速率控制剂和A-2-α受体拮抗剂的组合用于多检测器计算机化断层显像方法
专利名称：速率控制剂和A-2-α受体拮抗剂的组合用于多检测器计算机化断层显像方法
技术领域：
本发明涉及用于进行多检测器计算机化断层显像心肌灌注成像的方法，该方法包括给予哺乳动物一定剂量的速率控制剂和一种或多种腺苷A2a受体激动剂。
背景技术：
近年来，多检测器计算机化断层显像(MDCT)已用于冠状动脉病的诊断，Kido et al. (2008) Circ J，72 1086-1091 和 George et al. (2206) JACC 48(1) 153-160。使用 MDCT 的优点是更准确、更少的辐射暴露以及更短的扫描时间(20至30秒)。然而，它需要更低的心率以增加心脏的休息时间以及减少运动伪影。在MDCT中，β-肾上腺素能阻断剂先前已用来降低心率。不幸的是，还已知，肾上腺素能阻断剂的使用会增加心肌血流量。Regadenoson (CVT-3146)是一种A2a腺苷受体激动剂，并在2008年由US FDA批准在药理应激测试中用作冠状血管扩张药，用于心肌灌注成像。Regadenoson是一种选择性和有效冠状血管扩张药，其，不同于腺苷，能够以与体重无关的推注剂量给予。由于副作用， 腺苷的使用受到限制，如脸红、胸部不适、进行深呼吸的冲动、头痛、喉咙、颈部、以及下巴疼痛。腺苷的这些不利影响是起因于除A2a之外其它腺苷受体亚型的激活，其可以介导腺苷的血管舒张作用。另外，腺苷的短半衰期迫使在治疗期间进行多次治疗，从而进一步限制它的应用。作为单次剂量给予regadenoson的能力使它成为用于MDCT的极具吸引力的制剂。 然而，regadenoson用于MDCT的适用性会由于以下事实而复杂化它还引起心率的增加。因此，仍然需要一种方法来消除与给予regadenoson有关的心率的增加，其可以和MDCT —起用于心肌灌注成像。优选的化合物对于A2a腺苷受体应是选择性的并具有较短的持续作用时间(虽然比化合物如腺苷具有更长作用时间)，因而无需多次给药。
发明内容
本发明涉及以下令人惊奇的发现当连同速率控制剂，如β肾上腺素能阻断剂和 /或咖啡因一起给予患者时，A2a腺苷受体激动剂可以连同多检测器计算机化断层显像一起用来诊断患者的冠状动脉病。以下是本发明的若干方面一种药物组合物，包含速率控制剂、至少10 μ g的至少一种A2a受体激动剂、以及至少一种药用载体。一种用于对哺乳动物的心肌进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的速率控制剂和至少10 μ g的至少一种A2a受体激动剂，并对哺乳动物的心肌进行成像。一种用于对哺乳动物的心肌进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的速率控制剂和不超过约1000 μ g 的至少一种A2a受体激动剂，然后对哺乳动物的心肌进行成像。一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的速率控制剂和至少10 μ g的至少一种A2a 受体激动剂，其中在给予至少一种A2a受体激动剂之前或与给予至少一种A2a受体激动剂同时将所述速率控制剂给予哺乳动物。一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物速率控制剂和不超过约1000 μ g的A2a受体激动剂。一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物速率控制剂和量为约10至约600 μ g的A2a受体激动剂。一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物速率控制剂和量为约10至约600 μ g的A2a受体激动剂，其中在少于约10秒内给予所述A2a受体激动剂。一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物速率控制剂和量为约10至约600 μ g的A2a受体激动剂，其中以大于约 ο μ g的量给予所述A2a受体激动剂。一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物速率控制剂和量为约10至约600 μ g的A2a受体激动剂，其中以大于约100 μ g的量给予所述A2a受体激动剂。一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物速率控制剂和量为约10至约600 μ g的A2a受体激动剂，其中以不大于600 μ g的量给予所述A2a受体激动剂。一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物速率控制剂和量为约10至约600 μ g的A2a受体激动剂，其中以不大于500 μ g的量给予所述A2a受体激动剂。一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物速率控制剂和量为约10至约600 μ g的A2a受体激动剂，其中以约100 μ g至约500 μ g的量给予所述A2a受体激动剂。一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物速率控制剂和量为约10至约600 μ g的A2a受体激动剂，其中A2a受体激动剂选自由CVT-3033、regadenoson,以及它们的混合物组成的组。