治疗炎症的方法
专利名称：治疗炎症的方法
治疗炎症的方法相关申请案交叉参考本申请案主张以下申请案的权益2008年10月6日申请的美国临时专利申请案第61/103，182号；2008年11月12日申请的美国临时专利申请案第61/113，979号；2008 年11月17日申请的美国临时专利申请案第61/115，450号；2008年12月01日申请的美国临时专利申请案第61/118，938号；和2008年12月11申请的美国临时专利申请案第 61/121，779号，所有所述专利都是以引用方式并入本文中。
背景技术：
炎症性疾病、病症、病况和症状的特征部分在于淋巴细胞和单核细胞迁移至受影响组织中。淋巴细胞和单核细胞的迁移诱导组织损伤并加重炎症性疾病、病症、病况和症状。RANTES (也称作CCL5)和PF4是促炎性趋化因子。在某些情况下，其是由活化血小板响应炎症或组织损伤而分泌。在某些情况下，RANTES和PF4诱导附近的白细胞(例如单核细胞)延其梯度的趋化作用。
发明内容
业内需要治疗炎症性疾病、病症、病况(例如，动脉粥样硬化)和症状的新方法， 其不干扰(a)非炎症性过程或(b)期望的炎症性过程。发明者已发现，可通过抑制PF4与 RANTES的相互作用来治疗不期望的有害炎症。此外，发明者已发现，靶向PF4和RANTES的准确区域可抑制配体彼此结合以及与其受体结合的能力(由此防止不期望炎症)，并且不影响PF4与RANTES的其它(例如，期望并且有益的)相互作用。业内还需要研发治疗炎症性疾病、病症、病况的方法和组合物，其组合(a)抑制炎症的第一药剂与(b)原本可治疗炎症性疾病、病症、病况但会引起(或已显示会引起)不期望炎症(例如，肌炎)的第二药剂。本文在某些实施例中揭示分离肽、其药理上可接受的盐、衍生物和结合物，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO :1，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO 1)其中Xl选自含有以下的群组赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2选自含有以下的群组谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3选自含有以下的群组甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；X4选自含有以下的群组赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5选自含有以下的群组丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；)(6选自含有以下的群组脯氨酸和丙氨酸；
X7选自含有以下的群组天冬酰胺和谷氨酰胺；X8选自含有以下的群组脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；X9选自含有以下的群组甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；XlO选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；Xll选自含有以下的群组缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；X12选自含有以下的群组苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14选自含有以下的群组苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；X15选自含有以下的群组精氨酸、赖氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些实施例中，所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO :2，如下文所示C-KEYFYTSGKCSNPAVVFVTR-C。在一些实施例中，所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO :3，如下文所示C-KEYFYTSSKCSNLAVVFVTR-C。在一些实施例中，所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO :4，如下文所示C-QEYFYTSSKCSMAAVVFITR-C。在一些实施例中，所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO :13，如下文所示C-KEYFYTSSKSSNLAVVFVTR-C(SEQ ID NO 13)。在一些实施例中，所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO 14，如下文所示CSFKGTTVYALSNVRSYSFVKC(SEQ ID NO 14)。在一些实施例中，所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO 15，如下文所示CSFKGTNVYALTKVRSYSFVSC(SEQ ID NO 15)。 在一些实施例中，所述肽选自SSKSSNLAVVFVTRCCKEYFYT(SEQIDNO45),SKSSNLA WFVTRCCKE YFYTS (SEQIDNO46)、KSSNLAVVFVTRCCKEYFYTSS (SEQIDNO47)、SSNLAVVFVTRCCKEYFYTSSK(SEQIDNO48),SNLAWFVTRCCKEYFYTSSKS (SEQIDNO49),NLAVVFVTRCCKEYFYTSSKSS(SEQIDNO50)、SFKGTTVYALSNVRSYSFVKCC(SEQIDNO51)、FKGTTVYALSNVRSYSFVKCCS(SEQIDNO52),SNVRSYSFVKCCSFKGTTVYAL(SEQIDNO53),NVRSYSFVKCCSFKGTTVYALS(SEQIDNO54),SYSFVKCCSFKGTTVYALSNVR(SEQIDNO55),YSFVKCCSFKGTTVYALSNVRS(SEQIDNO56)、SFVKCCSFKGTTVYALSNVRSY(SEQIDNO57)、
FVKCCSFKGTTVYALSNVRSYS (SEQ ID NO 58)、或其组合。本文在某些实施例中揭示治疗炎症性疾病、病症、病况或症状的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的抑制RANTES与血小板因子4之间相互作用的药剂。在一些实施例中，活性剂特异性结合PF4的RANTES相互作用结构域。在一些实施例中，活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQ ID NO :1，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C其中Xl选自含有以下的群组赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；
X2选自含有以下的群组谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3选自含有以下的群组甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；X4选自含有以下的群组赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；X5选自含有以下的群组丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；X6选自含有以下的群组脯氨酸和丙氨酸；X7选自含有以下的群组天冬酰胺和谷氨酰胺；X8选自含有以下的群组脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；X9选自含有以下的群组甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；XlO选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；Xll选自含有以下的群组缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；X12选自含有以下的群组苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14选自含有以下的群组苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；X15选自含有以下的群组精氨酸、赖氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些实施例中，活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQ ID NO :2，如下文所示C-KEYFYTSGKCSNPAVVFVTR-C。在一些实施例中，活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQ ID NO :3，如下文所示C-KEYFYTSSKCSNLAVVFVTR-C。在一些实施例中，活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQ ID NO :4，如下文所示C-QEYFYTSSKCSMAAVVFITR-C。在一些实施例中，活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQ ID N0:13，如下文所示C-KEYFYTSSKSSNLAVVFVTR-C(SEQ ID NO 13)。在一些实施例中，活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQ ID N0:14，如下文所示CSFKGTTVYALSNVRSYSFVKC(SEQ ID NO 14)。在一些实施例中，活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQ ID N0:15，如下文所示CSFKGTNVYALTKVRSYSFVSC(SEQ ID NO 15)。在一些实施例中，活性剂选自SSKSSNLAWFVTRCCKEYFYT(SEQ ID NO 45)、 SKSSNLAVVFVTRCCKEYFYTS(SEQ ID NO 46)、KSSNLAVVFVTRCCKEYFYTSS(SEQ ID NO 47)、 SSNLAVVFVTRCCKEYFYTSSK(SEQ ID NO 48)、SNLAVVFVTRCCKEYFYTSSKS(SEQ ID NO 49)、 NLAVVFVTRCCKEYFYTSSKSS(SEQ ID NO 50)、SFKGTTVYALSNVRSYSFVKCC(SEQ ID NO 51)、 FKGTTVYALSNVRSYSFVKCCS (SEQ ID NO 52)、SNVRSYSFVKCCSFKGTTVYAL(SEQ ID NO 53)、NVRSYSFVKCCSFKGTTVYALS(SEQ ID NO 54), SYSFVKCCSFKGTTVYALSNVR(SEQ ID NO 55)、 YSFVKCCSFKGTTVYALSNVRS(SEQ ID NO 56)、SFVKCCSFKGTTVYALSNVRSY(SEQ ID NO 57)、 FVKCCSFKGTTVYALSNVRSYS (SEQ ID NO 58)、或其组合。在一些实施例中，炎症性疾病、病症或病况是动脉粥样硬化；腹主动脉瘤(AAA)疾病；急性播散性脑脊髓炎；烟雾病；无脉病； 急性冠脉综合症；移植心脏血管病；肺炎；急性呼吸窘迫综合症；肺纤维化；急性播散性脑脊髓炎；艾迪生病(Addison' s disease)；强直性脊柱炎；抗磷脂抗体综合症；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性肝炎；自身免疫性内耳病；大疱性类天疱疮；恰加斯氏病(Chagas disease)；慢性阻塞性肺病；腹腔病；皮肌炎；1型糖尿病；2型糖尿病；子宫内膜异位症；肺出血肾炎综合症；格雷夫斯病(Graves' disease)；格林-巴利综合症(GuiIlain-BarW syndrome)；桥本氏病(Hashimoto' s disease)；特发性血小板减少性紫癜；间质性膀胱炎；系统性红斑狼疮(SLE)；代谢综合症；多发性硬化症；重症肌无力；心肌炎；发作性睡病；肥胖症；寻常型天疱疮；恶性贫血；多肌炎；原发性胆汁性肝硬变；类风湿性关节炎；精神分裂症；硬皮症；干燥综合症；血管炎；白癜风；韦格纳肉芽肿病(Wegener' s granulomatosis)；过敏性鼻炎；前列腺癌；非小细胞肺癌；卵巢癌；乳腺癌；黑色素瘤；胃癌；结直肠癌；脑癌；转移性骨病；胰腺癌；A型淋巴瘤；鼻息肉；胃肠癌；溃疡性结肠炎；克罗恩氏病(Crohn' s disorder)；胶原性结肠炎；淋巴性结肠炎；缺血性结肠炎；改道性结肠炎；毕塞氏综合症(Beh et’s syndrome)；感染性结肠炎；未定型结肠炎；炎症性肝病；内毒素性休克；脓毒性休克；类风湿性脊柱炎；强直性脊柱炎；痛风性关节炎；风湿性多肌痛； 阿兹海默氏病(Alzheimer' s disorder)；中白金森病(Parkinson ‘ s disorder)；癒痛； AIDS痴呆；哮喘；成人呼吸窘迫综合症；支气管炎；囊性纤维化；白细胞介导性急性肺部损伤；远端直肠炎；韦格纳肉芽肿病；纤维肌痛；支气管炎；葡萄膜炎；结膜炎；银屑病；湿疹； 皮炎；平滑肌增殖病；脑膜炎；带状疱疹；脑炎；肾炎；结核病；视网膜炎；特应性皮炎；胰腺炎；牙周龈炎；凝固性坏死；液化性坏死；纤维素样坏死；新生内膜增生；心肌梗死；中风； 器官移植排斥；流感或其组合。本文在某些实施例中揭示治疗心脏血管系统病症的方法，其包含向有需要的个体共投与以下各项的协同性组合(a)治疗有效量的抑制RANTES与血小板因子4之间相互作用的药剂；与(b)选自可治疗心脏血管病症的药剂的第二活性剂。在一些实施例中，投与第二活性剂部分或完全引起不期望炎症。在一些实施例中，第二活性剂是烟酸(niacin)； 贝特(fibrate)；他汀(statin)；载脂蛋白A-1调节剂；ACAT调节剂；CETP调节剂；糖蛋白 Hb/IIIa调节剂；P2Y12调节剂；Lp_PLA2调节剂；抗高血压药；白三烯抑制剂；5-L0抑制剂；FLAP抑制剂；或其组合。在一些实施例中，病症是高脂血症；高胆固醇血症；高甘油酯血症；混合型高脂血症；低脂蛋白血症；低胆固醇血症；无β脂蛋白血症；丹吉尔病(Tangier disease)；急性冠脉综合症；不稳定型心绞痛；非ST段抬高心肌梗死；ST段抬高心肌梗死； 稳定型心绞痛；普林兹迈拓心绞痛(Prinzmetal' s angina)；动脉硬化；动脉粥样硬化；小动脉硬化；狭窄；再狭窄；静脉血栓形成；动脉血栓形成；中风；短暂性脑缺血发作；外周血管病；冠状动脉疾病；高血压；或其组合。
具体实施方式
本文在某些实施例中揭示调节心脏血管系统病症的方法和医药组合物，其包含以下各项的协同性组合(a)治疗有效量的抑制炎症并治疗心脏血管病症的第一活性剂，其选自(I)MIF调节剂；(2)RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂；或⑶其组合；和 (b)选自可治疗心脏血管病症的药剂的第二活性剂(“心脏血管病症药剂”)。
在一些实施例中，所述组合具有协同性并且可获得更有效的疗法。在一些实施例中，所述疗法通过以下方式协同性地治疗心脏血管病症(a)靶向多个导致(部分或完全) 出现心脏血管病症的路径(例如，LDL浓度和巨噬细胞的趋化作用)和(b)治疗和/或改善心脏血管病症药剂引起的不期望炎症(例如，肌炎)。在一些实施例中，所述疗法通过以下方式协同性地治疗心脏血管病症靶向多个导致(部分或完全)出现心脏血管病症的路径(例如，LDL浓度和巨噬细胞的趋化作用)。在一些实施例中，组合使哺乳动物免于遭受部分或完全由心脏血管病症药剂引起的炎症。在一些实施例中，所述组合容许(部分或完全)医学专业人员提高心脏血管病症药剂的处方剂量。在一些实施例中，所述组合使得医学专业人员能够(部分或完全)开具心脏血管病症药剂的药方(即，共投与挽救了心脏血管病症药剂的使用)。在一些实施例中，第一活性剂(即，MIF拮抗剂和/或RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂)和他汀通过以下方式协同性地治疗CVD: (1)降低白细胞的趋化作用， 和(2)减少(部分或完全)胆固醇合成。在一些实施例中，第一活性剂另外治疗因投与他汀而引起的不期望炎症。在一些实施例中，第一活性剂(即，MIF拮抗剂和/或RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂)和贝特通过以下方式协同性地治疗CVD: (1)降低白细胞的趋化作用， 和(2)提高HDL的浓度。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与贝特而引起的不
