8位取代异喹啉衍生物及其用途的制作方法
专利名称：8位取代异喹啉衍生物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的在8位具有取代的异喹啉衍生物以及以该衍生物作为有效成分 的药物组合物。
背景技术：
核因子κ B (NF-κ B)是一种对基因(该基因涉及与生物体生存相关的反应)的表达进行调节的转录因子。作为接受该NF-κ B的表达调节的基因，已知有包括肿瘤坏死因子 (TNF)-Ci、白细胞介素(IL)-l、IL-6等炎症性细胞因子、环氧合酶-2(C0X-2)、诱导型NO合成酶(iNOS)、以及ICAM和VCAM等细胞粘附分子的多种炎症性因子的基因。另一方面，已知有多种刺激会诱导NF-K B的活化，作为一例，可以举出IL-1、 TNF-α等炎症性细胞因子；细菌脂多糖(LPS)等菌体产物；病毒；紫外光、Y射线照射等各种应力；T细胞分裂素等的刺激。据认为，NF-κ B与包括风湿性关节炎(非专利文献1)、血管形成(非专利文献2)、 动脉硬化(非专利文献3)、内毒素休克和败血症(非专利文献4)、炎症性肠疾病(非专利文献5)、缺血再灌注损伤(非专利文献6)以及肺炎(非专利文献7)在内的伴有多种炎症的病况相关。另外，迄今为止的研究显示出NF-K B在癌症的起因和发生中承担了重要作用 (非专利文献8)。在无刺激的细胞内，NF-K B与作为抑制蛋白的I κ B结合，形成配合物而存在于细胞质中。通过该配合物的形成，NF-K B被限制在细胞质中，其向核的移动受到抑制。若细胞受到刺激，则I κ B的特异氨基酸残基(I κ B α的情况下为丝氨酸32和36)受到磷酸化， 进一步被多泛素化之后，被蛋白酶体所分解(非专利文献9)。由IkB中游离出的NF-KB 迅速移动到核内，进行目的基因转录的活化。I κ B的磷酸化通过I κ B激酶(IKK)来进行。IKK是具有IKK α (也称为ΙΚΚ1)禾口 IKK β (也称为ΙΚΚ2)催化剂亚单位的激酶配合物(非专利文献10和11)。IKK受到磷酸化而活化，作为该磷酸化酶，已知有ΜΕΚΚ1、ΜΕΚΚ3、NF- κ B诱导激酶(NIK)等。据认为，通过使I κ B稳定存在来抑制NF-K B的活化对于自身免疫疾病和其他疾病的治疗是有效的手段，这一观点已得到支持。例如，在由风湿性关节炎患者中采集的滑膜细胞中，若I κ B过量表达，则TNF-α、IL-6和IL-8的表达降低(非专利文献12)。另外， 对于在T细胞中表达有抗分解性I κ B的转基因小鼠，其对于胶原蛋白诱导性关节炎显示出抗性(非专利文献13)。关于I κ B的稳定化，已有报告指出其在对基于IKK的I κ B的磷酸化进行抑制的方面是有效的(非专利文献14)。在来自风湿性关节炎患者的滑膜细胞中，NF-kB被炎症性细胞因子所活化，但若在滑膜细胞中表达缺失了激酶活性的IKK β，则即使在炎症性细胞因子的刺激下I κ B也可稳定存在，NF- κ B的活化受到抑制，因而在NF- κ B的活化中，IKK β 的激酶活性起到了中心作用(非专利文献14)。因而，藉由IKK的活性抑制来抑制NF- κ B的活化这一点在自身免疫疾病、炎症性疾病、心血管病和癌症的治疗中是有效的。作为抑制IKK活性的化合物，例如公开了 β -咔啉衍生物(专利文献1)、氨基噻吩衍生物(专利文献2)、咪唑衍生物(专利文献3)、吲哚衍生物(专利文献4)、氨基吡啶衍生物(专利文献5)、苯氨基苯基嘧啶衍生物(专利文献6)、吡唑并喹唑啉衍生物(专利文献 7)和吲唑衍生物(专利文献8)。现有技术文献
专利文献专利文献1 国际公开第2004/092167号小册子专利文献2 国际公开第2003/010158号小册子专利文献3 国际公开第2002/030423号小册子专利文献4 国际公开第2001/030774号小册子专利文献5 国际公开第2002/044153号小册子专利文献6 国际公开第2002/046171号小册子专利文献7 国际公开第2002/060386号小册子专利文献8 国际公开第2006/002434号小册子非专利文献非专利文献1 =Nature Immunol.，2001，2，p. 771-773非专利文献2 =Nature, 1995，376，p. 517-519非专利文献3 J. Clin. Inv.，1996，97，p. 1715-1722非专利文献4 J. Clin. Inv.，1997，100，p. 972-985非专利文献5 :Gut, 2007, 56, p. 524-533非专利文献6 =Nature Medicine, 1998，4，p. 698-704非专利文献7 Trends Pharmacol. Sci.