一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括以单IV推注(bolus)方式给予速率控制剂和量为约10至约600 μ g ^tJ regadenoson0一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括以单IV(静脉注射)推注方式给予速率控制剂和量为约100至约 500 μ g 白勺 regadenosoru在所有上述方法中，哺乳动物通常是人。在所有上述方法中，通过以单IV(静脉注射)推注方式给予剂量。在所有上述方法中，速率控制剂可以是任何制剂，其能够降低与给予A2a激动剂有关的心率的增加。适宜的速率控制剂包括但不限于咖啡因和其它非选择性腺苷拮抗剂如， 例如，氨茶碱咖啡因、二羟丙茶碱、恩丙茶碱、己酮可可碱、茶碱，以及β -肾上腺素能受体阻断剂如美托洛尔和普萘洛尔。
具体实施例方式定义和一般参数除非另有定义，本文中所使用的所有技术和科学术语具有本领域技术人员所通常理解的相同意义。虽然类似或等效于本文描述的方法和材料的任何方法和材料可以用于本发明的实施或测试，但现在描述优选的方法、装置、以及材料。本文引用的所有出版物的全部内容以引用方式结合于本文，用于描述和披露在出版物中报道的并可以用于本发明的方法、试剂、以及工具。此处的任何信息将不被解释为承认，本发明并不有权先于先前发明所揭露的内容。必须指出的是，如在本文中以及在所附权利要求中所使用的，单数形式"一"、“ 一个"、以及"该"包括复数指称，除非上下文另有明确规定。如在本文中所使用的，术语"包含"是指组合物和方法包括所列举的要素，但并不排除其它要素。当用来限定组合物和方法时，“主要由……构成"应是指排除对预期用途的组合具有任何重要意义的其它要素。因此，主要(基本上)由如本文定义的要素组成的组合物将不排除微量污染物，其来自本文披露的组合物的成分的分离和纯化方法。“ 由……构成"将意味着本发明的组合物将排除微量要素以外的其它组分。由每种这些过渡术语所限定的实施方式是在本发明的范围内。“可选的”或“可选地”是指其后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，以及该描述包括发生所述事件或情况的事例以及不发生所述事件或情况的事例。术语"β -阻断剂"是指一种制剂，其结合于β -肾上腺素能受体并抑制β -肾上腺素能刺激的效应。β -阻断剂会增加AV结传导。此外，通过阻断去甲肾上腺素对突触后神经末端(其控制心率)的影响，β-阻断剂可以降低心率。β阻断剂还降低细胞内Ca++ 过载，其会抑制后除极介导的自发作用。β-阻断剂的实例包括但不限于醋丁洛尔、沙丁胺醇、氨磺洛尔、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、富马酸比索洛尔、波吲洛尔、布新洛尔、布非洛尔、布尼洛尔、布他沙明、丁非洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、 卡维地洛、塞利洛尔、氯拉洛尔、双丙戊酸、依泮洛尔、卡维地洛、艾司洛尔、茚诺洛尔、兰地洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、左莫普洛尔、赖诺普利、美沙洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈比洛尔、硝苯洛尔、尼普地洛、氧烯洛尔、喷布洛尔、喷哚洛尔、普罗帕酮、 普萘洛尔、沙美特罗、索他洛尔、他林洛尔、特他洛尔、替利洛尔、噻吗洛尔、维拉帕米、扎莫特罗、以及希苯洛尔。术语"治疗有效量"是指速率控制剂的量，如下文所定义的，当给予需要治疗的哺乳动物时，其足以实现治疗。换言之，当连同A2a受体激动剂一起给予速率控制剂以提供足以成像患者的心肌的条件时，此术语还可以称作心率控制量。治疗有效量将随以下因素而变化所使用治疗剂的具体活性、患者疾病状态的严重性、以及患者的年龄、身体状况、其它疾病状态的存在、以及患者的营养状况。另外，患者可能正接受的其它药物将影响所给予的治疗剂的治疗有效量的确定。如在本文中所使用的，“药用载体”包括所有溶剂、分散介质、涂层、抗菌药以及抗真菌药、等渗剂以及吸收延迟剂等。这样的介质和制剂用于药物活性物质在本技术领域是众所周知的。除非任何常规的介质或制剂与活性组分不相容，则可以设想其用于治疗组合物。辅助的活性组分也可以加入组合物中。如在本文中所使用的，"多检测器计算机化断层显像〃或〃 MDCT"还可以称作多检测器CT、多排检测器计算机化断层显像、多排检测器CT、多断面CT(multisection CT)、 多层计算机化断层显像、以及多层CTOmiltislice CT)。本发明的实施方式已鉴定了新的和有效的部分A2a激动剂，其增加CBF但并不显著增加外周血流量。 部分A2a激动剂，包括regadenoson和CVT-3033，当给予时，能够快速开始并具有较短的持续时间。这些新化合物的意想不到的和新发现的好处在于，当以非常少量并以单推注静脉注射来给予时，它们是非常有用的。部分A2a受体激动剂可以以少至10 μ g以及高达600 μ g 或更多的量来给予，并且仍然是有效的而且具有很少的副作用(如果有的话)。最佳静脉剂量将包括约100至约500 μ g的至少一种部分A2a受体激动剂。当和腺苷相比，此量是出乎意料地小，其中上述腺苷通常通过IV连续给予，速率为约140yg/kg/分钟。