被至少一个具有2-7个碳原子的烷氧基羰基取代；包含具有2-7个碳原子的羰基烷基的卤代烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被具有1-6个碳原子的卤代烷氧基取代；和包含具有2-7个碳原子的羰基烷基的芳烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被至少一个芳烷氧基取代，所述芳烷氧基包含具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基被具有5-14个碳原子的芳基取代；条件是(i)当Ar1为芳基时，Ar2不能是选自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基团；(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C ( = 0)ΝΗ2的基团；并且(iii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团；(25)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中Ar1和Ar2相同或不同，并且各自为具有6_10个碳原子的芳基或含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基；a 为 0 或 1;R1选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有 1-4个碳原子的烷氧基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基， 其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有 1-4个碳原子；硝基；具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有 1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同；b为0-3的整数；R2选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有 1-4个碳原子的烷氧基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基， 其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有 1-4个碳原子；硝基；具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有 1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同；W选自NR4a、0或S，其中R4a选自氢原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基和含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基；Y和Z相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)nl、C = 0禾Π C = 0 (R5aR5b)^的取代基， 其中nl和π2相同或不同并且各自为0或1，并且Rfe和R5b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基和含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基；并且V 选自(CR3aR3b)pC0N(R3b) X 和(CR3aR3b)pN(R3b) CO (X)，其中，相对于取代基 Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)，其中ρ为0或1的整数，沪和俨相同或不同并且各自选自氢原子和具有1-4个碳原子的烷基，并且X为选自以下的取代基氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；具有1-4个碳原子的羟烷基；具有通式HCK(CR6aR6b)cl-O-(CRfkR6d)Jc^-的聚亚烷基二醇残基，其中cl和c2相同或不同并且各自为1-3的整数，c3为1-10的整数， 并且R6a、R6b、R6c和R6d可相同或不同，并且各自为氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；包含具有1-4个碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-4个碳原子的烷氧基取代；包含具有1-4个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；具有1-4 个碳原子的氨基烷基；包含具有1-4个碳原子的氨基烷基的单烷基氨基烷基，其中所述氨基被具有1-4个碳原子的烷基取代；包含具有1-4个碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基， 其中所述氨基被两个可相同或不同的具有1-4个碳原子的烷基取代；被式NR8R9的基团取代的具有1-4个碳原子的烷基，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成具有一个或多个环的4-元至8-元饱和或部分不饱和的含氮杂环基(包括具有一个或多个环的桥连饱和或部分不饱和的杂环基)，所述杂环基任选还含有一个或多个另外的氮、氧或硫原子(其中所述饱和或部分不饱和的杂环基被一个或多个选自以下的取代基任选取代具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的烷氧基；包含羰基的烷氧基羰基，所述羰基被具有1-4个碳原子的烷氧基取代；羧基；硝基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中每个烷基相同或不同并且各自为具有1-4个碳原子的烷基；和羟基)；包含具有1-4个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；和包含具有1-4个碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基，所述烷基被至少一个具有2-5个碳原子的烷氧基羰基取代；条件是⑴当Ar1为芳基时，Ar2不能是选自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基团；并且(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-—起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团；(26)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中Ar1和Ar2各自为苯基;a 为 0 或 1;R1选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有 1-4个碳原子的烷氧基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基， 其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有 1-4个碳原子；硝基；具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有 1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同；b 为 0-3;R2选自具有1-3个碳原子的烷基、卤素原子、具有1-3个碳原子的卤代烷基、具有 1-3个碳原子的烷氧基、具有1-3个碳原子的卤代烷氧基、羧基、氨基、羟基和氰基；W为式NR4a的基团，其中R4a选自氢原子、具有1-3个碳原子的烷基和苯基；Y和Z各自为式(CR5aR5b)nlW基团，其中各nl为0;并且V 选自(CR3aR3b)pC0N(R3b) X 和(CR3aR3b)pN(R3b) CO (X)，其中，相对于取代基 Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)，其中ρ为0或1的整数，铲和俨各自为氢原子，并且 X选自具有1个或2个碳原子的烷基，所述烷基被选自以下的基团取代羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、4，4- 二氟-哌啶-1-基、吡啶-2-基和4-甲氧基羰基哌嗪-1-基；条件是(i)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-—起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团；以及(27)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，所述化合物选自N-(2_羟乙基)-2-[3-(2，4，6_三氯苯基氨基)苯基]乙酰胺；{2-[5-(3，5-二氯苯基氨基)-2-氟苯基]-乙酰基氨基}乙酸；244-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)_苯基]-N_(2-羟乙基)_乙酰胺；{2-W-(3，5-二氯苯基氨基)_苯基]-乙酰基氨基}乙酸；N-(2-羟乙基)-2-W-(2，4，6-三氯-苯基氨基)_苯基]乙酰胺；3-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺；2-[2_氟-5-(2，4，6_三氯-苯基氨基)_苯基]-N_(2-羟乙基)乙酰胺；2- [5- (2，6- 二氯_4_三氟甲基-苯基氨基)_2_氟-苯基]-N- (2_吗啉_4_基-乙基)乙酰胺；2- [2-氟-5- (2，4，6_三氯-苯基氨基)_苯基]-N- (2_吗啉_4_基-乙基)-乙酰胺；2-[5-(2，6_ 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N_(2-羟乙基)乙酰胺；2-[5-(2，6_ 二氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N_(2-羟乙基)乙酰胺；2- [4- (2，6- 二氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)_苯基]-N- (2_羟乙基)_乙酰胺；
5- (2,6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟_N_ (2_羟乙基)_苯甲酰胺；2-W-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)_苯基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基) 乙酰胺；2-[5-(2，6_ 二氯_4_三氟甲基-苯基氨基)_2_氟-苯基]-N_(2_羟基_2_甲基-丙基)乙酰胺；2-[5-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]乙酰胺；2-[5-(2，6_ 二氯_4_三氟甲基_苯基氨基)_2_氟-苯基]-1-(3-羟基-吡咯烷-1-基)乙酮；244-(2,6-二氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N_(2-羟乙基)丙酰胺；2-[4- (2,6- 二氯_4_三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-N- (2_吗啉_4_基-乙基) 乙酰胺；2-[5- (2,6- 二氯_4_三氟甲基_苯基氨基)_2_氟-苯基]-N-[2_ (4，4_ 二氟哌啶-1-基)_乙基]乙酰胺；2-[5- (2,6- 二氯_4_三氟甲基-苯基氨基)_2_氟-苯基]-N- (2_吡啶_2_基-乙基)乙酰胺；和2- [5- (2，6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)_2_氟-苯基]-N-吡啶_2_基甲基乙酰胺。在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述组合物包含药理学上可接受的稀释剂或载体和活性成分，其中所述活性成分为根据(1)-07)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药作为其活性成分。
在本发明的第三方面，提供了一种用作药物的根据(1)-07)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。在本发明的第四方面，提供了根据(1)427)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗涉及KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3通道的疾病的药物中的用途。在本发明的第五方面，提供了根据(1)427)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗通过KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3通道开放改善的病症或疾病的药物中的用途。在本发明的第六方面，提供了如下定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗下泌尿道疾病的药物中的用途
权利要求
1.一种式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中
2.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中Ar1和Ar2相同或不同， 并且各自为具有5-14个碳原子的芳基或含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；条件是(i)当Ar1为芳基时，Ar2不能是选自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基团；(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-—起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C ( = 0)ΝΗ2的基团；并且(i i i)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2 或CO-Ph的基团。
3.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中Ar1和Ar2相同或不同， 并且各自为具有6-10个碳原子的芳基或含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的 5-元或6-元芳族杂环基；条件是(i)当Ar1为芳基时，Ar2不能是选自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基团；(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-—起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C ( = 0)ΝΗ2的基团；并且(i i i)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2 或CO-Ph的基团。
4.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中Ar1和Ar2相同或不同， 并且各自选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基；条件是(i)当Ar1为苯基时，Ar2不能是吡啶基；(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-—起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C ( = 0)ΝΗ2的基团；并且(i i i)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2 或CO-Ph的基团。
5.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中Ar1和Ar2各自为苯基； 条件是(i)当部分-Y-W-Z-—起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3) -C ( = 0) NH2的基团；并且(ii)当部分-Y-W-Z-—起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团。
6.权利要求1-5中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中a为0-3的整数。
7.权利要求1-5中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中a为0或1。
8.权利要求1-7中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中R1选自具有 1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；具有1-6个碳原子的烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6个碳原子；硝基；具有1-6个碳原子的酰基氨基；烷氧基羰基氨基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同。
9.权利要求1-7中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中R1选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；具有1-4个碳原子的烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有 1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4个碳原子；硝基； 具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同。
10.权利要求1-9中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中b为0-4的整数。
11.权利要求1-9中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中b为0-3的整数。
12.权利要求1-11中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中R2选自具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；具有1-6个碳原子的烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子； 羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6个碳原子；硝基；具有1-6个碳原子的酰基氨基；烷氧基羰基氨基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基；具有1-6 个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同。
13.权利要求1-11中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中R2选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；具有1-4个碳原子的烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有 1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4个碳原子；硝基； 具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同。
