噁唑烷基抗生素的制作方法
专利名称：噁唑烷基抗生素的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的噁唑烷基抗生素化合物、含有其的药物抗菌组合物及这些化合物在制备用于治疗感染(例如细菌感染)的药物中的用途。这些化合物为有效抵抗各种人类及兽类病原体的有用的抗微生物剂，这些病原体包括革兰氏阳性(Gram positive)及革兰氏阴性(Gram negative)需氧及厌氧细菌以及分枝杆菌(myccAacteria)。
背景技术：
抗生素的大量使用已对微生物施加选择性进化压力，从而产生基于遗传的抗药性机制。现代医学及社会经济学行为因产生病原微生物的缓慢生长环境(例如在人造关节中)和因支持长期宿主储存(例如在免疫受损患者中)而使抗药性发展的问题加剧。在医院环境下，愈来愈多的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、肠球菌属(Enterococcus spp.)及绿胺杆菌 (Pseudomonas aeruginosa)菌株(主要感染源)正变得具有多重耐药性，且因此(即使是可能的也)难以处理-金黄色葡萄球菌对内酰胺、喹诺酮类具有抗药性且目前甚至对万古霉素 (vancomycin)具有抗药性；-肺炎链球菌正变得对青霉素(penicillin)或喹诺酮抗生素类具有抗药性且甚至对新大环内酯具有抗药性；-肠球菌(Enteroccocci)具有喹诺酮及万古霉素抗药性且β-内酰胺抗生素类对这些菌株无效；- J 木干胃禾斗(Enterobacteriacea)(cephalosporin) 性；-绿脓杆菌(P.aeruginosa)具β -内酰胺及喹诺酮抗药性。此外，多重耐药性革兰氏阴性菌株(诸如肠杆菌科及绿脓杆菌)的发病率正不断增加，且新出现的生物体(如不动杆菌属(AcinetcAacter spp.)或艰难梭菌 (C. difficile))(其已在利用当前所用抗生素治疗期间选出)正成为医院环境下的一个现实问题。因此，对可克服多重耐药性革兰氏阴性杆菌(诸如鲍氏不动杆菌(A-baumarmii)、 产生ESBL的大肠杆菌(E.coli)及克雷伯氏杆菌属(Klebsiella)种及绿脓杆菌)的新型抗细菌剂存在迫切医学需要(Clinical Infectious Diseases (2006), 42,657-68) 此外，正逐渐认识到导致持续感染的微生物为严重慢性疾病(如消化性溃疡或心脏疾病)的病原体或辅因子。萘啶-2-酮及喹啉-2-酮抗生素化合物已描述于以下文献中WO 2006/134378、 WO 2006/137485、WO 2007/138974、W02008/006648、WO 2008/009700, WO 2008/071961、WO 2008/071964 及 WO 2008/071981。喹啉、萘啶或喹喔啉螺噁唑烷酮抗生素化合物已另外描述于WO 2008/026172中。
发明内容
申请人:现已发现对应于下文所述的式I的噁唑烷基抗生素化合物的新家族。下文呈现本发明的各种实施方案。i)本发明首先涉及式I的化合物及式I化合物的盐(尤其其药物学上可接受的盐)
权利要求
1. 一种式I的化合物或该类化合物的盐
2.如权利要求1所述的式I化合物或该类化合物的盐，其亦为式I。E的化合物
3.如权利要求1或2所述的式I化合物或该类化合物的盐，其中R1为甲氧基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的式I化合物或该类化合物的盐，其中“一一，，为键。
5.如权利要求1至3中任一项所述的式I化合物或该类化合物的盐，其中“一一”为不存在。
6.如权利要求1至5中任一项所述的式I化合物或该类化合物的盐，其中A表示键。
7.如权利要求1至5中任一项所述的式I化合物或该类化合物的盐，其中A表示CH2。
8.如权利要求7所述的式I化合物或该类化合物的盐，其中R2表示0H。
9.如权利要求1至8中任一项所述的式I化合物或该类化合物的盐，其中G为下式的基团
10.如权利要求1或2所述的式I化合物或该类化合物的盐，其是选自以下化合物 6- {(R) -5- [3-羟基-3- (7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁 -1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；6- {(R) -5- [3- (7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁 -1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；1-{1-
二氧六环-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氮杂环丁-3-基甲基}-7-甲氧基-IH-喹啉-2-酮；6-{(R)-5-[3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹喔啉-1-基甲基)_氮杂环丁基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；6- ((R) -5- {2- [3- (7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁 -1-基]-乙基} -2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；6- ((R) -5- {2- [3- (7-甲氧基-2-氧代-2H-喹喔啉-1-基甲基)-氮杂环丁基]-乙基} -2-氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；6- {(R) -5-[4- (7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；1-{1-