不同于腺苷， 可以将相同剂量的部分A2a受体激动剂，尤其是regadenoson和CVT-3033，给予病人，而不论病人的体重。因此，与腺苷的依赖时间和体重的给予相比，通过IV推注来给予单一均勻量的A2a受体激动剂用于心肌成像会显著更简单和更不容易出错。用于A2a腺苷受体的其它选择性激动剂也是已知的并也适用于本发明的方法。例如，MRE-0470 (Medco)是一种腺苷A2a受体激动剂，该激动剂是腺苷的有效和选择性衍生物，其可以用作成像中的佐剂。MRE-0470，还称作binodenoson，通常通过IV推注或IV 输注来给予，典型剂量为1. 5mcg/kg推注或1. 5mcg/kg/分钟。参见Udelson et al.， Circulation. 2004Feb3 ； 109(4) :457_64。已发现，出人意外地，当连同适宜的速率控制剂一起给予时，A2a受体激动剂还可以用于灌注MDCT心肌成像。MDCT是一种形式的用于诊断成像的计算机化断层显像(CT)技术。在MDCT中，检测元件的二维阵列代替了在典型的常规和螺旋CT扫描仪中所使用的检测元件的线性阵列。二维检测器阵列使得CT扫描仪可以获得多个横切面或截面并同时大大增加CT图像采集的速度。和在单断面CT中相比，在MDCT中图像重建更为复杂。尽管如此，MDCT的发展已导致高分辨率CT用途的发展如CT血管造影术和CT结肠镜检术(参见， MHK Hoffmann，et al. American Journal of Roentgenology，2004，182 :601-608)。可以在给予A2a受体激动剂以前，将速率控制剂给予患者。先前给予是指在给予 A2a受体激动剂以前给予，其便于在给予A2a受体激动剂时治疗有效量的速率控制剂留在哺乳动物的血液中。更优选地，先前给予是指不长于约120分钟以前给予咖啡因，以及甚至更优选地不长于30分钟以前给予A2a受体激动剂。
可替换地，可以和A2a受体激动剂同时给予速率控制剂。为此，可以将速率控制剂加入包含A2a受体激动剂的药物组合物或可以作为分开的药物组合物来给予速率控制剂。按照本发明的方法和组合物将治疗有效量的速率控制剂给予哺乳动物。治疗有效量将是一定量的咖啡因，其足以提供低于100次搏动/分钟的心率。例如，当使用非选择性腺苷受体拮抗剂咖啡因时，治疗有效量将是约50mg至约IOOOmg剂量范围的咖啡因。更优选地，咖啡因的剂量将是约IOOmg至约500mg范围。最优选地，咖啡因的剂量将是约200mg 至约400mg范围。可以口服、静脉内、通过表皮或通过本领域已知的用于给予治疗剂的任何其它方式来给予组合物，其中IV推注给予是优选的。可以以液体或固体药物剂型将速率控制剂给予哺乳动物。如上面所讨论的，可以和A2a受体激动剂一起或分开地给予速率控制剂。如果和A2a受体激动剂一起给予速率控制剂，那么优选的是，作为单IV推注来给予它们的混合物。如果单独地给予速率控制剂，即与 A2a受体激动剂分开地给予，那么可以以任何已知方式来给予速率控制剂，包括通过固体口服剂型如片剂或通过IV输注或IV推注。可以将包括本发明的化合物、和/或其衍生物的药物组合物配制成溶液或冻干粉末，用于胃肠道外给予。可以在使用前通过添加适宜的稀释剂或其它药用载体来再构成散剂。如果使用液体形式，则优选将本发明的组合物加入缓冲的、等渗的水溶液。适宜稀释剂的实例是正常等渗盐溶液、标准的5%葡萄糖水溶液以及缓冲的乙酸钠或乙酸铵溶液。上述液体剂型适用于胃肠道外给予，但也可以用于口服。可以期望将赋形剂如聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露醇、氯化钠、柠檬酸钠或本领域技术人员已知的任何其它赋形剂加入包括本发明的化合物的药物组合物。用于A2a腺苷受体的一种非常有用和有效的选择性激动剂是regadenoson或 (1-{9-[ (4S, 2R，3R，5R) -3,4- 二羟基_5_ (羟甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤_2_基} 吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺，其具有以下化学式
权利要求
1.一种药物组合物，包含速率控制剂、至少IOyg的至少一种A2a受体激动剂、以及至少一种药用载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述速率控制剂是非选择性腺苷拮抗剂。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述速率控制剂选自由咖啡因、氨茶碱咖啡因、二羟丙茶碱、恩丙茶碱、己酮可可碱、茶碱、β -肾上腺素能受体阻断剂、以及它们的混合物组成的组。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述肾上腺素能受体阻断剂选自由以下组成的组中醋丁洛尔、沙丁胺醇、氨磺洛尔、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、富马酸比索洛尔、波吲洛尔、布新洛尔、布非洛尔、布尼洛尔、布他沙明、丁非洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、氯拉洛尔、双丙戊酸、依泮洛尔、 卡维地洛、艾司洛尔、茚诺洛尔、兰地洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、左莫普洛尔、赖诺普利、 美沙洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈比洛尔、硝苯洛尔、尼普地洛、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普罗帕酮、普萘洛尔、沙美特罗、索他洛尔、他林洛尔、特他洛尔、 替利洛尔、噻吗洛尔、维拉帕米、扎莫特罗、希苯洛尔、以及它们的混合物。