期望炎症。在一些实施例中，第一活性剂(S卩，MIF拮抗剂和/或RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂)和ApoAl调节剂通过以下方式协同性地治疗CVD :(1)降低白细胞的趋化作用，和⑵提高HDL的浓度。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与ApoAl 调节剂而引起的不期望炎症。在一些实施例中，第一活性剂(S卩，MIF拮抗剂和/或RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂)和ACAT调节剂通过以下方式协同性地治疗CVD (1)降低白细胞的趋化作用，和(2)降低(a)含apoB脂蛋白的产生和释放和(b)泡沫细胞形成。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与ACAT抑制剂而引起的不期望炎症。在一些实施例中，第一活性剂(S卩，MIF拮抗剂和/或RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂)和CETP调节剂通过以下方式协同性地治疗CVD (1)降低白细胞的趋化作用，和(2)减少将胆固醇自HDL胆固醇转运至LDL。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与CETP抑制剂而引起的不期望炎症。在一些实施例中，第一活性剂(S卩，MIF拮抗剂和/或RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂)和GP Ilb/IIIa受体拮抗剂通过以下方式协同性地治疗CVD:(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)抑制血小板聚集。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与GP Ilb/IIIa受体拮抗剂而引起的不期望炎症。在一些实施例中，第一活性剂(S卩，MIF拮抗剂和/或RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂)和P2Y12受体拮抗剂通过以下方式协同性地治疗CVD: (1)降低白细胞的趋化作用，和(2)抑制血小板聚集。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与 P2Y12受体拮抗剂而引起的不期望炎症。在一些实施例中，第一活性剂(S卩，MIF拮抗剂和/或RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂)和Lp-PLA2拮抗剂通过以下方式协同性地治疗CVD :(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)抑制氧化LDL形成生物活性产物。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与Lp-PLA2拮抗剂而引起的不期望炎症。某㈣定义术语“个体”或“受试者”可互换使用。在本文中使用时，其意指任何哺乳动物(即在分类学种类动物界(animalia)脊索动物门(chordata):脊椎动物亚门(vertebrata) 哺乳纲(mammalia)内任何目、科和属中的物种)。在一些实施例中，哺乳动物是人类。在一些实施例中，哺乳动物是非人类。在一些实施例中，哺乳动物是以下分类学目中的成员 灵长目(primates)(例如狐猴、罗瑞德猴(Iorid)、眼镜猴、跗猴、猴、猿和人类)；啮齿目 (rodentia)(例如小鼠、大鼠、松鼠、金花鼠和囊地鼠)；兔形目(Iagomorpha)(例如野兔、 兔和鼠兔)；猬形目(erinaceomorpha)(例如刺猬和鼠猬)；駒形目(soricomorpha)(例如鼠句鼯、鼹鼠和沟齿駒)；翼手目(chiroptera)(例如，蝙蝠)；鲸目(cetacea)(例如鲸、海豚和鼠海豚)；食肉目(carnivora)(例如猫、狮子和其它猫型亚目(feliformia)；犬、熊、鼬鼠和海豹)；奇蹄目(perissodactyla)(例如马、斑马、貊和犀牛)；偶蹄目(artiodactyla) (例如猪、骆驼、牛和鹿)；长鼻目(proboscidea)(例如象)；海牛目(sirenia)(例如海牛、 儒艮和海象)；有甲目(cingulata)(例如犰狳)；披毛目(pilosa)(例如食蚁兽和树獭)； 负鼠目(didelphimorphia)(例如美洲负鼠)；袋鼬目(paucituberculata)(例如駒负鼠)； 微兽目(microbiotheria)(例如南貌(Monito del Monte))；袋驢目(notoryctemorphia) (例如袋鼹)；袋鼬目(dasyuromorphia)(例如袋獾)；袋狸目(peramelemorphia)(例如袋狸和兔袋狸)；或双门齿目(diprotodontia)(例如袋熊、无尾熊、纹袋貂、袋鼯、袋鼠、大袋鼠和沙袋鼠)。在一些实施例中，动物是爬行动物(即分类学种类动物界脊索动物门脊椎动物亚门爬行纲(reptilia)内任何目、科和属中的物种)。在一些实施例中，动物是鸟类(即动物界脊索动物门脊椎动物亚门鸟纲(aves))。所述术语都不要求或不限于特征在于医务人员(例如医生、注册护士、从业护士、助理医师、护理员或临终关怀医院工人) 的监督(例如持续的或间歇的)的处境。本文所用术语“治疗(treat、treating或treatment) ”和其它语法等效形式包括减轻、抑制或减少症状，减低或抑制疾病或病况症状的严重性，降低疾病或病况症状的 发病率，预防性治疗疾病或病况症状，减少或抑制疾病或病况症状的复发，防止、延迟疾病或病况症状的发作，延迟疾病或病况症状的复发，减退或改善疾病或病况症状，改善症状的主要代谢病因，抑制疾病或病况(例如阻止疾病或病况发展，缓解疾病或病况，引起疾病或病况退行，缓解疾病或病况引起的病况，或终止疾病或病况的症状)。所述术语另外包括达成治疗效益。治疗效益意指根除或改善所治疗主要病症，和/或根除或改善与主要病症相关的一或多个身体症状，从而使得观察到个体有所改善。本文所用术语“防止(prevent、preventing或prevention) ”和其它语法等效形式包括防止额外症状，防止症状的主要代谢病因，抑制疾病或病况(例如阻止疾病或病况发展)，并且意欲包括预防。所述术语另外包括达成预防效益。对于预防效益，任选地将组合物投与具有发生特定疾病的风险的个体，投与报告疾病的一或多个身体症状的个体，或投与具有疾病复发风险的个体。倘若涵盖组合治疗或防止方法，则本文所述药剂意欲不受限于所述组合的特定性质。例如，任选地以简单混合物以及化学杂合体形式组合投与本文所述药剂。化学杂合体的实例是药剂与靶向载剂或与活性药物共价连接的情况。共价结合可以多种方式来达成， 例如(但不限于)使用市售交联剂。此外，任选地分开或同时实施组合治疗。本文所用术语“医药组合”、“投与额外治疗”、“投与额外治疗药剂”和类似术语是指通过混合或组合一种以上活性成份所得的医药疗法，并且包括活性成份的固定和不固定组合二者。 术语“固定组合”意指将至少一种本文所述药剂和至少一种辅药剂二者以单一实体或剂量形式同时投与个体。术语“不固定组合”意指将至少一种本文所述药剂和至少一种辅药剂以分开实体形式同时、并行或以可变间隔时限依序投与个体，其中所述投与在个体体内提供有效量的两种或更多种药剂。在一些情况下，一次性或经一段时间投与辅药齐U，之后一次性或经一段时间投与所述药剂。在其它情况下，经一段时间投与辅药剂，之后实施涉及投与辅药剂与所述药剂二者的疗法。在其它实施例中，一次性或经一段时间投与所述药剂，之后一次性或经一段时间投与辅药剂。这些方法也适用于鸡尾酒疗法，例如投与三种或更多种活性成份。本文所用术语“共投与”、“与……组合投与”和其语法等效形式意欲涵盖向单一个体投与所选治疗药剂，并且意欲包括以相同或不同投与途经或在相同或不同时间投与药剂的治疗方案。在一些实施例中，本文所述药剂将与其它药剂共投与。这些术语涵盖向动物投与两种或更多种药剂，从而使得两种药剂和/或其代谢产物同时存在于动物中。其包括以分开组合物形式同时投与，以分开组合物形式在不同时间投与和/或以存在两种药剂的组合物形式投与。因此，在一些实施例中，以单一组合物形式投与本文所述药剂和其它药剂。 在一些实施例中，在组合物中混合本文所述药剂和其它药剂。本文所用术语“有效量”或“治疗有效量”是指所投与至少一种药剂足以达成期望结果(例如在一定程度上缓解所治疗疾病或病况的一或多个症状)的量。在某些情况下， 结果是降低和/或减轻疾病的体征、症状或病因，或生物系统的任何其它期望改变。在具体情况下，结果是降低至少一种异常增殖细胞(例如癌症干细胞)的生长，杀死所述细胞，或诱导其发生细胞凋亡。在某些情况下，治疗性应用的“有效量”是包含本文所述药剂的组合物在临床上显著降低疾病所需的量。在任一个别情况下，适宜“有效”量是使用诸如剂量递增研究等技术来确定。本文所用术语“投与(administer、administering、administration) ” 禾口类似术语是指可用于使得可将药剂或组合物递送至期望生物作用位点的方法。这些方法包括 (但不限于)经口途径、十二指肠内途径、非经肠注射(bk静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、局部和经直肠投与。任选地用于本文所述药剂和方法的投与技术包括诸如以下等文献中所论述者古德曼(Goodman)和吉尔曼(Gilman)，治疗学的药理学基础 (The Pharmacological Basis of Therapeutics)，现行片反；佩力口蒙(Pergamon)；禾口雷明顿(Remington)，药物科学(Pharmaceutical Sciences)(现行版)，迈克出版公司(Mack Publishing Co.)，伊斯顿，宾夕法尼亚州。在某些实施例中，经口投与本文所述药剂和组合物。
本文所用术语“医药上可接受的”是指材料不会消除本文所述药剂的生 物活性或特性，并且相对无毒性(即，材料的毒性显著大于材料的效益)。在一些情况下，可将医药上可接受的材料投与个体而不引起显著不期望生物学效应，或不会与含有所述材料的组合物中的任一组份以有害方式发生显著相互作用。本文所用术语“载剂”是指相对无毒性的化学药剂，其在某些情况下有助于将药剂纳入细胞或组织中。本文所用“医药上可接受的前药”是指药剂的任何医药上可接受的盐、酯、酯盐或另一衍生物，其在投与接受者后能直接或间接提供本发明药剂或其医药活性代谢产物或残留物。尤其有利的前药是那些在将本发明药剂投与个体时可提高所述药剂生物利用度者 (例如通过使经口投与药剂更易于吸收至血液中)或促进将母体药剂递送至生物区室(例如脑或淋巴系统)中者。在不同实施例中，本文所述医药上可接受的盐的非限制性实例包括硝酸盐、氯化物、溴化物、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、六氟磷酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、丙酸盐、丁酸盐、次水杨酸盐、马来酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、 酒石酸盐、氨芪磺酸盐、双羟萘酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和诸如此类。此外，医药上可接受的盐的非限制性实例包括碱土金属盐(例如，钙或镁)、碱金属盐(例如，钠或钾)、铵盐和诸如此类。本文所述术语“单核细胞的募集”包括单核细胞迁移至内皮中或迁移出内皮，其附接并传播至(例如)内皮裂隙中。单核细胞的附接也称作单核细胞粘附，或当附接发生在生理条件(例如在毛细血管中、在微血管中或在动脉流线中)下的剪切流中时称作单核细胞阻滞。术语“多肽”意指合成或非合成肽化合物，以及天然蛋白质经纯化的经修饰片段、 天然形式或重组肽或蛋白质。术语“多肽”还包括相应多肽的药理上可接受的盐、药理上可接受的衍生物和/或结合物。药理上可接受的衍生物包括(例如)酯、酰胺、N-酰基和/或0-酰基衍生物、羧化多肽、乙酰化多肽、磷酸化多肽和/或糖基化多肽。结合物包括(例如)糖或聚乙二醇结合物、生物素化放射性或荧光标记多肽。本文所用术语“肽模拟物”、“模拟肽”和“类似物”可互换用于说明书和权利要求书的目的，其意指模拟内源性蛋白质配体的部分或全部生物活性的肽。在一实施例中，根据具体肽塑造肽模拟物并且其与所设计模拟的肽相比显示经改变肽骨架、经改变氨基酸和/或经改变主要氨基酸序列。本文所用术语“抗体(antibody和antibodies)”是指单克隆抗体、多克隆抗体、 双特异性抗体、多特异性抗体、移植抗体、人类抗体、人类化抗体、合成抗体、嵌合抗体、骆驼化抗体、单链Fv(SCFv)、单链抗体、Fab片段、F(ab')片段、二硫键连接的Fv(sdFv)、内抗体和抗独特型(抗Id)抗体和上述任一者的抗原结合片段。具体而言，抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性片段，即含有抗原结合位点的分子。免疫球蛋白分子具有任一类型(例如，IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 和 IgY)、种类(例如，IgG1, IgG2, IgG3、IgG4, IgA1和IgA2)或亚类。术语“抗体”与免疫球蛋白在最广泛含义上可互换使用。在一些实施例中，抗体是较大融合分子的一部分，是通过抗体与一或多个其它蛋白质或肽的共价或非共价结合来形成。
本文所用术语“衍生物”在多肽或蛋白质(例如抗体)背景下是指所包含氨基酸序列已通过引入氨基酸残基取代、缺失或增加而改变的多肽或蛋白质。本文所用术语“衍生物”也是指已经修饰(即通过将任一类型的分子共价附接至抗体)的多肽或蛋白质。例如，在一些实施例中，多肽或蛋白质通过(例如)以下方式来修饰糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酰化、酰胺化、通过保护/阻断基团来衍生、溶蛋白性裂解、与细胞配体或其它蛋白质连接等。在一些实施例中，衍生物、多肽或蛋白质是使用各种技术进行化学修饰来产生， 所述技术包括(但不限于)特异性化学裂解、乙酰化、甲酰化、衣霉素的代谢合成等。在一些实施例中，衍生物、多肽或蛋白质具有与来源多肽或蛋白质类似或相同的功能。术语“全长抗体”、“完整抗体”与“全抗体”在本文中可互换使用，其是指呈实质上完整形式的抗体，并且不是下文所定义的抗体片段。这些术语尤其是指重链含有Fc区域的抗体。在一些实施例中，本发明抗体变体是全长抗体。在一些实施例中，全长抗体是人类抗体、人类化抗体、嵌合抗体和/或亲和力成熟的抗体。“亲和力成熟的”抗体是在其一或多个CDR中存在一或多处变化的抗体，所述变化会使抗体与抗原的亲和力相对于不具有所述变化的亲代抗体有所改良。优选亲和力成熟抗体可对靶抗原具有纳摩尔级或甚至皮摩尔级亲和力。亲和力成熟的抗体是通过(例如) 马克思(Marks)等人，(1992)生物技术(Biotechnology) 10 :779_783的程序来产生，其阐述通过可变重链(VH)与可变轻链(VL)结构域混编来达成亲和力成熟。诸如以下等文献阐述CDR和/或框架残基的随机诱变巴博斯(Barbas)等人，(1994)美国国家科学院院干丨J (Proc. Nat. Acad. Sci, USA) 91 :3809_3813 ；希尔(Shier) 等人，(1995)基因(Gene) 169 147-155 ；叶尔顿(Yelton)等人，1995，免疫学杂志(J. Immunol.) 155 1994-2004 Jackson 等人，1995，免疫学杂志154(7) :3310_9 ；和霍金斯(Hawkins)等人，(1992)，分子生物学杂志(J. Mol. Biol.) 226 :889_896。术语“结合片段”、“抗体片段”或“抗原结合片段”在本文中用于说明书和权利要求书的目的，其意指完整抗体分子的部分或片段，其中所述片段优选地保留抗原结合功能。 抗体片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab' )2、Fd、Fd'和Fv片段、双链抗体、线性抗体(萨帕塔(Zapata)等人(1995)蛋白质工程(Protein Eng.) 10 :1057)、单链抗体分子、单链结合多肽、scFv、二价scFv、四价scFv和自抗体片段形成的双特异性或多特异性抗体。“Fab”片段通常是通过抗体的木瓜酶消化来产生，所述消化产生两个相同抗原结合片段，其各自具有单一抗原结合位点和残余“Fe”片段。胃蛋白酶处理产生F(ab' )2片段，其具有两个能够交联抗原的抗原结合位点。“Fv”是含有完整抗原识别与结合位点的最小抗体片段。在双链Fv种类中，此区域是由一个重链可变结构域与一个轻链可变结构域的紧密非共价结合二聚体构成。在单链Fv(SCFV)种类中，一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域通过柔性肽连接体共价连接，从而使得所述轻链和重链可以与双链Fv种类中类似的“二聚体”结构来结合。在此构型中，每一可变结构域中的三个CDR相互作用，从而在 VH-VL 二聚体表面上界定抗原结合位点。这六个CDR共同赋予抗体以抗原结合特异性。然而，甚至单一可变结构域(或仅包含三个对抗原具有特异性的⑶R的半个Fv)也能识别并结合抗原，但其亲和力通常低于整个结合位点。Fab片段也含有轻链的恒定结构域和重链的第一恒定结构域(ChI)。Fab片段与 Fab'片段的不同之处是在重链ChI结构域的羧基末端增加了少量残基，所述残基包括一或多个来自抗体铰链区的半胱氨酸。在本文中，Fab' -SH是恒定结构域中的半胱氨酸残基具有游离硫醇基的Fab'的名称。F(ab' )2抗体片段最初是作为成对Fab ‘片段来产生的，二者之间具有铰链半胱氨酸。自单克隆Ab产生不同片段的方法包括(例如)普吕克通 (Pluckthun)，1992，免疫学评论(Immunol. Rev.) 130 152-188。本文所用术语“单克隆抗体”是指自实质上同源的抗体群获得的抗体，即构成所述抗体群的个别抗体除可能少量存在的天然突变以外均相同。在一些实施例中，单克隆抗体是通过(例如)杂交瘤方法(所述方法首先阐述于科勒(KGhler)和米尔斯坦(Milstein) (1975)自然(Nature) 256 495中)来制备，或通过重组方法(例如，如美国专利第 4，816，567号中所述)来制备。在一些实施例中，单克隆抗体是使用诸如以下等文献中阐述的技术自噬菌体抗体文库来分离克拉克森(Clackson)等人，自然352 :624_628 (1991)，以及马克思等人，分子生物学杂志222 581-597 (1991)。本文所用术语“表位”是指在动物中、优选地在哺乳动物中、并且最优选地在人类中具有抗原或免疫原活性的多肽或蛋白质片段。具有免疫原活性的表位是可在动物中诱发抗体反应的多肽或蛋白质片段。具有抗原活性的表位是如通过任一方法(例如免疫分析) 所测定，免疫特异性结合抗体的多肽或蛋白质片段。抗原性表位并不需要一定具有免疫原性。 词组“特异性结合”在涉及抗体或其它结合分子与蛋白质或多肽或表位之间的相互作用时，通常是指识别并以高亲和力可检测地结合目标靶的抗体或其它结合分子。优选地，在特定或生理条件下，指定抗体或结合分子结合特定多肽、蛋白质或表位，但不会以显著或不期望量与样品中存在的其它分子结合。换句话说，指定抗体或结合分子不会不期望地与非靶抗原和/或表位发生交叉反应。此外，在一些实施例中，特异性结合的抗体通过所述抗体的可变结构域或恒定结构域来结合。对于通过可变结构域进行特异性结合的抗体， 其不发生聚集，即是单体。使用多种免疫分析模式来选择与特定多肽具有免疫反应性并且具有期望特异性的抗体或其它结合分子。例如，使用固相ELISA免疫分析、BIAcore、流式细胞术和放射性免疫分析来选择具有期望免疫反应性和特异性的单克隆抗体。对用于测定或评价免疫反应性和特异性的免疫分析模式和条件的说明参见哈露(Harlow)，1988，抗体，实验室手册(ANTIBODIES，A LABORATORY MANUAL)，冷泉港出版(Cold Spring Harbor Publications)，纽约(下文中，“哈露”)。“选择性结合”、“选择性”和类似术语是指抗体相对于一种分子优先与另一种分子相互作用。优选地，抗体、尤其调节剂与蛋白质之间的相互作用二者都具有特异性和选择性。注意，在一些实施例中，小抗体经设计可“特异性结合”以及“选择性结合”两种独特但类似的靶，而不结合其它不期望靶。RANTES和血小板因子4 (PF4)在一些实施例中，本文所揭示方法和组合物抑制(部分或完全)RANTES的活性。 RANTES(也称作CCL5)是促炎性趋化因子。在某些情况下，其是由活化血小板响应炎症或组织损伤而分泌。在某些情况下，RANTES是存于靶白细胞(例如单核细胞)质膜上的CCR5 受体的配体。在某些情况下，RANTES诱导附近的白细胞(例如单核细胞)沿RANTES梯度的趋化作用。在某些情况下，RANTES诱导白细胞对炎症或组织损伤位点的趋化作用。在某些情况下，单核细胞沿RANTES梯度的趋化作用导致在损伤或炎症位点阻滞单核细胞(即， 单核细胞沉积在上皮上)。