二氧六环-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基甲基}-7-甲氧基-IH-喹啉-2-酮；1-{1-[ (R) -3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基甲基} -7-甲氧基-IH-喹啉-2-酮；6- {(R) -5- [3- (7-甲氧基-2-氧代-3，4- 二氢-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁 -1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；6- {(S) -5- [3- (7-甲氧基-2-氧代-3，4- 二氢-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁 -1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；6- {(R) -5- [3- (7-甲氧基-2-氧代-3，4- 二氢-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁 -1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；6-{(R)-5-[3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹喔啉-1-基甲基)-氮杂环丁-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基} -4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；1-{1-
二氧六环-6-基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-氮杂环丁 -3-基甲基}-7-甲氧基-IH-喹喔啉-2-酮；6-甲氧基-4-{l-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基} -4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；6-甲氧基-4-{l-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基} -4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；6- {(R) -5- [ (R) -3- (7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；6-{(R)-5-[3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉基甲基)_吡咯烷基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；6-{(S)-5-[3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉基甲基)_吡咯烷基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；6-((S)-5-{2-[3-羟基-3-(7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-2_氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；6-((R)-5-{2-[3-羟基-3-(7-甲氧基_2_氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-2_氧代-噁唑烷-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；4-{1_[ (R)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4] 二氧六环_6_基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基} -6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；6-甲氧基-4-(1-12-[(S)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-哌啶-4-基)-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；4-{l-[(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基} -6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；6-甲氧基-4-(1-12-[(R)-2-氧代-3-(3-氧代-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-哌啶-4-基)-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮。
11.如权利要求1至10中任一项所述的式I化合物或其药物学上可接受的盐，其是作为药剂。
12.—种药物组合物，其含有作为活性成分的如权利要求1至10中任一项所述的式I 化合物或其药物学上可接受的盐及至少一种治疗惰性赋形剂。
13.—种如权利要求1至10中任一项所述的式I化合物或其药物学上可接受的盐在用于制备用于预防或治疗细菌感染用的药物中的用途。
14.如权利要求1至10中任一项的式I化合物或其药物学上可接受的盐，其是用于预防或治疗细菌感染。
全文摘要
本发明涉及式I的抗菌化合物及所述化合物的盐其中R1为烷氧基或卤素；U及V各独立地为CH或N；“----”为键或不存在；W为CH或N，或当“----”为不存在时，W为CH2或NH，条件是U、V及W不全为N；A为键或CH2；R2为H，或若A为CH2，则R2亦可为OH；m及n各独立地为0或1；D为CH2或键；G表示苯基，其在间位和/或对位经选自烷基、(C1-C3)烷基及卤素的取代基取代一或两次，或G为基团G1或G2其中Z1、Z2及Z3各可表示CH或N；X为N或CH且Q为O或S；应了解若m及n各为0，则A为CH2。
文档编号A61K31/5415GK102164919SQ200980138315
公开日2011年8月24日 申请日期2009年10月9日 优先权日2008年10月10日
