治疗淀粉状蛋白疾病的组合物和方法
专利名称：治疗淀粉状蛋白疾病的组合物和方法
治疗淀粉状蛋白疾病的组合物和方法本申请要求于2008年8月四日提交的题目为“使用1-(4-硝基苯基)哌嗪的类似物治疗淀粉状蛋白疾病的方法(Methods of treating amyloid disease using analogs of U4_nitrophenyl)piperazine) ” 的美国临时专利申请序号 61/092，845 以及于2008年8月四日提交的题目为“识别淀粉状蛋白质聚集的抑制剂的方法(Methods of identifying inhibitors of amyloid protein aggregation)，，白勺美国[临时专禾U串i青序号 61/092,826的权益；以上申请的公开内容以此以其整体以引用方式并入。
背景技术：
淀粉状蛋白质在活组织中的积累是被称为淀粉状蛋白病的病症，是许多所谓的淀粉状蛋白疾病的病理的原因或主要因素，所述淀粉状蛋白疾病例如阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿氏病以及朊病毒病。历史上，如果蛋白质的聚集在被染料刚果红或硫磺素 T(ThT)染色时在偏振光下显示出苹果绿双折射，那么蛋白质的聚集被分类为淀粉状蛋白 (Sipe和Cohen，2000，J. Struct. Biol. 130 :88-98)。对淀粉状蛋白的以上定义在现代已经被扩展应用于可以在体内或体外以交叉β折叠构象聚合的任何多肽，而忽视序列为何 (Xu, 2007, Amyloid 14:119-31)。某些类型的淀粉状蛋白病可以主要在中枢神经系统中发生，例如阿尔茨海默病中β淀粉状蛋白质的聚集、帕金森氏病中α突触核蛋白的聚集、亨廷顿氏病中亨廷顿氏蛋白质的聚集，以及克-雅二氏病和其他朊病毒病中阮病毒蛋白的聚集。其他类型的淀粉状蛋白病本质上是全身性的，例如老年全身性淀粉状蛋白病中运甲状腺素蛋白的聚集。一种目前被考虑的一般性的治疗是免疫学的，基于可以结合小淀粉状蛋白低聚物的各种聚集体(collection)的抗体(Kayed 等人，2003，Science 300:486-489)；这样的工作还表明，在淀粉状蛋白质的低聚物之间有结构上的共同性，而与序列无关。然而，免疫学疗法产生高风险，具有由在受治疗者的自身的免疫系统中的级联反应导致的潜在地致命的不良反应，如一个最近的失败的临床试验已经显示出的(Gilman等人，2005，Neurology 64 :1553-1562)。一个有更好前景的与本发明相关的一般治疗利用将小分子作为对疾病靶(在该情况下是淀粉状蛋白)的调节剂的传统方法。多种化合物已经显示出抑制淀粉状蛋白在体外聚集的能力，并且许多这样的化合物可以抑制β淀粉状蛋白质以及其他类型的淀粉状蛋白的聚集(见例如 Klabunde 等人，2000，Nat. Struct. Biol. 7 :312-321 ；Green 等人，2003，J.Am. Chem. Soc. 125 :13404-13414 ；Masuda 等人，2006，Biochemistry 45 6085-6094 ；Ono 等人，2003，J. Neurochem 87 :172-181 ；Tagliavini 等人，2000，J. Mol Biol. 300:1309-1322)。某些化合物已经还显示出具有有益的体内效果，包括减少淀粉状蛋白斑块的大小和延迟淀粉状蛋白疾病的小鼠模型的死亡(Chen等人，2000，Nat. Med. 6 797-801 ；Imbimbo 等人，2007,Pharmacol. Res. 55 :318-328)。需要特别注意的是白藜芦醇， 其是红酒的抗氧化性组分和β淀粉状蛋白聚集的抑制剂，有效浓度是5.6yM(Riviere等人，2007，Bioorg. Med. Chem，15 :1160-1167)。因此，合理的是，预期抑制β淀粉状蛋白质在体外聚集的化合物可以具有对淀粉状蛋白疾病、特别是阿尔茨海默病的治疗有益的体外和体内效果。所有以上列出的疾病在使用目前的医疗实践时都是始终致命的。在所有这些疾病中都没有任何已知的被广泛接受的可以停止和/或逆转淀粉状蛋白沉积物聚集的疗法或治疗。因此，始终有对诸如以下提供的治疗的急迫的需要。本发明涉及可用于治疗淀粉状蛋白病的方法和组合物。本发明的方法涉及向受治疗者施用抑制淀粉状蛋白聚集的治疗性化合物。“淀粉状蛋白聚集的抑制”意在包括对淀粉状蛋白沉积的防止、对在具有正在进行的淀粉状蛋白病的受治疗者中的进一步的淀粉状蛋白沉积的抑制以及对具有正在进行的淀粉状蛋白病的受治疗者中的淀粉状蛋白沉积的减少。淀粉状蛋白聚集的抑制相对于未被治疗的受治疗者或相对于在治疗之前已被治疗的受治疗者被确定。淀粉状蛋白聚集通过干扰单体的和/或寡聚的淀粉状蛋白质与附近的其他淀粉状蛋白质的结合而使得淀粉状蛋白的聚集得到抑制。淀粉状蛋白聚集的这种抑制可以对淀粉状蛋白质的链聚合机理和分步聚合机理二者具有影响，并且可以影响非均一的以及均一的淀粉状蛋白沉积体二者的聚集。淀粉状蛋白质的实例包括但绝不限于β淀粉状蛋白质、tau蛋白质、α突触核蛋白、免疫球蛋白轻链蛋白质、胰岛素、胰岛素淀粉状多肽、溶菌酶、运甲状腺素蛋白、淀粉状蛋白Α、阮病毒蛋白和聚谷氨酸(亨廷顿)蛋白质。如上所述，白藜芦醇已经显示出抑制β淀粉状蛋白质的聚集。本发明的化合物使用基于结构的药物设计和虚拟筛选技术被鉴定为具有低能量构象(low energy conformation)，在几何上和静电上与白藜芦醇重叠并且与淀粉状蛋白聚集的模型结合，如在美国专利申请序号61/092，826中公开的。更具体地，使用计算机对超过700，000个已知的药物样化合物在这种重叠性方面进行了考察，而且鉴定了数千个化合物。本发明的目的和概述本发明的一个目的是提供式la、Ib和Ic的化合物、药学上可接受的盐、立体异构
体、多晶型物、代谢物、前体药物和组合
权利要求
1. 一种式Ia的化合物、药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合
2. 一种式Λ的化合物、药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合
3. —种式Ic的化合物、药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合
4.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组硝基、以任一方向连接的乙酰胺、N-(2-乙醇)胺、可选择地被任何一个或多个烷基基团取代的氨基和可选择地被任何一个或多个烷基基团取代的酰胺；&选自由以下组成的组羧酸、可选择地被烷基中的任何一个或多个取代的酰胺以及可选择地被烷氧基或烷基中的任何一个或多个取代的苯酮基；R3选自由以下组成的组甲基、可选择地被任何一个或多个卤素、烷基或烷氧基基团取代的苯基、可选择地被任何一个或多个商素、烷基或烷氧基基团取代的苄基和可选择地被任何一个或多个卤素、烷基或烷氧基基团取代的苯酮基；并且&选自由H、烷氧基和烷基组成的组；例外是，式Ia的化合物不包括其中满足以下条件的化合物i)NR3R4部分邻位连接于苯环上的R1部分，R1是硝基，R2是苯酮基，R4是H，并且民选自由甲基和苄基组成的组；ii)NR3R4部分邻位连接于苯环上的R1部分，R1是硝基, 是可选择地被卤素、烷基或烷氧基中的任何一个或多个取代的苯酮基，R4是H，并且民选自由苄基、(4-氟苯基)甲基和 (4-异丙基苯基)甲基组成的组；iii)Ri是硝基，&是羧酸，民选自由可选择地被卤素和甲基中的任何一个或多个取代的苄基组成的组，并且&选自由H和烷基组成的组；以及iv)R1是氨基，&选自由烷基酰胺和羧酸组成的组，R3是甲基，并且R4选自由H和烷基组成的组。
5.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组硝基、以任一方向连接的乙酰胺、N-(2-乙醇)胺、可选择地被甲基或二甲基取代的氨基、可选择地被甲基、乙基、二甲基或二乙基取代的酰胺，和甲氧基；&选自由以下组成的组可选择地被甲氧基、烷基或卤素中的任何一个或多个取代的苯酮基、可选择地被甲基、苯基、苄基或二甲基中的任何一个或多个取代的酰胺，和羧酸；R3选自由以下组成的组甲基、可选择地被卤素、烷基或甲氧基中的任何一个或多个取代的苯基、可选择地被卤素、烷基或甲氧基中的任何一个或多个取代的苄基和可选择地被卤素、烷基或甲氧基中的任何一个或多个取代的苯酮基；并且&选自由以下组成的组H、甲基以及可选择地被卤素、烷基或烷氧基中的任何一个或多个取代的苯基；例外是，式Ia的化合物不包括其中满足以下条件的化合物i)NR3R4部分邻位连接于苯环上的R1部分，R1是硝基，R2是苯酮基，R4是H，并且民选自由甲基和苄基组成的组；ii)NR3R4部分邻位连接于苯环上的R1部分，R1是硝基, 是可选择地被甲氧基、烷基或氢中的任何一个或多个取代的苯酮基，R4是礼并且民选自由(4-氟苯基)甲基和(4-异丙基苯基)甲基组成的组；iii)Ri是硝基，&是羧酸，民选自由可选择地被卤素和甲基中的任何一个或多个取代的苄基组成的组，并且&选自由H和甲基组成的组；以及iv)R1是氨基，&选自由烷基酰胺和羧酸组成的组，R3是甲基，并且R4选自由H和甲基组成的组。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中NR3R4部分邻位连接于苯环上的队部分氓选自由以下组成的组硝基、可选择地被甲基或二甲基取代的氨基以及可选择地被甲基、二甲基、乙基或二乙基取代的酰胺出2是可选择地被卤素或甲氧基取代的苯酮基；民选自由可选择地被卤素或甲氧基取代的苯基和可选择地被卤素或甲氧基取代的苄基组成的组；并且R4 选自由H、甲基和苯基组成的组；具有以下例外当R1是硝基时，R4是H，并且民是可选择地被氟或异丙基取代的苄基。