，1997，18，p. 46-50非专利文献 8 =Nature Rev. Cancer, 2002，2，p. 301—310非专利文献 9 =Genes & Development，1995,9 (22)，p. 2723—2735非专利文献10 =Nature, 1997，388，p. 548-554非专利文献11 :Cell，1997，90(2)，ρ· 373-383非专利文献12 :Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α.，1999，96，p. 5668-5673非专利文献13 J. Immunol.，1999，163，p. 1577-1583非专利文献14 J. Immunol.，2001，166，p. 2705-271
发明内容
本发明所要解决的课题在于提供一种具有优异的IKK活性抑制作用、尤其具有优异的ΙΚΚβ活性抑制作用、在NF-K B相关性疾病或症状的预防或治疗中有用的化合物。本发明进一步的课题在于提供含有该化合物的药物组合物。本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，下式(1)所示的化合物具有优异的ΙΚΚβ抑制活性，从而完成了本发明。S卩，本发明涉及下述内容。<1>下述通式(1)所示的化合物或其盐
权利要求
1.下式(1)所示的化合物或其盐
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，D1表示单键、-N(Rn) -、-0-或-S-,此处， Rn的含义同上。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，A1表示具有或不具有取代基的亚烷基或选自式(Ia-I) (la-5)的任意2价基团；式(Ia-I) (la_5)中，η1、η2、X1、R12、R13、R14、v*w的含义同上。
4.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，A1表示选自式(Ia-I) (la_3)和 (la-5)的任意2价基团；式(Ia-I) (la-3)和(la-5)中，η1、η2、R12、R13、ν和w的含义同上。
5.如权利要求1 4的任一项所述的化合物或其盐，其中，η1为0或1的整数。
6.如权利要求1 5的任一项所述的化合物或其盐，其中，D2表示具有或不具有取代基的亚烷基、-C(O)-或-S (0)2-。
7.如权利要求1 5的任一项所述的化合物或其盐，其中，D2表示-C(O)-或-S(0)2_。
8.如权利要求1 7的任一项所述的化合物或其盐，其中，R1表示氢原子、具有或不具有取代基的烷基、具有或不具有取代基的芳基、或具有或不具有取代基的芳烷基。
9.如权利要求1 7的任一项所述的化合物或其盐，其中，R1表示选自式(Ib-I) (lb-4)的任意 2 价基团；式(Ib-I) (lb-4) ψ, m\ m2, m3, X2, D11, D12, R14, R15, R16, R17, R18, R19和χ的含义同上。
10.如权利要求1 9的任一项所述的化合物或其盐，其中，D3表示单键、-0-或-N (R21) -C (0)-，此处，R21的含义同上。
11.如权利要求1 10的任一项所述的化合物或其盐，其中，D3表示单键。
12.如权利要求1 11的任一项所述的化合物或其盐，其中，R2表示式(加-1)，式 (2a-l)中，Q、y、R23、R24、R25、D21、D22、R26、R27、R28 和 ζ 的含义同上。
13.如权利要求1 12的任一项所述的化合物或其盐，其中，式Oa-I)中的Q表示单环式芳香族基团。
14.一种化合物或其盐，所述化合物选自下述组
15.一种药物组合物，其含有权利要求1 14的任一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗NF-κ B相关性疾病或症状。
17.如权利要求15所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗IKKβ相关性疾病或症状。
18.如权利要求15所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗TNF-α相关性疾病或症状。
19.如权利要求15所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗哺乳动物的风湿性关节炎。