发明者克里斯蒂安·赫许威伦, 格奥尔格·鲁埃迪, 珍-菲利普·苏瑞维, 科妮莉亚·聪布鲁恩·阿克林 申请人:埃科特莱茵药品有限公司
技术领域：
本发明涉及新颖的噁唑烷基抗生素化合物、含有其的药物抗菌组合物及这些化合物在制备用于治疗感染(例如细菌感染)的药物中的用途。这些化合物为有效抵抗各种人类及兽类病原体的有用的抗微生物剂，这些病原体包括革兰氏阳性(Gram positive)及革兰氏阴性(Gram negative)需氧及厌氧细菌以及分枝杆菌(myccAacteria)。
背景技术：
抗生素的大量使用已对微生物施加选择性进化压力，从而产生基于遗传的抗药性机制。现代医学及社会经济学行为因产生病原微生物的缓慢生长环境(例如在人造关节中)和因支持长期宿主储存(例如在免疫受损患者中)而使抗药性发展的问题加剧。在医院环境下，愈来愈多的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、肠球菌属(Enterococcus spp.)及绿胺杆菌 (Pseudomonas aeruginosa)菌株(主要感染源)正变得具有多重耐药性，且因此(即使是可能的也)难以处理-金黄色葡萄球菌对内酰胺、喹诺酮类具有抗药性且目前甚至对万古霉素 (vancomycin)具有抗药性；-肺炎链球菌正变得对青霉素(penicillin)或喹诺酮抗生素类具有抗药性且甚至对新大环内酯具有抗药性；-肠球菌(Enteroccocci)具有喹诺酮及万古霉素抗药性且β-内酰胺抗生素类对这些菌株无效；- J 木干胃禾斗(Enterobacteriacea)(cephalosporin) 性；-绿脓杆菌(P.aeruginosa)具β -内酰胺及喹诺酮抗药性。此外，多重耐药性革兰氏阴性菌株(诸如肠杆菌科及绿脓杆菌)的发病率正不断增加，且新出现的生物体(如不动杆菌属(AcinetcAacter spp.)或艰难梭菌 (C. difficile))(其已在利用当前所用抗生素治疗期间选出)正成为医院环境下的一个现实问题。因此，对可克服多重耐药性革兰氏阴性杆菌(诸如鲍氏不动杆菌(A-baumarmii)、 产生ESBL的大肠杆菌(E.coli)及克雷伯氏杆菌属(Klebsiella)种及绿脓杆菌)的新型抗细菌剂存在迫切医学需要(Clinical Infectious Diseases (2006), 42,657-68) 此外，正逐渐认识到导致持续感染的微生物为严重慢性疾病(如消化性溃疡或心脏疾病)的病原体或辅因子。萘啶-2-酮及喹啉-2-酮抗生素化合物已描述于以下文献中WO 2006/134378、 WO 2006/137485、WO 2007/138974、W02008/006648、WO 2008/009700, WO 2008/071961、WO 2008/071964 及 WO 2008/071981。喹啉、萘啶或喹喔啉螺噁唑烷酮抗生素化合物已另外描述于WO 2008/026172中。
发明内容
申请人:现已发现对应于下文所述的式I的噁唑烷基抗生素化合物的新家族。下文呈现本发明的各种实施方案。i)本发明首先涉及式I的化合物及式I化合物的盐(尤其其药物学上可接受的盐)
权利要求
1. 一种式I的化合物或该类化合物的盐
2.如权利要求1所述的式I化合物或该类化合物的盐，其亦为式I。E的化合物
3.如权利要求1或2所述的式I化合物或该类化合物的盐，其中R1为甲氧基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的式I化合物或该类化合物的盐，其中“一一，，为键。
5.如权利要求1至3中任一项所述的式I化合物或该类化合物的盐，其中“一一”为不存在。
6.如权利要求1至5中任一项所述的式I化合物或该类化合物的盐，其中A表示键。
7.如权利要求1至5中任一项所述的式I化合物或该类化合物的盐，其中A表示CH2。
8.如权利要求7所述的式I化合物或该类化合物的盐，其中R2表示0H。
9.如权利要求1至8中任一项所述的式I化合物或该类化合物的盐，其中G为下式的基团
10.如权利要求1或2所述的式I化合物或该类化合物的盐，其是选自以下化合物 6- {(R) -5- [3-羟基-3- (7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁 -1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；6- {(R) -5- [3- (7-甲氧基-2-氧代-2H-喹啉-1-基甲基)-氮杂环丁 -1-基甲基]-2-氧代-噁唑烷-3-基} -4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；1-{1-
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11.如权利要求1至10中任一项所述的式I化合物或其药物学上可接受的盐，其是作为药剂。
12.—种药物组合物，其含有作为活性成分的如权利要求1至10中任一项所述的式I 化合物或其药物学上可接受的盐及至少一种治疗惰性赋形剂。
13.—种如权利要求1至10中任一项所述的式I化合物或其药物学上可接受的盐在用于制备用于预防或治疗细菌感染用的药物中的用途。
14.如权利要求1至10中任一项的式I化合物或其药物学上可接受的盐，其是用于预防或治疗细菌感染。
全文摘要
本发明涉及式I的抗菌化合物及所述化合物的盐其中R1为烷氧基或卤素；U及V各独立地为CH或N；“----”为键或不存在；W为CH或N，或当“----”为不存在时，W为CH2或NH，条件是U、V及W不全为N；A为键或CH2；R2为H，或若A为CH2，则R2亦可为OH；m及n各独立地为0或1；D为CH2或键；G表示苯基，其在间位和/或对位经选自烷基、(C1-C3)烷基及卤素的取代基取代一或两次，或G为基团G1或G2其中Z1、Z2及Z3各可表示CH或N；X为N或CH且Q为O或S；应了解若m及n各为0，则A为CH2。
文档编号A61K31/5415GK102164919SQ200980138315
公开日2011年8月24日 申请日期2009年10月9日 优先权日2008年10月10日
发明者克里斯蒂安·赫许威伦, 格奥尔格·鲁埃迪, 珍-菲利普·苏瑞维, 科妮莉亚·聪布鲁恩·阿克林 申请人:埃科特莱茵药品有限公司
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