7.根据权利要求3所述的化合物，其中NR3R4部分邻位连接于苯环上的R1部分；礼选自由以下组成的组硝基、可选择地被甲基或二甲基取代的氨基和可选择地被甲基、二甲基、 乙基或二乙基取代的酰胺；R2部分相对于苯环间位连接；R2是羧酸成选自由以下组成的组可选择地被甲氧基或卤素中的任何一个或多个取代的苯基以及可选择地被甲氧基或卤素中的任何一个或多个取代的苄基；并且R4选自由H和甲基组成的组。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组(4-(4-硝基-3-(苯基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、5-(4-二甲基氨基甲酰基哌嗪-1-基)-2-硝基-N-苯基苯胺、N-甲基-5-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-硝基-N-苯基苯胺、(4-(3-( 二甲基氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、N42-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)乙酰胺、2-(苄基氨基)-N，N- 二甲基-4-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、2-(苄基氨基)-N-乙基-4-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、 N-苄基-2- (4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-5-硝基苯胺、N- (2- (4-苯甲酰基哌嗪基)_5_硝基苯基)苯胺、N, N-二甲基-2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-5-硝基苯胺、N-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-(苯基氨基)苯基)乙酰胺、(4-氨基-3-(苯基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(3-(N-苄基-N-苯基氨基)-4-氨基苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(3-(N-甲基-N-苯基氨基)-4-( 二甲基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(二甲基氨基)-3-(苯基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(3-(N-甲基-N-苯基氨基)-4-氨基苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(3-(N-甲基-N-苯基氨基)-4-(甲基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4- (4-(甲基氨基)-3-(苯基氨基) 苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、2- (4- (4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-(苯基氨基)苯基氨基)乙醇和4- (4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-Ni- (2-吗啉基乙基)-N2-苯基苯-1，2- 二胺、它们的药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合。
9.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组1-(3-(苄基氨基)-4-硝基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯和1-(3-(苄基氨基)-4-硝基苯基)哌啶-3-羧酸、它们的药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合。
10.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组3'-(苄基氨基)-4'-硝基苯基-3-羧酸、3' _(苄基氨基)-4'-硝基-N-苯基联苯基-3-甲酰胺、4'-硝基-3'-(苯基氨基)联苯基-3-羧酸和4'-氨基-3'-(苯基氨基)联苯基-3-羧酸、它们的药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中化合物抑制促淀粉状变蛋白的聚集。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物用于制备治疗淀粉状蛋白疾病的药学上有效的剂型。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中所述淀粉状蛋白疾病选自由以下组成的组 阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和朊病毒病。
14.一种药物组合物，包含前述权利要求中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述组合物是口服剂型。
16.根据权利要求14所述的组合物，其中所述组合物是肠胃外剂型。
17.式Ia的化合物、药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合在生产用于治疗淀粉状蛋白疾病的剂型中的用途
18.式Λ的化合物、药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合在生产用于治疗淀粉状蛋白疾病的剂型中的用途
19.式Ic的化合物、药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合在生产用于治疗淀粉状蛋白疾病的的剂型中的用途
20.根据权利要求18或19所述的用途，其中R1选自由以下组成的组硝基、以任一方向连接的乙酰胺、N42-乙醇)胺、可选择地被任何一个或多个烷基基团取代的氨基和可选择地被任何一个或多个烷基基团取代的酰胺出2选自由以下组成的组羧酸、可选择地被烷基或芳基基团中的任何一个或多个取代的酰胺和可选择地被烷氧基、烷基或芳基基团中的任何一个或多个取代的苯酮基选自由以下组成的组甲基、可选择地被任何一个或多个卤素、烷基或烷氧基基团取代的苯基、可选择地被任何一个或多个卤素、烷基或烷氧基基团取代的苄基和可选择地被任何一个或多个卤素、烷基或烷氧基基团取代的苯酮基；并且R4 选自由H、烷氧基和芳基组成的组。
21.根据权利要求18或19所述的用途，其中R1选自由以下组成的组硝基、以任一方向连接的乙酰胺、N42-乙醇)胺、可选择地被甲基或二甲基取代的氨基、可选择地被甲基、乙基、二甲基或二乙基取代的酰胺，和甲氧基出2选自由以下组成的组可选择地被甲氧基、 烷基或卤素中的任何一个或多个取代的苯酮基、可选择地被甲基、苯基、苄基或二甲基中的任何一个或多个取代的酰胺，和羧酸；民选自由以下组成的组甲基、可选择地被卤素、烷基或甲氧基中的任何一个或多个取代的苯基、可选择地被卤素、烷基或甲氧基中的任何一个或多个取代的苄基和可选择地被卤素、烷基或甲氧基中的任何一个或多个取代的苯酮基; 并且&选自由以下组成的组H、甲基和可选择地被卤素、烷基或烷氧基中的任何一个或多个取代的苯基。
22.根据权利要求17所述的用途，其中NR3R4部分邻位连接于苯环上的R1部分；礼选自由以下组成的组硝基、可选择地被甲基或二甲基取代的氨基和可选择地被甲基、二甲基、 乙基或二乙基取代的酰胺；R2是可选择地被卤素或甲氧基取代的苯酮基；民选自由可选择地被卤素或甲氧基取代的苯基和可选择地被卤素或甲氧基取代的苄基组成的组；并且礼选自由H、甲基和苯基组成的组，具有以下例外当R1是硝基时，R4是H，并且民是可选择地被氟或异丙基取代的苄基。
23.根据权利要求19所述的用途，其中NR3R4部分邻位连接于苯环上的R1部分；礼选自由以下组成的组硝基、可选择地被甲基或二甲基取代的氨基和可选择地被甲基、二甲基、 乙基或二乙基取代的酰胺；R2部分相对于苯环间位连接；R2是羧酸成选自由以下组成的组可选择地被甲氧基或卤素中的任何一个或多个取代的苯基以及可选择地被甲氧基或卤素中的任何一个或多个取代的苄基；并且R4选自由H和甲基组成的组。
24.根据权利要求17所述的用途，其中所述化合物选自由以下组成的组(4-(4-硝基-3-(苯基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、5-(4-二甲基氨基甲酰基哌嗪-1-基)-2-硝基-N-苯基苯胺、N-甲基-5-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-硝基-N-苯基苯胺、(4-(3-( 二甲基氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、N-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)乙酰胺、2-(苄基氨基)-N，N- 二甲基-4-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、2-(苄基氨基)-N-乙基-4-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、 N-苄基-2- (4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-5-硝基苯胺、N- (2- (4-苯甲酰基哌嗪基)_5_硝基苯基)苯胺、N，N- 二甲基-2- (4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-5-硝基苯胺、N- (4- (4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-(苯基氨基)苯基)乙酰胺、(4-氨基-3-(苯基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(3-(N-苄基-N-苯基氨基)-4-氨基苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(3-(N-甲基-N-苯基氨基)-4-( 二甲基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(二甲基氨基)-3-(苯基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(3-(N-甲基-N-苯基氨基)-4-氨基苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(3-(N-甲基-N-苯基氨基)-4-(甲基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4- (4-(甲基氨基)-3-(苯基氨基) 苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、2- (4- (4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-(苯基氨基)苯基氨基)乙醇和4- (4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-Ni- (2-吗啉基乙基)-N2-苯基苯-1，2- 二胺、它们的药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合。