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述A2a受体激动剂选自由regadenoson、 binodenoson、CVT-3033、以及它们的混合物组成的组。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述A2a受体激动剂是regadenoson。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述A2a受体激动剂是regadenoson以及所述速率控制剂选自由咖啡因、氨茶碱咖啡因、二羟丙茶碱、恩丙茶碱、己酮可可碱、茶碱、 美托洛尔、以及普萘洛尔组成的组。
8.一种对哺乳动物的心肌进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的速率控制剂和至少10 μ g的至少一种A2a受体激动剂以及对所述哺乳动物的所述心肌进行成像。
9.一种对哺乳动物的心肌进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的速率控制剂和不超过约1000 μ g的至少一种A2a受体激动剂以及对所述哺乳动物的所述心肌进行成像。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中，在给予所述至少一种A2a受体激动剂之前或与给予所述至少一种A2a受体激动剂同时将所述速率控制剂给予所述哺乳动物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，将范围为约10至约600μ g的A2a受体激动剂给予所述哺乳动物。
12.根据权利要求8或9所述的方法，其中，在不到约10秒内给予所述A2a受体激动剂。
13.根据权利要求8或9所述的方法，其中，以大于约10μ g的量，给予所述A2a受体激动剂。
14.根据权利要求8或9所述的方法，其中，以大于约100μ g的量，给予所述A2a受体激动剂。
15.根据权利要求8或9所述的方法，其中，以不大于600μ g的量，给予所述A2a受体激动剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，以不大于500μ g的量，给予所述A2a受体激动剂。
17.根据权利要求8或9所述的方法，其中，以约100μ g至约500 μ g的量，给予所述A2a受体激动剂。
18.根据权利要求8或9所述的方法，其中，所述A2a受体激动剂选自由CVT-3033、 regadenoson、以及它们的混合物组成的组。
19.根据权利要求8或9所述的方法，其中，所述速率控制剂选自由咖啡因、氨茶碱咖啡因、二羟丙茶碱、恩丙茶碱、己酮可可碱、茶碱、β -肾上腺素能受体阻断剂、以及它们的混合物组成的组。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述肾上腺素能阻断剂选自由以下组成的组中醋丁洛尔、沙丁胺醇、氨磺洛尔、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、富马酸比索洛尔、波吲洛尔、布新洛尔、布非洛尔、布尼洛尔、布他沙明、丁非洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、氯拉洛尔、双丙戊酸、依泮洛尔、卡维地洛、 艾司洛尔、茚诺洛尔、兰地洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、左莫普洛尔、赖诺普利、美沙洛尔、 甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈比洛尔、硝苯洛尔、尼普地洛、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普罗帕酮、普萘洛尔、沙美特罗、索他洛尔、他林洛尔、特他洛尔、替利洛尔、 噻吗洛尔、维拉帕米、扎莫特罗、希苯洛尔、以及它们的混合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述β-肾上腺素能阻断剂选自美托洛尔或普萘洛尔。
22.根据权利要求8至21中任一项所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。
23.根据权利要求8至21中任一项所述的方法，其中，以单IV推注给予所述A2a受体激动剂。
全文摘要
本发明涉及用于多检测器计算机化断层显像心肌灌注成像的方法，该方法包括给予哺乳动物一定剂量的速率控制剂以及一种或多种腺苷A2A受体激动剂。
文档编号A61P43/00GK102164591SQ200980138322
公开日2011年8月24日 申请日期2009年9月29日 优先权日2008年9月29日
发明者布伦特·布莱克本, 路易斯·贝拉尔迪内利 申请人:吉利德科学股份有限公司
技术领域：