14.权利要求1-11中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中R2选自具有1-3个碳原子的烷基、卤素原子、具有1-3个碳原子的卤代烷基、具有1-3个碳原子的卤代烷氧基、具有1-3个碳原子的烷氧基、羧基、氨基、羟基和氰基。
15.权利要求1-14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中W选自 NR4a、0、S、S = 0,S02和C(R4aR4b)2，其中R4a和R4b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1_6 个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基。
16.权利要求1-14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中W选自 NR4a、0和S，其中栌选自氢原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基和含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基。
17.权利要求1-14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中W为式 NR4a的基团，其中R4a选自氢原子、具有1-3个碳原子的烷基和苯基。
18.权利要求1-17中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中Y和Z 相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)nl、C = 0、SO2, C( = 0)NR5a、C( = 0)NR5aSO2 ^P C = O(R5aR5b)n2的取代基，其中nl和n2相同或不同并且各自为0或1，并且R5a和R5b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14 个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基。
19.权利要求1-17中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中Y和Z相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)nl、C = 0禾Π C = O(R5aR5b)n2的取代基，其中nl和n2相同或不同并且各自为0或1，并且萨和R5b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基和含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的 5-元或6-元芳族杂环基。
20.权利要求1-17中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中Y和Z各自为式(CR5aR5b)nlW基团，其中各nl为0。
21.权利要求1-20中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中V选自 (CR3aR3b) pC0N (R3b) X和(CR3aR3b) PN (R3b) CO (X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)，其中ρ为0-2的整数，沪和俨相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基，并且X为选自以下的取代基氢原子；具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的羟烷基；包含具有1-6个碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-6个碳原子的烷氧基取代；包含具有1-6个碳原子的烷基的卤代烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-6个碳原子的卤代烷氧基取代； 具有5-14个碳原子的芳氧基；具有3-7个碳原子的环烷基；具有5-14个碳原子的芳基；含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；具有通式H0-[ (CR6aR6b) cl-0-(CR6cR6d)c2Jc3-的聚亚烷基二醇残基，其中cl和c2相同或不同并且各自为0-4的整数， c3为1-20的整数，并且R6a、R6b、R6c^P R6d可彼此相同或不同，并且各自为氢原子或具有1_6 个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的氨基烷基；包含具有1-6个碳原子的氨基烷基的单烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被具有1-6个碳原子的烷基取代；包含具有1-6个碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被两个烷基取代，所述两个烷基可相同或不同并且各自为具有1-6个碳原子的烷基；被式NR8R9的基团取代的烷基， 其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环基，所述杂环基任选含有至少一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子，包括具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基被式NR8R9的基团取代，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成具有一个或多个环的4-元至14-元含氮饱和或部分不饱和的杂环基(包括具有一个或多个环的桥连饱和或部分不饱和的杂环基)，所述杂环基任选还含有一个或多个另外的氮、氧或硫原子(其中所述饱和或部分不饱和的杂环基被一个或多个选自以下的取代基任选取代具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的烷氧基；包含被具有1-6个碳原子的烷氧基取代的羰基的烷氧基羰基；羧基；硝基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中每个烷基相同或不同并且各自为具有1-6 个碳原子的烷基；和羟基)；包含具有1-6个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；包含具有1-6个碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基，所述烷基被至少一个具有2-7个碳原子的烷氧基羰基取代；包含具有2-7个碳原子的羰基烷基的商代烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被具有1-6个碳原子的商代烷氧基取代；和包含具有2-7个碳原子的羰基烷基的芳烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被至少一个芳烷氧基取代，所述芳烷氧基包含具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基被具有5-14个碳原子的芳基取代。
22.权利要求1-20中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中V选自(CR3aR3b) pC0N (R3b) X和(CR3aR3b) PN (R3b) CO (X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)，其中ρ为0或1的整数，Ifa和俨相同或不同并且各自选自氢原子和具有1-4个碳原子的烷基，并且X为选自以下的取代基氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；具有1-4个碳原子的羟烷基；具有通式HCK(CR6aR6b)el-O-(CR6eR6d)Je3-的聚亚烷基二醇残基，其中cl和c2相同或不同并且各自为1-3的整数，c3为1-10的整数，并且R6a、R6b、 R6c和R6d可相同或不同，并且各自为氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；包含具有1-4个碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-4个碳原子的烷氧基取代；包含具有1-4个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；具有1-4个碳原子的氨基烷基；包含具有1-4个碳原子的氨基烷基的单烷基氨基烷基，其中所述氨基被具有1-4个碳原子的烷基取代；包含具有1-4个碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基，其中所述氨基被两个可相同或不同的具有1-4个碳原子的烷基取代；被式NR8R9的基团取代的具有1-4个碳原子的烷基，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成具有一个或多个环的4-元至 8-元饱和或部分不饱和的含氮杂环基(包括具有一个或多个环的桥连饱和或部分不饱和的杂环基)，所述杂环基任选还含有一个或多个另外的氮、氧或硫原子(其中所述饱和或部分不饱和的杂环基被一个或多个选自以下的取代基任选取代具有1-4个碳原子的烷基； 卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的烷氧基；包含羰基的烷氧基羰基，所述羰基被具有1-4个碳原子的烷氧基取代；羧基；硝基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中每个烷基相同或不同并且各自为具有1-4个碳原子的烷基；和羟基)；包含具有1-4个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；和包含具有1-4个碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基，所述烷基被至少一个具有2-5 个碳原子的烷氧基羰基取代。
23.权利要求1-20中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中V选自 (CR3aR3b) pC0N (R3b) X和(CR3aR3b) PN (R3b) CO (X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)，其中ρ为0或1的整数，沪和俨各自为氢原子，并且X选自具有 1个或2个碳原子的烷基，所述烷基被选自以下的基团取代羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、 甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、4，4-二氟-哌啶-1-基、 吡啶-2-基和4-甲氧基羰基哌嗪-1-基。
24.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中Ar1和Ar2相同或不同，并且各自为具有5_14个碳原子的芳基或含有1_3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；a为0-3的整数；R1选自具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6 个碳原子的烷氧基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有 1-6个碳原子；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6个碳原子；硝基；具有1-6个碳原子的酰基氨基；烷氧基羰基氨基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同；b为0-4的整数；R2选自具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6 个碳原子的烷氧基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有 1-6个碳原子；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6个碳原子；硝基；具有1-6个碳原子的酰基氨基；烷氧基羰基氨基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同；W选自NR4a、0、S、S = 0、SO2或C (R4aR4b) 2，其中R4a和R4b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；Y和 Z 相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)nlX = 0、S02、C( = 0)NR5a、C( = 0)NR5aSO2 和C = O(R5aR5b)n2的取代基，其中nl和n2相同或不同并且各自为0或1，并且R5a和R5b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；并且V选自(CR3aRa)pC0N(R3b) X和(CR3aR3b)PN(R3b) CO (X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在 3-位(间位)或4-位(对位)，其中ρ为0-2的整数，沪和俨相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基，并且X为选自以下的取代基氢原子；具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的羟烷基；包含具有1-6 个碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-6个碳原子的烷氧基取代；包含具有1-6个碳原子的烷基的卤代烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-6个碳原子的卤代烷氧基取代；具有5-14个碳原子的芳氧基；具有3-7个碳原子的环烷基；具有5-14个碳原子的芳基；含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；具有通式HCK(CR6aR6b)el-O-(CR6eR6d)Je3-的聚亚烷基二醇残基，其中cl和c2相同或不同并且各自为0-4的整数，c3为1-20的整数，并且R6a、R6b、R6。和R6d可彼此相同或不同，并且各自为氢原子；具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的氨基烷基；包含具有1-6个碳原子的氨基烷基的单烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被具有1-6个碳原子的烷基取代；包含具有1-6个碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被两个烷基取代，所述两个烷基可相同或不同并且各自为具有1-6个碳原子的烷基；被式NR8R9 的基团取代的烷基，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环基，所述杂环基任选含有至少一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子，包括具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基被式NR8R9的基团取代，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成具有一个或多个环的4-元至14-元含氮饱和或部分不饱和的杂环基(包括具有一个或多个环的桥连饱和或部分不饱和的杂环基)，所述杂环基任选还含有一个或多个另外的氮、氧或硫原子(其中所述饱和或部分不饱和的杂环基被一个或多个选自以下的取代基任选取代具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的烷氧基；包含羰基的烷氧基羰基，所述羰基被具有1-6个碳原子的烷氧基取代；羧基；硝基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中每个烷基相同或不同并且各自为具有1-6个碳原子的烷基；和羟基)；包含具有1-6个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；包含具有1-6个碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基， 所述烷基被至少一个具有2-7个碳原子的烷氧基羰基取代；包含具有2-7个碳原子的羰基烷基的商代烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被具有1-6个碳原子的商代烷氧基取代；和包含具有2-7个碳原子的羰基烷基的芳烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被至少一个芳烷氧基取代，所述芳烷氧基包含具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基被具有5-14个碳原子的芳基取代；条件是(i)当Ar1为芳基时，Ar2不能是选自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基团；(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-—起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C ( = 0)ΝΗ2的基团；并且(i i i)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2 或CO-Ph的基团。