25.根据权利要求18所述的用途，其中所述化合物选自由以下组成的组1-(3-(苄基氨基)-4-硝基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯和1-(3-(苄基氨基)-4-硝基苯基)哌啶-3-羧酸、它们的药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合。
26.根据权利要求19所述的用途，其中所述化合物选自由以下组成的组3'-(苄基氨基)-4'-硝基苯基-3-羧酸、3' _(苄基氨基)-4'-硝基-N-苯基联苯基-3-甲酰胺、4'-硝基-3'-(苯基氨基)联苯基-3-羧酸和4'-氨基-3'-(苯基氨基)联苯基-3-羧酸、它们的药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合。
27.式II的化合物、药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合在生产用于治疗淀粉状蛋白疾病的剂型中的用途
28.根据权利要求27所述的用途，其中A是不存在的(因此X在被A占据的位置处直接连接于苯环)；X是四氢异喹啉，通过其单独的氮连接于苯环；Z是-C( = 0)-；并且D是甲基。在本发明的另一个优选的实施方案中，A是不存在的；X是吗啉，通过其单独的氮连接于苯环；Z是-CH2-；并且D是甲基。
29.式III的化合物、药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合在生产用于治疗淀粉状蛋白疾病的剂型中的用途
30.根据权利要求四所述的用途，其中所述化合物选自由以下组成的组[4-[4-硝基-3-(三环[3. 3. 1. 13,7]癸-2-基氨基)苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、2-(4-苯甲酰基-1-哌嗪基)-5-硝基苄腈、W-[3-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]_4_硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、W-[4-硝基-3-(2-丙烯-1-基氨基)苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、W-[3_[(2-甲基丙基)氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、硝基-3_[[(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基]苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4-[3-[(2，2_ 二甲基丙基)氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4-[3-(乙基氨基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4- (2-甲基-4-硝基苯基)-1-哌嗪基]苯基甲酮、5- [ [2- (4-苯甲酰基-1-哌嗪基)-5-硝基苯基]亚甲基]-2，4，6 (1H，3H，5H)-嘧啶三酮、[4- [2- (2，5- 二甲基-IH-吡咯-1-基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、硝基-2-(1Η-吡咯-1-基)苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、2-[5-(4_苯甲酰基-1-哌嗪基)-2-硝基苯基]-4-甲基-K2H)酞嗪酮、甲基氨基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、 硝基-3-[(3-吡啶基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、W-[3-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、硝基-3-(1-哌啶基)苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、W-[4-硝基-3-[(1-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、W-[3-(4-吗啉基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4-[4_硝基-3-[(l-三环[3.3. 1. 13,7] 癸-1-基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4-[4_硝基-3-[(苯基甲基)氨基] 苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4-[4_硝基-3-[(2-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4-[3-K2-呋喃基甲基)氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4-[3-(3， 5-二甲基-IH-吡唑-1-基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4-[3-(环丙基氨基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、W-(2-氯-4-硝基苯基)-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4- (2-氟-4-硝基苯基)-1-哌嗪基]苯基甲酮、1-苯甲酰基-4- (3-甲酰基-4-硝基苯基)哌嗪、1-苯甲酰基-4-[3-[(2，5-二氧代-4-咪唑烷亚基)甲基]-4-硝基苯基]哌嗪、 1-(3-氨基-4-硝基苯基)-4-苯甲酰基哌嗪、1-苯甲酰基-4- (4-硝基苯基)哌嗪、(2，4- 二氯苯基K4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(5-氯-2-甲氧基苯基)[4- [4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[4- [4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基](4-丙氧基苯基)甲酮、(3，4- 二甲氧基苯基)[4-[4-硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3，4_ 二甲氧基苯基K4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-氯-4-甲基苯基Κ4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(2-甲氧基-3-甲基苯基)[4-[4_硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、O-甲氧基-3-甲基苯基)硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[4-(1-甲基乙氧基)苯基][4-[4_硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、甲基乙氧基)苯基]硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[3- (1-甲基乙氧基)苯基][4-[4-硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[3-(1-甲基乙氧基)苯基][4-[4_硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-乙基苯基)[4-[4-硝基-3-[ (1-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮J4-乙基苯基K4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-乙氧基苯基)[4-[4_硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-乙氧基苯基)硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3，4_二氯苯基)[4-[4_硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、 (3，4_ 