本发明涉及用于进行多检测器计算机化断层显像心肌灌注成像的方法，该方法包括给予哺乳动物一定剂量的速率控制剂和一种或多种腺苷A2a受体激动剂。
背景技术：
近年来，多检测器计算机化断层显像(MDCT)已用于冠状动脉病的诊断，Kido et al. (2008) Circ J，72 1086-1091 和 George et al. (2206) JACC 48(1) 153-160。使用 MDCT 的优点是更准确、更少的辐射暴露以及更短的扫描时间(20至30秒)。然而，它需要更低的心率以增加心脏的休息时间以及减少运动伪影。在MDCT中，β-肾上腺素能阻断剂先前已用来降低心率。不幸的是，还已知，肾上腺素能阻断剂的使用会增加心肌血流量。Regadenoson (CVT-3146)是一种A2a腺苷受体激动剂，并在2008年由US FDA批准在药理应激测试中用作冠状血管扩张药，用于心肌灌注成像。Regadenoson是一种选择性和有效冠状血管扩张药，其，不同于腺苷，能够以与体重无关的推注剂量给予。由于副作用， 腺苷的使用受到限制，如脸红、胸部不适、进行深呼吸的冲动、头痛、喉咙、颈部、以及下巴疼痛。腺苷的这些不利影响是起因于除A2a之外其它腺苷受体亚型的激活，其可以介导腺苷的血管舒张作用。另外，腺苷的短半衰期迫使在治疗期间进行多次治疗，从而进一步限制它的应用。作为单次剂量给予regadenoson的能力使它成为用于MDCT的极具吸引力的制剂。 然而，regadenoson用于MDCT的适用性会由于以下事实而复杂化它还引起心率的增加。因此，仍然需要一种方法来消除与给予regadenoson有关的心率的增加，其可以和MDCT —起用于心肌灌注成像。优选的化合物对于A2a腺苷受体应是选择性的并具有较短的持续作用时间(虽然比化合物如腺苷具有更长作用时间)，因而无需多次给药。
发明内容
本发明涉及以下令人惊奇的发现当连同速率控制剂，如β肾上腺素能阻断剂和 /或咖啡因一起给予患者时，A2a腺苷受体激动剂可以连同多检测器计算机化断层显像一起用来诊断患者的冠状动脉病。以下是本发明的若干方面一种药物组合物，包含速率控制剂、至少10 μ g的至少一种A2a受体激动剂、以及至少一种药用载体。一种用于对哺乳动物的心肌进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的速率控制剂和至少10 μ g的至少一种A2a受体激动剂，并对哺乳动物的心肌进行成像。一种用于对哺乳动物的心肌进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的速率控制剂和不超过约1000 μ g 的至少一种A2a受体激动剂，然后对哺乳动物的心肌进行成像。一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的速率控制剂和至少10 μ g的至少一种A2a 受体激动剂，其中在给予至少一种A2a受体激动剂之前或与给予至少一种A2a受体激动剂同时将所述速率控制剂给予哺乳动物。一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物速率控制剂和不超过约1000 μ g的A2a受体激动剂。一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物速率控制剂和量为约10至约600 μ g的A2a受体激动剂。一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物速率控制剂和量为约10至约600 μ g的A2a受体激动剂，其中在少于约10秒内给予所述A2a受体激动剂。一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物速率控制剂和量为约10至约600 μ g的A2a受体激动剂，其中以大于约 ο μ g的量给予所述A2a受体激动剂。一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物速率控制剂和量为约10至约600 μ g的A2a受体激动剂，其中以大于约100 μ g的量给予所述A2a受体激动剂。一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物速率控制剂和量为约10至约600 μ g的A2a受体激动剂，其中以不大于600 μ g的量给予所述A2a受体激动剂。一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物速率控制剂和量为约10至约600 μ g的A2a受体激动剂，其中以不大于500 μ g的量给予所述A2a受体激动剂。一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物速率控制剂和量为约10至约600 μ g的A2a受体激动剂，其中以约100 μ g至约500 μ g的量给予所述A2a受体激动剂。一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予哺乳动物速率控制剂和量为约10至约600 μ g的A2a受体激动剂，其中A2a受体激动剂选自由CVT-3033、regadenoson,以及它们的混合物组成的组。一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括以单IV推注(bolus)方式给予速率控制剂和量为约10至约600 μ g ^tJ regadenoson0一种用于对哺乳动物进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括以单IV(静脉注射)推注方式给予速率控制剂和量为约100至约 500 μ g 白勺 regadenosoru在所有上述方法中，哺乳动物通常是人。在所有上述方法中，通过以单IV(静脉注射)推注方式给予剂量。在所有上述方法中，速率控制剂可以是任何制剂，其能够降低与给予A2a激动剂有关的心率的增加。适宜的速率控制剂包括但不限于咖啡因和其它非选择性腺苷拮抗剂如， 例如，氨茶碱咖啡因、二羟丙茶碱、恩丙茶碱、己酮可可碱、茶碱，以及β -肾上腺素能受体阻断剂如美托洛尔和普萘洛尔。