20.如权利要求15所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗哺乳动物的自身免疫疾病。
21.如权利要求15所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗哺乳动物的炎症性疾病。
22.如权利要求15所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗哺乳动物的心血管病。
23.如权利要求15所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗哺乳动物的癌症。
24.如权利要求15所述的药物组合物，其用于对哺乳动物中确认到急性或慢性炎症反应的疾病或症状进行预防和/或治疗。
25.—种IKKβ抑制剂，其含有权利要求1 14的任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
26.—种抑制IKKβ的方法，该方法中包括如下步骤将权利要求1 14的任一项所述的化合物或其可药用盐以有效量给药。
27.NF- κ B相关性疾病或症状的预防和/或治疗方法，该方法包括如下步骤将权利要求1 14的任一项所述的化合物或其可药用盐以有效量给药。
28.IKK β相关性疾病或症状的预防和/或治疗方法，该方法包括如下步骤将权利要求1 14的任一项所述的化合物或其可药用盐以有效量给药。
29.对哺乳动物中确认到急性或慢性炎症反应的疾病或症状进行预防和/或治疗的方法，该方法包括如下步骤将权利要求1 14的任一项所述的化合物或其可药用盐以有效量给药。
30.下式(2a)所示的化合物或其盐
31.下式(2b)所示的化合物或其盐
全文摘要
本发明涉及下式(1)所示的化合物或其盐。式(1)所示的化合物或其盐具有IKKβ抑制活性等，在IKKβ相关性疾病或症状的预防和/或治疗等中是有用的。式(1)中，D1、A1、D2、R1、D3和R2分别如本说明书中所定义。
文档编号A61K31/501GK102171204SQ200980138589
公开日2011年8月31日 申请日期2009年10月1日 优先权日2008年10月2日
发明者佐藤健一郎, 山田林太郎, 樱田胜彦, 金子俊介, 鹿内大辅 申请人:旭化成制药株式会社
技术领域：
本发明涉及新颖的在8位具有取代的异喹啉衍生物以及以该衍生物作为有效成分 的药物组合物。
背景技术：
核因子κ B (NF-κ B)是一种对基因(该基因涉及与生物体生存相关的反应)的表达进行调节的转录因子。作为接受该NF-κ B的表达调节的基因，已知有包括肿瘤坏死因子 (TNF)-Ci、白细胞介素(IL)-l、IL-6等炎症性细胞因子、环氧合酶-2(C0X-2)、诱导型NO合成酶(iNOS)、以及ICAM和VCAM等细胞粘附分子的多种炎症性因子的基因。另一方面，已知有多种刺激会诱导NF-K B的活化，作为一例，可以举出IL-1、 TNF-α等炎症性细胞因子；细菌脂多糖(LPS)等菌体产物；病毒；紫外光、Y射线照射等各种应力；T细胞分裂素等的刺激。据认为，NF-κ B与包括风湿性关节炎(非专利文献1)、血管形成(非专利文献2)、 动脉硬化(非专利文献3)、内毒素休克和败血症(非专利文献4)、炎症性肠疾病(非专利文献5)、缺血再灌注损伤(非专利文献6)以及肺炎(非专利文献7)在内的伴有多种炎症的病况相关。另外，迄今为止的研究显示出NF-K B在癌症的起因和发生中承担了重要作用 (非专利文献8)。在无刺激的细胞内，NF-K B与作为抑制蛋白的I κ B结合，形成配合物而存在于细胞质中。通过该配合物的形成，NF-K B被限制在细胞质中，其向核的移动受到抑制。若细胞受到刺激，则I κ B的特异氨基酸残基(I κ B α的情况下为丝氨酸32和36)受到磷酸化， 进一步被多泛素化之后，被蛋白酶体所分解(非专利文献9)。由IkB中游离出的NF-KB 迅速移动到核内，进行目的基因转录的活化。I κ B的磷酸化通过I κ B激酶(IKK)来进行。IKK是具有IKK α (也称为ΙΚΚ1)禾口 IKK β (也称为ΙΚΚ2)催化剂亚单位的激酶配合物(非专利文献10和11)。IKK受到磷酸化而活化，作为该磷酸化酶，已知有ΜΕΚΚ1、ΜΕΚΚ3、NF- κ B诱导激酶(NIK)等。据认为，通过使I κ B稳定存在来抑制NF-K B的活化对于自身免疫疾病和其他疾病的治疗是有效的手段，这一观点已得到支持。例如，在由风湿性关节炎患者中采集的滑膜细胞中，若I κ B过量表达，则TNF-α、IL-6和IL-8的表达降低(非专利文献12)。