二氯苯基K4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[4-(1-甲基乙基)苯基H4-[4-硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(2-碘苯基Κ4-[4_硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[4-(1，1-二甲基乙基) 苯基Η4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-溴苯基)硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[4-[4_硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、(2-溴苯基K4-[4-硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-丁氧基苯基K4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[4-(1-甲基乙基)苯基][4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-乙氧基苯基K4-[4-硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(2-甲基苯基)[4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(2-甲基苯基)[4-[4_硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-氟苯基)硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-氟苯基)W-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-甲氧基苯基)硝基-3-[(苯基甲基)氨基] 苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-溴苯基K4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、W-(l，1-二甲基乙基)苯基]硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-乙氧基苯基)[4-[4_硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、 W-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、(4-氟苯基K4-[4-硝基-3-[(1-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-氯苯基Κ4-[4-硝基-3-[(1-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-氟苯基)[4-[4_硝基-3-[(苯基甲基)氨基] 苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(2-氯苯基Κ4-[4-硝基-3-[(1-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-甲基苯基)[4-[4_硝基-3-[(1-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[4-[3-[[(4_氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基](2-氟苯基)甲酮、(2-氯苯基)[4-[3-[[(4-氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-溴苯基) W-[3-[[(4-氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(2-氯-4，5-二氟苯基Κ4-[4_硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(2-氯苯基Κ4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-甲基苯基)W-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(2-溴苯基)[4-[4_硝基-3-[(苯基甲基)氨基] 苯基]-1-哌嗪基]甲酮、W-[3-[[(4-氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基] (4-甲基苯基)甲酮、[4-[3-[[[4-(1_甲基乙基)苯基]甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基](4-甲基苯基)甲酮、(3，5- 二氯-4-甲氧基苯基)[4-[3-[ [ [4-(1-甲基乙基)苯基] 甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]甲酮、O-氟苯基)W-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(2-氟苯基)甲基乙基)苯基]甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]甲酮、氯苯基Κ4-[3-[Κ4-(1-甲基乙基)苯基]甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[4-[3-[[(4_氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基](3-甲基苯基)甲酮、(3-甲基苯基)硝基-3-[(苯基甲基)氨基] 苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-氯苯基)[4-[4-硝基-3-[ (1-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-氯苯基)[4-[3-[[(4-氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基] 甲酮、(2-氯-4，5-二氟苯基乂4-[4-硝基-3-[(1-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基] 甲酮、(2-氯-4，5-二氟苯基)[4-[3-[[(4_氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-溴苯基K4-[4-硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-氯苯基)[4-[4_硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、甲氧基苯基K4-[4-硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[4-[3-[[(4_氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基](4-甲氧基苯基)甲酮、甲氧基苯基) 硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、W-[3-[[(4-氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]甲氧基苯基)甲酮、O-甲氧基苯基)W-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-溴苯基K4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮和O-溴苯基)[4-[3-[[(4_氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]甲酮、它们的药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合。
31.式IV的化合物、药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合在生产用于治疗淀粉状蛋白疾病的治疗的剂型中的用途O
32.根据权利要求31所述的用途，其中所述化合物选自由以下组成的组(4-(3-(苄基氨基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(3-(苄基氨基)-5-硝基苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(5-(苄基氨基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮和 (4-(7-(苄基氨基)苯并[c] [1,2,5]噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、它们的药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合。
33.式V的化合物、药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合在生产用于治疗淀粉状蛋白疾病的剂型中的用途
34.式VI的化合物、药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合在生产用于治疗淀粉状蛋白疾病的药物中的用途
全文摘要
本发明涉及抑制淀粉状蛋白聚集的化合物以及用其治疗的方法。
文档编号A61K31/4965GK102170882SQ200980138688
公开日2011年8月31日 申请日期2009年8月28日 优先权日2008年8月29日
发明者克里斯多佛·J·巴登, 唐纳德·F·韦弗, 胜国·孙, 迈克尔·D·卡特, 阿伦·亚达夫, 马克·A·里德 申请人:特温蒂斯公司