具体实施例方式定义和一般参数除非另有定义，本文中所使用的所有技术和科学术语具有本领域技术人员所通常理解的相同意义。虽然类似或等效于本文描述的方法和材料的任何方法和材料可以用于本发明的实施或测试，但现在描述优选的方法、装置、以及材料。本文引用的所有出版物的全部内容以引用方式结合于本文，用于描述和披露在出版物中报道的并可以用于本发明的方法、试剂、以及工具。此处的任何信息将不被解释为承认，本发明并不有权先于先前发明所揭露的内容。必须指出的是，如在本文中以及在所附权利要求中所使用的，单数形式"一"、“ 一个"、以及"该"包括复数指称，除非上下文另有明确规定。如在本文中所使用的，术语"包含"是指组合物和方法包括所列举的要素，但并不排除其它要素。当用来限定组合物和方法时，“主要由……构成"应是指排除对预期用途的组合具有任何重要意义的其它要素。因此，主要(基本上)由如本文定义的要素组成的组合物将不排除微量污染物，其来自本文披露的组合物的成分的分离和纯化方法。“ 由……构成"将意味着本发明的组合物将排除微量要素以外的其它组分。由每种这些过渡术语所限定的实施方式是在本发明的范围内。“可选的”或“可选地”是指其后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，以及该描述包括发生所述事件或情况的事例以及不发生所述事件或情况的事例。术语"β -阻断剂"是指一种制剂，其结合于β -肾上腺素能受体并抑制β -肾上腺素能刺激的效应。β -阻断剂会增加AV结传导。此外，通过阻断去甲肾上腺素对突触后神经末端(其控制心率)的影响，β-阻断剂可以降低心率。β阻断剂还降低细胞内Ca++ 过载，其会抑制后除极介导的自发作用。β-阻断剂的实例包括但不限于醋丁洛尔、沙丁胺醇、氨磺洛尔、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、富马酸比索洛尔、波吲洛尔、布新洛尔、布非洛尔、布尼洛尔、布他沙明、丁非洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、 卡维地洛、塞利洛尔、氯拉洛尔、双丙戊酸、依泮洛尔、卡维地洛、艾司洛尔、茚诺洛尔、兰地洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、左莫普洛尔、赖诺普利、美沙洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈比洛尔、硝苯洛尔、尼普地洛、氧烯洛尔、喷布洛尔、喷哚洛尔、普罗帕酮、 普萘洛尔、沙美特罗、索他洛尔、他林洛尔、特他洛尔、替利洛尔、噻吗洛尔、维拉帕米、扎莫特罗、以及希苯洛尔。术语"治疗有效量"是指速率控制剂的量，如下文所定义的，当给予需要治疗的哺乳动物时，其足以实现治疗。换言之，当连同A2a受体激动剂一起给予速率控制剂以提供足以成像患者的心肌的条件时，此术语还可以称作心率控制量。治疗有效量将随以下因素而变化所使用治疗剂的具体活性、患者疾病状态的严重性、以及患者的年龄、身体状况、其它疾病状态的存在、以及患者的营养状况。另外，患者可能正接受的其它药物将影响所给予的治疗剂的治疗有效量的确定。如在本文中所使用的，“药用载体”包括所有溶剂、分散介质、涂层、抗菌药以及抗真菌药、等渗剂以及吸收延迟剂等。这样的介质和制剂用于药物活性物质在本技术领域是众所周知的。除非任何常规的介质或制剂与活性组分不相容，则可以设想其用于治疗组合物。辅助的活性组分也可以加入组合物中。如在本文中所使用的，"多检测器计算机化断层显像〃或〃 MDCT"还可以称作多检测器CT、多排检测器计算机化断层显像、多排检测器CT、多断面CT(multisection CT)、 多层计算机化断层显像、以及多层CTOmiltislice CT)。本发明的实施方式已鉴定了新的和有效的部分A2a激动剂，其增加CBF但并不显著增加外周血流量。 部分A2a激动剂，包括regadenoson和CVT-3033，当给予时，能够快速开始并具有较短的持续时间。这些新化合物的意想不到的和新发现的好处在于，当以非常少量并以单推注静脉注射来给予时，它们是非常有用的。部分A2a受体激动剂可以以少至10 μ g以及高达600 μ g 或更多的量来给予，并且仍然是有效的而且具有很少的副作用(如果有的话)。最佳静脉剂量将包括约100至约500 μ g的至少一种部分A2a受体激动剂。当和腺苷相比，此量是出乎意料地小，其中上述腺苷通常通过IV连续给予，速率为约140yg/kg/分钟。不同于腺苷， 可以将相同剂量的部分A2a受体激动剂，尤其是regadenoson和CVT-3033，给予病人，而不论病人的体重。