25.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中 Ar1和Ar2相同或不同，并且各自为具有6_10个碳原子的芳基或含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基； a为 或1 ；R1选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4 个碳原子的烷氧基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4个碳原子；硝基；具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有1-4 个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同； b为0-3的整数；R2选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4 个碳原子的烷氧基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4个碳原子；硝基；具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有1-4 个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同；W选自NR4a、0或S，其中R4a选自氢原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基和含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基；Y和Z相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)nl、C = 0和C = 0 (R5aR5b)^的取代基，其中nl和π2相同或不同并且各自为0或1，并且萨和R5b相同或不同并且各自选自氢原子、 具有1-4个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基和含有1个或2个硫原子、氧原子和 /或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基；并且V选自(CR3aRa)pC0N(R3b) X和(CR3aR3b)PN(R3b) CO (X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在 3-位(间位)或4-位(对位)，其中ρ为0或1的整数，Ifa和俨相同或不同并且各自选自氢原子和具有1-4个碳原子的烷基，并且X为选自以下的取代基氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；具有1-4个碳原子的羟烷基；具有通式HCK(CR6aR6b)cl-O-(CRfkR6d)Jc^-的聚亚烷基二醇残基，其中cl和c2相同或不同并且各自为1-3的整数，c3为1-10的整数，并且R6a、R6b、R6c和R6d可相同或不同，并且各自为氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；包含具有1-4个碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-4个碳原子的烷氧基取代；包含具有1-4个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；具有1-4个碳原子的氨基烷基；包含具有1-4个碳原子的氨基烷基的单烷基氨基烷基，其中所述氨基被具有1-4个碳原子的烷基取代；包含具有1-4个碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基，其中所述氨基被两个可相同或不同的具有1-4个碳原子的烷基取代；被式NR8R9的基团取代的具有1-4个碳原子的烷基，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成具有一个或多个环的4-元至8-元饱和或部分不饱和的含氮杂环基(包括具有一个或多个环的桥连饱和或部分不饱和的杂环基)，所述杂环基任选还含有一个或多个另外的氮、氧或硫原子(其中所述饱和或部分不饱和的杂环基被一个或多个选自以下的取代基任选取代具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的烷氧基；包含羰基的烷氧基羰基，所述羰基被具有1-4个碳原子的烷氧基取代；羧基；硝基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中每个烷基相同或不同并且各自为具有1-4个碳原子的烷基；和羟基)；包含具有1-4个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；和包含具有1-4个碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基，所述烷基被至少一个具有2-5个碳原子的烷氧基羰基取代； 条件是(i)当Ar1为芳基时，Ar2不能是选自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基团；并且(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-—起表-NH-时，V不能表示式-CO-NH2 或CO-Ph的基团。
26.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中 Ar1和Ar2各自为苯基; a为 或1 ；R1选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4 个碳原子的烷氧基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4个碳原子；硝基；具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有1-4 个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同； b 为 0-3 ；R2选自具有1-3个碳原子的烷基、卤素原子、具有1-3个碳原子的卤代烷基、具有1-3 个碳原子的烷氧基、具有1-3个碳原子的卤代烷氧基、羧基、氨基、羟基和氰基； W为式NR4a的基团，其中R4a选自氢原子、具有1-3个碳原子的烷基和苯基； Y和Z各自为式(CR5aR5b)nl的基团，其中各nl为0 ；并且V选自(CR3aR3b)pCON(R3b)X和(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)，其中ρ为0或1的整数，沪和Ra各自为氢原子，并且 X选自具有1个或2个碳原子的烷基，所述烷基被选自以下的基团取代羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、4，4- 二氟-哌啶-1-基、吡啶-2-基和4-甲氧基羰基哌嗪-1-基； 条件是(i)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2 或CO-Ph的基团。
27.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，所述化合物选自 N-(2-羟乙基)-2-[3-(2，4，6_三氯苯基氨基)苯基]乙酰胺；{2- [5- (3，5- 二氯苯基氨基)-2-氟苯基]-乙酰基氨基}乙酸；2-[4- (2，6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-N- (2-羟乙基)-乙酰胺； {2- [4- (3，5- 二氯苯基氨基)-苯基]-乙酰基氨基}乙酸；N- (2-羟乙基)-2-[4- (2，4，6-三氯-苯基氨基)_苯基]乙酰胺；3-(2，6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-N- (2-羟乙基)苯甲酰胺；2-[2-氟-5- (2，4，6-三氯-苯基氨基)-苯基]-N- (2-羟乙基)乙酰胺； 2-[5- (2,6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N- (2-吗啉-4-基-乙基) 乙酰胺；2- [2-氟-5- (2，4，6-三氯-苯基氨基)-苯基]-N- (2-吗啉_4_基-乙基)-乙酰胺； 2- [5- (2，6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N- (2-羟乙基)乙酰胺； 2- [5- (2，6- 二氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N- (2-羟乙基)乙酰胺； 2- [4- (2，6- 二氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苯基]-N- (2-羟乙基)-乙酰胺； 5- (2，6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-N- (2-羟乙基)-苯甲酰胺； 2-[4- (2,6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-N- (2-羟基-2-甲基-丙基)乙酰胺；2-[5- (2,6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N- (2-羟基-2-甲基-丙基)乙酰胺；2-[5- (2,6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]乙酰胺； 2- [5- (2，6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-1- (3-羟基_吡咯烷基) 乙酮；2- [4- (2，6- 二氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N- (2-羟乙基)丙酰胺； 2- [4- (2，6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-N- (2-吗啉-4-基-乙基)乙酰胺；2-[5-(2，6_ 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N-[2-(4，4-二氟哌啶-1-基)_乙基]乙酰胺；2-[5- (2,6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N- (2-吡啶-2-基-乙基) 乙酰胺；和2-[5-(2,6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N-吡啶-2-基甲基乙酰胺。
28.一种药物组合物，所述组合物包含药理学上可接受的稀释剂或载体和活性成分，其中所述活性成分为权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
29.用作药物的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
30.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗涉及KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3通道的疾病的药物中的用途。
31.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗通过开放KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3通道来改善的病症或疾病的药物中的用途。
32.如下定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗下泌尿道疾病的药物中的用途
33.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗焦虑和与焦虑相关的病症的药物中的用途。
34.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗癫痫的药物中的用途。
35.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗疼痛病症的药物中的用途。
36.如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗妇科疼痛的药物中的用途。
37.如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗心律失常的药物中的用途。
38.如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗血栓栓塞事件的药物中的用途。
39.如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗心血管疾病的药物中的用途。
40.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗听觉系统的病症的药物中的用途。
41.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗偏头痛的药物中的用途。
42.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗炎性和免疫学疾病的药物中的用途。
43.如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗肠胃病症的药物中的用途。
44.如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗血管和内脏平滑肌病症的药物中的用途。
45.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗细胞增殖性病症的药物中的用途。
46.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗代谢病症的药物中的用途。
47.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗记忆丧失的药物中的用途。
48.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗CNS-介导的运动功能障碍症的药物中的用途。
49.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗眼病的药物中的用途。
50.一种用于预防或治疗涉及KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3的疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
51.一种用于预防或治疗通过开放KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3通道来改善的病症或疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
52.一种用于预防或治疗下泌尿道疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
53.一种用于预防或治疗焦虑和与焦虑相关的病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
54.一种用于预防或治疗癫痫的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
55.一种用于预防或治疗疼痛病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
56.一种用于预防或治疗妇科疼痛的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
57.一种用于预防或治疗心律失常的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
58.一种用于预防或治疗血栓栓塞事件的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
59.一种用于预防或治疗心血管疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
60.一种用于预防或治疗听觉系统的病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
61.一种用于预防或治疗偏头痛的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
62.一种用于预防或治疗炎性和免疫学疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
63.一种用于预防或治疗肠胃病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
64.一种用于预防或治疗血管和内脏平滑肌病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
65.一种用于预防或治疗细胞增殖性病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
66.一种用于预防或治疗代谢病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
67.一种用于预防或治疗记忆丧失的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
68.一种用于预防或治疗CNS-介导的运动功能障碍症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
69.一种用于预防或治疗眼病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
70.用于预防或治疗在权利要求30、31、33-35、40-42和45-49中任一项所述的任何疾病或病症的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
71.用于预防或治疗在权利要求32、36-39、43和44中任一项所述的任何疾病或病症的如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
72.—种药物组合物，所述组合物包含药理学上可接受的稀释剂或载体和活性成分，其中所述活性成分为用于预防或治疗在权利要求30、31、33-35、40-42和45-49中任一项所述的任何疾病或病症的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
73.一种药物组合物，所述组合物包含药理学上可接受的稀释剂或载体和活性成分，其中所述活性成分为用于预防或治疗在权利要求32、36-39、43和44中任一项所述的任何疾病或病症的如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
74.—种药物组合物，所述组合物包含药理学上可接受的稀释剂或载体和至少两种活性成分，其中所述活性成分包括与至少一种选自以下的化合物联用的至少一种权利要求 1-27中任一项的化合物或至少一种如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药蕈毒碱受体拮抗剂、β 3肾上腺素能受体激动剂、神经激肽K受体拮抗剂、香草素VRl激动剂、钙通道α2δ配体、钾通道活化剂、钙通道抑制剂、钠通道阻滞剂、血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(SNRIs)、5_ΗΤ拮抗剂、α-l肾上腺素受体拮抗剂、三环抗抑郁药、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、大麻素受体激动剂、抗惊厥剂、 醛糖还原酶抑制剂、类阿片、α肾上腺素受体激动剂、Ρ2Χ受体拮抗剂、酸感离子通道调节剂、NGF受体调节剂、烟碱样乙酰胆碱受体调节剂、突触小泡蛋白2Α配体和非留族抗炎药物 (NSAIDs)。
75.—种药物组合物，所述组合物包含药理学上可接受的稀释剂或载体和多种活性成分的组合，其中所述活性成分包含与至少一种选自以下的化合物联用的至少一种权利要求 1-27中任一项的化合物或至少一种如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药蕈毒碱受体拮抗剂、β 3肾上腺素能受体激动剂、神经激肽K受体拮抗剂、香草素VRl激动剂、钙通道α2δ配体、钾通道活化剂、钙通道抑制剂、钠通道阻滞剂、 血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(SNRIs)、5_ΗΤ拮抗剂和α-l肾上腺素受体拮抗剂。
76.一种药物组合物，所述组合物包含药理学上可接受的稀释剂或载体和多种活性成分的组合，其中所述活性成分包含与至少一种选自以下的化合物联用的至少一种权利要求 1-27中任一项的化合物或至少一种如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药神经激肽K受体拮抗剂、香草素VRl激动剂、钙通道α2δ配体、钾通道活化剂、钙通道抑制剂、钠通道阻滞剂、血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(SNRIs)、 三环抗抑郁药、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、大麻素受体激动剂、抗惊厥剂、 醛糖还原酶抑制剂、类阿片、α肾上腺素受体激动剂、Ρ2Χ受体拮抗剂、酸感离子通道调节剂、NGF受体调节剂、烟碱样乙酰胆碱受体调节剂、突触小泡蛋白2Α配体和非留族抗炎药物 (NSAIDs)。
77.至少一种权利要求1-27中任一项的化合物或至少一种如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药与至少一种选自以下的化合物在制造用于预防或治疗下泌尿道疾病的药物中的用途蕈毒碱受体拮抗剂、β 3肾上腺素能受体激动剂、神经激肽K受体拮抗剂、香草素VRl激动剂、钙通道α 2 δ配体、钾通道抑制剂、钙通道抑制剂、钠通道阻滞剂、血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(SNRIs)、5-ΗΤ拮抗剂和 α "I肾上腺素受体拮抗剂。
