γ-分泌酶的吡啶基调节剂的制作方法
专利名称：γ-分泌酶的吡啶基调节剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及如下所示的式I化合物，其中A.xmmn和R9的定义在本说明书中提供。式I化合物可用于治疗与Y-分泌酶活性相关的疾病，包括阿尔茨
海默病。
背景技术：
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退化性疾病，特征为丧失记忆、认知能力和行为稳定性。AD困扰着6%-10%的65岁以上人群，以及高达50%的85岁以上人群。它是导致痴呆的首要原因，并且是继心血管疾病和癌症之后导致死亡的第三大原因。目前还没有针对AD的有效疗法。在美国与AD相关的总费用净额每年超过1000亿美元。AD的病因并不单一，而是与某些危险因素相关，包括(1)年龄、(2)家族史、(3)以及头部外伤；其他因素包括环境毒素和低教育水平。边缘和大脑皮层中的特定神经病理学病变包括由过度磷酸化的tau蛋白组成的细胞内神经元纤维缠结，以及β淀粉样肽的原纤维聚集体的细胞外沉积(淀粉样斑块)。淀粉样斑块的主要组分是不同长度的β淀粉样肽 (Α-beta、Abeta或A β )。据信其变体A β 1-42肽(Abeta-42)为形成淀粉样斑块的主要致病物。另一个变体为Αβ1-40肽(Abeta-40)。β淀粉样肽是前体蛋白、β淀粉样前体蛋白(β -APP或APP)的蛋白酶解产物。已将家族性早发型常染色体显性形式的AD与淀粉样前体蛋白(β-APP或 APP)和早老蛋白1和2中的错义突变关联起来。在一些患者中，迟发型AD已被表明与载脂蛋白E(ApoE)基因的特定等位基因以及最近在α 2-巨球蛋白中发现的突变相关联，这种突变可能与至少30%的AD人群有关。尽管存在此异质性，但所有形式的AD均显示出相似的病理学表现。遗传分析已经为AD的合理治疗方法给出了最好线索。所有目前已经发现的突变都会影响称为Abeta肽(Αβ)(尤其是Αβ42)的淀粉样蛋白生成肽的定量或定性产出，并且这些突变为AD的“淀粉样蛋白级联假说”(Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120， 545 (Tanzi与Bertram，细胞杂志，2005年，第120卷第545页))提供了有力的支持。Αβ 肽的产生与AD病理学之间可能存在的关联凸显出需要更好地了解Αβ的产生机制，并且强烈证明了需要可调节Αβ含量的治疗方法。Αβ肽的释放由至少两种蛋白分解活性进行调节，这两种蛋白分解活性是 指 β -分泌酶和Y -分泌酶，分别在A β肽的N端(Met-Asp键)和C端(残基37-42)进行切割。在分泌途径中，有证据表明β-分泌酶首先进行切割，导致分泌s-ΑΡΡβ (si3)，而保留IlkDa的膜结合的羧基端片段(CTF)。据信后者在被Y-分泌酶切割后产生Αβ肽。对于在特定蛋白质(早老蛋白)中携带某些突变的患者，较长的同种型Αβ 42的含量呈选择性增加。已将这些突变与早发型家族性阿尔茨海默病相关联。因此，许多研究者认为A β 42 是阿尔茨海默病发病的罪魁祸首。
现已清楚，Y-分泌酶活性不能归因于单一一种特定蛋白，而是事实上与一组不同的蛋白相关。Y-分泌酶活性存在于多蛋白复合物内，该多蛋白复合物包含至少四种组分早老蛋白(PS)异型二聚体、nicastrin、aph-Ι与pen-2。PS异型二聚体由前体蛋白的内切蛋白酶解所产生的氨基和羧基末端PS片段组成。催化部位的两个天冬氨酸在此异型二聚体的界面处。最近有人提出nicastrin起到Y -分泌酶底物受体的作用。其他Y -分泌酶成员的功能未知，但是它们均为活性所必需(Steiner，2004. Curr. Alzheimer Research 1 (3) 175-181 (Steiner,当代阿尔茨海默病研究，2004年，第1卷第3期第175-181页))。因此，虽然第二切割步骤的分子机制至今仍不明了，但Y _分泌酶复合体已成为寻找阿尔茨海默病治疗化合物的过程中的主要靶标之一。已提出多种靶向阿尔茨海默病中Y-分泌酶的策略，包括直接靶向催化部位，开发Y-分泌酶活性的底物特异性抑制剂和调节剂(Marjaux et al. ,2004. Drug Discovery Today =Therapeutic Strategies, Volume 1，1-6 (Marjaux 等人，当今药物发现治疗策略， 2004年，第1卷第1-6页))。因此，已描述了以分泌酶为靶标的多种化合物(Lamer，2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer' s disease :patents 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents 14，1403-1420 (Lamer，作为阿尔茨海默病中的治疗靶标的分泌酶专利2000-2004，治疗术专利专家评论，2004年，第14卷第1403-1420页))。事实上，此发现最近得到了生物化学研究的支持，研究显示了某些非留体抗炎药 (NSAID)对 γ-分泌酶的作用(ffeggen et al (2001) Nature 414，6860，212 (Weggen 等人， 自然杂志，2001 年，第 414 卷第 6860 期第 212 页)和 WO 01/78721 和 US 2002/0128319 ； Morihara et al(2002)J Neurochem. 83，1009 (Morihara 等人，神经化学杂志，2002 年，第 83 卷第 1009 页)；Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112,440 (Eriksen,临床研究杂志，2003 年，第112卷第440页))。使用NSAID预防或治疗AD的潜在局限性是它们具有对环加氧酶(Cox)的抑制活性(此活性可以导致不良副作用)以及低中枢神经系统(CNS)渗透性 (Peretto et al.，2005，J. Med. Chem. 48，5705-5720 (Peretto 等人，药物化学杂志，2005年， 第 48 卷第 5705-5720 页))。因此，强烈需要能调节Y-分泌酶活性、从而为阿尔茨海默病的治疗开辟新途径的新型化合物。本发明的目的就是提供这样的化合物。