在一些实施例中，本文所揭示方法和组合物抑制(部分或完全)血小板因子 4(PF4)的活性。PF4(也称作CXCL4)是趋化因子。在某些情况下，其是在血小板响应组织损伤和/或炎症而聚集期间由活化血小板的α颗粒分泌。在某些情况下，PF4是CXC3受体的配体(即，CXC3RB)。在某些情况下，其诱导附近的白细胞(例如单核细胞)的定向趋化作用。在某些情况下，PF4诱导白细胞对炎症或组织损伤位点的趋化作用。在某些情况下，RANTES和PF4形成异源多聚体(例如，异源二聚体)。在某些情况下，RANTES和PF4异源多聚体(例如，异源二聚体)放大RANTES诱导的单核细胞阻滞的效应。在某些情况下，抑制RANTES/PF4异源多聚体(例如，异源二聚体)形成可降低单核细胞阻滞。炎症件病症在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗炎症(例如，急性或慢性)。在某些情况下，炎症是由于(部分或完全)感染造成的。在某些情况下，炎症是由于(部分或完全)组织损伤(例如，烧伤、冻伤、暴露于细胞毒性剂中或创伤)造成的。在某些情况下，炎症是由于(部分或完全)自身免疫病症造成的。在某些情况下，炎症是由于(部分或完全) 存在异物(例如，碎片)造成的。在某些情况下，炎症是由于暴露于毒素和/或化学刺激物中造成的。本文所用“急性炎症”是指特征在于经数分钟至数小时时间发生并且一旦移除刺激即可停止的炎症(例如，已通过免疫应答或投与治疗药剂消灭传染原，已通过免疫应答或抽拔移除异物，或已治愈受损组织)。急性炎症的较短持续时间是由于大多数炎症性介质的半衰期较短造成的。在某些情况下，急性炎症始于白细胞(例如，单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、 嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、树突细胞、和肥大细胞)的活化。在某些情况下， 白细胞释放炎症性介质(例如，组胺、蛋白聚糖、丝氨酸蛋白酶、类花生酸和细胞因子)。在某些情况下，炎症性介质导致(部分或完全)与炎症有关的症状。例如，在某些情况下，炎症性介质扩张毛细血管后微静脉，并且提高血管渗透性。在某些情况下，血流量在血管舒张后增加导致(部分或完全)发红和灼热。在某些情况下，提高血管渗透性导致血浆渗出至组织中，从而引起水肿。在某些情况下，后者使得白细胞可沿趋化性梯度迁移至炎症刺激物位点。此外，在某些情况下，血管(例如，毛细血管和微静脉)发生结构性变化。在某些情况下，结构性变化(部分或完全)是由单核细胞和/或巨噬细胞诱导。在某些情况下，结构变化包括(但不限于)血管重塑和血管生成。在某些情况下，血管生成因容许增加白细胞转运而有助于维持慢性炎症。另外，在某些情况下，组胺和缓激肽刺激神经末梢，从而引起瘙痒和/或疼痛。在某些情况下，慢性炎症是由于存在持久性刺激物(例如，持久性急性炎症、细菌感染(例如，受到结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)感染)、延长暴露于化学试剂中(例如，硅石或烟草烟雾)和自身免疫反 应(例如，类风湿性关节炎))造成的。在某些情况下，持久性刺激物引起连续性炎症(例如，由于单核细胞的连续募集，和巨噬细胞的增殖)。在某些情况下，连续性炎症进一步损害组织，从而导致单核细胞的额外募集，由此维持并加重炎症。在某些情况下，对炎症的生理学反应另外包括血管生成和纤维化。多种病症与炎症有关(即，炎症性病症)。炎症性病症包括(但不限于)急性播散性脑脊髓炎、艾迪生病、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合症、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、大疱性类天疱疮、恰加斯氏病、慢性阻塞性肺病、腹腔病、皮肌炎、1型糖尿病、2型糖尿病、子宫内膜异位症、肺出血肾炎综合症、格雷夫斯病、格林-巴利综合症、桥本氏病、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、系统性红斑狼疮(SLE)、代谢综合症、多发性硬化症、重症肌无力、心肌炎、发作性睡病、肥胖症、寻常型天疱疮、恶性贫血、多肌炎、原发性胆汁性肝硬变、类风湿性关节炎、精神分裂症、硬皮症、干燥综合症、血管炎、白癜风、韦格纳肉芽肿病、过敏性鼻炎、前列腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、胃癌、结直肠癌、脑癌、转移性骨病、胰腺癌、A型淋巴瘤、鼻息肉、胃肠癌、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、胶原性结肠炎、淋巴性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、毕塞氏综合症、感染性结肠炎、未定型结肠炎、炎症性肝病、内毒素性休克、类风湿性脊柱炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎、风湿性多 肌痛、阿兹海默氏病、帕金森病、癫痫、AIDS痴呆、哮喘、成人呼吸窘迫综合症、支气管炎、囊性纤维化、白细胞介导性急性肺部损伤、远端直肠炎、韦格纳肉芽肿病、纤维肌痛、支气管炎、囊性纤维化、葡萄膜炎、结膜炎、银屑病、湿疹、皮炎、平滑肌增殖病、脑膜炎、带状疱疹、脑炎、肾炎、结核病、视网膜炎、特应性皮炎、胰腺炎、牙周龈炎、 凝固性坏死、液化性坏死、纤维素样坏死、超急性移植排斥、急性移植排斥、慢性移植排斥、 急性移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病或其组合。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗T细胞介导的自身免疫病症。在某些情况下，T细胞介导的自身免疫病症的特征在于T细胞介导的针对自身(例如，天然细胞和组织)的免疫应答。T细胞介导的自身免疫病症的实例包括(但不限于)结肠炎、多发性硬化症、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、少年关节炎、银屑病性关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病(IDDM或I型糖尿病)、胰岛炎、炎症性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、自身免疫性溶血综合症、自身免疫性肝炎、自身免疫性神经病、自身免疫性卵巢功能衰竭、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性血小板减少症、反应性关节炎、强直性脊柱炎、硅酮植入物相关的自身免疫疾病、干燥综合症、系统性红斑狼疮(SLE)、血管炎综合症(例如， 巨细胞动脉炎、毕塞氏病和韦格纳肉芽肿病)、白癜风、自身免疫疾病的继发性血液学表现 (例如，贫血)、药物诱导的自身免疫、桥本甲状腺炎(Hashimoto' s thyroiditis)、垂体炎、特发性血小板减少性紫癜、金属诱导的自身免疫、重症肌无力、天疱疮、自身免疫性耳聋 (例如，梅尼埃病(Meniere' s disease))、肺出血肾炎综合症、格雷夫斯病、HIV相关自身免疫综合症和格林-巴利病。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗疼痛。疼痛包括(但不限于)急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛和神经性疼痛。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗超敏反应。本文所用“超敏反应”是指不期望的免疫系统反应。超敏反应可分为四类。I型超敏反应包括过敏症(例如，遗传性过敏症、全身性过敏反应或哮喘)。II型超敏反应是细胞毒性/抗体介导的(例如，自身免疫性溶血性贫血、血小板减少症、胎儿成红细胞增多症或肺出血肾炎综合症)。III型是免疫复合物病(例如，血清病、阿蒂斯反应(Arthus reaction)或SLE)。IV型是延迟型超敏反应(DTH)、细胞介导的免疫记忆性应答和抗体独立性反应(例如，接触性皮炎、结核菌素皮试或慢性移植排斥)。
本文所用“过敏症”意指特征为IgE过度活化肥大细胞和嗜碱性粒细胞的病症。在某些情况下，IgE过度活化肥大细胞和嗜碱性粒细胞会导致(部分或完全)炎症应答。在某些情况下，炎症应答是局部的。在某些情况下，炎症应答引起气道狭窄(即，支气管收缩)。 在某些情况下，炎症应答引起鼻部炎症(即，鼻炎)。在某些情况下，炎症应答是全身性的 (艮P，全身性过敏反应)。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗血管生成。本文所用“血管生成”是指形成新血管。在某些情况下，血管生成进行时伴随慢性炎症。在某些情况下，血管生成是由单核细胞和/或巨噬细胞诱导。在一些实施例中，本发明包含治疗瘤形成的方法。在某些情况下，赘生细胞诱导炎症应答。在某些情况下，炎症应答针对赘生细胞的一部分是血管生成。在某些情况下， 血管生成有利于发生瘤形成。在一些实施例中，瘤形成是血管肉瘤、尤因肉瘤(Ewing sarcoma)、骨肉瘤和其它肉瘤、乳癌、盲肠癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、咽癌、直肠乙状结肠癌、胰腺癌、肾癌、子宫内膜癌、胃癌、肝癌、头颈癌、乳癌和其它癌症、何杰金氏淋巴瘤 (Hodgkins lymphoma)和其它淋巴瘤、恶性和其它黑色素瘤、腮腺肿瘤、慢性淋巴细胞白血病和其它白血病、星形细胞瘤、神经胶质瘤、血管瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、听神经瘤、神经纤维瘤、沙眼和脓性肉芽肿。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗肥胖症。本文所用“肥胖症”意指脂肪组织积累且BMI大于或等于30kg/m2。在某些情况下，肥胖症的特征在于促炎性状态，从而提高血栓形成的风险。在某些情况下，肥胖症与白色脂肪组织(WAT)的轻度炎症有关。 在某些情况下，与肥胖症有关的WAT的特征在于包括TNF-α和白介素-6(IL_6)在内的众多种炎症性分子的产生和分泌增加。在某些情况下，WAT由巨噬细胞浸润，从而产生促炎性细胞因子。在某些情况下，TNF-α在脂肪组织中过量产生。在某些情况下，在肥胖症期间 IL-6的产生增加。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗代谢综合症。在某些情况下，代谢综合症与以下有关空腹高血糖症、高血压、向心性肥胖症、HDL水平降低、甘油三酯水平升高、全身性炎症、或其组合。在某些情况下，代谢综合症的特征在于C-反应性蛋白、纤维蛋白原、(IL-6)和TNF α的水平升高。消炎药术语“消炎药”和“炎症调节剂”可互换使用。所述术语在本文中使用时是指治疗炎症和/或炎症性病症的药剂。在一些实施例中，消炎药是抗TNF剂、IL-I受体拮抗剂、 IL-2受体拮抗剂、细胞毒性剂、免疫调节剂、抗生素、T细胞共刺激阻断剂、B细胞耗竭剂、免疫抑制剂(例如，环孢菌素Α)、烷基化剂、抗代谢物、植物碱、萜类、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素、抗体、激素药物(例如，芳香酶抑制剂)、白三烯抑制剂或其组合。在一些实施例中，第二消炎药是环孢菌素Α、阿来法塞(alefac印t)、依法珠单抗 (efalizumab)、甲氨蝶呤、阿曲汀(acitretin)、异维A酸(isotretinoin)、羟基脲、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、6_硫鸟嘌呤、卡泊三醇(Dovonex)、卡泊三醇倍他米松混合剂(Taclonex)、倍他米松(betamethasone)、他扎罗汀(tazarotene)、轻氯喹(hydroxychloroquine)、柳氮磺胺吡啶、依那西普(etanercept) > 阿达木单抗(adalimumab)、英利昔单抗(infliximab)、阿巴他塞(abatac印t)、利妥昔单抗(rituximab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、抗 CD45 单克隆抗体 AHN-12 (NCI)、碘-131 抗Bl抗体(克里克萨公司(Corixa Corp.))、抗CD66单克隆抗体BW 250/183 (NCI，南安普顿综合医院(Southampton General Hospital))、抗CD45单克隆抗体(NCI，贝勒医科大学(Baylor College of Medicine))、抗体抗 anb3 整联蛋白(NCI)、BIW-8962 (拜尔瓦公司(BioWa Inc.))、抗体BC8(NCI)、抗体muJ591(NCI)、铟In 111单克隆抗体 MN-14 (NCI)、钇Y 90单克隆抗体MN-14 (NCI)、F105单克隆抗体(NIAID)、单克隆抗体 RAV12(雷文生物科技公司(Raven Biotechnologies) )、CAT-192 (人类抗 TGF-β 1 单克隆抗体，基因酶公司(Genzyme))、抗体3F8 (NCI)、177Lu_J591 (康奈尔大学威尔医学院 (Weill Medical College of Cornell University) )、TB-403 (生物发明国际 AB 公司 (Biolnvent International AB))、阿那白滞素(anakinra)、硫唑嘌呤(azathioprine)、 环磷酰胺、环孢菌素Α、来氟米特(Ieflunomide)、d-青霉胺(d-penicillamine)、阿米替林(amitriptyline)或去甲替林(nortriptyline)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氮芥、普拉睾酮(prasterone)、LJP 394 (阿贝莫司钠(abetimus sodium))、LJP 1082(拉贺拉制药(La Jolla Pharmaceutical))、依库珠单抗(eculizumab)、贝利木单抗 (belibumab), rhuCD40L (NIAID)、依帕珠单抗(印ratuzumab)、西罗莫司(sirolimus)、他罗利姆(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)、沙利度胺(thalidomide)、马抗胸腺细胞球蛋白(Atgam，法玛西亚普强公司(Pharmacia Upjohn))、兔抗胸腺细胞球蛋白(即复宁(Thymoglobulin)，基因酶公司)、莫罗单抗-CD3 (Muromonab_CD3) (FDA罕见产品研发办公室(FDA Office of Orphan Products Development))、巴利昔单抗(basiliximab)、 达克珠单抗(daclizumab)、利鲁唑(riluzole)、克拉曲滨(cladribine)、那他珠单抗 (natalizumab)、干扰素 β -lb、干扰素 β -la、替扎尼定(tizanidine)、巴氯芬(baclofen)、 美沙拉嗪(mesalazine)、安萨科(asacol)、颇得斯安(pentasa)、美沙拉嗪(mesalamine)、 巴柳氮(balsalazide)、奥沙拉嗪(olsalazine)、6_巯嘌呤、AIN457 (抗IL-17单克隆抗体，诺华公司(Novartis))、茶碱(theophylline)、D2E7 (人类抗 TNF mAb，诺尔制药(Knoll 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(戈利木单抗)(二者都来自森托克公司)；M0R103和M0R202(莫弗西斯公司(Morphosys))、妥费希特-EN(Traficet-EN)、 CCX025、CCX140和CCX354 (都是来自凯莫森拓公司(Chemocentrix))、ALN-VSP (雅尼蓝制药(Alnylam Pharmaceuticals))、阿司匹林(aspirin)、水杨酸、龙胆酸、三水杨酸胆碱镁、 水杨酸胆碱、三水杨酸胆碱 镁、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、二氟尼柳(diflunisal)、 卡洛芬(carprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、非诺洛芬钙、氟比洛芬(f lurobiprofen)、 布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁酮(nabutone)、酮咯酸(ketolorac)、酮咯酸氨丁三醇、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)、 甲氯灭酸结合碱(meclofenamate)、甲氯灭酸钠、甲芬那酸(mefenamic acid)、吡罗昔康 (piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、赛来考西(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、 伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、芦米考昔 (Iumiracoxib)、CS-502(三协公司(Sankyo) )、JTE-522 (日本烟草公司(Japan Tobacco Inc.))