78.至少一种权利要求1-27中任一项的化合物或至少一种如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药与至少一种选自以下的化合物在制造用于预防或治疗疼痛的药物中的用途神经激肽K受体拮抗剂、香草素VRl激动剂、钙通道 α 2 δ配体、钾通道抑制剂、钙通道抑制剂、钠通道阻滞剂、血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(SNRIs)、三环抗抑郁药、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、大麻素受体激动剂、抗惊厥剂、醛糖还原酶抑制剂、类阿片、α肾上腺素受体激动剂、Ρ2Χ受体拮抗剂、酸感离子通道调节剂、NGF受体调节剂、烟碱样乙酰胆碱受体调节剂、突触小泡蛋白2Α配体和非甾族抗炎药物(NSAIDs)。
79.用于预防或治疗在权利要求30-49中所述的任何疾病或病症的权利要求74-76中任一项的药物组合物。
全文摘要
式(I)的化合物及其药理学上可接受的盐和前药为钾离子通道调节剂，使得它们特别可用于治疗和预防例如疼痛、下泌尿道疾病等的病症，其中Ar1和Ar2为芳基或杂芳基；a为0-5；R1为烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基或氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同；b为0-5；R2为烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基或氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同；V选自(CR3aR3b)pCON(R3b)X和(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)；W选自NR4a、O、S、S＝O、SO2和C(R4aR4b)2；X为氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、聚亚烷基二醇、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、被式NR8R9的基团取代的烷基(其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环基)、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、卤代烷氧基羰基烷基或芳烷氧基羰基烷基；Y和Z相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)n1、C＝O、SO2、C(＝O)NR5a、C(＝O)NR5aSO2和C＝O(R5aR5b)n2的取代基；R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b相同或不同，并且各自选自氢、烷基、环烷基、芳基和杂芳基；n1和n2相同或不同，并且各自为0-2；并且p为0-2。
文档编号A61K31/16GK102159535SQ200980137841
公开日2011年8月17日 申请日期2009年7月20日 优先权日2008年7月22日
发明者M·R·金伯利, N·M·卡恩, R·E·阿尔默, S·D·爱德华兹 申请人:特拉维夫大学拉莫特有限公司
技术领域：
本发明涉及离子通道调节剂，更具体地讲，本发明涉及调节(优选开放) KCNQ2 (Kv7. 2)、KCNQ3 (Kv7. 3)和KCNQ2/3电压依赖性钾通道的杂环化合物。
背景技术：
电压依赖性钾(Kv)通道响应膜电压的变化跨细胞膜传输钾离子(K+)，从而可通过调节(提高或降低)细胞的电活性而调节细胞兴奋性。功能性Kv通道以由四个α亚基和四个β亚基结合而形成的多聚体结构形式存在。α亚基包括六个跨膜结构域、成孔环和电压传感器，且围绕中心孔对称排列。β亚基或辅助亚基与α亚基相互作用，并且可改变通道复合物的性能，包括但不限于改变通道的电生理学或生物物理学性能、表达水平或表达方式。功能性Kv通道可以通过相同或不同的Kv α亚基和/或Kv β亚基结合而形成的多聚体结构的形式存在。已确定了九个Kv通道α亚基家族，并称为Kvl_Kv9。因此，由于子家族的多重性、在子家族内形成同源和异源亚基二者以及与β亚基结合的额外影响，引起Kv通道功倉泛巨力白勺H胃(M. J. Christie, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology,1995，22(12)，944-951)。Kv7通道家族由至少五个成员组成，这些成员包括以下哺乳动物通道中的一个或多个Kv7. 1、Kv7. 2、Kv7. 3、Kv7. 4、Kv7. 5及其任何哺乳动物或非哺乳动物等价物或变体(包括剪接变体)。或者，将该家族的各成员分别称为KCNQ1、KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4 禾口 KCNQ5(Dalby-Brown.W 等人，Current Topics in Medicinal Chemistry,2006,6, 999-1023)。该家族的五个成员的表达方式不同。Kv7. 1的表达受限于心脏、外周上皮和平滑肌，而Kv7. 2-Kv7. 4的表达受限于神经系统，包括海马、皮层神经元和背根神经节神经元 (其评论参见 Delmas. P & Brown. D, Nature, 2005,6,850-862)。已证实神经元Kv7通道在控制神经元兴奋中起到关键的作用。Kv7通道，特别是 Kv7. 2/Kv7. 3异源二聚体，在M-电流之下，在多种类型的神经元细胞中发现了非活性钾电流。该电流具有特性时间和电压依赖性，这导致响应多重兴奋性刺激的膜电位稳定。采用这种方式，M-电流是控制神经元兴奋性的关键(其评论参见Delmas. P & Brown. D，Nature， 2005，6，850-862)。由于五个成员中四个的基因突变引起多种人类病症，Kv7通道临床上也是有价值的靶标。例如，KCNQ2或KCNQ3的基因突变导致称为良性家族性新生儿惊厥(BNFC)形式的 ^^WM (Jentsch, Τ. J. , Nature Reviews Neuroscience，2000，1 (1)，21—30)。因此，考虑Kv7通道在神经系统中的关键的生理学作用以及在多种疾病中涉及这些通道，非常期望开发Kv7通道的调节剂。KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3的调节剂在治疗、预防、抑制、改善或缓和多种病症或疾病状态的症状中具有潜在的应用，这些病症或疾病包括
“下泌尿道疾病”包括疼痛的(涉及患者主诉产生或导致疼痛的感觉或症状的任何下泌尿道疾病)和非疼痛的下泌尿道疾病(涉及患者主诉不产生或导致疼痛的包括中度或一般不适的感觉或症状的任何下泌尿道疾病)二者。“下泌尿道疾病”还包括特征为伴有和/或不伴有尿失禁、尿频、尿急和夜尿的膀胱过度活跃的任何下泌尿道疾病。因此，下泌尿道疾病包括膀胱过度活跃或泌尿膀胱过度活跃(包括，逼尿肌过度活跃、逼尿肌不稳定、逼尿肌反射过强、感觉性尿急和逼尿肌过度活跃的症状)、尿失禁或泌尿尿失禁、应激失禁或泌尿应激失禁，包括梗阻性泌尿症状的下部尿道症状，例如排尿缓慢、在排尿结束时尿淋漓、不能排尿和/或需要应力才能以可接受的速率排尿或刺激性症状例如尿频和/或尿急。下泌尿道疾病还可包括由于包括但不限于以下的病症造成的神经破坏而发生的神经原性膀胱中风、帕金森病、糖尿病、多发性硬化、周围神经病或脊髓损伤。下泌尿道疾病还可包括前列腺炎、间隙性膀胱炎、良性前列腺增生以及脊髓受损患者的膀胱痉挛。“焦虑和与焦虑相关的病症”包括但不限于焦虑、全身性焦虑病症、恐慌性焦虑、强迫症、社交恐怖症、行为焦虑、外伤后应激病症、急性应激反应、调整病症、疑病症、分离焦虑病症、恐旷症和特定的恐怖症。特定的与焦虑相关的恐怖症包括但不限于害怕动物、昆虫、 暴风雨、驾驶、飞行、高度或立交桥、封闭或狭窄的空间、水、血或创伤、以及极度害怕预防接种或其他侵入性医学或齿科操作。“癫痫”包括但不限于一种或多种以下癫痫发作简单的局部癫痫发作、复杂的局部癫痫发作、二次全身性癫痫发作、全身性癫痫发作包括失神癫痫发作、肌阵挛性癫痫发作、阵挛性癫痫发作、强直性癫痫发作、强直性阵挛性癫痫发作和失张力癫痫发作。“疼痛病症”包括但不限于一种或多种以下疾病急性疼痛，例如肌肉骨骼疼痛、术后疼痛和手术疼痛；慢性疼痛，例如慢性炎性疼痛(例如类风湿性关节炎和骨关节炎)、神经病性疼痛(例如疱疹后神经痛、三叉神经痛和交感神经持续性疼痛)和与癌症和纤维瘤 (fibromyalgia)相关的疼痛；与偏头痛相关的疼痛；疼痛(慢性和急性二者)，和/或各种病症的发烧和/或炎症，例如风湿病性发烧；与流行性感冒或其他病毒感染相关的症状，例如普通感冒；下背和颈疼痛；头疼；牙疼；扭伤和劳损；肌炎；神经痛；滑膜炎；关节炎，包括类风湿性关节炎；退行性关节疾病，包括骨关节炎；痛风和关节强直性脊椎炎；腱炎；粘液囊炎；与皮肤相关的病症，例如牛皮癣、湿疹、烧伤和皮炎；损伤，例如运动损伤和由于手术和齿科操作而引起的损伤。“妇科疼痛”例如痛经、劳作疼痛和与子宫内膜异位相关的疼痛。“心律失常”包括但不限于前房颤动、前房扑动、房性心律失常和心搏过速 (supaventricular tachycardia)0“血栓栓塞事件”例如中风。“心血管疾病”例如心绞痛、高血压和充血性心脏衰竭。“听觉系统的病症”例如耳鸣。“偏头痛”“炎性和免疫学疾病”(或涉及免疫抑制的病症)包括炎性肠病、类风湿性关节炎、 移植物排斥、哮喘、慢性肺梗阻、多发性硬化、囊性纤维变性和动脉粥样硬化。“肠胃病症”包括反流性食道炎、功能性消化不良、动力障碍(包括便秘和腹泻)和应激性肠综合征。
“血管和内脏平滑肌病症”包括哮喘、肺高血压、慢性肺梗阻、成人呼吸窘迫综合征、外周血管疾病(包括间歇性跛行)、静脉功能不全、阳痿、大脑和冠状动脉痉挛和雷诺病。“细胞增殖性病症”包括再狭窄和癌症(包括白血病)；治疗或预防神经胶质瘤，包括低级和高级恶性肿瘤的神经胶质瘤。“代谢病症”例如糖尿病(包括糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病和糖尿病性神经病)、胰岛素抗性/不敏感性和肥胖。“记忆丧失”包括阿尔茨海默病和痴呆。其他“CNS-介导的运动功能障碍症”包括帕金森病和运动失调。“眼病”例如眼高血压。瑞替加滨为一种抗癫痫药物，其作用机理涉及神经元细胞中钾通道开放活性(首次描述于欧洲专利第05M543号)。瑞替加滨通过特异性激活KCNQ2/3通道来增强钾电流(ffickenden, A. D.，Molecular Pharmacology, 2000，58，591-600)。但是，已报道瑞替加滨对神经元细胞具有多重作用。这些作用包括钠和钙通道阻断活性(Rundfeldt，C， 1995，Naunyn-Schmiederberg' s Arch Pharmacol, 351 ( ±曾干Ij ) :R160)禾口对大鼠神经元中 GABA(Y-氨基丁酸)合成的作用和传输(Kapetanovic, I. Μ.，1995，Epilepsy Research, 22,167-173,Rundfeldt,C,1995,Naunyn-Schmiederberg' s Arch Pharmacol,351 (Suppl) R160)。因此，为了克服不必要的副作用，需要更具选择性的Kv7通道调节剂。W004035037公开了 N-苯基邻氨基苯甲酸衍生物用作KCNQ2、KCNQ3和KCNQ2/3通道的调节剂。这些衍生物具有包含羟烷基或聚亚烷基二醇部分的取代基，所述取代基通过多种连接基与N-苯基邻氨基苯甲酸部分的多个苯基中的一个连接。该专利所公开的化合物均需要在芳基或杂芳基中的一个上的(CR3aR3b)pCON(R3b)X或(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)取代基在将所述芳基或杂芳基与其它芳基或杂芳基连接的基团的邻位。期望确定用于预防或治疗多种疾病状态的更具选择性的Kv7通道调节剂，所述疾病状态包括下泌尿道疾病、炎性和免疫学疾病和疼痛现象。对重组表达在细胞系中的 KCNQ2、KCNQ3和KCNQ2/3通道进行钾离子通道膜片钳测定，业已发现新的N-苯基邻氨基苯甲酸化合物家族，该化合物家族为通过KCNQ2、KCNQ3和/或KCNQ2/3通道的钾离子通量的优异的选择性调节剂。发明描述在本发明的第一方面，提供了一种式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中
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(I)Ar1和Ar2相同或不同，并且各自为芳基或杂芳基；a为0-5的整数；R1选自烷基、卤素原子、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羟基、
18氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同；b为0-5的整数；R2选自烷基、卤素原子、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羟基、 氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同；V 选自(CR3aR3b)PC0N(R3b) X 和(CR3aR3b)pN(R3b) CO (X)，其中，相对于取代基 Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)；W 选自 NR4a, 0、S、S = 0、SO2 和 C (R4aR4b) 2 ；X为选自以下的取代基氢原子、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、聚亚烷基二醇残基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、被式NR8R9的基团取代的烷基，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环基，所述杂环基任选含有至少一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子(所述饱和或部分不饱和的杂环基任选进一步被一个或多个选自以下的取代基取代烷基、卤素原子、商代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基和羟基)、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、商代烷氧基羰基烷基和芳烷氧基羰基烷基；Y和 Z 相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)nl、C = 0、S02、C( = 0)NR5a、C( = 0) NR5aSO2 和 C = O(R5aR5b)n2 的取代基；R3\ R3\ R4\ R4\ R5a和R5b相同或不同，并且各自选自氢原子、烷基、环烷基、芳基和杂芳基；nl和π2相同或不同，并且各自为0-2的整数；并且ρ为0-2的整数；条件是(i)当Ar1为芳基时，Ar2不能是选自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基团；(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C ( = 0)ΝΗ2的基团；并且(iii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团。本发明的优选的化合物包括(2)根据(1)的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中Ar1和Ar2相同或不同，并且各自为具有5-14个碳原子的芳基或含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的 5-元至7-元芳族杂环基；条件是(i)当Ar1为芳基时，Ar2不能是选自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基团；(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C ( = 0)ΝΗ2的基团；并且(iii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团；(3)根据⑴的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中Ar1和Ar2相同或不同，并且各自为具有6-10个碳原子的芳基或含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基；条件是(i)当Ar1为芳基时，Ar2不能是选自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基团；(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C ( = 0)ΝΗ2的基团；并且(iii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团；(4)根据⑴的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中Ar1和Ar2相同或不同，并且各自选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基；条件是(i)当Ar1为苯基时，Ar2不能是吡啶基；(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C ( = 0)ΝΗ2的基团；并且(iii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团；(5)根据(1)的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中Ar1和Ar2各自为苯基；条件是⑴当部分-Y-W-Z- —起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3) _C( = 0)NH2的
基团；并且(ii)当部分-Y-W-Z- —起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团；(6)根据(1)-(5)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中a为
0-3的整数；(7)根据(1)-(5)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中a为0 或1 ；(8)根据(1)-(7)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中R1选自具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；具有1-6个碳原子的烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6个碳原子；硝基；具有1-6个碳原子的酰基氨基；烷氧基羰基氨基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基；具有
1-6个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同；(9)根据(1)-(7)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中R1选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；具有1-4个碳原子的烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4个碳原子； 硝基；具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同；
(10)根据(1)-(9)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中b为 0-4的整数；(11)根据(1)-(9)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中b为
