前列腺素D<sub>2</sub>受体的杂芳基拮抗剂的制作方法
专利名称：前列腺素D<sub>2</sub>受体的杂芳基拮抗剂的制作方法
技术领域：
本文阐述化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的医药组合物、及使用所述化合物治疗、预防或诊断与前列腺素込有关的疾病或病状的方法。
背景技术：
前列腺素具有多种活性且在疼痛和炎症中具有公认的作用。前列腺素D2 (PGD2)为肥大细胞、巨噬细胞和Th2淋巴细胞因应局部组织损害以及例如哮喘、鼻炎和特应性皮炎等疾病的过敏性炎症而产生。PGD2可与许多受体结合，其包括血栓烷型类前列腺素(TP)受体、POT2受体(DP，也称作DP1)和在Th2细胞上表达的化学吸引剂受体-同源分子(CRTH2， 也称作DP2)。
发明内容
本文提供化合物、医药组合物及用于以下目的的方法(a)诊断、预防或治疗过敏性和非过敏性炎症，(b)减轻与炎症有关的不利体征和症状，和/或(c)控制免疫性、增殖性病症。这些病症可源自一种或一种以上的遗传性、医源性、免疫性、感染性、致癌性、毒性、 手术、和/或创伤性病源学。在一方面中，本文所述的方法、化合物、医药组合物、及药剂包含PGD2受体拮抗剂。在一方面中，本文所述的方法、化合物、医药组合物包含DP2拮抗剂。在一方面中，本文提供式(I)化合物、其医药上可接受的盐、医药上可接受的前药、及医药上可接受的溶剂合物，其为DI^2拮抗剂且可用于治疗患有一种或一种以上POT2 依赖性病状或疾病的哺乳动物，所述病状或疾病包括但不限于哮喘、鼻炎、过敏性结膜炎、 特应性皮炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺动脉高血压、间质性肺纤维化、关节炎、过敏症、牛皮癣、炎性肠病、成人呼吸窘迫综合症、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、伤口愈合、内毒素性休克、疼痛、炎性病状、嗜酸性粒细胞性食管炎、与嗜酸性粒细胞有关的胃肠道病症(EGID)、 特发性嗜酸性粒细胞增多综合症、耳炎、气道狭窄、粘液分泌、鼻充血、微血管通透性增加及嗜酸性粒细胞募集、荨麻疹、鼻窦炎、血管性水肿、过敏反应、慢性咳嗽和丘施氏(Churg Strauss)综合症。在一方面中，提供具有式(I)结构的化合物、或其医药上可接受的盐、或N-氧化
物
权利要求
1. 一种具有式(I)结构的化合物、其医药上可接受的盐或N-氧化物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra 为 H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3> -CF3> -OCF3> _0CH2CF3、-OCH3 或-OCH2CH3 ； Rb 为 H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3> -CF3> -OCF3> _0CH2CF3、-OCH3 或-OCH2CH3 ； R6 为 H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SR13, -S ( = 0)R12、-S ( = 0)2R12、-NHS (= 0)2R12、-CO2R13, -C( = 0)NH(R13)、-NHC( = 0)R12、-CH3, -CF3, _0CF3、或-OCH3 ； R12为C「C4烷基；R13为H、C1-C4烷基、或经取代或未经取代的苄基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中Rici为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)、-C1-C2 烷基_(含有1或2个N原子的经取代或未经取代的6元杂芳基)、-C1-C2烷基-O-C1-C4 烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)、-NR16C1-C4烷基、 或-NRlfiC1-C2烷基_(经取代或未经取代的苯基)；R11为C1-C4烷基、C3-C6环烷基或经取代或未经取代的苄基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R10 为-CH3、-CH2CH3> -CH(CH3) 2、-C (CH3) 3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH20CH3、-CH2OCH2CH3^ -C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)、-C1-C2烷基_(含有 1或2个N原子的经取代或未经取代的6元杂芳基)；其中每一经取代苯基或经取代杂芳基皆经1或2个Re取代，其中每一 Re独立地选自卤素、-OH、-CH3> _CH2CH3、-OCH3> _0CH2CH3、 和-CF3；R11 为-CH3、-Ol2CH3、或环丙基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中 Rb为 H;R6 为 F、Cl、Br、-CH3> -CF3> _0CF3、或-OCH3 ； R10 为-CH3、环丙基、-CH20CH3、或-CH2OCH2CH3t5
6.根据权利要求4所述的化合物，其中 Rb为 H;R11 为-Ol2CH3。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中 R10为C1-C4烷基、或C3-C6环烷基；R11为经取代或未经取代的苄基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中 Rb为 H;R6*F、Cl、Br、-CN、-OH、-SR13、-S( = 0) R12、_S( = 0) 2R12、_NHS ( = 0) 2R12、-CO2R13、-C (= 0)NH(R13)、-NHC ( = 0)R12、-CH3、-CF3、-OCF3、或-OCH3 ； Rltl为-CH3、或环丙基； R11为经取代或未经取代的苄基。
9.根据权利要求3所述的化合物，其中R10为-O-C1-C4烷基或-O-C1-C2烷基_(经取代或未经取代的苯基)。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R10为-0_CH2-(经取代或未经取代的苯基)或-0-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)；其中每一经取代苯基经1或2个Rg取代，其中每一 Rg独立地选自卤素、-0H、-CH3、-CH 2CH3、-OCH3、-OOl2CH3、和-CF3 ；Rn为C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中 Rb为 H;R6 为 F、Cl、Br、-CH3> -CF3> _0CF3、或-OCH3 ；R10为-O-CH2-(经取代或未经取代的苯基)，其中所述经取代苯基经1或2个Re取代， 其中每一 Re 独立地选自 F、Cl、Br、-OH、-CH3> _0013、和-CF3 ； R11为C「C4焼基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中 Ra 为 H、F、Cl、-CH3、-CF3> _0CF3、或-OCH3 ；R6 为-CF3 ； R11 为-Ol2CH3。