、L-745，337 (阿尔米拉利公司(Almirall))、NS398 (西格玛公司(Sigma))、倍他米松(Celestone)、拨尼松(prednisone) (Deltasone)、阿氯米松(alclometasone)、 酸甾酮(aldosterone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松(beclometasone)、倍他米丰公、it M ^M (budesonide) , ^ M M ^M (ciclesonide), Μ α ^ M (clobetasol)、 it 倍他松(clobetasone)、氯可托龙(clocortolone)、氯泼尼醇(cloprednol)、可的松 (cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、去氧皮质酮、地奈德 (desonide)、去轻米松(desoximetasone)、去氧可的松、地塞米松(dexamethasone)、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龙(diflucortolone)、二氟拨尼酉旨(difluprednate)、氟氯 If 丰公(fluclorolone) > M S ^T W (fludrocortisone) > MS^ffev (fludroxycortide) > 氟米松(flumetasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氟轻松(fluocinolone acetonide)、 乙酸氟轻松(fluocinonide)、氟可丁 (fluocortin)、氟可龙(fluocortolone)、氟米龙(fluorometholone)、氟培龙(fluperolone)、氟拨尼定(fluprednidene)、氟替卡松(fluticasone)、福莫可他(formocortal)、福莫特罗(formoterol)、氯氟舒松(halcinonide)、卤米松(halometasone)、氢化可的松、乙丙氢化可的松、氢化可的松丁丙酸酯、丁酸氢化可的松、氯替泼诺(lot印rednol)、甲羟松(medrysone)、甲泼尼松(m印rednisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、乙丙甲泼尼龙、糠酸莫米松 (mometasone furoate)、中白拉米松(paramethasone)、拨尼卡酉旨(prednicarbate)、拨尼松、利美索隆(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龙(triamcinolone)、乌倍他索(ulobetasol)；艾可拓(Actos) (吡咯列酮(Pioglitazone))、文迪雅(Avandia) (罗格列酮(Rosiglitazone))、亚莫利(Amaryl) (格列美脲(Glim印iride))、磺酰脲型、格列本脲(Diabeta) (格列本脲(Glyburide))、特泌胰(Diabinese) (氯磺丙脲(Chlorpropamide))、利糖妥片(Glucotrol) (格列吡嗪(Glipizide))、格列纳塞 (Glynasec)(格列本脲)、格列本脲(Micronase) (格列本脲)、甲糖宁(Orinase) (甲苯磺丁脲(Tolbutamide))、甲磺吖庚脲(Tolinase) (妥拉磺脲(Tolazamide))、格华止 (Glucophage)、雷尔迈特(Riomet) (二甲双胍(Metformin))、库鲁泛斯(Glucovance) (格列本脲+ 二甲双胍)、文达敏(Avandamet) (罗格列酮+ 二甲双胍)、 阿凡达雷 (Avandaryl) (罗格列酮+格列美脲)、百泌达(Byetta) (艾塞那肽(Exenatide)), 胰岛素、佳糖维(Januvia) (西他列汀(Sitagliptin))、奥卡西平(Metaglip) (格列吡嗪和二甲双胍)、普瑞丁(Prandin) (瑞格列奈(R印aglinide))、普莱库斯 (Precose) (阿卡波糖(Acarbose))、唐力(Starlix) ι (那格列奈(Nateglinide))、 赛尼可(Xenical) (奥利司他(Orlistat))、ISIS 113715、OMJP-GCCRex, 0MJP_SGLT2kx、 OMJP-GCGRkx、顺钼(cisplatin)、卡钼(carboplatin)、奥沙利钼(oxaliplatin)、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、硫唑嘌呤、巯嘌呤、氟达拉滨(fludarabine)、喷司他丁(pentostatin)、克拉曲滨、5-氟尿嘧啶(5FU)、氟尿苷(floxuridine) (FUDR)、胞嘧啶阿糖核苷、甲氨蝶呤、甲氧苄啶(trimethoprim)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、培美曲赛 (pemetrexed)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、依托泊昔(etoposide)、替尼泊昔(teniposide)、伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、安口丫口定(amsacrine)、 依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、更生霉素(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、 柔红霉素(daunorubicin)、戊柔比星(valrubicine)、伊达比星(idarubicine)、表柔比星 (印irubicin)、博莱霉素(bleomycin)、普卡霉素(plicamycin)、丝裂霉素(mitomycin) > 曲妥珠单抗、西妥昔单抗(cetuximab)、利妥昔单抗、贝伐珠单抗(bevacizumab)、非那雄胺(finasteride)、戈舍瑞林(goserelin)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(Ietrozole)、伏氯唑(vorozole)、依西美坦(exemestane)、 4-雄烯-3，6，17-三酮(“6-0X0”、1，4，6-雄三烯-3，17- 二酮(ATD))、福美坦 (formestane)、睾内酯(testolactone)、法倔唑(fadrozole)、Α_81834(3-(3_(1，1- 二甲基乙基硫-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1-(4-氯甲基苯基)吲哚-2-基)-2，2_ 二甲基丙醛肟-0-2-乙酸)、AM 103(阿米拉公司(Amira))、ΑΜ803(阿米拉公司)、阿曲留通(atre 1 euton)、ΒΑΥ-χ-1005 ((R) _ (+) - α -环戊基-4- (2-喹啉基甲氧基)-苯乙酸)、 CJ-13610(4-(3-(4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基硫烷基)-苯基)-四氢-吡喃-4-甲酰胺)、DG-031 (解码公司(DeCode))、DG-051 (解码公司)、MK886 (1_ [ (4-氯苯基)甲基]3-[(1，1-二甲基乙基)硫]-α，α-二甲基-5-d-甲基乙基)_1Η_吲哚_2_丙酸， 钠盐)、ΜΚ591(3-(1-4[(4-氯苯基)甲基]_3_[(第三丁基硫)-5-((2-喹啉基)甲氧基)-111-吲哚-2]-二甲基丙酸)、1^64966([4-[5-(3-苯基-丙基)噻吩_2_基]丁氧基] 乙酸)、SA6541((R)-S-[[4-( 二甲基氨基)苯基]甲基]-N-(3-巯基-2-甲基-1-侧氧基丙基-L-半胱氨酸)、SC-56938 (1- [2- [4-(苯基甲基)苯氧基]乙基]-4-哌啶-甲酸乙酯)、 VIA-2291 (怀尔制药(Via Pharmaceuticals))、WY_47，288 (2-[ (1-萘氧基)甲基]喹啉)、 齐留通(zileuton)、ZD-2138(6-((3-氟-5-(四氢-4-甲氧基-2H-吡喃-4-基)苯氧基)甲基)-1_甲基_2 (IH)-喹啉酮)、白消安(busulphan)、阿仑珠单抗(alemtuzumab)、柏拉他赛 (belatacept) (LEA29Y)、泊沙康唑(posaconazole)、芬戈莫得(fingolimod) (FTY720)、抗 CD40 配体抗体(例如，BG 9588)、CTLA4Ig(BMS 188667)、阿贝莫司(abetimus) (LJP 394)、 抗ILlO抗体、抗CD20抗体(例如利妥昔单抗)、抗C5抗体(例如，依库珠单抗)、或其组合。心脏血管病症在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗心脏血管病症。本文所用术语“心脏血管疾病”(CVD)是指特征为心脏、动脉和/或静脉损伤或功能障碍的疾病或病症。在某些实施例中，所述病症是血脂异常。在一些实施例中，所述病症是高脂血症、高胆固醇血症、高甘油酯血症、混合型高脂血症、低脂蛋白血症、低胆固醇血症、无β脂蛋白血症、丹吉尔病、 或其组合。在一些实施例中，所述病症是急性冠脉综合症、不稳定型心绞痛、非ST段抬高心肌梗死、ST段抬高心肌梗死、稳定型心绞痛、普林兹迈拓心绞痛、动脉硬化、动脉粥样硬化、 小动脉硬化、狭窄、再狭窄、静脉血栓形成、动脉血栓形成、中风、短暂性脑缺血发作、外周血管病、冠状动脉疾病、肥胖症、糖尿病、代谢综合症、或其组合。脂质和脂蛋白在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗血脂异常。本文所用术语“血脂异常”意 指血液中的脂质浓度异常(即，偏离正常范围)。在某些情况下，血脂异常是脂质(例如胆固醇、甘油酯或甘油三酯)浓度升高至超过正常范围(即，高脂血症)。在某些情况下，高脂血症涉及以下物质的浓度升高胆固醇 (即，高胆固醇血症)；甘油酯(即，高甘油酯血症)；甘油三酯(即，高甘油三酯血症)；脂蛋白(即，高脂蛋白血症)；乳糜微粒(即，高乳糜微粒血症)；或其组合(例如，混合型高脂血症)。在某些情况下，血脂异常是脂质浓度降低至低于正常范围(即，低脂血症)。在某些情况下，低脂血症涉及以下物质浓度的降低脂蛋白(即，低脂蛋白血症)；胆固醇(即， 低胆固醇血症)；β脂蛋白(即，无β脂蛋白血症)；HDL(即，丹吉尔病)；或其组合。在某些情况下，血脂异常是由环境因素造成的(例如，缺少锻炼或食物摄入)。在某些情况下，血脂异常是由遗传因素造成的(例如，ΑροΑ1、Αρο 83 (^2、^^或0^受体的异常表达)。在某些情况下，血液包含脂蛋白。在某些情况下，脂蛋白是蛋白质(例如，ApoAU ApoA2、ApoA4、ApoA5、ApoCl、ApoC2、ApoC3、ApoD、ApoE、LCAT、PAF-AH、PONl、GPX、血清淀粉样蛋白Α、α-1抗胰蛋白酶和淀粉样蛋白和脂质的复合体。在某些情况下，脂蛋白是高密度脂蛋白(HDL)。在某些情况下，脂蛋白是低密度脂蛋白(LDL)。HDLHDL是一类将胆固醇和甘油三酯转运至肝中的脂蛋白。在某些情况下，HDL包含 ApoAl和ΑροΑ2。在某些情况下，ApoAl和ΑροΑ2是在肝中表达。在某些情况下，肝合成HDL。在某些情况下，HDL将胆固醇自细胞转运至肝、肾上腺、卵巢和/或睾丸。在某些情况下，转运至肝中的胆固醇是以胆汁的形式分泌。在某些情况下，使用转运至肾上腺、卵巢和/或睾丸的胆固醇来合成类固醇激素。HDL包含多个脂蛋白亚类。在某些情况下，各HDL亚类的大小、密度、蛋白质和脂质组成不同。在某些情况下，一些HDL具有保护性、抗氧化性、消炎性和/或抗动脉粥样硬化性。在某些情况下，一些HDL是中性的。在某些情况下，一些HDL增强氧化，促进炎症和 /或具有促动脉粥样硬化性。在某些情况下，提高所有或大多数HDL亚类的浓度可导致产生活性氧(ROS)。在某些情况下，与HDL有关的酶将磷脂修饰为氧化磷脂。在某些情况下，与HDL有关的酶将胆固醇修饰为氧化固醇。在某些情况下，氧化固醇和/或氧化磷脂产生促炎性和/或促动脉粥样硬化性HDL。在某些情况下，胆固醇酯转移蛋白(CETP)将由VLDL(极低密度脂蛋白)转运的甘油三酯交换为由HDL转运的胆固醇酯。在某些情况下，将甘油三酯交换为胆固醇酯使得将VLDL处理为LDL。在某些情况下，通过LDL受体路径自循环移除LDL。在某些情况下，通过肝酯酶降解甘油三酯。在某些情况下，脱脂HDL在血液中再循环并将其它脂质转运至肝中。在某些情况下，抑制CETP破坏HDL的代谢。在某些情况下，抑制CETP可防止 HDL-胆固醇的转移并提高富胆固醇酯(较大)HDL亚级分的循环水平。在一些实施例中，抑制(部分或完全)CETP可治疗CVD。在某些情况下，减慢HDL的分解代谢可提高总循环HDL 水平。在某些情况下，提高总循环HDL水平可治疗动脉粥样硬化形成。在一些实施例中，抑制(部分或完全)CETP导致(部分或完全)炎症和/或CVD恶化。在某些情况下，提高总循环HDL水平生成清除率降低(动力学)的脂质池。在某些情况下，脂质的清除率降低可提高HDL容纳可氧化并且可能具有炎症性的脂质储积的能力。LDL低密度脂蛋白(LDL)是一类将胆固醇和甘油三酯自肝转运至周围组织的脂蛋白。 在某些情况下，LDL包含载脂蛋白B(ApoB)。在某些情况下，ApoB是以两种异型体ApoB48 和ApoB 100来表达。在某些情况下，ApoB48是由肠细胞来合成。在某些情况下，ApoB 100 是在肝中合成。在某些情况下，HspllO稳定ApoB。心脏血管病症在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗动脉粥样硬化。本文所用“动脉粥样硬化”意指动脉壁炎症。在某些情况下，炎症是由于(部分或完全)巨噬细胞白细胞积累而引起的。在某些情况下，炎症是由于(部分或完全)存在氧化LDL而引起的。在某些情况下，氧化LDL损害动脉壁。在某些情况下，单核细胞对受损动脉壁有反应(即，沿对受损动脉壁的趋化性梯度)。在某些情况下，单核细胞分化为巨噬细胞。在某些情况下，巨噬细胞内吞氧化LDL(诸如巨噬细胞等具有内吞LDL的细胞称作“泡沫细胞”)。在某些情况下，泡沫细胞死亡。在某些情况下，泡沫细胞的破裂使氧化胆固醇沉积至动脉壁上。在某些情况下，动脉壁因受到氧化LDL的损害而发炎。在某些情况下，细胞形成覆盖发炎区域的硬罩。 在某些情况下，细胞罩使动脉变窄。在某些情况下，粥样斑块可分为三种不同组份(a)粥样斑(即，由离动脉内腔最近的巨噬细胞组成的柔软、薄片状、微黄色物质的结节性积累；(b)胆固醇晶体区域；和(C) 外基底处的钙化。在某些情况下，粥样硬化斑块导致(部分或完全)狭窄(即，血管变窄)。在某些情况下，狭窄导致(部分或完全)血流量减少。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗狭窄和/或再狭窄。在某些情况下，粥样硬化斑块导致(部分或完全)出现动脉瘤。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗动脉瘤。在某些情况下，粥样硬化斑块破裂导致 (部分或完全)组织梗塞(即，缺氧)。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗梗塞。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗心肌梗死。“心肌梗死”和“心脏病发作”可互换使用。本文所用两个术语都是指到达心脏的血液供应中断。在某些情况下，到达心脏的血液供应中断是由于(部分或完全)冠状动脉因粥样硬化斑块破裂而阻塞所造成的。在某些情况下，动脉阻塞导致心肌梗死。在某些情况下，心肌梗死导致心肌组织结瘢。 在某些情况下，心肌组织结瘢传导电脉冲慢于未结瘢组织。在某些情况下，结瘢组织与未结瘢组织传导速度之间的差异导致(部分或完全)心室颤动或室性心动过速。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗绞痛(例如，稳定或不稳定)。本文所用“心绞痛”是指源自(部分或完全)心脏的胸痛。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗血栓形成(静脉性或动脉性)。本文所用“血栓形成”是指形成血凝块。在某些情况下，血凝块在静脉中形成(即，静脉血栓形成)。在某些情况下，血凝块在动脉中形成(即，动脉血栓形成)。在某些情况下，一块或整个血凝块转运(即，栓塞)至肺中(即，肺栓塞)。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗栓塞。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗中风。本文所用“中风”是指(部分或完全)由血液供应障碍(例如，缺血)所引起的脑功能丧失(例如，脑组织坏死)。在某些情况下，中风是(部分或完全)由于血栓形成或栓塞所引起。在某些情况下，动脉粥样硬化斑块(部分或完全)导致出现动脉瘤。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗动脉瘤。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗腹主动脉瘤(“AAA”)。本文所用“腹主动脉瘤”是腹主动脉的局部膨胀。在某些情况下，AAA 破裂导致流血，从而引起低血容量性休克以及低血压、心动过速、发绀和精神状态改变。在一些实施例中，本文所揭示组合物和方法治疗腹主动脉瘤。在某些情况下，腹主动脉瘤是(部分或完全)由结构蛋白(例如，弹性蛋白和胶原蛋白)广泛裂解所引起。在一些实施例中，本文所揭示方法和/或组合物部分或完全抑制结构蛋白(例如，弹性蛋白和胶原蛋白)的裂解。在某些情况下，结构蛋白的裂解是由活化MMP所引起。在一些实施例中，本文所揭示方法和/或组合物部分或完全抑制MMP的活化。在一些实施例中，本文所揭示组合物和/或方法抑制MMP-I、MMP-9或MMP-12的上调。在某些情况下，MIF与MMP-I、 MMP-9和MMP-12在腹主动脉瘤中共表达。在某些情况下，MIF在稳定腹主动脉瘤中上调并且在破裂动脉瘤中进一步强化。在某些情况下，MMP在白细胞(例如，巨噬细胞和嗜中性粒细胞)浸润一段腹主动脉后活化。在一些实施例中，本文所揭示方法和/或组合物部分或完全抑制MIF的活性。在一些实施例中，本文所揭示方法和/或组合物部分或完全抑制白细胞浸润一段腹主动脉。对心脏血管病症的治疗在一些实施例中，用活性剂(“心脏血管病症药剂”)治疗心脏血管病症。在一些实施例中，活性剂是烟酸、贝特、他汀、载脂蛋白A-I调节剂、ACAT调节剂、CETP调节剂、糖蛋白Ilb/IIIa调节剂、P2Y12调节剂、Lp-PLA2调节剂、或其组合。在一些实施例中，心脏血管病症药剂在所有HDL水平下降低发生心脏血管病症的风险。在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制(部分或完全)3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性。