0-3的整数；(12)根据(I)-(Il)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中R2 选自具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；具有1-6个碳原子的烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6个碳原子；硝基；具有1-6个碳原子的酰基氨基； 烷氧基羰基氨基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同；(13)根据(I)-(Il)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中R2 选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；具有1-4个碳原子的烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4个碳原子；硝基；具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同；(14)根据(I)-(Il)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中R2 选自具有1-3个碳原子的烷基、卤素原子、具有1-3个碳原子的卤代烷基、具有1-3个碳原子的卤代烷氧基、具有1-3个碳原子的烷氧基、羧基、氨基、羟基和氰基；(15)根据(1)-(14)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中W选自NR4a、0、S、S = 0、SO2和C(R4aR4b)2，其中R4a和R4b相同或不同并且各自选自氢原子、具有
1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；(16)根据(1)-(14)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中W选自NR4a、0和S，其中R4a选自氢原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基和含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基；(17)根据(1)-(14)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中W为式NR4a的基团，其中I^a选自氢原子、具有1-3个碳原子的烷基和苯基；(18)根据(1)-(17)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中Y和 Z 相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)nl^C = 0、S02、C( = 0)NR5a、C( = 0)NRtaS02 禾口 C = O(R5aR5b)n2的取代基，其中nl和n2相同或不同并且各自为0或1，并且R5a和R5b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14 个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；(19)根据(1)-(17)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中Y和 Z相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)nlX = 0和C = O(R5aR5b)n2的取代基，其中nl和n2 相同或不同并且各自为0或1，并且Rta和R5b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基和含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子
21的5-元或6-元芳族杂环基；(20)根据(1)-(17)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中Y和 Z各自为式(CR5aR5b)nl的基团，其中各nl为0 ；(21)根据(1)420)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中V 选自(CR3aR3b)pC0N(R3b) X和(CR3V3b)PN(R3b) CO (X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位 (间位)或4-位(对位)，其中ρ为0-2的整数，沪和俨相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基，并且X为选自以下的取代基氢原子；具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的羟烷基；包含具有1-6个碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-6个碳原子的烷氧基取代；包含具有1-6个碳原子的烷基的卤代烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-6个碳原子的卤代烷氧基取代；具有5-14个碳原子的芳氧基；具有3-7个碳原子的环烷基；具有5-14个碳原子的芳基；含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；具有通式 HO-[ (CR6aR6b) cl-0- (CR6cR6d)。2]。3_的聚亚烷基二醇残基，其中cl和c2相同或不同并且各自为 0-4的整数，c3为1-20的整数，并且R6a、R6b、R6c和R6d可彼此相同或不同，并且各自为氢原子；具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的氨基烷基；包含具有1-6个碳原子的氨基烷基的单烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被具有1-6个碳原子的烷基取代；包含具有1-6个碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被两个烷基取代，所述两个烷基可相同或不同并且各自为具有1-6个碳原子的烷基；被式NR8R9的基团取代的烷基，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环基，所述杂环基任选含有至少一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子，所述杂环基包含具有1-6 个碳原子的烷基，所述烷基被式NR8R9的基团取代，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成具有一个或多个环的4-元至14-元含氮饱和或部分不饱和的杂环基(包括具有一个或多个环的桥连饱和或部分不饱和的杂环基)，所述杂环基任选还含有一个或多个另外的氮、氧或硫原子(其中所述饱和或部分不饱和的杂环基被一个或多个选自以下的取代基任选取代具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的烷氧基；包含羰基的烷氧基羰基，所述羰基被具有1-6个碳原子的烷氧基取代；羧基；硝基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中每个烷基相同或不同并且各自为具有1-6个碳原子的烷基；和羟基)；包含具有1-6个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；包含具有1-6个碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基，所述烷基被至少一个具有2-7个碳原子的烷氧基羰基取代；包含具有2-7个碳原子的羰基烷基的商代烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被具有1-6个碳原子的商代烷氧基取代； 和包含具有2-7个碳原子的羰基烷基的芳烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被至少一个芳烷氧基取代，所述芳烷氧基包含具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基被具有5-14个碳原子的芳基取代；(22)根据(1)420)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中V选自(CR3aR3b)pCON(R3b)X和(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)，其中ρ为0或1的整数，R3a和R3b相同或不同并且各自选自氢原子和具有1-4个碳原子的烷基，并且X为选自以下的取代基氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；具有1-4个碳原子的羟烷基；具有通式HCK(CR6aR6b)el-O-(CR6eR6d)Je3-的聚亚烷基二醇残基，其中cl和c2相同或不同并且各自为1-3的整数，c3为1-10的整数，并且R6a、R6b、 R6c和R6d可相同或不同，并且各自为氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；包含具有1-4个碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-4个碳原子的烷氧基取代；包含具有1-4个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；具有1-4个碳原子的氨基烷基；包含具有1-4个碳原子的氨基烷基的单烷基氨基烷基，其中所述氨基被具有1-4个碳原子的烷基取代；包含具有1-4个碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基，其中所述氨基被两个可相同或不同的具有1-4个碳原子的烷基取代；被式NR8R9的基团取代的具有1-4个碳原子的烷基，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成具有一个或多个环的4-元至 8-元饱和或部分不饱和的含氮杂环基(包括具有一个或多个环的桥连饱和或部分不饱和的杂环基)，所述杂环基任选还含有一个或多个另外的氮、氧或硫原子(其中所述饱和或部分不饱和的杂环基被一个或多个选自以下的取代基任选取代具有1-4个碳原子的烷基； 卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的烷氧基；包含羰基的烷氧基羰基，所述羰基被具有1-4个碳原子的烷氧基取代；羧基；硝基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中每个烷基相同或不同并且各自为具有1-4个碳原子的烷基；和羟基)；包含具有1-4个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；和包含具有1-4个碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基，所述烷基被至少一个具有2-5 个碳原子的烷氧基羰基取代；(23)根据(1)420)中任一项的化合物及其药理学上可接受的盐和前药，其中V 选自(CR3aR3b)pC0N(R3b) X和(CR3V3b)PN(R3b) CO (X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位 (间位)或4-位(对位)，其中ρ为0或1的整数，R3a和R3b各自为氢原子，并且X选自具有1个或2个碳原子的烷基，所述烷基被选自以下的基团取代羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、4，4-二氟-哌啶-1-基、 吡啶-2-基和4-甲氧基羰基哌嗪-1-基；(24)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中Ar1和Ar2相同或不同，并且各自为具有5_14个碳原子的芳基或含有1_3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；a为0-3的整数；R1选自具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有 1-6个碳原子的烷氧基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6个碳原子；硝基；具有1-6个碳原子的酰基氨基；烷氧基羰基氨基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同；b为0-4的整数；R2选自具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有 1-6个碳原子的烷氧基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6个碳原子；硝基；具有1-6个碳原子的酰基氨基；烷氧基羰基氨基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同；W选自NR4a、0、S、S = 0、SO2或C (R4aR4b) 2，其中R4a和R4b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；Y和 Z 相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)nl、C = 0、S02、C( = 0)NR5a、C( = 0) NR5aSO2和C = 0 (R5aR5b) n2的取代基，其中nl和π2相同或不同并且各自为0或1，并且萨和 R5b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；并且V 选自(CR3aR3b)pCON (R3b) X 和(CR3fb)pN(R3b) CO (X)，其中，相对于取代基 Ζ，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)，其中ρ为0-2的整数，沪和Ra相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基，并且X为选自以下的取代基氢原子；具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的羟烷基；包含具有 1-6个碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-6个碳原子的烷氧基取代； 包含具有1-6个碳原子的烷基的卤代烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-6个碳原子的卤代烷氧基取代；具有5-14个碳原子的芳氧基；具有3-7个碳原子的环烷基；具有5-14 个碳原子的芳基；含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；具有通式HCK(CR6aR6b)el-O-(CR6eR6d)Je3-的聚亚烷基二醇残基，其中cl和c2相同或不同并且各自为0-4的整数，c3为1-20的整数，并且R6a、R6b、R6。和R6d可彼此相同或不同，并且各自为氢原子；具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的氨基烷基；包含具有1-6个碳原子的氨基烷基的单烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被具有1-6个碳原子的烷基取代；包含具有1-6个碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被两个烷基取代，所述两个烷基可相同或不同并且各自为具有1-6个碳原子的烷基；被式NR8R9 的基团取代的烷基，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环基，所述杂环基任选含有至少一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子，所述杂环基包含具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基被式NR8R9的基团取代，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成具有一个或多个环的4-元至14-元含氮饱和或部分不饱和的杂环基(包括具有一个或多个环的桥连饱和或部分不饱和的杂环基)，所述杂环基任选还含有一个或多个另外的氮、氧或硫原子(其中所述饱和或部分不饱和的杂环基被一个或多个选自以下的取代基任选取代具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有 1-6个碳原子的烷氧基；包含羰基的烷氧基羰基，所述羰基被具有1-6个碳原子的烷氧基取代；羧基；硝基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中每个烷基相同或不同并且各自为具有1-6个碳原子的烷基；和羟基)；包含具有1-6个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；包含具有1-6个碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基，所述烷基被至少一个具有2-7个碳原子的烷氧基羰基取代；包含具有2-7个碳原子的羰基烷基的卤代烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被具有1-6个碳原子的卤代烷氧基取代；和包含具有2-7个碳原子的羰基烷基的芳烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被至少一个芳烷氧基取代，所述芳烷氧基包含具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基被具有5-14个碳原子的芳基取代；条件是(i)当Ar1为芳基时，Ar2不能是选自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基团；(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C ( = 0)ΝΗ2的基团；并且(iii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团；(25)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中Ar1和Ar2相同或不同，并且各自为具有6_10个碳原子的芳基或含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基；a 为 0 或 1;R1选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有 1-4个碳原子的烷氧基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基， 其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有 1-4个碳原子；硝基；具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有 1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同；b为0-3的整数；R2选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有 1-4个碳原子的烷氧基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基， 其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有 1-4个碳原子；硝基；具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有 1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同；W选自NR4a、0或S，其中R4a选自氢原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基和含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基；Y和Z相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)nl、C = 0禾Π C = 0 (R5aR5b)^的取代基， 