发明内容
本发明包括由以下通式(I)表示的化合物
权利要求
1. 一种由以下通式(I)表示的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A为苯基、吡啶基、萘基、联苯、喹啉基、异喹啉基或苯并噻唑基，作为另外一种选择，A 与R3、R4和R5合在一起，并选自
3.根据权利要求2所述的化合物，其中A为苯基、吡啶基、萘基或联苯，作为另外一种选择，A与R3、R4和R5合在一起，并选自
4.根据权利要求3所述的化合物，其中A为苯基或吡啶基，作为另外一种选择，A与R3、R4和R5合在一起，并选自
5.根据权利要求4所述的化合物，其中 A与R3、R4和R5合在一起，并选自
6. 一种选自由下列组成的组的化合物
7.—种药物组合物，其包含与惰性载体相混合的根据权利要求1至6中任何一项所述的化合物。
8.一种治疗哺乳动物以调节Y-分泌酶的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至6中任何一项所述的化合物给予所述哺乳动物。
9.一种治疗哺乳动物中与Aβ 42生成量增高相关的疾病的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至6中任何一项所述的化合物给予所述哺乳动物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病为阿尔茨海默病。
全文摘要
本发明涉及如下所示的式I化合物，其中A、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定义在说明书中提供。式I化合物可用于治疗与γ-分泌酶活性相关的疾病，包括阿尔茨海默病。
文档编号A61P25/28GK102159544SQ200980138284
公开日2011年8月17日 申请日期2009年7月21日 优先权日2008年7月22日
发明者鲁天保 申请人:詹森药业有限公司
技术领域：
本发明涉及如下所示的式I化合物，其中A.xmmn和R9的定义在本说明书中提供。式I化合物可用于治疗与Y-分泌酶活性相关的疾病，包括阿尔茨
海默病。
背景技术：
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退化性疾病，特征为丧失记忆、认知能力和行为稳定性。AD困扰着6%-10%的65岁以上人群，以及高达50%的85岁以上人群。它是导致痴呆的首要原因，并且是继心血管疾病和癌症之后导致死亡的第三大原因。目前还没有针对AD的有效疗法。在美国与AD相关的总费用净额每年超过1000亿美元。AD的病因并不单一，而是与某些危险因素相关，包括(1)年龄、(2)家族史、(3)以及头部外伤；其他因素包括环境毒素和低教育水平。边缘和大脑皮层中的特定神经病理学病变包括由过度磷酸化的tau蛋白组成的细胞内神经元纤维缠结，以及β淀粉样肽的原纤维聚集体的细胞外沉积(淀粉样斑块)。淀粉样斑块的主要组分是不同长度的β淀粉样肽 (Α-beta、Abeta或A β )。据信其变体A β 1-42肽(Abeta-42)为形成淀粉样斑块的主要致病物。另一个变体为Αβ1-40肽(Abeta-40)。β淀粉样肽是前体蛋白、β淀粉样前体蛋白(β -APP或APP)的蛋白酶解产物。已将家族性早发型常染色体显性形式的AD与淀粉样前体蛋白(β-APP或 APP)和早老蛋白1和2中的错义突变关联起来。在一些患者中，迟发型AD已被表明与载脂蛋白E(ApoE)基因的特定等位基因以及最近在α 2-巨球蛋白中发现的突变相关联，这种突变可能与至少30%的AD人群有关。尽管存在此异质性，但所有形式的AD均显示出相似的病理学表现。遗传分析已经为AD的合理治疗方法给出了最好线索。所有目前已经发现的突变都会影响称为Abeta肽(Αβ)(尤其是Αβ42)的淀粉样蛋白生成肽的定量或定性产出，并且这些突变为AD的“淀粉样蛋白级联假说”(Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120， 545 (Tanzi与Bertram，细胞杂志，2005年，第120卷第545页))提供了有力的支持。Αβ 肽的产生与AD病理学之间可能存在的关联凸显出需要更好地了解Αβ的产生机制，并且强烈证明了需要可调节Αβ含量的治疗方法。Αβ肽的释放由至少两种蛋白分解活性进行调节，这两种蛋白分解活性是 指 β -分泌酶和Y -分泌酶，分别在A β肽的N端(Met-Asp键)和C端(残基37-42)进行切割。在分泌途径中，有证据表明β-分泌酶首先进行切割，导致分泌s-ΑΡΡβ (si3)，而保留IlkDa的膜结合的羧基端片段(CTF)。据信后者在被Y-分泌酶切割后产生Αβ肽。对于在特定蛋白质(早老蛋白)中携带某些突变的患者，较长的同种型Αβ 42的含量呈选择性增加。已将这些突变与早发型家族性阿尔茨海默病相关联。因此，许多研究者认为A β 42 是阿尔茨海默病发病的罪魁祸首。