在一些实施例中，心脏血管病症药剂是阿托伐他汀(atorvastatin)、 西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(Iovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普拉他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀 (rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、辛伐他汀和依折麦布(ezetimibe)、缓释的洛伐他汀和烟酸、阿托伐他汀和苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)、缓释的辛伐他汀和烟酸、或其组合。在一些实施例中，心脏血管病症药剂非选择性地提高HDL。在一些实施例中，心脏血管病症药剂下调CETP基因的转录。在一些实施例中，心脏血管病症药剂是烟酸。在一些实施例中，心脏血管病症药剂在具有低HDL并且患有代谢综合症的个体中降低发生心脏血管病症的风险。在一些实施例中，心脏血管病症药剂是苯扎贝特(bezafibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、氯贝丁酯(clofibrate)、吉非贝齐 (gemfibrozil)、非诺贝特(fenofibrate)、或其组合。在一些实施例中，心脏血管病症药剂选择性地提高apoAl蛋白的水平(例如通过转录诱导编码apoAl的基因)并且提高新生HDL(富含apoAl)的产量。在一些实施例中， 第二活性剂是 DF4 (Ac-D-ff-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH2)、DF5、RVX-208 (雷沃公司(Resverlogix))、或其组合。在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制酰基-CoA胆固醇基酰基转移酶(ACAT) 的活性。在一些实施例中，心脏血管病症药剂在巨噬细胞和维管组织中抑制(部分或完全)泡沫细胞的形成和胆固醇酯的积累。在一些实施例中，第二活性剂是阿伐麦布 (avasimibe)；硫酸帕替麦布(pactimibe sulfate) (CS-505) ；CI-1011 (2，6-二异丙基苯基[(2，4，6-三异丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸酯)；(1-976(2，2-二甲基4-(2，4，6-三甲氧基苯基)十二酰胺)；VULM1457(l-(2，6-二异丙基-苯基)-3-[4-(4'-硝基苯基硫)苯基]脲)；CI-976 (2，2-二甲基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)十二酰胺)；E_5324(正丁基-N' -(2-(3-(5-乙基-4-苯基-IH-咪唑-1-基)丙氧基)_6_甲基苯基)脲)； 1-004(^(2，6-二异丙基苯基)十四烷基硫乙酰胺)；KY-455(N-(4，6-二甲基-1-戊基二氢吲哚-7-基)-2，2- 二甲基丙酰胺)；FY-087 (N-[2-[N，-戊基-(6，6- 二甲基-2,4-庚二炔基)氨基]乙基]-(2-甲基-1-萘基-硫代)乙酰胺)；MCC-147(三菱制药(Mitsubishi Pharma)) ；F 12511((S)-2' ,3' ,5'-三甲基-4'-羟基-α -十二烷基硫乙酰苯胺)； SMP-500(住友制药株式会社(Sumitomo Pharmaceuticals)) ；CL 277082 (2，4-二氟-苯基-N[ [4-(2，2-二甲基丙基)苯基]甲基]-N-(庚基)脲)；F-1394(3-[N-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二噁烷-4-羰基)氨基]丙酸(ls，2s)-2-[3-(2，2-二甲基丙基)-3_壬基脲基] 氨基环己烷-1-基酯)；CP-113818 (N-(2，4-双(甲基硫)_6_甲基吡啶_3_基)-2-(己基硫)癸酰胺)；YM-750 ；或其组合。在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制(部分或完全)胆固醇酯转移蛋白 (CETP)的活性。在一些实施例中，心脏血管病症药剂提高HDL-C浓度并降低LDL-C浓度。在一些实施例中，心脏血管病症药剂增加与HDL有关的抗氧化剂酶并减少氧化的LDL。 在一些实施例中，心脏血管病症药剂是托彻普(torcetrapib)、安彻普(anacetrapid)、 JTT-705(日本烟草公司/罗氏公司(Roche))、或其组合。在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制(部分或完全)糖蛋白Ilb/IIIa的活性。在一些实施例中，心脏血管病症药剂防止(部分或完全)血小板聚集和/或血栓形成。 在一些实施例中，心脏血管病症药剂是阿昔单抗(abciximab)、依替巴肽(印tifibatide)、 替罗非班(tirofiban)、罗昔非班(roxifiban)、变异草蜱素(variabilin)、 XV 459 (N (3)-(2-(3-(4-甲脒基苯基)异噁唑啉-5-基)乙酰基)-N⑵-(1-丁氧基羰基)-2，3-二氨基丙酸酯)、SR 121566A(3-[N-{4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]_1，3_噻唑-2-基}-N-(1-羧甲基哌啶-4-基)氨基]丙酸，三盐酸盐)、H(419((S)-2-乙酰基氨基-3-[(R)-[l_[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基羰基]氨基]丙酸三水合物)、或其组合。在一些实施例中，心脏血管病症药剂拮抗P2Y12。在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制(部分或完全)血小板聚集。在一些实施例中，心脏血管病症药剂是氯吡格雷 (clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、坎格雷洛(cangrelor)、AZD6140 (阿斯利康)、MRS 2395 (2，2- 二甲基-丙酸3- (2-氯-6-甲基氨基嘌呤_9_基)-2- (2，2- 二甲基-丙酰氧基甲基)-丙基酯)、BX 667(伯莱克斯生物科技公司(Berlex Biosciences)), BX 048(伯莱克斯生物科技公司)或其组合。在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制(部分或完全)脂蛋白相关磷脂酶 A2(lp-PLA2)的活性。在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制(部分或完全)磷脂中心(sn-幻酯键的水解。在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制(部分或完全)氧化脂肪酸和溶血磷脂酰胆碱的产生。在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制(部分或完全) 单核细胞的趋化作用。在一些实施例中，心脏血管病症药剂是戴拉普迪(darapladib) (SB 480848)、SB-435495(葛兰素史克药厂(GlaxoSmithKline))、SB-222657 (葛兰素史克药厂)、SB-253514 (葛兰素史克药厂)、或其组合。在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制白三烯(例如，通过拮抗LTA4、LTB4、 LTC4、LTD4、LTE4、LTF4、LTA4R、LTB4R、LTB4R1、LTB4R2、LTC4R、LTD4R、LTE4R、CYSLTR1 或 CYSLTR2 ；或通过抑制经5-L0、FLAP、LTA4H、LTA4S或LTC4S合成白三烯)。在一些实施例中，第二活性剂是5-L0的拮抗剂。在一些实施例中，第二活性剂是FLAP的拮抗剂。在一些实施例中，第二活性剂是A-81834(3-(3-(l，1- 二甲基乙基硫_5_(喹啉_2_基甲氧基)-1-(4-氯甲基苯基)吲哚-2-基)-2，2_ 二甲基丙醛肟-0-2-乙酸)；AM 103(阿米拉公司)；AM803(阿米拉公司)；阿曲留通；BAY-x-1005((R)-(+)-a-环戊基-4-(2-喹啉基甲氧基)-苯乙酸)；CJ-13610 (4- (3- (4- O-甲基-咪唑-1-基)-苯基硫烷基)-苯基)_四氢-吡喃-4-甲酰胺)；DG-031(解码公司)；DG-051(解码公司)；MK886 (1_[ (4-氯苯基)甲基]3-[(1，1_ 二甲基乙基)硫]-a，α)-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1Η-吲哚-2-丙酸，钠盐)；ΜΚ591(3-(1-4[(4-氯苯基)甲基]_3_[(第三丁基硫)-5-((2-喹啉基)甲氧基)-IH-吲哚-2]-二甲基丙酸)；RP64966a4-[5-(3-苯基-丙基)噻吩_2_基] 丁氧基]乙酸)；SA6541((R)-S-K4-( 二甲基氨基)苯基]甲基]-N-(3-巯基-2-甲基-1-侧氧基丙基-L-半胱氨酸)；SC-56938(l-[244-(苯基甲基)苯氧基]乙基]_4_哌啶-甲酸乙酯)；VIA-2291 (怀尔制药)；WY-47J88(2-[(1-萘氧基)甲基]喹啉)；齐留通；ZD-2138(6-((3-氟-5-(四氢_4_甲氧基-2H-吡喃-4-基)苯氧基)甲基)_1_甲基-2 (IH)-喹啉酮)；或其组合。在一些实施例中，心脏血管病症药剂是在炎症调节剂之前、之后或同时投与。在一些实施例中，通过使个体血液脱脂来治疗心脏血管病症。在一些实施例中，通过在有需要的个体中自HDL分子移除脂质来使个体血液脱脂。在一些实施例中，投与治疗有效量的炎症调节剂与自HDL分子移除脂质协同作用。RANTES和PF4的小分子拮抗剂在一些实施例中，通过使用与RANTES结合的小分子和/或与PF4结合的小分子来破坏RANTES/PF4异源多聚体(例如，异源二聚体)的形成。在一些实施例中，小分子拮抗或抑制(都是部分或完全)PF4与RANTES的相互作用。在一些实施例中，通过使用与RANTES/PF4异源二聚体结合的小分子来破坏 RANTES/PF4异源多聚体(例如，异源二聚体)的功能。
RANTES和PF4的抗体拮抗剂在一些实施例中，通过使用与RANTES结合的抗体和/或与PF4结合的抗体来破坏 RANTES/PF4异源多聚体(例如，异源二聚体)的形成。在一些实施例中，抗体拮抗或抑制 (都是部分或完全)PF4与RANTES的相互作用。在一些实施例中，通过使用与RANTES/PF4异源二聚体结合的抗体来破坏RANTES/ PF4异源多聚体(例如，异源二聚体)的功能。在本文中，抗体包括单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体、嵌合抗体、人类化抗体、 双特异性抗体、移植抗体、人类抗体和其片段，包括通过任一方式改变而在人类中降低免疫原性的抗体。因此，例如，在本文中单克隆抗体和片段等包括“嵌合”抗体和“人类化”抗体。 通常，嵌合抗体包括重链和/或轻链中与源自特定物种或属于特定抗体种类或亚类的抗体中相应序列相同或同源的一部分，而所述链中其余部分与源自另一物种或属于另一抗体种类或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，只要所述嵌合抗体表现期望生物活性即可。例如，在一些实施例中，嵌合抗体含有源自小鼠的可变区和源自人类的恒定区，其中所述恒定区含有与人类IgG2和人类IgG4同源的序列。非人类(例如鼠类)抗体或片段的“人类化”形式是嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其片段(例如Fv、Fab、Fab'、F(ab' )2或抗体的其它抗原结合子序列)，其含有源自非人类免疫球蛋白的最小序列。人类化抗体包括移植抗体或CDR移植抗体，其中将源自非人类动物抗体的一或多个互补决定区(CDR)的部分或全部氨基酸序列移植至人类抗体的适宜位置处，同时维持初始非人类抗体的期望结合特异性和/或亲和力。在一些实施例中， 相应非人类残基替代人类免疫球蛋白中的Fv框架残基。在一些实施例中，人类化抗体包含在接受者抗体和引入CDR或框架序列中都未发现的残基。实施这些修饰以进一步改良和优化抗体性能。在一些实施例中，人类化抗体包含实质上所有至少一个且通常两个可变结构域，其中所有或实质上所有CDR区对应于非人类免疫球蛋白的CDR区，并且所有或实质上所有FR区是人类免疫球蛋白共有序列的FR区。RANTES和PF4的肽拮抗剂在一些实施例中，通过使用模拟全部或部分RANTES的肽拮抗剂来破坏RANTES和 PF4的相互作用。在一些实施例中，通过使用模拟RANTES中PF4相互作用结构域的肽拮抗剂来破坏RANTES和PF4的相互作用。在某些情况下，PF4与肽拮抗剂结合并且因此不与 RANTES 结合。在一些实施例中，肽拮抗剂是分离肽、其药理上可接受的盐、衍生物和结合物。在一些实施例中，肽拮抗剂包含RANTES氨基酸序列的一部分。在一些实施例中，本文所述肽拮抗剂不影响(或仅部分影响)RANTES和/或PF4 的其它功能。在一实施例中，在(例如)内皮上达成对单核细胞募集的选择性阻断。在一些实施例中，本文所述肽拮抗剂提供高特异性，并且不影响(或仅部分影响) 趋化因子RANTES和PF4介导的多个代谢过程，例如免疫或凝血系统。在一些实施例中，肽拮抗剂包含15至25个氨基酸。在一些实施例中，肽拮抗剂包含19至25个氨基酸。在一些实施例中，本文所述肽拮抗剂的长度不超过25个氨基酸。在另一实施例中，肽拮抗剂的氨基酸数量在约15至约25个氨基酸范围内，并且在另一实施例中，在约15至约22个氨基酸范围内。在其它实施例中，肽拮抗剂的氨基酸数量在约18至约23个氨基酸范围内，包括在约18至约22个氨基酸范围内，并且包括在约19至约22个氨基酸范围内，并且还包括在约20至约21个氨基酸范围内。在某些实施例中，所述肽具有 22个氨基酸。在一实施例中，本文所述肽拮抗剂在氨基末端和羧基末端各自具有半胱氨酸残基。在一些实施例中，氨基末端处的半胱氨酸残基和羧基末端处的半胱氨酸残基结合在一起，从而形成环。在一实施例中，环状肽拮抗剂具有改良的稳定性。在一实施例中，本文所述肽拮抗剂具有较久有效性，并且因此可以较少量来使用。在一些实施例中，本文所述肽拮抗剂是通过任何适宜方式来制备的(例如，文献方法)。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO :1，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C，其中Xl选自含有以下的群组赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2选自含有以下的群组谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3选自含有以下的群组甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；X4选自含有以下的群组赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5选自含有以下的群组丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；)(6选自含有以下的群组脯氨酸和丙氨酸；X7选自含有以下的群组天冬酰胺和谷氨酰胺；X8选自含有以下的群组脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；X9选自含有以下的群组甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；XlO选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；Xll选自含有以下的群组缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；X12选自含有以下的群组苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14选自含有以下的群组苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；X15选自含有以下的群组精氨酸、赖氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些实施例中，肽拮抗剂源自人类RANTES氨基酸序列。在某些情况下，人类RANTES是由位于染色体17上细胞发生带17ql2(根据系综细胞发生带(Ensemble cytogenic band))或17qll. 2_ql2 (根据英特兹基因数据库(Entrez Gene))处的核苷酸序列编码的。在一些实施例中，肽拮抗剂包含人类RANTES氨基酸序列的一部分。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO :2，如下文所示C-KEYFYTSGKCSNPA WFVTR-C。在一些实施例中，肽拮抗剂源自小鼠RANTES氨基酸序列。在某些情况下，小鼠 RANTES是由位于染色体11上基因座11 40cM) 4处的核苷酸序列编码的。在一些实施例中，肽拮抗剂包含小鼠RANTES氨基酸序列的一部分。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO :3，如下文所示