其中nl和π2相同或不同并且各自为0或1，并且Rfe和R5b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基和含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基；并且V 选自(CR3aR3b)pC0N(R3b) X 和(CR3aR3b)pN(R3b) CO (X)，其中，相对于取代基 Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)，其中ρ为0或1的整数，沪和俨相同或不同并且各自选自氢原子和具有1-4个碳原子的烷基，并且X为选自以下的取代基氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；具有1-4个碳原子的羟烷基；具有通式HCK(CR6aR6b)cl-O-(CRfkR6d)Jc^-的聚亚烷基二醇残基，其中cl和c2相同或不同并且各自为1-3的整数，c3为1-10的整数， 并且R6a、R6b、R6c和R6d可相同或不同，并且各自为氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；包含具有1-4个碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-4个碳原子的烷氧基取代；包含具有1-4个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；具有1-4 个碳原子的氨基烷基；包含具有1-4个碳原子的氨基烷基的单烷基氨基烷基，其中所述氨基被具有1-4个碳原子的烷基取代；包含具有1-4个碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基， 其中所述氨基被两个可相同或不同的具有1-4个碳原子的烷基取代；被式NR8R9的基团取代的具有1-4个碳原子的烷基，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成具有一个或多个环的4-元至8-元饱和或部分不饱和的含氮杂环基(包括具有一个或多个环的桥连饱和或部分不饱和的杂环基)，所述杂环基任选还含有一个或多个另外的氮、氧或硫原子(其中所述饱和或部分不饱和的杂环基被一个或多个选自以下的取代基任选取代具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的烷氧基；包含羰基的烷氧基羰基，所述羰基被具有1-4个碳原子的烷氧基取代；羧基；硝基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中每个烷基相同或不同并且各自为具有1-4个碳原子的烷基；和羟基)；包含具有1-4个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；和包含具有1-4个碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基，所述烷基被至少一个具有2-5个碳原子的烷氧基羰基取代；条件是⑴当Ar1为芳基时，Ar2不能是选自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基团；并且(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-—起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团；(26)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中Ar1和Ar2各自为苯基;a 为 0 或 1;R1选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有 1-4个碳原子的烷氧基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基， 其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有 1-4个碳原子；硝基；具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有 1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同；b 为 0-3;R2选自具有1-3个碳原子的烷基、卤素原子、具有1-3个碳原子的卤代烷基、具有 1-3个碳原子的烷氧基、具有1-3个碳原子的卤代烷氧基、羧基、氨基、羟基和氰基；W为式NR4a的基团，其中R4a选自氢原子、具有1-3个碳原子的烷基和苯基；Y和Z各自为式(CR5aR5b)nlW基团，其中各nl为0;并且V 选自(CR3aR3b)pC0N(R3b) X 和(CR3aR3b)pN(R3b) CO (X)，其中，相对于取代基 Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)，其中ρ为0或1的整数，铲和俨各自为氢原子，并且 X选自具有1个或2个碳原子的烷基，所述烷基被选自以下的基团取代羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、4，4- 二氟-哌啶-1-基、吡啶-2-基和4-甲氧基羰基哌嗪-1-基；条件是(i)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-—起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团；以及(27)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，所述化合物选自N-(2_羟乙基)-2-[3-(2，4，6_三氯苯基氨基)苯基]乙酰胺；{2-[5-(3，5-二氯苯基氨基)-2-氟苯基]-乙酰基氨基}乙酸；244-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)_苯基]-N_(2-羟乙基)_乙酰胺；{2-W-(3，5-二氯苯基氨基)_苯基]-乙酰基氨基}乙酸；N-(2-羟乙基)-2-W-(2，4，6-三氯-苯基氨基)_苯基]乙酰胺；3-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺；2-[2_氟-5-(2，4，6_三氯-苯基氨基)_苯基]-N_(2-羟乙基)乙酰胺；2- [5- (2，6- 二氯_4_三氟甲基-苯基氨基)_2_氟-苯基]-N- (2_吗啉_4_基-乙基)乙酰胺；2- [2-氟-5- (2，4，6_三氯-苯基氨基)_苯基]-N- (2_吗啉_4_基-乙基)-乙酰胺；2-[5-(2，6_ 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N_(2-羟乙基)乙酰胺；2-[5-(2，6_ 二氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N_(2-羟乙基)乙酰胺；2- [4- (2，6- 二氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)_苯基]-N- (2_羟乙基)_乙酰胺；
5- (2,6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟_N_ (2_羟乙基)_苯甲酰胺；2-W-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)_苯基]-N-(2-羟基-2-甲基-丙基) 乙酰胺；2-[5-(2，6_ 二氯_4_三氟甲基-苯基氨基)_2_氟-苯基]-N_(2_羟基_2_甲基-丙基)乙酰胺；2-[5-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]乙酰胺；2-[5-(2，6_ 二氯_4_三氟甲基_苯基氨基)_2_氟-苯基]-1-(3-羟基-吡咯烷-1-基)乙酮；244-(2,6-二氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N_(2-羟乙基)丙酰胺；2-[4- (2,6- 二氯_4_三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-N- (2_吗啉_4_基-乙基) 乙酰胺；2-[5- (2,6- 二氯_4_三氟甲基_苯基氨基)_2_氟-苯基]-N-[2_ (4，4_ 二氟哌啶-1-基)_乙基]乙酰胺；2-[5- (2,6- 二氯_4_三氟甲基-苯基氨基)_2_氟-苯基]-N- (2_吡啶_2_基-乙基)乙酰胺；和2- [5- (2，6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)_2_氟-苯基]-N-吡啶_2_基甲基乙酰胺。在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述组合物包含药理学上可接受的稀释剂或载体和活性成分，其中所述活性成分为根据(1)-07)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药作为其活性成分。
在本发明的第三方面，提供了一种用作药物的根据(1)-07)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。在本发明的第四方面，提供了根据(1)427)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗涉及KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3通道的疾病的药物中的用途。在本发明的第五方面，提供了根据(1)427)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗通过KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3通道开放改善的病症或疾病的药物中的用途。在本发明的第六方面，提供了如下定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗下泌尿道疾病的药物中的用途
权利要求
1.一种式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中
2.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中Ar1和Ar2相同或不同， 并且各自为具有5-14个碳原子的芳基或含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；条件是(i)当Ar1为芳基时，Ar2不能是选自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基团；(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-—起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C ( = 0)ΝΗ2的基团；并且(i i i)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2 或CO-Ph的基团。
3.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中Ar1和Ar2相同或不同， 并且各自为具有6-10个碳原子的芳基或含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的 5-元或6-元芳族杂环基；条件是(i)当Ar1为芳基时，Ar2不能是选自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基团；(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-—起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C ( = 0)ΝΗ2的基团；并且(i i i)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2 或CO-Ph的基团。
4.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中Ar1和Ar2相同或不同， 并且各自选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基；条件是(i)当Ar1为苯基时，Ar2不能是吡啶基；(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-—起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C ( = 0)ΝΗ2的基团；并且(i i i)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2 或CO-Ph的基团。
5.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中Ar1和Ar2各自为苯基； 条件是(i)当部分-Y-W-Z-—起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3) -C ( = 0) NH2的基团；并且(ii)当部分-Y-W-Z-—起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基团。
6.权利要求1-5中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中a为0-3的整数。
7.权利要求1-5中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中a为0或1。
8.权利要求1-7中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中R1选自具有 1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；具有1-6个碳原子的烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6个碳原子；硝基；具有1-6个碳原子的酰基氨基；烷氧基羰基氨基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同。
9.权利要求1-7中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中R1选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；具有1-4个碳原子的烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有 1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4个碳原子；硝基； 具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同。
10.权利要求1-9中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中b为0-4的整数。
11.权利要求1-9中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中b为0-3的整数。
12.权利要求1-11中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中R2选自具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；具有1-6个碳原子的烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子； 羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6个碳原子；硝基；具有1-6个碳原子的酰基氨基；烷氧基羰基氨基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基；具有1-6 个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同。
13.权利要求1-11中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中R2选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；具有1-4个碳原子的烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有 1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4个碳原子；硝基； 具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同。
14.权利要求1-11中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中R2选自具有1-3个碳原子的烷基、卤素原子、具有1-3个碳原子的卤代烷基、具有1-3个碳原子的卤代烷氧基、具有1-3个碳原子的烷氧基、羧基、氨基、羟基和氰基。
15.权利要求1-14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中W选自 NR4a、0、S、S = 0,S02和C(R4aR4b)2，其中R4a和R4b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1_6 个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基。
16.权利要求1-14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中W选自 NR4a、0和S，其中栌选自氢原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基和含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基。
17.权利要求1-14中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中W为式 NR4a的基团，其中R4a选自氢原子、具有1-3个碳原子的烷基和苯基。
18.权利要求1-17中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中Y和Z 相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)nl、C = 0、SO2, C( = 0)NR5a、C( = 0)NR5aSO2 ^P C = O(R5aR5b)n2的取代基，其中nl和n2相同或不同并且各自为0或1，并且R5a和R5b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14 个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基。
19.权利要求1-17中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中Y和Z相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)nl、C = 0禾Π C = O(R5aR5b)n2的取代基，其中nl和n2相同或不同并且各自为0或1，并且萨和R5b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基和含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的 5-元或6-元芳族杂环基。
20.权利要求1-17中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中Y和Z各自为式(CR5aR5b)nlW基团，其中各nl为0。