治疗淀粉状蛋白疾病的组合物和方法本申请要求于2008年8月四日提交的题目为“使用1-(4-硝基苯基)哌嗪的类似物治疗淀粉状蛋白疾病的方法(Methods of treating amyloid disease using analogs of U4_nitrophenyl)piperazine) ” 的美国临时专利申请序号 61/092，845 以及于2008年8月四日提交的题目为“识别淀粉状蛋白质聚集的抑制剂的方法(Methods of identifying inhibitors of amyloid protein aggregation)，，白勺美国[临时专禾U串i青序号 61/092,826的权益；以上申请的公开内容以此以其整体以引用方式并入。
背景技术：
淀粉状蛋白质在活组织中的积累是被称为淀粉状蛋白病的病症，是许多所谓的淀粉状蛋白疾病的病理的原因或主要因素，所述淀粉状蛋白疾病例如阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿氏病以及朊病毒病。历史上，如果蛋白质的聚集在被染料刚果红或硫磺素 T(ThT)染色时在偏振光下显示出苹果绿双折射，那么蛋白质的聚集被分类为淀粉状蛋白 (Sipe和Cohen，2000，J. Struct. Biol. 130 :88-98)。对淀粉状蛋白的以上定义在现代已经被扩展应用于可以在体内或体外以交叉β折叠构象聚合的任何多肽，而忽视序列为何 (Xu, 2007, Amyloid 14:119-31)。某些类型的淀粉状蛋白病可以主要在中枢神经系统中发生，例如阿尔茨海默病中β淀粉状蛋白质的聚集、帕金森氏病中α突触核蛋白的聚集、亨廷顿氏病中亨廷顿氏蛋白质的聚集，以及克-雅二氏病和其他朊病毒病中阮病毒蛋白的聚集。其他类型的淀粉状蛋白病本质上是全身性的，例如老年全身性淀粉状蛋白病中运甲状腺素蛋白的聚集。一种目前被考虑的一般性的治疗是免疫学的，基于可以结合小淀粉状蛋白低聚物的各种聚集体(collection)的抗体(Kayed 等人，2003，Science 300:486-489)；这样的工作还表明，在淀粉状蛋白质的低聚物之间有结构上的共同性，而与序列无关。然而，免疫学疗法产生高风险，具有由在受治疗者的自身的免疫系统中的级联反应导致的潜在地致命的不良反应，如一个最近的失败的临床试验已经显示出的(Gilman等人，2005，Neurology 64 :1553-1562)。一个有更好前景的与本发明相关的一般治疗利用将小分子作为对疾病靶(在该情况下是淀粉状蛋白)的调节剂的传统方法。多种化合物已经显示出抑制淀粉状蛋白在体外聚集的能力，并且许多这样的化合物可以抑制β淀粉状蛋白质以及其他类型的淀粉状蛋白的聚集(见例如 Klabunde 等人，2000，Nat. Struct. Biol. 7 :312-321 ；Green 等人，2003，J.Am. Chem. Soc. 125 :13404-13414 ；Masuda 等人，2006，Biochemistry 45 6085-6094 ；Ono 等人，2003，J. Neurochem 87 :172-181 ；Tagliavini 等人，2000，J. Mol Biol. 300:1309-1322)。某些化合物已经还显示出具有有益的体内效果，包括减少淀粉状蛋白斑块的大小和延迟淀粉状蛋白疾病的小鼠模型的死亡(Chen等人，2000，Nat. Med. 6 797-801 ；Imbimbo 等人，2007,Pharmacol. Res. 55 :318-328)。需要特别注意的是白藜芦醇， 其是红酒的抗氧化性组分和β淀粉状蛋白聚集的抑制剂，有效浓度是5.6yM(Riviere等人，2007，Bioorg. Med. Chem，15 :1160-1167)。因此，合理的是，预期抑制β淀粉状蛋白质在体外聚集的化合物可以具有对淀粉状蛋白疾病、特别是阿尔茨海默病的治疗有益的体外和体内效果。所有以上列出的疾病在使用目前的医疗实践时都是始终致命的。在所有这些疾病中都没有任何已知的被广泛接受的可以停止和/或逆转淀粉状蛋白沉积物聚集的疗法或治疗。因此，始终有对诸如以下提供的治疗的急迫的需要。本发明涉及可用于治疗淀粉状蛋白病的方法和组合物。本发明的方法涉及向受治疗者施用抑制淀粉状蛋白聚集的治疗性化合物。“淀粉状蛋白聚集的抑制”意在包括对淀粉状蛋白沉积的防止、对在具有正在进行的淀粉状蛋白病的受治疗者中的进一步的淀粉状蛋白沉积的抑制以及对具有正在进行的淀粉状蛋白病的受治疗者中的淀粉状蛋白沉积的减少。淀粉状蛋白聚集的抑制相对于未被治疗的受治疗者或相对于在治疗之前已被治疗的受治疗者被确定。淀粉状蛋白聚集通过干扰单体的和/或寡聚的淀粉状蛋白质与附近的其他淀粉状蛋白质的结合而使得淀粉状蛋白的聚集得到抑制。淀粉状蛋白聚集的这种抑制可以对淀粉状蛋白质的链聚合机理和分步聚合机理二者具有影响，并且可以影响非均一的以及均一的淀粉状蛋白沉积体二者的聚集。淀粉状蛋白质的实例包括但绝不限于β淀粉状蛋白质、tau蛋白质、α突触核蛋白、免疫球蛋白轻链蛋白质、胰岛素、胰岛素淀粉状多肽、溶菌酶、运甲状腺素蛋白、淀粉状蛋白Α、阮病毒蛋白和聚谷氨酸(亨廷顿)蛋白质。如上所述，白藜芦醇已经显示出抑制β淀粉状蛋白质的聚集。本发明的化合物使用基于结构的药物设计和虚拟筛选技术被鉴定为具有低能量构象(low energy conformation)，在几何上和静电上与白藜芦醇重叠并且与淀粉状蛋白聚集的模型结合，如在美国专利申请序号61/092，826中公开的。更具体地，使用计算机对超过700，000个已知的药物样化合物在这种重叠性方面进行了考察，而且鉴定了数千个化合物。本发明的目的和概述本发明的一个目的是提供式la、Ib和Ic的化合物、药学上可接受的盐、立体异构
体、多晶型物、代谢物、前体药物和组合
权利要求
1. 一种式Ia的化合物、药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合
2. 一种式Λ的化合物、药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合
3. —种式Ic的化合物、药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合
4.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组硝基、以任一方向连接的乙酰胺、N-(2-乙醇)胺、可选择地被任何一个或多个烷基基团取代的氨基和可选择地被任何一个或多个烷基基团取代的酰胺；&选自由以下组成的组羧酸、可选择地被烷基中的任何一个或多个取代的酰胺以及可选择地被烷氧基或烷基中的任何一个或多个取代的苯酮基；R3选自由以下组成的组甲基、可选择地被任何一个或多个卤素、烷基或烷氧基基团取代的苯基、可选择地被任何一个或多个商素、烷基或烷氧基基团取代的苄基和可选择地被任何一个或多个卤素、烷基或烷氧基基团取代的苯酮基；并且&选自由H、烷氧基和烷基组成的组；例外是，式Ia的化合物不包括其中满足以下条件的化合物i)NR3R4部分邻位连接于苯环上的R1部分，R1是硝基，R2是苯酮基，R4是H，并且民选自由甲基和苄基组成的组；ii)NR3R4部分邻位连接于苯环上的R1部分，R1是硝基, 是可选择地被卤素、烷基或烷氧基中的任何一个或多个取代的苯酮基，R4是H，并且民选自由苄基、(4-氟苯基)甲基和 (4-异丙基苯基)甲基组成的组；iii)Ri是硝基，&是羧酸，民选自由可选择地被卤素和甲基中的任何一个或多个取代的苄基组成的组，并且&选自由H和烷基组成的组；以及iv)R1是氨基，&选自由烷基酰胺和羧酸组成的组，R3是甲基，并且R4选自由H和烷基组成的组。
5.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组硝基、以任一方向连接的乙酰胺、N-(2-乙醇)胺、可选择地被甲基或二甲基取代的氨基、可选择地被甲基、乙基、二甲基或二乙基取代的酰胺，和甲氧基；&选自由以下组成的组可选择地被甲氧基、烷基或卤素中的任何一个或多个取代的苯酮基、可选择地被甲基、苯基、苄基或二甲基中的任何一个或多个取代的酰胺，和羧酸；R3选自由以下组成的组甲基、可选择地被卤素、烷基或甲氧基中的任何一个或多个取代的苯基、可选择地被卤素、烷基或甲氧基中的任何一个或多个取代的苄基和可选择地被卤素、烷基或甲氧基中的任何一个或多个取代的苯酮基；并且&选自由以下组成的组H、甲基以及可选择地被卤素、烷基或烷氧基中的任何一个或多个取代的苯基；例外是，式Ia的化合物不包括其中满足以下条件的化合物i)NR3R4部分邻位连接于苯环上的R1部分，R1是硝基，R2是苯酮基，R4是H，并且民选自由甲基和苄基组成的组；ii)NR3R4部分邻位连接于苯环上的R1部分，R1是硝基, 是可选择地被甲氧基、烷基或氢中的任何一个或多个取代的苯酮基，R4是礼并且民选自由(4-氟苯基)甲基和(4-异丙基苯基)甲基组成的组；iii)Ri是硝基，&是羧酸，民选自由可选择地被卤素和甲基中的任何一个或多个取代的苄基组成的组，并且&选自由H和甲基组成的组；以及iv)R1是氨基，&选自由烷基酰胺和羧酸组成的组，R3是甲基，并且R4选自由H和甲基组成的组。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中NR3R4部分邻位连接于苯环上的队部分氓选自由以下组成的组硝基、可选择地被甲基或二甲基取代的氨基以及可选择地被甲基、二甲基、乙基或二乙基取代的酰胺出2是可选择地被卤素或甲氧基取代的苯酮基；民选自由可选择地被卤素或甲氧基取代的苯基和可选择地被卤素或甲氧基取代的苄基组成的组；并且R4 选自由H、甲基和苯基组成的组；具有以下例外当R1是硝基时，R4是H，并且民是可选择地被氟或异丙基取代的苄基。