C-KEYFYTSSKCSNLA WFVTR-C。在一些实施例中，肽拮抗剂源自猪RANTES氨基酸序列。在一些实施例中，肽拮抗剂包含猪RANTES氨基酸序列的一部分。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO :4，如下文所示C-QEYFYTSSKCSMAAWFITR-C。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO 5，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C ；其中Xl选自含有以下的群组赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2选自含有以下的群组谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3选自含有以下的群组甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；X4选自含有以下的群组赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5选自含有以下的群组丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；)(6选自含有以下的群组脯氨酸和丙氨酸；X7选自含有以下的群组天冬酰胺和谷氨酰胺；X8选自含有以下的群组脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；X9选自含有以下的群组甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；XlO选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；Xll选自含有以下的群组缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；X12选自含有以下的群组苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14选自含有以下的群组苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；并且X15选自含有以下的群组精氨酸、赖氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO :6，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO 6)其中Xl选自含有以下的群组赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2选自含有以下的群组谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3选自含有以下的群组甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；X4选自含有以下的群组赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5选自含有以下的群组丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；)(6选自含有以下的群组丝氨酸、甘氨酸和苏氨酸；X7选自含有以下的群组甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸；X8选自含有以下的群组脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；
X9选自含有以下的群组甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；XlO选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；Xll选自含有以下的群组缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；X12选自含有以下的群组苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14选自含有以下的群组苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；并且X15选自含有以下的群组精氨酸、丙氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO :7，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO 7)其中Xl选自含有以下的群组赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2选自含有以下的群组谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3选自含有以下的群组甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；X4选自含有以下的群组赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5选自含有以下的群组丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；)(6选自含有以下的群组丝氨酸、甘氨酸和苏氨酸；X7选自含有以下的群组天冬酰胺和谷氨酰胺；X8选自含有以下的群组亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苏氨酸和甲硫氨酸；X9选自含有以下的群组甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；XlO选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；Xll选自含有以下的群组缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；X12选自含有以下的群组苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14选自含有以下的群组苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；并且X15选自含有以下的群组精氨酸、丙氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO :8，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO 8)其中Xl选自含有以下的群组赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2选自含有以下的群组谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；
X3选自含有以下的群组甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；X4选自含有以下的群组赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5选自含有以下的群组丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；)(6选自含有以下的群组脯氨酸和丙氨酸；X7选自含有以下的群组甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸；X8选自含有以下的群组脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；X9选自含有以下的群组甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；XlO选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；Xll选自含有以下的群组缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；X12选自含有以下的群组苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14选自含有以下的群组苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；并且X15选自含有以下的群组精氨酸、丙氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO :9，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO 9)其中Xl选自含有以下的群组赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2选自含有以下的群组谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3选自含有以下的群组甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；X4选自含有以下的群组赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5选自含有以下的群组丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；)(6选自含有以下的群组丝氨酸、甘氨酸和苏氨酸；X7选自含有以下的群组甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸；X8选自含有以下的群组亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苏氨酸和甲硫氨酸；X9选自含有以下的群组甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；XlO选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；Xll选自含有以下的群组缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；X12选自含有以下的群组苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14选自含有以下的群组苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；并且X15选自含有以下的群组精氨酸、丙氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO 10，如下文所示
C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO 10)其中Xl选自含有以下的群组赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2选自含有以下的群组谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3选自含有以下的群组甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；X4选自含有以下的群组赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5选自含有以下的群组丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；)(6选自含有以下的群组脯氨酸和丙氨酸；X7选自含有以下的群组天冬酰胺和谷氨酰胺；X8选自含有以下的群组亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苏氨酸和甲硫氨酸；X9选自含有以下的群组甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；XlO选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；Xll选自含有以下的群组缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；X12选自含有以下的群组苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14选自含有以下的群组苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；并且X15选自含有以下的群组精氨酸、丙氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO 11，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO 11)其中Xl选自含有以下的群组赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2选自含有以下的群组谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3选自含有以下的群组甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；X4选自含有以下的群组赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5选自含有以下的群组丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；)(6选自含有以下的群组脯氨酸和丙氨酸；X7选自含有以下的群组甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸；X8选自含有以下的群组亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苏氨酸和甲硫氨酸；X9选自含有以下的群组甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；XlO选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；Xll选自含有以下的群组缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；
X12选自含有以下的群组苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14选自含有以下的群组苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；并且X15选自含有以下的群组精氨酸、丙氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO :12，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO 12)其中Xl选自含有以下的群组赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和/或天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2选自含有以下的群组谷氨酸、天冬氨酸和/或谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3选自含有以下的群组甘氨酸、丝氨酸和/或丙氨酸；X4选自含有以下的群组赖氨酸、亮氨酸和/或精氨酸；)(5选自含有以下的群组丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和/或苏氨酸；)(6选自含有以下的群组丝氨酸、甘氨酸和/或苏氨酸；X7选自含有以下的群组天冬酰胺和/或谷氨酰胺；X8选自含有以下的群组脯氨酸、酪氨酸和/或甘氨酸；X9选自含有以下的群组甘氨酸、丙氨酸和/或丝氨酸；XlO选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸和/或天冬酰胺；Xll选自含有以下的群组缬氨酸、异亮氨酸和/或天冬酰胺；X12选自含有以下的群组苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和/或甲硫氨酸；X13选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和/或苯丙氨酸；
X14选自含有以下的群组苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和/或酪氨酸；并且X15选自含有以下的群组精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和/或天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO :13，如下文所示C-KEYFYTSSKSSNLAVVFVTR-C(SEQ ID NO: 13)。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO :14，如下文所示C-SFKGTTVYALSNVRSYSFVK-C(SEQ ID NO 14)。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO :15，如下文所示C-SFKGTNVYALTKVRSYSFVS-C(SEQ ID NO 15)。在一些实施例中，肽拮抗剂具有表1中所列的任一氨基酸序列。
权利要求
1.一种分离肽、其药理上可接受的盐、衍生物和结合物，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO :1，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO 1) 其中Xl选自含有以下的群组赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2选自含有以下的群组谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3选自含有以下的群组甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；X4选自含有以下的群组赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5选自含有以下的群组丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；X6选自含有以下的群组脯氨酸和丙氨酸；X7选自含有以下的群组天冬酰胺和谷氨酰胺；X8选自含有以下的群组脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；X9选自含有以下的群组甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；XlO选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；Xll选自含有以下的群组缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；X12选自含有以下的群组苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸； X13选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸； X14选自含有以下的群组苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸； X15选自含有以下的群组精氨酸、赖氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。