现已清楚，Y-分泌酶活性不能归因于单一一种特定蛋白，而是事实上与一组不同的蛋白相关。Y-分泌酶活性存在于多蛋白复合物内，该多蛋白复合物包含至少四种组分早老蛋白(PS)异型二聚体、nicastrin、aph-Ι与pen-2。PS异型二聚体由前体蛋白的内切蛋白酶解所产生的氨基和羧基末端PS片段组成。催化部位的两个天冬氨酸在此异型二聚体的界面处。最近有人提出nicastrin起到Y -分泌酶底物受体的作用。其他Y -分泌酶成员的功能未知，但是它们均为活性所必需(Steiner，2004. Curr. Alzheimer Research 1 (3) 175-181 (Steiner,当代阿尔茨海默病研究，2004年，第1卷第3期第175-181页))。因此，虽然第二切割步骤的分子机制至今仍不明了，但Y _分泌酶复合体已成为寻找阿尔茨海默病治疗化合物的过程中的主要靶标之一。已提出多种靶向阿尔茨海默病中Y-分泌酶的策略，包括直接靶向催化部位，开发Y-分泌酶活性的底物特异性抑制剂和调节剂(Marjaux et al. ,2004. Drug Discovery Today =Therapeutic Strategies, Volume 1，1-6 (Marjaux 等人，当今药物发现治疗策略， 2004年，第1卷第1-6页))。因此，已描述了以分泌酶为靶标的多种化合物(Lamer，2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer' s disease :patents 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents 14，1403-1420 (Lamer，作为阿尔茨海默病中的治疗靶标的分泌酶专利2000-2004，治疗术专利专家评论，2004年，第14卷第1403-1420页))。事实上，此发现最近得到了生物化学研究的支持，研究显示了某些非留体抗炎药 (NSAID)对 γ-分泌酶的作用(ffeggen et al (2001) Nature 414，6860，212 (Weggen 等人， 自然杂志，2001 年，第 414 卷第 6860 期第 212 页)和 WO 01/78721 和 US 2002/0128319 ； Morihara et al(2002)J Neurochem. 83，1009 (Morihara 等人，神经化学杂志，2002 年，第 83 卷第 1009 页)；Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112,440 (Eriksen,临床研究杂志，2003 年，第112卷第440页))。使用NSAID预防或治疗AD的潜在局限性是它们具有对环加氧酶(Cox)的抑制活性(此活性可以导致不良副作用)以及低中枢神经系统(CNS)渗透性 (Peretto et al.，2005，J. Med. Chem. 48，5705-5720 (Peretto 等人，药物化学杂志，2005年， 第 48 卷第 5705-5720 页))。因此，强烈需要能调节Y-分泌酶活性、从而为阿尔茨海默病的治疗开辟新途径的新型化合物。本发明的目的就是提供这样的化合物。
发明内容
本发明包括由以下通式(I)表示的化合物
权利要求
1. 一种由以下通式(I)表示的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A为苯基、吡啶基、萘基、联苯、喹啉基、异喹啉基或苯并噻唑基，作为另外一种选择，A 与R3、R4和R5合在一起，并选自
3.根据权利要求2所述的化合物，其中A为苯基、吡啶基、萘基或联苯，作为另外一种选择，A与R3、R4和R5合在一起，并选自
4.根据权利要求3所述的化合物，其中A为苯基或吡啶基，作为另外一种选择，A与R3、R4和R5合在一起，并选自
5.根据权利要求4所述的化合物，其中 A与R3、R4和R5合在一起，并选自
6. 一种选自由下列组成的组的化合物
7.—种药物组合物，其包含与惰性载体相混合的根据权利要求1至6中任何一项所述的化合物。
8.一种治疗哺乳动物以调节Y-分泌酶的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至6中任何一项所述的化合物给予所述哺乳动物。
9.一种治疗哺乳动物中与Aβ 42生成量增高相关的疾病的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至6中任何一项所述的化合物给予所述哺乳动物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病为阿尔茨海默病。
全文摘要
本发明涉及如下所示的式I化合物，其中A、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定义在说明书中提供。式I化合物可用于治疗与γ-分泌酶活性相关的疾病，包括阿尔茨海默病。
文档编号A61P25/28GK102159544SQ200980138284
公开日2011年8月17日 申请日期2009年7月21日 优先权日2008年7月22日
发明者鲁天保 申请人:詹森药业有限公司
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