另外， 对于在T细胞中表达有抗分解性I κ B的转基因小鼠，其对于胶原蛋白诱导性关节炎显示出抗性(非专利文献13)。关于I κ B的稳定化，已有报告指出其在对基于IKK的I κ B的磷酸化进行抑制的方面是有效的(非专利文献14)。在来自风湿性关节炎患者的滑膜细胞中，NF-kB被炎症性细胞因子所活化，但若在滑膜细胞中表达缺失了激酶活性的IKK β，则即使在炎症性细胞因子的刺激下I κ B也可稳定存在，NF- κ B的活化受到抑制，因而在NF- κ B的活化中，IKK β 的激酶活性起到了中心作用(非专利文献14)。因而，藉由IKK的活性抑制来抑制NF- κ B的活化这一点在自身免疫疾病、炎症性疾病、心血管病和癌症的治疗中是有效的。作为抑制IKK活性的化合物，例如公开了 β -咔啉衍生物(专利文献1)、氨基噻吩衍生物(专利文献2)、咪唑衍生物(专利文献3)、吲哚衍生物(专利文献4)、氨基吡啶衍生物(专利文献5)、苯氨基苯基嘧啶衍生物(专利文献6)、吡唑并喹唑啉衍生物(专利文献 7)和吲唑衍生物(专利文献8)。现有技术文献
专利文献专利文献1 国际公开第2004/092167号小册子专利文献2 国际公开第2003/010158号小册子专利文献3 国际公开第2002/030423号小册子专利文献4 国际公开第2001/030774号小册子专利文献5 国际公开第2002/044153号小册子专利文献6 国际公开第2002/046171号小册子专利文献7 国际公开第2002/060386号小册子专利文献8 国际公开第2006/002434号小册子非专利文献非专利文献1 =Nature Immunol.，2001，2，p. 771-773非专利文献2 =Nature, 1995，376，p. 517-519非专利文献3 J. Clin. Inv.，1996，97，p. 1715-1722非专利文献4 J. Clin. Inv.，1997，100，p. 972-985非专利文献5 :Gut, 2007, 56, p. 524-533非专利文献6 =Nature Medicine, 1998，4，p. 698-704非专利文献7 Trends Pharmacol. Sci.，1997，18，p. 46-50非专利文献 8 =Nature Rev. Cancer, 2002，2，p. 301—310非专利文献 9 =Genes & Development，1995,9 (22)，p. 2723—2735非专利文献10 =Nature, 1997，388，p. 548-554非专利文献11 :Cell，1997，90(2)，ρ· 373-383非专利文献12 :Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α.，1999，96，p. 5668-5673非专利文献13 J. Immunol.，1999，163，p. 1577-1583非专利文献14 J. Immunol.，2001，166，p. 2705-271
发明内容
本发明所要解决的课题在于提供一种具有优异的IKK活性抑制作用、尤其具有优异的ΙΚΚβ活性抑制作用、在NF-K B相关性疾病或症状的预防或治疗中有用的化合物。本发明进一步的课题在于提供含有该化合物的药物组合物。本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，下式(1)所示的化合物具有优异的ΙΚΚβ抑制活性，从而完成了本发明。S卩，本发明涉及下述内容。<1>下述通式(1)所示的化合物或其盐
权利要求
1.下式(1)所示的化合物或其盐
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，D1表示单键、-N(Rn) -、-0-或-S-,此处， Rn的含义同上。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，A1表示具有或不具有取代基的亚烷基或选自式(Ia-I) (la-5)的任意2价基团；式(Ia-I) (la_5)中，η1、η2、X1、R12、R13、R14、v*w的含义同上。
4.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，A1表示选自式(Ia-I) (la_3)和 (la-5)的任意2价基团；式(Ia-I) (la-3)和(la-5)中，η1、η2、R12、R13、ν和w的含义同上。
5.如权利要求1 4的任一项所述的化合物或其盐，其中，η1为0或1的整数。