因此，与腺苷的依赖时间和体重的给予相比，通过IV推注来给予单一均勻量的A2a受体激动剂用于心肌成像会显著更简单和更不容易出错。用于A2a腺苷受体的其它选择性激动剂也是已知的并也适用于本发明的方法。例如，MRE-0470 (Medco)是一种腺苷A2a受体激动剂，该激动剂是腺苷的有效和选择性衍生物，其可以用作成像中的佐剂。MRE-0470，还称作binodenoson，通常通过IV推注或IV 输注来给予，典型剂量为1. 5mcg/kg推注或1. 5mcg/kg/分钟。参见Udelson et al.， Circulation. 2004Feb3 ； 109(4) :457_64。已发现，出人意外地，当连同适宜的速率控制剂一起给予时，A2a受体激动剂还可以用于灌注MDCT心肌成像。MDCT是一种形式的用于诊断成像的计算机化断层显像(CT)技术。在MDCT中，检测元件的二维阵列代替了在典型的常规和螺旋CT扫描仪中所使用的检测元件的线性阵列。二维检测器阵列使得CT扫描仪可以获得多个横切面或截面并同时大大增加CT图像采集的速度。和在单断面CT中相比，在MDCT中图像重建更为复杂。尽管如此，MDCT的发展已导致高分辨率CT用途的发展如CT血管造影术和CT结肠镜检术(参见， MHK Hoffmann，et al. American Journal of Roentgenology，2004，182 :601-608)。可以在给予A2a受体激动剂以前，将速率控制剂给予患者。先前给予是指在给予 A2a受体激动剂以前给予，其便于在给予A2a受体激动剂时治疗有效量的速率控制剂留在哺乳动物的血液中。更优选地，先前给予是指不长于约120分钟以前给予咖啡因，以及甚至更优选地不长于30分钟以前给予A2a受体激动剂。
可替换地，可以和A2a受体激动剂同时给予速率控制剂。为此，可以将速率控制剂加入包含A2a受体激动剂的药物组合物或可以作为分开的药物组合物来给予速率控制剂。按照本发明的方法和组合物将治疗有效量的速率控制剂给予哺乳动物。治疗有效量将是一定量的咖啡因，其足以提供低于100次搏动/分钟的心率。例如，当使用非选择性腺苷受体拮抗剂咖啡因时，治疗有效量将是约50mg至约IOOOmg剂量范围的咖啡因。更优选地，咖啡因的剂量将是约IOOmg至约500mg范围。最优选地，咖啡因的剂量将是约200mg 至约400mg范围。可以口服、静脉内、通过表皮或通过本领域已知的用于给予治疗剂的任何其它方式来给予组合物，其中IV推注给予是优选的。可以以液体或固体药物剂型将速率控制剂给予哺乳动物。如上面所讨论的，可以和A2a受体激动剂一起或分开地给予速率控制剂。如果和A2a受体激动剂一起给予速率控制剂，那么优选的是，作为单IV推注来给予它们的混合物。如果单独地给予速率控制剂，即与 A2a受体激动剂分开地给予，那么可以以任何已知方式来给予速率控制剂，包括通过固体口服剂型如片剂或通过IV输注或IV推注。可以将包括本发明的化合物、和/或其衍生物的药物组合物配制成溶液或冻干粉末，用于胃肠道外给予。可以在使用前通过添加适宜的稀释剂或其它药用载体来再构成散剂。如果使用液体形式，则优选将本发明的组合物加入缓冲的、等渗的水溶液。适宜稀释剂的实例是正常等渗盐溶液、标准的5%葡萄糖水溶液以及缓冲的乙酸钠或乙酸铵溶液。上述液体剂型适用于胃肠道外给予，但也可以用于口服。可以期望将赋形剂如聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露醇、氯化钠、柠檬酸钠或本领域技术人员已知的任何其它赋形剂加入包括本发明的化合物的药物组合物。用于A2a腺苷受体的一种非常有用和有效的选择性激动剂是regadenoson或 (1-{9-[ (4S, 2R，3R，5R) -3,4- 二羟基_5_ (羟甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤_2_基} 吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺，其具有以下化学式
权利要求
1.一种药物组合物，包含速率控制剂、至少IOyg的至少一种A2a受体激动剂、以及至少一种药用载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述速率控制剂是非选择性腺苷拮抗剂。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述速率控制剂选自由咖啡因、氨茶碱咖啡因、二羟丙茶碱、恩丙茶碱、己酮可可碱、茶碱、β -肾上腺素能受体阻断剂、以及它们的混合物组成的组。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述肾上腺素能受体阻断剂选自由以下组成的组中醋丁洛尔、沙丁胺醇、氨磺洛尔、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、富马酸比索洛尔、波吲洛尔、布新洛尔、布非洛尔、布尼洛尔、布他沙明、丁非洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、氯拉洛尔、双丙戊酸、依泮洛尔、 卡维地洛、艾司洛尔、茚诺洛尔、兰地洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、左莫普洛尔、赖诺普利、 美沙洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈比洛尔、硝苯洛尔、尼普地洛、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普罗帕酮、普萘洛尔、沙美特罗、索他洛尔、他林洛尔、特他洛尔、 替利洛尔、噻吗洛尔、维拉帕米、扎莫特罗、希苯洛尔、以及它们的混合物。