13.根据权利要求3所述的化合物，其中R10为-NRlfiCfC4烷基、或-NR16C1-C2烷基_(经取代或未经取代的苯基)； R16 为 H、-CH3 或-CH2CH3。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R10为-NR16-CH2-(经取代或未经取代的苯基)或-NR16-CH (CH3) _(经取代或未经取代的苯基)，其中所述经取代苯基经1或2个妒取代，其中每一妒独立地选自F、Cl、 Br、-OH、-CH3、-OCH3、和-CF3 ；Rn为C1-C4烷基或C3-C6环烷基； R16 为 H、-CH3 或-CH2CH3。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中 Rb为 H;R6 为 F、Cl、Br、-CH3> -CF3> _0CF3、或-OCH3 ；R10为-NR16-CH2-(经取代或未经取代的苯基)；其中所述经取代苯基经1或2个铲取代，其中每一 Rg 独立地选自 F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3jP -CF3 ； R11为C「C4焼基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中 Ra 为 H、F、Cl、-CH3、-CF3> _0CF3、或-OCH3 ； R6 为-CF3 ；R11 为-Ol2CH3。
17.根据权利要求1所述的化合物，其选自3-[ (N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4- (5-羧甲基-吡啶-3-基)-苯甲酸 (化合物1) ;4_ (5-羧甲基-吡啶-3-基)-3- [ (N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-苯甲酸(化合物幻；(5-{2-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-氰基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物1- ； {5- [2- [ (N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4- (2H-四唑-5-基)-苯基]-吡啶-3-基}-乙酸(化合物4) ； (5- {4-苄基氨甲酰基-2-[ (N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物幻；(5-{2-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-甲基氨甲酰基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物6) ； (5- {2- [ (N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-叔丁基氨甲酰基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物7) ； (5- {2- [ (N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物8) ； (2-氯-5- {2- [ (N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物9) ； (5- {2- [ (N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基} -6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物10) ； (6-氯-5- {2- [ (N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物11) ； (5- {2- [ (N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物12) ； (5- {2- [ (N-叔丁氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物1 ； {5- [2- (3-苄基-1-乙基-脲基甲基)-4-三氟甲基-苯基]-吡啶-3-基}-乙酸(化合物14) ； (5- {2-[ (N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-1-氧基-吡啶-3-基)-乙酸 (化合物15) ； (5- {2- [ (N-乙基-N-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物16) ； (5- {2-[ (N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物17) ； (5- {2-[ (N-乙酰基-N-苄基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}_吡啶-3-基)-乙酸(化合物18) ； (5-{2-[(N-乙酰基-N-苄基-氨基)_甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6_氯-吡啶-3-基)-乙酸(化合物19)； (5- {2- [ (N-乙酰基-N-苄基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基} -2-氯-吡啶-3-基)-乙酸(化合物20) ； (5- {2- [ (N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-甲基硫基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物21) ； (5- {4-叔丁基硫基-2- [ (N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物2 ； (5- {2- [ (N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-氟-苯基}_吡啶-3-基)-乙酸(化合物^3) ； (5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)_甲基]-4-巯基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物； [5-(2-{[N-乙基-N-(3-苯基-丙酰基)-氨基]-甲基}-4_三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(化合物25) ； (5- {2- [ (N-乙酰基-N-苄基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基} -6-羟基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物沈)；{5-[2- (3-苄基-1-乙基-脲基甲基)-4-三氟甲基-苯基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸(化合物27) ； (5- {2- [ (N-乙酰基-N-苄基-氨基)_甲基]-4-三氟甲基-苯基} -6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物28) ； [5- (2- {[N-乙基-N-(吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-4_三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(化合物四)；[5- (2- {[N- (2，4- 二甲氧基-嘧啶-5-羰基)-N-乙基-氨基]-甲基} -4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(化合物30) ； {5-[2- ({N-[2- (6-氯-吡啶_3_基)-乙酰基]-N-乙基-氨基}-甲基)-4-三氟甲基-苯基]-吡啶-3-基}-乙酸(化合物31)； {5- [2- ({N- [2- (4，6- 二乙氧基-嘧啶-2-基)-乙酰基]-N-乙基-氨基}-甲基)-4-三氟甲基-苯基]-吡啶-3-基}-乙酸(化合物32) ； [5- (2- {[N-乙基-N- (2-吡啶-2-基-乙酰基)_氨基]-甲基}-4_三氟甲基-苯基)_吡啶-3-基]-乙酸(化合物33) ； [5-(2-{[N-乙基-N42-甲氧基-乙酰基)_氨基]-甲基}-4_三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(化合物34) ； [5-(2-{[N42-乙氧基-乙酰基)-N-乙基-氨基]_甲基}_4_三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(化合物3 ； [5- (2- {[N-乙基-N- (3-吡啶-3-基-丙酰基)_氨基]-甲基}-4_三氟甲基-苯基)_吡啶-3-基]-乙酸(化合物36) ； {5-[2-({N-乙基-N-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酰基]-氨基}_甲基)-4-三氟甲基-苯基]-吡啶-3-基}-乙酸(化合物37) ； (5- {2- [ (N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基} -6-羟基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物38) ； [5- {2- [ (N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)_甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)_吡啶-3-基]-乙酸 (化合物39) ； (5- {2- [ (N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基} -6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物40) ； (5- {2- [ (N-乙酰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基} -6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物41) ； [5- (2- {[N-乙基-N- (2-甲氧基-乙酰基)_氨基]-甲基}-4_三氟甲基-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-基]-乙酸(化合物42) ； (5- {2- [N-(乙氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基} -6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物43)。
18. —种医药组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物、或其医药上可接受的盐、和至少一种选自医药上可接受的稀释剂、医药上可接受的赋形剂、和医药上可接受的载剂的医药上可接受的非活性成份。
19.根据权利要求18所述的医药组合物，其中所述医药组合物经调配用于静脉内注射、经口投与、吸入、经鼻投与、局部投与、经眼投与或经耳投与。
20.根据权利要求18所述的医药组合物，其中所述医药组合物为片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、鼻喷雾溶液、栓剂、悬浮液、凝胶、胶体、分散液、悬浮液、溶液、乳液、软膏、洗剂、 滴眼剂或滴耳剂。
21.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗由前列腺素D2介导的疾病或病状。
22.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗哺乳动物的呼吸性疾病或病状、过敏性疾病或病状、或炎性疾病或病状。
23.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗哺乳动物的哮喘。
24.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗哺乳动物的慢性阻塞性肺病(COPD)。
25.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗哺乳动物的过敏性鼻炎。
全文摘要
本文阐述为PGD2受体拮抗剂的化合物。本文还阐述包括本文所述化合物的医药组合物，及所述PGD2受体拮抗剂单独或与其它化合物组合使用以治疗呼吸性、心血管性和其它PGD2依赖性或由PGD2介导的病状或疾病的方法。
文档编号A61K31/4418GK102164894SQ200980138167
公开日2011年8月24日 申请日期2009年9月28日 优先权日2008年9月29日
发明者吉尔·梅利莎·斯科特, 尼古拉斯·西蒙·斯托克, 布赖恩·安德鲁·斯特恩斯, 德博拉·沃尔科茨, 杰弗里·罗杰·罗普, 约翰·霍华德·哈钦森, 蒂莫西·帕尔, 颜·品·张 申请人:艾米拉制药公司