7.根据权利要求3所述的化合物，其中NR3R4部分邻位连接于苯环上的R1部分；礼选自由以下组成的组硝基、可选择地被甲基或二甲基取代的氨基和可选择地被甲基、二甲基、 乙基或二乙基取代的酰胺；R2部分相对于苯环间位连接；R2是羧酸成选自由以下组成的组可选择地被甲氧基或卤素中的任何一个或多个取代的苯基以及可选择地被甲氧基或卤素中的任何一个或多个取代的苄基；并且R4选自由H和甲基组成的组。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组(4-(4-硝基-3-(苯基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、5-(4-二甲基氨基甲酰基哌嗪-1-基)-2-硝基-N-苯基苯胺、N-甲基-5-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-硝基-N-苯基苯胺、(4-(3-( 二甲基氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、N42-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)乙酰胺、2-(苄基氨基)-N，N- 二甲基-4-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、2-(苄基氨基)-N-乙基-4-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、 N-苄基-2- (4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-5-硝基苯胺、N- (2- (4-苯甲酰基哌嗪基)_5_硝基苯基)苯胺、N, N-二甲基-2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-5-硝基苯胺、N-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-(苯基氨基)苯基)乙酰胺、(4-氨基-3-(苯基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(3-(N-苄基-N-苯基氨基)-4-氨基苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(3-(N-甲基-N-苯基氨基)-4-( 二甲基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(二甲基氨基)-3-(苯基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(3-(N-甲基-N-苯基氨基)-4-氨基苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(3-(N-甲基-N-苯基氨基)-4-(甲基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4- (4-(甲基氨基)-3-(苯基氨基) 苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、2- (4- (4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-(苯基氨基)苯基氨基)乙醇和4- (4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-Ni- (2-吗啉基乙基)-N2-苯基苯-1，2- 二胺、它们的药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合。
9.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组1-(3-(苄基氨基)-4-硝基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯和1-(3-(苄基氨基)-4-硝基苯基)哌啶-3-羧酸、它们的药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合。
10.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组3'-(苄基氨基)-4'-硝基苯基-3-羧酸、3' _(苄基氨基)-4'-硝基-N-苯基联苯基-3-甲酰胺、4'-硝基-3'-(苯基氨基)联苯基-3-羧酸和4'-氨基-3'-(苯基氨基)联苯基-3-羧酸、它们的药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中化合物抑制促淀粉状变蛋白的聚集。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物用于制备治疗淀粉状蛋白疾病的药学上有效的剂型。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中所述淀粉状蛋白疾病选自由以下组成的组 阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和朊病毒病。
14.一种药物组合物，包含前述权利要求中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述组合物是口服剂型。
16.根据权利要求14所述的组合物，其中所述组合物是肠胃外剂型。
17.式Ia的化合物、药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合在生产用于治疗淀粉状蛋白疾病的剂型中的用途
18.式Λ的化合物、药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合在生产用于治疗淀粉状蛋白疾病的剂型中的用途
19.式Ic的化合物、药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合在生产用于治疗淀粉状蛋白疾病的的剂型中的用途
20.根据权利要求18或19所述的用途，其中R1选自由以下组成的组硝基、以任一方向连接的乙酰胺、N42-乙醇)胺、可选择地被任何一个或多个烷基基团取代的氨基和可选择地被任何一个或多个烷基基团取代的酰胺出2选自由以下组成的组羧酸、可选择地被烷基或芳基基团中的任何一个或多个取代的酰胺和可选择地被烷氧基、烷基或芳基基团中的任何一个或多个取代的苯酮基选自由以下组成的组甲基、可选择地被任何一个或多个卤素、烷基或烷氧基基团取代的苯基、可选择地被任何一个或多个卤素、烷基或烷氧基基团取代的苄基和可选择地被任何一个或多个卤素、烷基或烷氧基基团取代的苯酮基；并且R4 选自由H、烷氧基和芳基组成的组。
21.根据权利要求18或19所述的用途，其中R1选自由以下组成的组硝基、以任一方向连接的乙酰胺、N42-乙醇)胺、可选择地被甲基或二甲基取代的氨基、可选择地被甲基、乙基、二甲基或二乙基取代的酰胺，和甲氧基出2选自由以下组成的组可选择地被甲氧基、 烷基或卤素中的任何一个或多个取代的苯酮基、可选择地被甲基、苯基、苄基或二甲基中的任何一个或多个取代的酰胺，和羧酸；民选自由以下组成的组甲基、可选择地被卤素、烷基或甲氧基中的任何一个或多个取代的苯基、可选择地被卤素、烷基或甲氧基中的任何一个或多个取代的苄基和可选择地被卤素、烷基或甲氧基中的任何一个或多个取代的苯酮基; 并且&选自由以下组成的组H、甲基和可选择地被卤素、烷基或烷氧基中的任何一个或多个取代的苯基。
22.根据权利要求17所述的用途，其中NR3R4部分邻位连接于苯环上的R1部分；礼选自由以下组成的组硝基、可选择地被甲基或二甲基取代的氨基和可选择地被甲基、二甲基、 乙基或二乙基取代的酰胺；R2是可选择地被卤素或甲氧基取代的苯酮基；民选自由可选择地被卤素或甲氧基取代的苯基和可选择地被卤素或甲氧基取代的苄基组成的组；并且礼选自由H、甲基和苯基组成的组，具有以下例外当R1是硝基时，R4是H，并且民是可选择地被氟或异丙基取代的苄基。
23.根据权利要求19所述的用途，其中NR3R4部分邻位连接于苯环上的R1部分；礼选自由以下组成的组硝基、可选择地被甲基或二甲基取代的氨基和可选择地被甲基、二甲基、 乙基或二乙基取代的酰胺；R2部分相对于苯环间位连接；R2是羧酸成选自由以下组成的组可选择地被甲氧基或卤素中的任何一个或多个取代的苯基以及可选择地被甲氧基或卤素中的任何一个或多个取代的苄基；并且R4选自由H和甲基组成的组。
24.根据权利要求17所述的用途，其中所述化合物选自由以下组成的组(4-(4-硝基-3-(苯基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、5-(4-二甲基氨基甲酰基哌嗪-1-基)-2-硝基-N-苯基苯胺、N-甲基-5-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-硝基-N-苯基苯胺、(4-(3-( 二甲基氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、N-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)乙酰胺、2-(苄基氨基)-N，N- 二甲基-4-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、2-(苄基氨基)-N-乙基-4-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)苯甲酰胺、 N-苄基-2- (4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-5-硝基苯胺、N- (2- (4-苯甲酰基哌嗪基)_5_硝基苯基)苯胺、N，N- 二甲基-2- (4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-5-硝基苯胺、N- (4- (4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-(苯基氨基)苯基)乙酰胺、(4-氨基-3-(苯基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(3-(N-苄基-N-苯基氨基)-4-氨基苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(3-(N-甲基-N-苯基氨基)-4-( 二甲基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(二甲基氨基)-3-(苯基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(3-(N-甲基-N-苯基氨基)-4-氨基苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(3-(N-甲基-N-苯基氨基)-4-(甲基氨基)苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4- (4-(甲基氨基)-3-(苯基氨基) 苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、2- (4- (4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-(苯基氨基)苯基氨基)乙醇和4- (4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-Ni- (2-吗啉基乙基)-N2-苯基苯-1，2- 二胺、它们的药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合。