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述A2a受体激动剂选自由regadenoson、 binodenoson、CVT-3033、以及它们的混合物组成的组。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述A2a受体激动剂是regadenoson。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述A2a受体激动剂是regadenoson以及所述速率控制剂选自由咖啡因、氨茶碱咖啡因、二羟丙茶碱、恩丙茶碱、己酮可可碱、茶碱、 美托洛尔、以及普萘洛尔组成的组。
8.一种对哺乳动物的心肌进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的速率控制剂和至少10 μ g的至少一种A2a受体激动剂以及对所述哺乳动物的所述心肌进行成像。
9.一种对哺乳动物的心肌进行血管扩张诱导的心肌应力灌注多检测器计算机化断层显像成像的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的速率控制剂和不超过约1000 μ g的至少一种A2a受体激动剂以及对所述哺乳动物的所述心肌进行成像。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中，在给予所述至少一种A2a受体激动剂之前或与给予所述至少一种A2a受体激动剂同时将所述速率控制剂给予所述哺乳动物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，将范围为约10至约600μ g的A2a受体激动剂给予所述哺乳动物。
12.根据权利要求8或9所述的方法，其中，在不到约10秒内给予所述A2a受体激动剂。
13.根据权利要求8或9所述的方法，其中，以大于约10μ g的量，给予所述A2a受体激动剂。
14.根据权利要求8或9所述的方法，其中，以大于约100μ g的量，给予所述A2a受体激动剂。
15.根据权利要求8或9所述的方法，其中，以不大于600μ g的量，给予所述A2a受体激动剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，以不大于500μ g的量，给予所述A2a受体激动剂。
17.根据权利要求8或9所述的方法，其中，以约100μ g至约500 μ g的量，给予所述A2a受体激动剂。
18.根据权利要求8或9所述的方法，其中，所述A2a受体激动剂选自由CVT-3033、 regadenoson、以及它们的混合物组成的组。
19.根据权利要求8或9所述的方法，其中，所述速率控制剂选自由咖啡因、氨茶碱咖啡因、二羟丙茶碱、恩丙茶碱、己酮可可碱、茶碱、β -肾上腺素能受体阻断剂、以及它们的混合物组成的组。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述肾上腺素能阻断剂选自由以下组成的组中醋丁洛尔、沙丁胺醇、氨磺洛尔、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、富马酸比索洛尔、波吲洛尔、布新洛尔、布非洛尔、布尼洛尔、布他沙明、丁非洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、氯拉洛尔、双丙戊酸、依泮洛尔、卡维地洛、 艾司洛尔、茚诺洛尔、兰地洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、左莫普洛尔、赖诺普利、美沙洛尔、 甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈比洛尔、硝苯洛尔、尼普地洛、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普罗帕酮、普萘洛尔、沙美特罗、索他洛尔、他林洛尔、特他洛尔、替利洛尔、 噻吗洛尔、维拉帕米、扎莫特罗、希苯洛尔、以及它们的混合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述β-肾上腺素能阻断剂选自美托洛尔或普萘洛尔。
22.根据权利要求8至21中任一项所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。
23.根据权利要求8至21中任一项所述的方法，其中，以单IV推注给予所述A2a受体激动剂。
全文摘要
本发明涉及用于多检测器计算机化断层显像心肌灌注成像的方法，该方法包括给予哺乳动物一定剂量的速率控制剂以及一种或多种腺苷A2A受体激动剂。
文档编号A61P43/00GK102164591SQ200980138322
公开日2011年8月24日 申请日期2009年9月29日 优先权日2008年9月29日
发明者布伦特·布莱克本, 路易斯·贝拉尔迪内利 申请人:吉利德科学股份有限公司
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