技术领域：
本文阐述化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的医药组合物、及使用所述化合物治疗、预防或诊断与前列腺素込有关的疾病或病状的方法。
背景技术：
前列腺素具有多种活性且在疼痛和炎症中具有公认的作用。前列腺素D2 (PGD2)为肥大细胞、巨噬细胞和Th2淋巴细胞因应局部组织损害以及例如哮喘、鼻炎和特应性皮炎等疾病的过敏性炎症而产生。PGD2可与许多受体结合，其包括血栓烷型类前列腺素(TP)受体、POT2受体(DP，也称作DP1)和在Th2细胞上表达的化学吸引剂受体-同源分子(CRTH2， 也称作DP2)。
发明内容
本文提供化合物、医药组合物及用于以下目的的方法(a)诊断、预防或治疗过敏性和非过敏性炎症，(b)减轻与炎症有关的不利体征和症状，和/或(c)控制免疫性、增殖性病症。这些病症可源自一种或一种以上的遗传性、医源性、免疫性、感染性、致癌性、毒性、 手术、和/或创伤性病源学。在一方面中，本文所述的方法、化合物、医药组合物、及药剂包含PGD2受体拮抗剂。在一方面中，本文所述的方法、化合物、医药组合物包含DP2拮抗剂。在一方面中，本文提供式(I)化合物、其医药上可接受的盐、医药上可接受的前药、及医药上可接受的溶剂合物，其为DI^2拮抗剂且可用于治疗患有一种或一种以上POT2 依赖性病状或疾病的哺乳动物，所述病状或疾病包括但不限于哮喘、鼻炎、过敏性结膜炎、 特应性皮炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺动脉高血压、间质性肺纤维化、关节炎、过敏症、牛皮癣、炎性肠病、成人呼吸窘迫综合症、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、伤口愈合、内毒素性休克、疼痛、炎性病状、嗜酸性粒细胞性食管炎、与嗜酸性粒细胞有关的胃肠道病症(EGID)、 特发性嗜酸性粒细胞增多综合症、耳炎、气道狭窄、粘液分泌、鼻充血、微血管通透性增加及嗜酸性粒细胞募集、荨麻疹、鼻窦炎、血管性水肿、过敏反应、慢性咳嗽和丘施氏(Churg Strauss)综合症。在一方面中，提供具有式(I)结构的化合物、或其医药上可接受的盐、或N-氧化
物
权利要求
1. 一种具有式(I)结构的化合物、其医药上可接受的盐或N-氧化物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra 为 H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3> -CF3> -OCF3> _0CH2CF3、-OCH3 或-OCH2CH3 ； Rb 为 H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3> -CF3> -OCF3> _0CH2CF3、-OCH3 或-OCH2CH3 ； R6 为 H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SR13, -S ( = 0)R12、-S ( = 0)2R12、-NHS (= 0)2R12、-CO2R13, -C( = 0)NH(R13)、-NHC( = 0)R12、-CH3, -CF3, _0CF3、或-OCH3 ； R12为C「C4烷基；R13为H、C1-C4烷基、或经取代或未经取代的苄基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中Rici为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)、-C1-C2 烷基_(含有1或2个N原子的经取代或未经取代的6元杂芳基)、-C1-C2烷基-O-C1-C4 烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)、-NR16C1-C4烷基、 或-NRlfiC1-C2烷基_(经取代或未经取代的苯基)；R11为C1-C4烷基、C3-C6环烷基或经取代或未经取代的苄基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R10 为-CH3、-CH2CH3> -CH(CH3) 2、-C (CH3) 3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH20CH3、-CH2OCH2CH3^ -C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)、-C1-C2烷基_(含有 1或2个N原子的经取代或未经取代的6元杂芳基)；其中每一经取代苯基或经取代杂芳基皆经1或2个Re取代，其中每一 Re独立地选自卤素、-OH、-CH3> _CH2CH3、-OCH3> _0CH2CH3、 和-CF3；R11 为-CH3、-Ol2CH3、或环丙基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中 Rb为 H;R6 为 F、Cl、Br、-CH3> -CF3> _0CF3、或-OCH3 ； R10 为-CH3、环丙基、-CH20CH3、或-CH2OCH2CH3t5
6.根据权利要求4所述的化合物，其中 Rb为 H;R11 为-Ol2CH3。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中 R10为C1-C4烷基、或C3-C6环烷基；R11为经取代或未经取代的苄基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中 Rb为 H;R6*F、Cl、Br、-CN、-OH、-SR13、-S( = 0) R12、_S( = 0) 2R12、_NHS ( = 0) 2R12、-CO2R13、-C (= 0)NH(R13)、-NHC ( = 0)R12、-CH3、-CF3、-OCF3、或-OCH3 ； Rltl为-CH3、或环丙基； R11为经取代或未经取代的苄基。
9.根据权利要求3所述的化合物，其中R10为-O-C1-C4烷基或-O-C1-C2烷基_(经取代或未经取代的苯基)。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R10为-0_CH2-(经取代或未经取代的苯基)或-0-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)；其中每一经取代苯基经1或2个Rg取代，其中每一 Rg独立地选自卤素、-0H、-CH3、-CH 2CH3、-OCH3、-OOl2CH3、和-CF3 ；Rn为C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中 Rb为 H;R6 为 F、Cl、Br、-CH3> -CF3> _0CF3、或-OCH3 ；R10为-O-CH2-(经取代或未经取代的苯基)，其中所述经取代苯基经1或2个Re取代， 其中每一 Re 独立地选自 F、Cl、Br、-OH、-CH3> _0013、和-CF3 ； R11为C「C4焼基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中 Ra 为 H、F、Cl、-CH3、-CF3> _0CF3、或-OCH3 ；R6 为-CF3 ； R11 为-Ol2CH3。