2.如权利要求1所述的肽，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQID NO :2，如下文所示C-KEYFYTSGKCSNPAVVFVTR-C。
3.如权利要求1所述的肽，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQID NO :3，如下文所示C-KEYFYTS SKCSNLAWFVTR-C。
4.如权利要求1所述的肽，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQID NO :4，如下文所示C-QEYFYTSSKCSMAAWFITR-C。
5.如权利要求1所述的肽，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQID N0:13，如下文所示C-KEYFYTSSKSSNLAVVFVTR-C(SEQ ID NO: 13)。
6.如权利要求1所述的肽，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQID NO 14 CSFKGTTVYALSNVRSYSFVKC(SEQ ID NO 14)。
7.如权利要求1所述的肽，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQID N0:14，如下文所示CSFKGTNVYALTKVRSYSFVSC(SEQ ID NO 15)。
8.如权利要求1所述的肽，其中所述肽选自SSKSSNLAVVFVTRCCKEYFYT (SEQ ID NO 45),SKSSNLAVVFVTRCCKEYFYTS(SEQ ID NO 46)、KSSNLAVVFVTRCCKEYFYTSS(SEQIDNO47)、SSNLAVVFVTRCCKEYFYTSSK (SEQIDNO48),SNLAVVFVTRCCKEYFYTSSKS(SEQIDNO49),NLAVVFVTRCCKEYFYTSSKSS(SEQIDNO50)、SFKGTTVYALSNVRSYSFVKCC(SEQIDNO51)、FKGTTVYALSNVRSYSFVKCCS(SEQIDNO52)、SNVRSYSFVKCCSFKGTTVYAL(SEQIDNO53)、NVRSYSFVKCCSFKGTTVYALS (SEQIDNO54),SYSFVKCCSFKGTTVYALSNVR(SEQIDNO55),YSFVKCCSFKGTTVYALSNVRS(SEQIDNO56)、SFVKCCSFKGTTVYALSNVRSY (SEQ ID NO 57) ,FVKCCSFKGTTVYALSNVRSYS (SEQ ID NO 58)、或其组合。
9.一种治疗炎症性疾病、病症、病况或症状的方法，其包含向有此需要的个体投与治疗有效量的抑制RANTES与血小板因子4之间相互作用的药剂。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述活性剂与PF4的RANTES相互作用结构域特异性结合。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQID NO :1，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C 其中Xl选自含有以下的群组赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2选自含有以下的群组谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3选自含有以下的群组甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；X4选自含有以下的群组赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5选自含有以下的群组丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；X6选自含有以下的群组脯氨酸和丙氨酸；X7选自含有以下的群组天冬酰胺和谷氨酰胺；X8选自含有以下的群组脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；X9选自含有以下的群组甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；XlO选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；Xll选自含有以下的群组缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；X12选自含有以下的群组苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸； X13选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸； X14选自含有以下的群组苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸； X15选自含有以下的群组精氨酸、赖氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。
12.如权利要求9所述的方法，其中所述活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQID NO :2，如下文所示C-KEYFYTSGKCSNPAVVFVTR-C。
13.如权利要求9所述的方法，其中所述活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQID NO :3，如下文所示C-KEYFYTSSKCSNLAVVFVTR-C。
14.如权利要求9所述的方法，其中所述活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQID NO :4，如下文所示C-QEYFYTSSKCSMAAWFITR-C。
15.如权利要求9所述的方法，其中所述活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQID NO 13，如下文所示C-KEYFYTSSKSSNLAVVFVTR-C(SEQ ID NO: 13)。
16.如权利要求9所述的方法，其中所述活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQID NO 14CSFKGTTVYALSNVRSYSFVKC(SEQ ID NO 14)。
17.如权利要求9所述的方法，其中所述活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQID NO 14，如下文所示CSFKGTNVYALTKVRSYSFVSC(SEQ ID NO 15)。
18.如权利要求9所述的方法，其中所述活性剂选自SSKSSNLAVVFVTRCCKEYFYT(SEQ ID NO 45), SKSSNLAVVFVTRCCKEYFYTS (SEQ ID NO 46)、KSSNLAVVFVTRCCKEYFYTSS (SEQ ID NO 47)、SSNLAVVFVTRCCKEYFYTSSK (SEQ ID NO 48)、SNLAVVFVTRCCKEYFYTSSKS (SEQ ID NO 49)、NLAVVFVTRCCKEYFYTSSKSS(SEQ ID NO 50)、SFKGTTVYALSNVRSYSFVKCC(SEQ ID NO 51)、FKGTTVYALSNVRSYSFVKCCS(SEQIDNO52)、SNVRSYSFVKCCSFKGTTVYAL(SEQIDNO53),NVRSYSFVKCCSFKGTTVYALS(SEQIDNO54),SYSFVKCCSFKGTTVYALSNVR(SEQIDNO55)、YSFVKCCSFKGTTVYALSNVRS(SEQIDNO56)、SFVKCCSFKGTTVYALSNVRSY(SEQIDNO57)、FVKCCSFKGTTVYALSNVRSYS (SEQ ID NO 58)、或其组合。
19.如权利要求9所述的方法，其另外包含治疗炎症性疾病、病症、病况或症状的第二活性剂。
20.如权利要求9所述的方法，其中所述炎症性疾病、病症或病况是动脉粥样硬化、腹主动脉瘤(AAA)疾病、急性播散性脑脊髓炎、烟雾病(Moyamoya disease)、无脉病(Takayasu disease)、急性冠脉综合症、移植心脏血管病、肺炎、急性呼吸窘迫综合症、肺纤维化、急性播散性脑脊髓炎、艾迪生病(Addison' s disease)、强直性脊柱炎、 抗磷脂抗体综合症、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、大疱性类天疱疮、恰加斯氏病(Chagas disease)、慢性阻塞性肺病、腹腔病、皮肌炎、1型糖尿病、2型糖尿病、子宫内膜异位症、肺出血肾炎综合症(Goodpasture’ s syndrome)、格雷夫斯病(Graves' disease)、格林-巴利综合症(Guillain_Barr6syndrome)、桥本氏病 (Hashimoto ‘ s disease)、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、系统性红斑狼疮 (SLE)、代谢综合症、多发性硬化症、重症肌无力、心肌炎、发作性睡病、肥胖症、寻常型天疱疮、恶性贫血、多肌炎、原发性胆汁性肝硬变、类风湿性关节炎、精神分裂症、硬皮症、干燥综合症(Sjegren's syndrome)、血管炎、白癜风、韦格纳肉芽肿病、过敏性鼻炎、前列腺癌、 非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、胃癌、结直肠癌、脑癌、转移性骨病、胰腺癌、A型淋巴瘤、鼻息肉、胃肠癌、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn' s disorder)、胶原性结肠炎、淋巴性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、毕塞氏综合症(Behcet's syndrome)、感染性结肠炎、未定型结肠炎、炎症性肝病、内毒素性休克、脓毒性休克、类风湿性脊柱炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎、风湿性多肌痛、阿兹海默氏病(Alzheimer' s disorder)、帕金森病(Parkinson' s disorder)、癫痫、AIDS痴呆、哮喘、成人呼吸窘迫综合症、支气管炎、囊性纤维化、白细胞介导性急性肺部损伤、远端直肠炎、韦格纳肉芽肿病(Wegener' s granulomatosis)、纤维肌痛、支气管炎、葡萄膜炎、结膜炎、银屑病、湿疹、皮炎、平滑肌增殖病、脑膜炎、带状疱疹、脑炎、肾炎、结核病、视网膜炎、特应性皮炎、胰腺炎、牙周龈炎、凝固性坏死、液化性坏死、纤维素样坏死、新生内膜增生、心肌梗死、中风、器官移植排斥、流感或其组合。
21.一种治疗心脏血管系统病症的方法，其包含向有此需要的个体共投与以下各项的协同性组合(a)治疗有效量的抑制RANTES与血小板因子4之间相互作用的药剂；和(b) 选自可治疗心脏血管病症的药剂的第二活性剂。
22.如权利要求21所述的方法，其中投与所述第二活性剂部分或完全引起不期望炎症。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述第二活性剂是烟酸(niacin)、贝特 (fibrate)、他汀(statin)、载脂蛋白A-I调节剂、ACAT调节剂、CETP调节剂、糖蛋白IIb/ IIIa调节剂、P2Y12调节剂、Lp-PLA2调节剂、抗高血压药、白三烯抑制剂、5-L0抑制剂、FLAP 抑制剂、或其组合。
24.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是高脂血症、高胆固醇血症、高甘油酯血症、混合型高脂血症、低脂蛋白血症、低胆固醇血症、无β脂蛋白血症、丹吉尔病(Tangier disease)、急性冠脉综合症、不稳定型心绞痛、非ST段抬高心肌梗死、ST段抬高心肌梗死、 稳定型心绞痛、普林兹迈拓心绞痛(Prinzmetal' s angina)、动脉硬化、动脉粥样硬化、小动脉硬化、狭窄、再狭窄、静脉血栓形成、动脉血栓形成、中风、短暂性脑缺血发作、外周血管病、冠状动脉疾病、高血压、或其组合。
全文摘要
本文在某些实施例中揭示用于抑制PF4与RANTES的相互作用的肽。本文另外揭示治疗炎症性疾病、病症、病况或症状的方法。在一些实施例中，所述方法包含共投与可抑制PF4与RANTES的相互作用的药剂和第二活性剂。
文档编号A61P31/00GK102171240SQ200980138697
公开日2011年8月31日 申请日期2009年10月6日 优先权日2008年10月6日
发明者乔舒亚·罗伯特·舒尔茨, 考特·特纳, 贝内迪克特·福尔拉特 申请人:卡罗勒斯治疗公司
治疗炎症的方法相关申请案交叉参考本申请案主张以下申请案的权益2008年10月6日申请的美国临时专利申请案第61/103，182号；2008年11月12日申请的美国临时专利申请案第61/113，979号；2008 年11月17日申请的美国临时专利申请案第61/115，450号；2008年12月01日申请的美国临时专利申请案第61/118，938号；和2008年12月11申请的美国临时专利申请案第 61/121，779号，所有所述专利都是以引用方式并入本文中。
背景技术：
炎症性疾病、病症、病况和症状的特征部分在于淋巴细胞和单核细胞迁移至受影响组织中。淋巴细胞和单核细胞的迁移诱导组织损伤并加重炎症性疾病、病症、病况和症状。RANTES (也称作CCL5)和PF4是促炎性趋化因子。在某些情况下，其是由活化血小板响应炎症或组织损伤而分泌。在某些情况下，RANTES和PF4诱导附近的白细胞(例如单核细胞)延其梯度的趋化作用。
发明内容
业内需要治疗炎症性疾病、病症、病况(例如，动脉粥样硬化)和症状的新方法， 其不干扰(a)非炎症性过程或(b)期望的炎症性过程。发明者已发现，可通过抑制PF4与 RANTES的相互作用来治疗不期望的有害炎症。此外，发明者已发现，靶向PF4和RANTES的准确区域可抑制配体彼此结合以及与其受体结合的能力(由此防止不期望炎症)，并且不影响PF4与RANTES的其它(例如，期望并且有益的)相互作用。业内还需要研发治疗炎症性疾病、病症、病况的方法和组合物，其组合(a)抑制炎症的第一药剂与(b)原本可治疗炎症性疾病、病症、病况但会引起(或已显示会引起)不期望炎症(例如，肌炎)的第二药剂。本文在某些实施例中揭示分离肽、其药理上可接受的盐、衍生物和结合物，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO :1，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO 1)其中Xl选自含有以下的群组赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2选自含有以下的群组谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3选自含有以下的群组甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；X4选自含有以下的群组赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5选自含有以下的群组丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；)(6选自含有以下的群组脯氨酸和丙氨酸；
X7选自含有以下的群组天冬酰胺和谷氨酰胺；X8选自含有以下的群组脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；X9选自含有以下的群组甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；XlO选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；Xll选自含有以下的群组缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；X12选自含有以下的群组苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14选自含有以下的群组苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；X15选自含有以下的群组精氨酸、赖氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些实施例中，所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO :2，如下文所示C-KEYFYTSGKCSNPAVVFVTR-C。在一些实施例中，所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO :3，如下文所示C-KEYFYTSSKCSNLAVVFVTR-C。在一些实施例中，所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO :4，如下文所示C-QEYFYTSSKCSMAAVVFITR-C。在一些实施例中，所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO :13，如下文所示C-KEYFYTSSKSSNLAVVFVTR-C(SEQ ID NO 13)。在一些实施例中，所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO 14，如下文所示CSFKGTTVYALSNVRSYSFVKC(SEQ ID NO 14)。在一些实施例中，所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO 15，如下文所示CSFKGTNVYALTKVRSYSFVSC(SEQ ID NO 15)。 在一些实施例中，所述肽选自SSKSSNLAVVFVTRCCKEYFYT(SEQIDNO45),SKSSNLA WFVTRCCKE YFYTS (SEQIDNO46)、KSSNLAVVFVTRCCKEYFYTSS (SEQIDNO47)、SSNLAVVFVTRCCKEYFYTSSK(SEQIDNO48),SNLAWFVTRCCKEYFYTSSKS (SEQIDNO49),NLAVVFVTRCCKEYFYTSSKSS(SEQIDNO50)、SFKGTTVYALSNVRSYSFVKCC(SEQIDNO51)、FKGTTVYALSNVRSYSFVKCCS(SEQIDNO52),SNVRSYSFVKCCSFKGTTVYAL(SEQIDNO53),NVRSYSFVKCCSFKGTTVYALS(SEQIDNO54),SYSFVKCCSFKGTTVYALSNVR(SEQIDNO55),YSFVKCCSFKGTTVYALSNVRS(SEQIDNO56)、SFVKCCSFKGTTVYALSNVRSY(SEQIDNO57)、