25.根据权利要求18所述的用途，其中所述化合物选自由以下组成的组1-(3-(苄基氨基)-4-硝基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯和1-(3-(苄基氨基)-4-硝基苯基)哌啶-3-羧酸、它们的药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合。
26.根据权利要求19所述的用途，其中所述化合物选自由以下组成的组3'-(苄基氨基)-4'-硝基苯基-3-羧酸、3' _(苄基氨基)-4'-硝基-N-苯基联苯基-3-甲酰胺、4'-硝基-3'-(苯基氨基)联苯基-3-羧酸和4'-氨基-3'-(苯基氨基)联苯基-3-羧酸、它们的药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合。
27.式II的化合物、药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合在生产用于治疗淀粉状蛋白疾病的剂型中的用途
28.根据权利要求27所述的用途，其中A是不存在的(因此X在被A占据的位置处直接连接于苯环)；X是四氢异喹啉，通过其单独的氮连接于苯环；Z是-C( = 0)-；并且D是甲基。在本发明的另一个优选的实施方案中，A是不存在的；X是吗啉，通过其单独的氮连接于苯环；Z是-CH2-；并且D是甲基。
29.式III的化合物、药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合在生产用于治疗淀粉状蛋白疾病的剂型中的用途
30.根据权利要求四所述的用途，其中所述化合物选自由以下组成的组[4-[4-硝基-3-(三环[3. 3. 1. 13,7]癸-2-基氨基)苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、2-(4-苯甲酰基-1-哌嗪基)-5-硝基苄腈、W-[3-[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]_4_硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、W-[4-硝基-3-(2-丙烯-1-基氨基)苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、W-[3_[(2-甲基丙基)氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、硝基-3_[[(四氢-2-呋喃基)甲基]氨基]苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4-[3-[(2，2_ 二甲基丙基)氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4-[3-(乙基氨基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4- (2-甲基-4-硝基苯基)-1-哌嗪基]苯基甲酮、5- [ [2- (4-苯甲酰基-1-哌嗪基)-5-硝基苯基]亚甲基]-2，4，6 (1H，3H，5H)-嘧啶三酮、[4- [2- (2，5- 二甲基-IH-吡咯-1-基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、硝基-2-(1Η-吡咯-1-基)苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、2-[5-(4_苯甲酰基-1-哌嗪基)-2-硝基苯基]-4-甲基-K2H)酞嗪酮、甲基氨基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、 硝基-3-[(3-吡啶基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、W-[3-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、硝基-3-(1-哌啶基)苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、W-[4-硝基-3-[(1-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、W-[3-(4-吗啉基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4-[4_硝基-3-[(l-三环[3.3. 1. 13,7] 癸-1-基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4-[4_硝基-3-[(苯基甲基)氨基] 苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4-[4_硝基-3-[(2-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4-[3-K2-呋喃基甲基)氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4-[3-(3， 5-二甲基-IH-吡唑-1-基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4-[3-(环丙基氨基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、W-(2-氯-4-硝基苯基)-1-哌嗪基]苯基甲酮、[4- (2-氟-4-硝基苯基)-1-哌嗪基]苯基甲酮、1-苯甲酰基-4- (3-甲酰基-4-硝基苯基)哌嗪、1-苯甲酰基-4-[3-[(2，5-二氧代-4-咪唑烷亚基)甲基]-4-硝基苯基]哌嗪、 1-(3-氨基-4-硝基苯基)-4-苯甲酰基哌嗪、1-苯甲酰基-4- (4-硝基苯基)哌嗪、(2，4- 二氯苯基K4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(5-氯-2-甲氧基苯基)[4- [4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[4- [4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基](4-丙氧基苯基)甲酮、(3，4- 二甲氧基苯基)[4-[4-硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3，4_ 二甲氧基苯基K4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-氯-4-甲基苯基Κ4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(2-甲氧基-3-甲基苯基)[4-[4_硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、O-甲氧基-3-甲基苯基)硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[4-(1-甲基乙氧基)苯基][4-[4_硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、甲基乙氧基)苯基]硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[3- (1-甲基乙氧基)苯基][4-[4-硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[3-(1-甲基乙氧基)苯基][4-[4_硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-乙基苯基)[4-[4-硝基-3-[ (1-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮J4-乙基苯基K4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-乙氧基苯基)[4-[4_硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-乙氧基苯基)硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3，4_二氯苯基)[4-[4_硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、 (3，4_ 二氯苯基K4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[4-(1-甲基乙基)苯基H4-[4-硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(2-碘苯基Κ4-[4_硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[4-(1，1-二甲基乙基) 