6.如权利要求1 5的任一项所述的化合物或其盐，其中，D2表示具有或不具有取代基的亚烷基、-C(O)-或-S (0)2-。
7.如权利要求1 5的任一项所述的化合物或其盐，其中，D2表示-C(O)-或-S(0)2_。
8.如权利要求1 7的任一项所述的化合物或其盐，其中，R1表示氢原子、具有或不具有取代基的烷基、具有或不具有取代基的芳基、或具有或不具有取代基的芳烷基。
9.如权利要求1 7的任一项所述的化合物或其盐，其中，R1表示选自式(Ib-I) (lb-4)的任意 2 价基团；式(Ib-I) (lb-4) ψ, m\ m2, m3, X2, D11, D12, R14, R15, R16, R17, R18, R19和χ的含义同上。
10.如权利要求1 9的任一项所述的化合物或其盐，其中，D3表示单键、-0-或-N (R21) -C (0)-，此处，R21的含义同上。
11.如权利要求1 10的任一项所述的化合物或其盐，其中，D3表示单键。
12.如权利要求1 11的任一项所述的化合物或其盐，其中，R2表示式(加-1)，式 (2a-l)中，Q、y、R23、R24、R25、D21、D22、R26、R27、R28 和 ζ 的含义同上。
13.如权利要求1 12的任一项所述的化合物或其盐，其中，式Oa-I)中的Q表示单环式芳香族基团。
14.一种化合物或其盐，所述化合物选自下述组
15.一种药物组合物，其含有权利要求1 14的任一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗NF-κ B相关性疾病或症状。
17.如权利要求15所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗IKKβ相关性疾病或症状。
18.如权利要求15所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗TNF-α相关性疾病或症状。
19.如权利要求15所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗哺乳动物的风湿性关节炎。
20.如权利要求15所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗哺乳动物的自身免疫疾病。
21.如权利要求15所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗哺乳动物的炎症性疾病。
22.如权利要求15所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗哺乳动物的心血管病。
23.如权利要求15所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗哺乳动物的癌症。
24.如权利要求15所述的药物组合物，其用于对哺乳动物中确认到急性或慢性炎症反应的疾病或症状进行预防和/或治疗。
25.—种IKKβ抑制剂，其含有权利要求1 14的任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
26.—种抑制IKKβ的方法，该方法中包括如下步骤将权利要求1 14的任一项所述的化合物或其可药用盐以有效量给药。
27.NF- κ B相关性疾病或症状的预防和/或治疗方法，该方法包括如下步骤将权利要求1 14的任一项所述的化合物或其可药用盐以有效量给药。
28.IKK β相关性疾病或症状的预防和/或治疗方法，该方法包括如下步骤将权利要求1 14的任一项所述的化合物或其可药用盐以有效量给药。
29.对哺乳动物中确认到急性或慢性炎症反应的疾病或症状进行预防和/或治疗的方法，该方法包括如下步骤将权利要求1 14的任一项所述的化合物或其可药用盐以有效量给药。
30.下式(2a)所示的化合物或其盐
31.下式(2b)所示的化合物或其盐
全文摘要
本发明涉及下式(1)所示的化合物或其盐。式(1)所示的化合物或其盐具有IKKβ抑制活性等，在IKKβ相关性疾病或症状的预防和/或治疗等中是有用的。式(1)中，D1、A1、D2、R1、D3和R2分别如本说明书中所定义。
文档编号A61K31/501GK102171204SQ200980138589
公开日2011年8月31日 申请日期2009年10月1日 优先权日2008年10月2日
发明者佐藤健一郎, 山田林太郎, 樱田胜彦, 金子俊介, 鹿内大辅 申请人:旭化成制药株式会社
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