21.权利要求1-20中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中V选自 (CR3aR3b) pC0N (R3b) X和(CR3aR3b) PN (R3b) CO (X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)，其中ρ为0-2的整数，沪和俨相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基，并且X为选自以下的取代基氢原子；具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的羟烷基；包含具有1-6个碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-6个碳原子的烷氧基取代；包含具有1-6个碳原子的烷基的卤代烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-6个碳原子的卤代烷氧基取代； 具有5-14个碳原子的芳氧基；具有3-7个碳原子的环烷基；具有5-14个碳原子的芳基；含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；具有通式H0-[ (CR6aR6b) cl-0-(CR6cR6d)c2Jc3-的聚亚烷基二醇残基，其中cl和c2相同或不同并且各自为0-4的整数， c3为1-20的整数，并且R6a、R6b、R6c^P R6d可彼此相同或不同，并且各自为氢原子或具有1_6 个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的氨基烷基；包含具有1-6个碳原子的氨基烷基的单烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被具有1-6个碳原子的烷基取代；包含具有1-6个碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被两个烷基取代，所述两个烷基可相同或不同并且各自为具有1-6个碳原子的烷基；被式NR8R9的基团取代的烷基， 其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环基，所述杂环基任选含有至少一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子，包括具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基被式NR8R9的基团取代，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成具有一个或多个环的4-元至14-元含氮饱和或部分不饱和的杂环基(包括具有一个或多个环的桥连饱和或部分不饱和的杂环基)，所述杂环基任选还含有一个或多个另外的氮、氧或硫原子(其中所述饱和或部分不饱和的杂环基被一个或多个选自以下的取代基任选取代具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的烷氧基；包含被具有1-6个碳原子的烷氧基取代的羰基的烷氧基羰基；羧基；硝基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中每个烷基相同或不同并且各自为具有1-6 个碳原子的烷基；和羟基)；包含具有1-6个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；包含具有1-6个碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基，所述烷基被至少一个具有2-7个碳原子的烷氧基羰基取代；包含具有2-7个碳原子的羰基烷基的商代烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被具有1-6个碳原子的商代烷氧基取代；和包含具有2-7个碳原子的羰基烷基的芳烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被至少一个芳烷氧基取代，所述芳烷氧基包含具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基被具有5-14个碳原子的芳基取代。
22.权利要求1-20中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中V选自(CR3aR3b) pC0N (R3b) X和(CR3aR3b) PN (R3b) CO (X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)，其中ρ为0或1的整数，Ifa和俨相同或不同并且各自选自氢原子和具有1-4个碳原子的烷基，并且X为选自以下的取代基氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；具有1-4个碳原子的羟烷基；具有通式HCK(CR6aR6b)el-O-(CR6eR6d)Je3-的聚亚烷基二醇残基，其中cl和c2相同或不同并且各自为1-3的整数，c3为1-10的整数，并且R6a、R6b、 R6c和R6d可相同或不同，并且各自为氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；包含具有1-4个碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-4个碳原子的烷氧基取代；包含具有1-4个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；具有1-4个碳原子的氨基烷基；包含具有1-4个碳原子的氨基烷基的单烷基氨基烷基，其中所述氨基被具有1-4个碳原子的烷基取代；包含具有1-4个碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基，其中所述氨基被两个可相同或不同的具有1-4个碳原子的烷基取代；被式NR8R9的基团取代的具有1-4个碳原子的烷基，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成具有一个或多个环的4-元至 8-元饱和或部分不饱和的含氮杂环基(包括具有一个或多个环的桥连饱和或部分不饱和的杂环基)，所述杂环基任选还含有一个或多个另外的氮、氧或硫原子(其中所述饱和或部分不饱和的杂环基被一个或多个选自以下的取代基任选取代具有1-4个碳原子的烷基； 卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的烷氧基；包含羰基的烷氧基羰基，所述羰基被具有1-4个碳原子的烷氧基取代；羧基；硝基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中每个烷基相同或不同并且各自为具有1-4个碳原子的烷基；和羟基)；包含具有1-4个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；和包含具有1-4个碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基，所述烷基被至少一个具有2-5 个碳原子的烷氧基羰基取代。
23.权利要求1-20中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中V选自 (CR3aR3b) pC0N (R3b) X和(CR3aR3b) PN (R3b) CO (X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)，其中ρ为0或1的整数，沪和俨各自为氢原子，并且X选自具有 1个或2个碳原子的烷基，所述烷基被选自以下的基团取代羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、 甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、4，4-二氟-哌啶-1-基、 吡啶-2-基和4-甲氧基羰基哌嗪-1-基。
24.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中Ar1和Ar2相同或不同，并且各自为具有5_14个碳原子的芳基或含有1_3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；a为0-3的整数；R1选自具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6 个碳原子的烷氧基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有 1-6个碳原子；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6个碳原子；硝基；具有1-6个碳原子的酰基氨基；烷氧基羰基氨基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同；b为0-4的整数；R2选自具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6 个碳原子的烷氧基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有 1-6个碳原子；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6个碳原子；硝基；具有1-6个碳原子的酰基氨基；烷氧基羰基氨基，其中所述烷氧基具有1-6个碳原子；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基；具有1-6个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同；W选自NR4a、0、S、S = 0、SO2或C (R4aR4b) 2，其中R4a和R4b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；Y和 Z 相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)nlX = 0、S02、C( = 0)NR5a、C( = 0)NR5aSO2 和C = O(R5aR5b)n2的取代基，其中nl和n2相同或不同并且各自为0或1，并且R5a和R5b相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；并且V选自(CR3aRa)pC0N(R3b) X和(CR3aR3b)PN(R3b) CO (X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在 3-位(间位)或4-位(对位)，其中ρ为0-2的整数，沪和俨相同或不同并且各自选自氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-14个碳原子的芳基和含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基，并且X为选自以下的取代基氢原子；具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的羟烷基；包含具有1-6 个碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-6个碳原子的烷氧基取代；包含具有1-6个碳原子的烷基的卤代烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-6个碳原子的卤代烷氧基取代；具有5-14个碳原子的芳氧基；具有3-7个碳原子的环烷基；具有5-14个碳原子的芳基；含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族杂环基；具有通式HCK(CR6aR6b)el-O-(CR6eR6d)Je3-的聚亚烷基二醇残基，其中cl和c2相同或不同并且各自为0-4的整数，c3为1-20的整数，并且R6a、R6b、R6。和R6d可彼此相同或不同，并且各自为氢原子；具有1-6个碳原子的烷基；具有1-6个碳原子的氨基烷基；包含具有1-6个碳原子的氨基烷基的单烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被具有1-6个碳原子的烷基取代；包含具有1-6个碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被两个烷基取代，所述两个烷基可相同或不同并且各自为具有1-6个碳原子的烷基；被式NR8R9 的基团取代的烷基，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环基，所述杂环基任选含有至少一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子，包括具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基被式NR8R9的基团取代，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成具有一个或多个环的4-元至14-元含氮饱和或部分不饱和的杂环基(包括具有一个或多个环的桥连饱和或部分不饱和的杂环基)，所述杂环基任选还含有一个或多个另外的氮、氧或硫原子(其中所述饱和或部分不饱和的杂环基被一个或多个选自以下的取代基任选取代具有1-6个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的烷氧基；包含羰基的烷氧基羰基，所述羰基被具有1-6个碳原子的烷氧基取代；羧基；硝基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-6个碳原子；二烷基氨基，其中每个烷基相同或不同并且各自为具有1-6个碳原子的烷基；和羟基)；包含具有1-6个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；包含具有1-6个碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基， 所述烷基被至少一个具有2-7个碳原子的烷氧基羰基取代；包含具有2-7个碳原子的羰基烷基的商代烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被具有1-6个碳原子的商代烷氧基取代；和包含具有2-7个碳原子的羰基烷基的芳烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被至少一个芳烷氧基取代，所述芳烷氧基包含具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基被具有5-14个碳原子的芳基取代；条件是(i)当Ar1为芳基时，Ar2不能是选自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基团；(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-—起表示-NH-CO-时，V不能表示式-CH(CH3)-C ( = 0)ΝΗ2的基团；并且(i i i)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2 或CO-Ph的基团。
25.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中 Ar1和Ar2相同或不同，并且各自为具有6_10个碳原子的芳基或含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基； a为 或1 ；R1选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4 个碳原子的烷氧基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4个碳原子；硝基；具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有1-4 个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同； b为0-3的整数；R2选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4 个碳原子的烷氧基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4个碳原子；硝基；具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有1-4 个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同；W选自NR4a、0或S，其中R4a选自氢原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基和含有1个或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基；Y和Z相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)nl、C = 0和C = 0 (R5aR5b)^的取代基，其中nl和π2相同或不同并且各自为0或1，并且萨和R5b相同或不同并且各自选自氢原子、 具有1-4个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基和含有1个或2个硫原子、氧原子和 /或氮原子的5-元或6-元芳族杂环基；并且V选自(CR3aRa)pC0N(R3b) X和(CR3aR3b)PN(R3b) CO (X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在 3-位(间位)或4-位(对位)，其中ρ为0或1的整数，Ifa和俨相同或不同并且各自选自氢原子和具有1-4个碳原子的烷基，并且X为选自以下的取代基氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；具有1-4个碳原子的羟烷基；具有通式HCK(CR6aR6b)cl-O-(CRfkR6d)Jc^-的聚亚烷基二醇残基，其中cl和c2相同或不同并且各自为1-3的整数，c3为1-10的整数，并且R6a、R6b、R6c和R6d可相同或不同，并且各自为氢原子；具有1-4个碳原子的烷基；包含具有1-4个碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一个具有1-4个碳原子的烷氧基取代；包含具有1-4个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；具有1-4个碳原子的氨基烷基；包含具有1-4个碳原子的氨基烷基的单烷基氨基烷基，其中所述氨基被具有1-4个碳原子的烷基取代；包含具有1-4个碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基，其中所述氨基被两个可相同或不同的具有1-4个碳原子的烷基取代；被式NR8R9的基团取代的具有1-4个碳原子的烷基，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成具有一个或多个环的4-元至8-元饱和或部分不饱和的含氮杂环基(包括具有一个或多个环的桥连饱和或部分不饱和的杂环基)，所述杂环基任选还含有一个或多个另外的氮、氧或硫原子(其中所述饱和或部分不饱和的杂环基被一个或多个选自以下的取代基任选取代具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4个碳原子的烷氧基；包含羰基的烷氧基羰基，所述羰基被具有1-4个碳原子的烷氧基取代；羧基；硝基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中每个烷基相同或不同并且各自为具有1-4个碳原子的烷基；和羟基)；包含具有1-4个碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一个羧基取代；和包含具有1-4个碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基，所述烷基被至少一个具有2-5个碳原子的烷氧基羰基取代； 条件是(i)当Ar1为芳基时，Ar2不能是选自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基团；并且(ii)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z-—起表-NH-时，V不能表示式-CO-NH2 或CO-Ph的基团。