13.根据权利要求3所述的化合物，其中R10为-NRlfiCfC4烷基、或-NR16C1-C2烷基_(经取代或未经取代的苯基)； R16 为 H、-CH3 或-CH2CH3。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R10为-NR16-CH2-(经取代或未经取代的苯基)或-NR16-CH (CH3) _(经取代或未经取代的苯基)，其中所述经取代苯基经1或2个妒取代，其中每一妒独立地选自F、Cl、 Br、-OH、-CH3、-OCH3、和-CF3 ；Rn为C1-C4烷基或C3-C6环烷基； R16 为 H、-CH3 或-CH2CH3。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中 Rb为 H;R6 为 F、Cl、Br、-CH3> -CF3> _0CF3、或-OCH3 ；R10为-NR16-CH2-(经取代或未经取代的苯基)；其中所述经取代苯基经1或2个铲取代，其中每一 Rg 独立地选自 F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3jP -CF3 ； R11为C「C4焼基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中 Ra 为 H、F、Cl、-CH3、-CF3> _0CF3、或-OCH3 ； R6 为-CF3 ；R11 为-Ol2CH3。
17.根据权利要求1所述的化合物，其选自3-[ (N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4- (5-羧甲基-吡啶-3-基)-苯甲酸 (化合物1) ;4_ (5-羧甲基-吡啶-3-基)-3- [ (N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-苯甲酸(化合物幻；(5-{2-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-氰基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物1- ； {5- [2- [ (N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4- (2H-四唑-5-基)-苯基]-吡啶-3-基}-乙酸(化合物4) ； (5- {4-苄基氨甲酰基-2-[ (N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物幻；(5-{2-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-甲基氨甲酰基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物6) ； (5- {2- [ (N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-叔丁基氨甲酰基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物7) ； (5- {2- [ (N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物8) ； (2-氯-5- {2- [ (N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物9) ； (5- {2- [ (N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基} -6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物10) ； (6-氯-5- {2- [ (N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物11) ； (5- {2- [ (N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物12) ； (5- {2- [ (N-叔丁氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物1 ； {5- [2- (3-苄基-1-乙基-脲基甲基)-4-三氟甲基-苯基]-吡啶-3-基}-乙酸(化合物14) ； (5- {2-[ (N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-1-氧基-吡啶-3-基)-乙酸 (化合物15) ； (5- {2- [ (N-乙基-N-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物16) ； (5- {2-[ (N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物17) ； (5- {2-[ (N-乙酰基-N-苄基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}_吡啶-3-基)-乙酸(化合物18) ； (5-{2-[(N-乙酰基-N-苄基-氨基)_甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6_氯-吡啶-3-基)-乙酸(化合物19)； (5- {2- [ (N-乙酰基-N-苄基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基} -2-氯-吡啶-3-基)-乙酸(化合物20) ； (5- {2- [ (N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-甲基硫基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物21) ； (5- {4-叔丁基硫基-2- [ (N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物2 ； (5- {2- [ (N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-氟-苯基}_吡啶-3-基)-乙酸(化合物^3) ； (5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)_甲基]-4-巯基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物； [5-(2-{[N-乙基-N-(3-苯基-丙酰基)-氨基]-甲基}-4_三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(化合物25) ； (5- {2- [ (N-乙酰基-N-苄基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基} -6-羟基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物沈)；{5-[2- (3-苄基-1-乙基-脲基甲基)-4-三氟甲基-苯基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸(化合物27) ； (5- {2- [ (N-乙酰基-N-苄基-氨基)_甲基]-4-三氟甲基-苯基} -6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物28) ； [5- (2- {[N-乙基-N-(吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-4_三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(化合物四)；[5- (2- {[N- (2，4- 二甲氧基-嘧啶-5-羰基)-N-乙基-氨基]-甲基} -4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(化合物30) ； {5-[2- ({N-[2- (6-氯-吡啶_3_基)-乙酰基]-N-乙基-氨基}-甲基)-4-三氟甲基-苯基]-吡啶-3-基}-乙酸(化合物31)； {5- [2- ({N- [2- (4，6- 二乙氧基-嘧啶-2-基)-乙酰基]-N-乙基-氨基}-甲基)-4-三氟甲基-苯基]-吡啶-3-基}-乙酸(化合物32) ； [5- (2- {[N-乙基-N- (2-吡啶-2-基-乙酰基)_氨基]-甲基}-4_三氟甲基-苯基)_吡啶-3-基]-乙酸(化合物33) ； [5-(2-{[N-乙基-N42-甲氧基-乙酰基)_氨基]-甲基}-4_三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(化合物34) ； [5-(2-{[N42-乙氧基-乙酰基)-N-乙基-氨基]_甲基}_4_三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(化合物3 ； [5- (2- {[N-乙基-N- (3-吡啶-3-基-丙酰基)_氨基]-甲基}-4_三氟甲基-苯基)_吡啶-3-基]-乙酸(化合物36) ； {5-[2-({N-乙基-N-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酰基]-氨基}_甲基)-4-三氟甲基-苯基]-吡啶-3-基}-乙酸(化合物37) ； (5- {2- [ (N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基} -6-羟基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物38) ； [5- {2- [ (N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)_甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)_吡啶-3-基]-乙酸 (化合物39) ； (5- {2- [ (N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基} -6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物40) ； (5- {2- [ (N-乙酰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基} -6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物41) ； [5- (2- {[N-乙基-N- (2-甲氧基-乙酰基)_氨基]-甲基}-4_三氟甲基-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-基]-乙酸(化合物42) ； (5- {2- [N-(乙氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基} -6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物43)。
18. —种医药组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物、或其医药上可接受的盐、和至少一种选自医药上可接受的稀释剂、医药上可接受的赋形剂、和医药上可接受的载剂的医药上可接受的非活性成份。
19.根据权利要求18所述的医药组合物，其中所述医药组合物经调配用于静脉内注射、经口投与、吸入、经鼻投与、局部投与、经眼投与或经耳投与。
20.根据权利要求18所述的医药组合物，其中所述医药组合物为片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、鼻喷雾溶液、栓剂、悬浮液、凝胶、胶体、分散液、悬浮液、溶液、乳液、软膏、洗剂、 滴眼剂或滴耳剂。
21.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗由前列腺素D2介导的疾病或病状。
22.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗哺乳动物的呼吸性疾病或病状、过敏性疾病或病状、或炎性疾病或病状。
23.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗哺乳动物的哮喘。
24.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗哺乳动物的慢性阻塞性肺病(COPD)。
25.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗哺乳动物的过敏性鼻炎。
全文摘要
本文阐述为PGD2受体拮抗剂的化合物。本文还阐述包括本文所述化合物的医药组合物，及所述PGD2受体拮抗剂单独或与其它化合物组合使用以治疗呼吸性、心血管性和其它PGD2依赖性或由PGD2介导的病状或疾病的方法。
文档编号A61K31/4418GK102164894SQ200980138167
公开日2011年8月24日 申请日期2009年9月28日 优先权日2008年9月29日
发明者吉尔·梅利莎·斯科特, 尼古拉斯·西蒙·斯托克, 布赖恩·安德鲁·斯特恩斯, 德博拉·沃尔科茨, 杰弗里·罗杰·罗普, 约翰·霍华德·哈钦森, 蒂莫西·帕尔, 颜·品·张 申请人:艾米拉制药公司
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