苯基Η4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-溴苯基)硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[4-[4_硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、(2-溴苯基K4-[4-硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-丁氧基苯基K4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[4-(1-甲基乙基)苯基][4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-乙氧基苯基K4-[4-硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(2-甲基苯基)[4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(2-甲基苯基)[4-[4_硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-氟苯基)硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-氟苯基)W-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-甲氧基苯基)硝基-3-[(苯基甲基)氨基] 苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-溴苯基K4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、W-(l，1-二甲基乙基)苯基]硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-乙氧基苯基)[4-[4_硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、 W-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]苯基甲酮、(4-氟苯基K4-[4-硝基-3-[(1-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-氯苯基Κ4-[4-硝基-3-[(1-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-氟苯基)[4-[4_硝基-3-[(苯基甲基)氨基] 苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(2-氯苯基Κ4-[4-硝基-3-[(1-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-甲基苯基)[4-[4_硝基-3-[(1-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[4-[3-[[(4_氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基](2-氟苯基)甲酮、(2-氯苯基)[4-[3-[[(4-氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-溴苯基) W-[3-[[(4-氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(2-氯-4，5-二氟苯基Κ4-[4_硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(2-氯苯基Κ4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-甲基苯基)W-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(2-溴苯基)[4-[4_硝基-3-[(苯基甲基)氨基] 苯基]-1-哌嗪基]甲酮、W-[3-[[(4-氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基] (4-甲基苯基)甲酮、[4-[3-[[[4-(1_甲基乙基)苯基]甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基](4-甲基苯基)甲酮、(3，5- 二氯-4-甲氧基苯基)[4-[3-[ [ [4-(1-甲基乙基)苯基] 甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]甲酮、O-氟苯基)W-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(2-氟苯基)甲基乙基)苯基]甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]甲酮、氯苯基Κ4-[3-[Κ4-(1-甲基乙基)苯基]甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[4-[3-[[(4_氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基](3-甲基苯基)甲酮、(3-甲基苯基)硝基-3-[(苯基甲基)氨基] 苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-氯苯基)[4-[4-硝基-3-[ (1-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-氯苯基)[4-[3-[[(4-氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基] 甲酮、(2-氯-4，5-二氟苯基乂4-[4-硝基-3-[(1-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基] 甲酮、(2-氯-4，5-二氟苯基)[4-[3-[[(4_氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-溴苯基K4-[4-硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(3-氯苯基)[4-[4_硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、甲氧基苯基K4-[4-硝基-3-[(l-苯基乙基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、[4-[3-[[(4_氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基](4-甲氧基苯基)甲酮、甲氧基苯基) 硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、W-[3-[[(4-氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]甲氧基苯基)甲酮、O-甲氧基苯基)W-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮、(4-溴苯基K4-[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]-1-哌嗪基]甲酮和O-溴苯基)[4-[3-[[(4_氯苯基)甲基]氨基]-4-硝基苯基]-1-哌嗪基]甲酮、它们的药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合。
31.式IV的化合物、药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合在生产用于治疗淀粉状蛋白疾病的治疗的剂型中的用途O
32.根据权利要求31所述的用途，其中所述化合物选自由以下组成的组(4-(3-(苄基氨基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(3-(苄基氨基)-5-硝基苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、(4-(5-(苄基氨基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮和 (4-(7-(苄基氨基)苯并[c] [1,2,5]噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)(苯基)甲酮、它们的药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合。
33.式V的化合物、药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合在生产用于治疗淀粉状蛋白疾病的剂型中的用途
34.式VI的化合物、药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、代谢物、类似物、前体药物和组合在生产用于治疗淀粉状蛋白疾病的药物中的用途
全文摘要
本发明涉及抑制淀粉状蛋白聚集的化合物以及用其治疗的方法。
文档编号A61K31/4965GK102170882SQ200980138688
公开日2011年8月31日 申请日期2009年8月28日 优先权日2008年8月29日
发明者克里斯多佛·J·巴登, 唐纳德·F·韦弗, 胜国·孙, 迈克尔·D·卡特, 阿伦·亚达夫, 马克·A·里德 申请人:特温蒂斯公司
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