26.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，其中 Ar1和Ar2各自为苯基; a为 或1 ；R1选自具有1-4个碳原子的烷基；卤素原子；具有1-4个碳原子的卤代烷基；具有1-4 个碳原子的烷氧基；具有1-4个碳原子的卤代烷氧基；羧基；羟基；氨基；单烷基氨基，其中所述烷基具有1-4个碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4个碳原子；硝基；具有1-4个碳原子的酰基氨基；具有1-4个碳原子的烷基磺酰基；具有1-4 个碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同； b 为 0-3 ；R2选自具有1-3个碳原子的烷基、卤素原子、具有1-3个碳原子的卤代烷基、具有1-3 个碳原子的烷氧基、具有1-3个碳原子的卤代烷氧基、羧基、氨基、羟基和氰基； W为式NR4a的基团，其中R4a选自氢原子、具有1-3个碳原子的烷基和苯基； Y和Z各自为式(CR5aR5b)nl的基团，其中各nl为0 ；并且V选自(CR3aR3b)pCON(R3b)X和(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)，其中ρ为0或1的整数，沪和Ra各自为氢原子，并且 X选自具有1个或2个碳原子的烷基，所述烷基被选自以下的基团取代羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、4，4- 二氟-哌啶-1-基、吡啶-2-基和4-甲氧基羰基哌嗪-1-基； 条件是(i)当Ar1和Ar2均为苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-时，V不能表示式-CO-NH2 或CO-Ph的基团。
27.权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐或前药，所述化合物选自 N-(2-羟乙基)-2-[3-(2，4，6_三氯苯基氨基)苯基]乙酰胺；{2- [5- (3，5- 二氯苯基氨基)-2-氟苯基]-乙酰基氨基}乙酸；2-[4- (2，6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-N- (2-羟乙基)-乙酰胺； {2- [4- (3，5- 二氯苯基氨基)-苯基]-乙酰基氨基}乙酸；N- (2-羟乙基)-2-[4- (2，4，6-三氯-苯基氨基)_苯基]乙酰胺；3-(2，6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-N- (2-羟乙基)苯甲酰胺；2-[2-氟-5- (2，4，6-三氯-苯基氨基)-苯基]-N- (2-羟乙基)乙酰胺； 2-[5- (2,6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N- (2-吗啉-4-基-乙基) 乙酰胺；2- [2-氟-5- (2，4，6-三氯-苯基氨基)-苯基]-N- (2-吗啉_4_基-乙基)-乙酰胺； 2- [5- (2，6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N- (2-羟乙基)乙酰胺； 2- [5- (2，6- 二氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N- (2-羟乙基)乙酰胺； 2- [4- (2，6- 二氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苯基]-N- (2-羟乙基)-乙酰胺； 5- (2，6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-N- (2-羟乙基)-苯甲酰胺； 2-[4- (2,6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-N- (2-羟基-2-甲基-丙基)乙酰胺；2-[5- (2,6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N- (2-羟基-2-甲基-丙基)乙酰胺；2-[5- (2,6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]乙酰胺； 2- [5- (2，6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-1- (3-羟基_吡咯烷基) 乙酮；2- [4- (2，6- 二氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N- (2-羟乙基)丙酰胺； 2- [4- (2，6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-N- (2-吗啉-4-基-乙基)乙酰胺；2-[5-(2，6_ 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N-[2-(4，4-二氟哌啶-1-基)_乙基]乙酰胺；2-[5- (2,6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N- (2-吡啶-2-基-乙基) 乙酰胺；和2-[5-(2,6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N-吡啶-2-基甲基乙酰胺。
28.一种药物组合物，所述组合物包含药理学上可接受的稀释剂或载体和活性成分，其中所述活性成分为权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
29.用作药物的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
30.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗涉及KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3通道的疾病的药物中的用途。
31.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗通过开放KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3通道来改善的病症或疾病的药物中的用途。
32.如下定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗下泌尿道疾病的药物中的用途
33.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗焦虑和与焦虑相关的病症的药物中的用途。
34.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗癫痫的药物中的用途。
35.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗疼痛病症的药物中的用途。
36.如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗妇科疼痛的药物中的用途。
37.如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗心律失常的药物中的用途。
38.如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗血栓栓塞事件的药物中的用途。
39.如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗心血管疾病的药物中的用途。
40.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗听觉系统的病症的药物中的用途。
41.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗偏头痛的药物中的用途。
42.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗炎性和免疫学疾病的药物中的用途。
43.如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗肠胃病症的药物中的用途。
44.如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗血管和内脏平滑肌病症的药物中的用途。
45.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗细胞增殖性病症的药物中的用途。
46.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗代谢病症的药物中的用途。
47.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗记忆丧失的药物中的用途。
48.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗CNS-介导的运动功能障碍症的药物中的用途。
49.权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗眼病的药物中的用途。
50.一种用于预防或治疗涉及KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3的疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
51.一种用于预防或治疗通过开放KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3通道来改善的病症或疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
52.一种用于预防或治疗下泌尿道疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
53.一种用于预防或治疗焦虑和与焦虑相关的病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
54.一种用于预防或治疗癫痫的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
55.一种用于预防或治疗疼痛病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
56.一种用于预防或治疗妇科疼痛的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
57.一种用于预防或治疗心律失常的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
58.一种用于预防或治疗血栓栓塞事件的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
59.一种用于预防或治疗心血管疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
60.一种用于预防或治疗听觉系统的病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
61.一种用于预防或治疗偏头痛的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
62.一种用于预防或治疗炎性和免疫学疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
63.一种用于预防或治疗肠胃病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
64.一种用于预防或治疗血管和内脏平滑肌病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
65.一种用于预防或治疗细胞增殖性病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
66.一种用于预防或治疗代谢病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
67.一种用于预防或治疗记忆丧失的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
68.一种用于预防或治疗CNS-介导的运动功能障碍症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
69.一种用于预防或治疗眼病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
70.用于预防或治疗在权利要求30、31、33-35、40-42和45-49中任一项所述的任何疾病或病症的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
71.用于预防或治疗在权利要求32、36-39、43和44中任一项所述的任何疾病或病症的如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
72.—种药物组合物，所述组合物包含药理学上可接受的稀释剂或载体和活性成分，其中所述活性成分为用于预防或治疗在权利要求30、31、33-35、40-42和45-49中任一项所述的任何疾病或病症的权利要求1-27中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
73.一种药物组合物，所述组合物包含药理学上可接受的稀释剂或载体和活性成分，其中所述活性成分为用于预防或治疗在权利要求32、36-39、43和44中任一项所述的任何疾病或病症的如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药。
74.—种药物组合物，所述组合物包含药理学上可接受的稀释剂或载体和至少两种活性成分，其中所述活性成分包括与至少一种选自以下的化合物联用的至少一种权利要求 1-27中任一项的化合物或至少一种如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药蕈毒碱受体拮抗剂、β 3肾上腺素能受体激动剂、神经激肽K受体拮抗剂、香草素VRl激动剂、钙通道α2δ配体、钾通道活化剂、钙通道抑制剂、钠通道阻滞剂、血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(SNRIs)、5_ΗΤ拮抗剂、α-l肾上腺素受体拮抗剂、三环抗抑郁药、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、大麻素受体激动剂、抗惊厥剂、 醛糖还原酶抑制剂、类阿片、α肾上腺素受体激动剂、Ρ2Χ受体拮抗剂、酸感离子通道调节剂、NGF受体调节剂、烟碱样乙酰胆碱受体调节剂、突触小泡蛋白2Α配体和非留族抗炎药物 (NSAIDs)。
75.—种药物组合物，所述组合物包含药理学上可接受的稀释剂或载体和多种活性成分的组合，其中所述活性成分包含与至少一种选自以下的化合物联用的至少一种权利要求 1-27中任一项的化合物或至少一种如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药蕈毒碱受体拮抗剂、β 3肾上腺素能受体激动剂、神经激肽K受体拮抗剂、香草素VRl激动剂、钙通道α2δ配体、钾通道活化剂、钙通道抑制剂、钠通道阻滞剂、 血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(SNRIs)、5_ΗΤ拮抗剂和α-l肾上腺素受体拮抗剂。
76.一种药物组合物，所述组合物包含药理学上可接受的稀释剂或载体和多种活性成分的组合，其中所述活性成分包含与至少一种选自以下的化合物联用的至少一种权利要求 1-27中任一项的化合物或至少一种如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药神经激肽K受体拮抗剂、香草素VRl激动剂、钙通道α2δ配体、钾通道活化剂、钙通道抑制剂、钠通道阻滞剂、血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(SNRIs)、 三环抗抑郁药、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、大麻素受体激动剂、抗惊厥剂、 醛糖还原酶抑制剂、类阿片、α肾上腺素受体激动剂、Ρ2Χ受体拮抗剂、酸感离子通道调节剂、NGF受体调节剂、烟碱样乙酰胆碱受体调节剂、突触小泡蛋白2Α配体和非留族抗炎药物 (NSAIDs)。
77.至少一种权利要求1-27中任一项的化合物或至少一种如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药与至少一种选自以下的化合物在制造用于预防或治疗下泌尿道疾病的药物中的用途蕈毒碱受体拮抗剂、β 3肾上腺素能受体激动剂、神经激肽K受体拮抗剂、香草素VRl激动剂、钙通道α 2 δ配体、钾通道抑制剂、钙通道抑制剂、钠通道阻滞剂、血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(SNRIs)、5-ΗΤ拮抗剂和 α "I肾上腺素受体拮抗剂。
78.至少一种权利要求1-27中任一项的化合物或至少一种如权利要求32中所定义的式(Ia)的化合物或其药理学上可接受的盐或前药与至少一种选自以下的化合物在制造用于预防或治疗疼痛的药物中的用途神经激肽K受体拮抗剂、香草素VRl激动剂、钙通道 α 2 δ配体、钾通道抑制剂、钙通道抑制剂、钠通道阻滞剂、血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(SNRIs)、三环抗抑郁药、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、大麻素受体激动剂、抗惊厥剂、醛糖还原酶抑制剂、类阿片、α肾上腺素受体激动剂、Ρ2Χ受体拮抗剂、酸感离子通道调节剂、NGF受体调节剂、烟碱样乙酰胆碱受体调节剂、突触小泡蛋白2Α配体和非甾族抗炎药物(NSAIDs)。
79.用于预防或治疗在权利要求30-49中所述的任何疾病或病症的权利要求74-76中任一项的药物组合物。
全文摘要
式(I)的化合物及其药理学上可接受的盐和前药为钾离子通道调节剂，使得它们特别可用于治疗和预防例如疼痛、下泌尿道疾病等的病症，其中Ar1和Ar2为芳基或杂芳基；a为0-5；R1为烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基或氰基，并且，当a大于1时，各取代基R1可相同或不同；b为0-5；R2为烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基或氰基，并且，当b大于1时，各取代基R2可相同或不同；V选自(CR3aR3b)pCON(R3b)X和(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)，其中，相对于取代基Z，所述基团在3-位(间位)或4-位(对位)；W选自NR4a、O、S、S＝O、SO2和C(R4aR4b)2；X为氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳氧基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、聚亚烷基二醇、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、被式NR8R9的基团取代的烷基(其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环基)、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、卤代烷氧基羰基烷基或芳烷氧基羰基烷基；Y和Z相同或不同，并且各自为选自(CR5aR5b)n1、C＝O、SO2、C(＝O)NR5a、C(＝O)NR5aSO2和C＝O(R5aR5b)n2的取代基；R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b相同或不同，并且各自选自氢、烷基、环烷基、芳基和杂芳基；n1和n2相同或不同，并且各自为0-2；并且p为0-2。
文档编号A61K31/16GK102159535SQ200980137841
公开日2011年8月17日 申请日期2009年7月20日 优先权日2008年7月22日
发明者M·R·金伯利, N·M·卡恩, R·E·阿尔默, S·D·爱德华兹 申请人:特拉维夫大学拉莫特有限公司
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