FVKCCSFKGTTVYALSNVRSYS (SEQ ID NO 58)、或其组合。本文在某些实施例中揭示治疗炎症性疾病、病症、病况或症状的方法，其包含向有需要的个体投与治疗有效量的抑制RANTES与血小板因子4之间相互作用的药剂。在一些实施例中，活性剂特异性结合PF4的RANTES相互作用结构域。在一些实施例中，活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQ ID NO :1，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C其中Xl选自含有以下的群组赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；
X2选自含有以下的群组谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3选自含有以下的群组甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；X4选自含有以下的群组赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；X5选自含有以下的群组丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；X6选自含有以下的群组脯氨酸和丙氨酸；X7选自含有以下的群组天冬酰胺和谷氨酰胺；X8选自含有以下的群组脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；X9选自含有以下的群组甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；XlO选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；Xll选自含有以下的群组缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；X12选自含有以下的群组苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14选自含有以下的群组苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；X15选自含有以下的群组精氨酸、赖氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些实施例中，活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQ ID NO :2，如下文所示C-KEYFYTSGKCSNPAVVFVTR-C。在一些实施例中，活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQ ID NO :3，如下文所示C-KEYFYTSSKCSNLAVVFVTR-C。在一些实施例中，活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQ ID NO :4，如下文所示C-QEYFYTSSKCSMAAVVFITR-C。在一些实施例中，活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQ ID N0:13，如下文所示C-KEYFYTSSKSSNLAVVFVTR-C(SEQ ID NO 13)。在一些实施例中，活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQ ID N0:14，如下文所示CSFKGTTVYALSNVRSYSFVKC(SEQ ID NO 14)。在一些实施例中，活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQ ID N0:15，如下文所示CSFKGTNVYALTKVRSYSFVSC(SEQ ID NO 15)。在一些实施例中，活性剂选自SSKSSNLAWFVTRCCKEYFYT(SEQ ID NO 45)、 SKSSNLAVVFVTRCCKEYFYTS(SEQ ID NO 46)、KSSNLAVVFVTRCCKEYFYTSS(SEQ ID NO 47)、 SSNLAVVFVTRCCKEYFYTSSK(SEQ ID NO 48)、SNLAVVFVTRCCKEYFYTSSKS(SEQ ID NO 49)、 NLAVVFVTRCCKEYFYTSSKSS(SEQ ID NO 50)、SFKGTTVYALSNVRSYSFVKCC(SEQ ID NO 51)、 FKGTTVYALSNVRSYSFVKCCS (SEQ ID NO 52)、SNVRSYSFVKCCSFKGTTVYAL(SEQ ID NO 53)、NVRSYSFVKCCSFKGTTVYALS(SEQ ID NO 54), SYSFVKCCSFKGTTVYALSNVR(SEQ ID NO 55)、 YSFVKCCSFKGTTVYALSNVRS(SEQ ID NO 56)、SFVKCCSFKGTTVYALSNVRSY(SEQ ID NO 57)、 FVKCCSFKGTTVYALSNVRSYS (SEQ ID NO 58)、或其组合。在一些实施例中，炎症性疾病、病症或病况是动脉粥样硬化；腹主动脉瘤(AAA)疾病；急性播散性脑脊髓炎；烟雾病；无脉病； 急性冠脉综合症；移植心脏血管病；肺炎；急性呼吸窘迫综合症；肺纤维化；急性播散性脑脊髓炎；艾迪生病(Addison' s disease)；强直性脊柱炎；抗磷脂抗体综合症；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性肝炎；自身免疫性内耳病；大疱性类天疱疮；恰加斯氏病(Chagas disease)；慢性阻塞性肺病；腹腔病；皮肌炎；1型糖尿病；2型糖尿病；子宫内膜异位症；肺出血肾炎综合症；格雷夫斯病(Graves' disease)；格林-巴利综合症(GuiIlain-BarW syndrome)；桥本氏病(Hashimoto' s disease)；特发性血小板减少性紫癜；间质性膀胱炎；系统性红斑狼疮(SLE)；代谢综合症；多发性硬化症；重症肌无力；心肌炎；发作性睡病；肥胖症；寻常型天疱疮；恶性贫血；多肌炎；原发性胆汁性肝硬变；类风湿性关节炎；精神分裂症；硬皮症；干燥综合症；血管炎；白癜风；韦格纳肉芽肿病(Wegener' s granulomatosis)；过敏性鼻炎；前列腺癌；非小细胞肺癌；卵巢癌；乳腺癌；黑色素瘤；胃癌；结直肠癌；脑癌；转移性骨病；胰腺癌；A型淋巴瘤；鼻息肉；胃肠癌；溃疡性结肠炎；克罗恩氏病(Crohn' s disorder)；胶原性结肠炎；淋巴性结肠炎；缺血性结肠炎；改道性结肠炎；毕塞氏综合症(Beh et’s syndrome)；感染性结肠炎；未定型结肠炎；炎症性肝病；内毒素性休克；脓毒性休克；类风湿性脊柱炎；强直性脊柱炎；痛风性关节炎；风湿性多肌痛； 阿兹海默氏病(Alzheimer' s disorder)；中白金森病(Parkinson ‘ s disorder)；癒痛； AIDS痴呆；哮喘；成人呼吸窘迫综合症；支气管炎；囊性纤维化；白细胞介导性急性肺部损伤；远端直肠炎；韦格纳肉芽肿病；纤维肌痛；支气管炎；葡萄膜炎；结膜炎；银屑病；湿疹； 皮炎；平滑肌增殖病；脑膜炎；带状疱疹；脑炎；肾炎；结核病；视网膜炎；特应性皮炎；胰腺炎；牙周龈炎；凝固性坏死；液化性坏死；纤维素样坏死；新生内膜增生；心肌梗死；中风； 器官移植排斥；流感或其组合。本文在某些实施例中揭示治疗心脏血管系统病症的方法，其包含向有需要的个体共投与以下各项的协同性组合(a)治疗有效量的抑制RANTES与血小板因子4之间相互作用的药剂；与(b)选自可治疗心脏血管病症的药剂的第二活性剂。在一些实施例中，投与第二活性剂部分或完全引起不期望炎症。在一些实施例中，第二活性剂是烟酸(niacin)； 贝特(fibrate)；他汀(statin)；载脂蛋白A-1调节剂；ACAT调节剂；CETP调节剂；糖蛋白 Hb/IIIa调节剂；P2Y12调节剂；Lp_PLA2调节剂；抗高血压药；白三烯抑制剂；5-L0抑制剂；FLAP抑制剂；或其组合。在一些实施例中，病症是高脂血症；高胆固醇血症；高甘油酯血症；混合型高脂血症；低脂蛋白血症；低胆固醇血症；无β脂蛋白血症；丹吉尔病(Tangier disease)；急性冠脉综合症；不稳定型心绞痛；非ST段抬高心肌梗死；ST段抬高心肌梗死； 稳定型心绞痛；普林兹迈拓心绞痛(Prinzmetal' s angina)；动脉硬化；动脉粥样硬化；小动脉硬化；狭窄；再狭窄；静脉血栓形成；动脉血栓形成；中风；短暂性脑缺血发作；外周血管病；冠状动脉疾病；高血压；或其组合。
具体实施方式
本文在某些实施例中揭示调节心脏血管系统病症的方法和医药组合物，其包含以下各项的协同性组合(a)治疗有效量的抑制炎症并治疗心脏血管病症的第一活性剂，其选自(I)MIF调节剂；(2)RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂；或⑶其组合；和 (b)选自可治疗心脏血管病症的药剂的第二活性剂(“心脏血管病症药剂”)。
在一些实施例中，所述组合具有协同性并且可获得更有效的疗法。在一些实施例中，所述疗法通过以下方式协同性地治疗心脏血管病症(a)靶向多个导致(部分或完全) 出现心脏血管病症的路径(例如，LDL浓度和巨噬细胞的趋化作用)和(b)治疗和/或改善心脏血管病症药剂引起的不期望炎症(例如，肌炎)。在一些实施例中，所述疗法通过以下方式协同性地治疗心脏血管病症靶向多个导致(部分或完全)出现心脏血管病症的路径(例如，LDL浓度和巨噬细胞的趋化作用)。在一些实施例中，组合使哺乳动物免于遭受部分或完全由心脏血管病症药剂引起的炎症。在一些实施例中，所述组合容许(部分或完全)医学专业人员提高心脏血管病症药剂的处方剂量。在一些实施例中，所述组合使得医学专业人员能够(部分或完全)开具心脏血管病症药剂的药方(即，共投与挽救了心脏血管病症药剂的使用)。在一些实施例中，第一活性剂(即，MIF拮抗剂和/或RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂)和他汀通过以下方式协同性地治疗CVD: (1)降低白细胞的趋化作用， 和(2)减少(部分或完全)胆固醇合成。在一些实施例中，第一活性剂另外治疗因投与他汀而引起的不期望炎症。在一些实施例中，第一活性剂(即，MIF拮抗剂和/或RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂)和贝特通过以下方式协同性地治疗CVD: (1)降低白细胞的趋化作用， 和(2)提高HDL的浓度。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与贝特而引起的不
期望炎症。在一些实施例中，第一活性剂(S卩，MIF拮抗剂和/或RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂)和ApoAl调节剂通过以下方式协同性地治疗CVD :(1)降低白细胞的趋化作用，和⑵提高HDL的浓度。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与ApoAl 调节剂而引起的不期望炎症。在一些实施例中，第一活性剂(S卩，MIF拮抗剂和/或RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂)和ACAT调节剂通过以下方式协同性地治疗CVD (1)降低白细胞的趋化作用，和(2)降低(a)含apoB脂蛋白的产生和释放和(b)泡沫细胞形成。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与ACAT抑制剂而引起的不期望炎症。在一些实施例中，第一活性剂(S卩，MIF拮抗剂和/或RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂)和CETP调节剂通过以下方式协同性地治疗CVD (1)降低白细胞的趋化作用，和(2)减少将胆固醇自HDL胆固醇转运至LDL。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与CETP抑制剂而引起的不期望炎症。在一些实施例中，第一活性剂(S卩，MIF拮抗剂和/或RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂)和GP Ilb/IIIa受体拮抗剂通过以下方式协同性地治疗CVD:(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)抑制血小板聚集。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与GP Ilb/IIIa受体拮抗剂而引起的不期望炎症。在一些实施例中，第一活性剂(S卩，MIF拮抗剂和/或RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂)和P2Y12受体拮抗剂通过以下方式协同性地治疗CVD: (1)降低白细胞的趋化作用，和(2)抑制血小板聚集。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与 P2Y12受体拮抗剂而引起的不期望炎症。在一些实施例中，第一活性剂(S卩，MIF拮抗剂和/或RANTES与血小板因子4之间相互作用的调节剂)和Lp-PLA2拮抗剂通过以下方式协同性地治疗CVD :(1)降低白细胞的趋化作用，和(2)抑制氧化LDL形成生物活性产物。在一些实施例中，第一活性剂还降低任何因投与Lp-PLA2拮抗剂而引起的不期望炎症。某㈣定义术语“个体”或“受试者”可互换使用。在本文中使用时，其意指任何哺乳动物(即在分类学种类动物界(animalia)脊索动物门(chordata):脊椎动物亚门(vertebrata) 哺乳纲(mammalia)内任何目、科和属中的物种)。在一些实施例中，哺乳动物是人类。在一些实施例中，哺乳动物是非人类。在一些实施例中，哺乳动物是以下分类学目中的成员 灵长目(primates)(例如狐猴、罗瑞德猴(Iorid)、眼镜猴、跗猴、猴、猿和人类)；啮齿目 (rodentia)(例如小鼠、大鼠、松鼠、金花鼠和囊地鼠)；兔形目(Iagomorpha)(例如野兔、 兔和鼠兔)；猬形目(erinaceomorpha)(例如刺猬和鼠猬)；駒形目(soricomorpha)(例如鼠句鼯、鼹鼠和沟齿駒)；翼手目(chiroptera)(例如，蝙蝠)；鲸目(cetacea)(例如鲸、海豚和鼠海豚)；食肉目(carnivora)(例如猫、狮子和其它猫型亚目(feliformia)；犬、熊、鼬鼠和海豹)；奇蹄目(perissodactyla)(例如马、斑马、貊和犀牛)；偶蹄目(artiodactyla) (例如猪、骆驼、牛和鹿)；长鼻目(proboscidea)(例如象)；海牛目(sirenia)(例如海牛、 儒艮和海象)；有甲目(cingulata)(例如犰狳)；披毛目(pilosa)(例如食蚁兽和树獭)； 负鼠目(didelphimorphia)(例如美洲负鼠)；袋鼬目(paucituberculata)(例如駒负鼠)； 微兽目(microbiotheria)(例如南貌(Monito del Monte))；袋驢目(notoryctemorphia) (例如袋鼹)；袋鼬目(dasyuromorphia)(例如袋獾)；袋狸目(peramelemorphia)(例如袋狸和兔袋狸)；或双门齿目(diprotodontia)(例如袋熊、无尾熊、纹袋貂、袋鼯、袋鼠、大袋鼠和沙袋鼠)。在一些实施例中，动物是爬行动物(即分类学种类动物界脊索动物门脊椎动物亚门爬行纲(reptilia)内任何目、科和属中的物种)。在一些实施例中，动物是鸟类(即动物界脊索动物门脊椎动物亚门鸟纲(aves))。所述术语都不要求或不限于特征在于医务人员(例如医生、注册护士、从业护士、助理医师、护理员或临终关怀医院工人) 的监督(例如持续的或间歇的)的处境。本文所用术语“治疗(treat、treating或treatment) ”和其它语法等效形式包括减轻、抑制或减少症状，减低或抑制疾病或病况症状的严重性，降低疾病或病况症状的 发病率，预防性治疗疾病或病况症状，减少或抑制疾病或病况症状的复发，防止、延迟疾病或病况症状的发作，延迟疾病或病况症状的复发，减退或改善疾病或病况症状，改善症状的主要代谢病因，抑制疾病或病况(例如阻止疾病或病况发展，缓解疾病或病况，引起疾病或病况退行，缓解疾病或病况引起的病况，或终止疾病或病况的症状)。所述术语另外包括达成治疗效益。治疗效益意指根除或改善所治疗主要病症，和/或根除或改善与主要病症相关的一或多个身体症状，从而使得观察到个体有所改善。本文所用术语“防止(prevent、preventing或prevention) ”和其它语法等效形式包括防止额外症状，防止症状的主要代谢病因，抑制疾病或病况(例如阻止疾病或病况发展)，并且意欲包括预防。所述术语另外包括达成预防效益。对于预防效益，任选地将组合物投与具有发生特定疾病的风险的个体，投与报告疾病的一或多个身体症状的个体，或投与具有疾病复发风险的个体。倘若涵盖组合治疗或防止方法，则本文所述药剂意欲不受限于所述组合的特定性质。例如，任选地以简单混合物以及化学杂合体形式组合投与本文所述药剂。化学杂合体的实例是药剂与靶向载剂或与活性药物共价连接的情况。共价结合可以多种方式来达成， 例如(但不限于)使用市售交联剂。此外，任选地分开或同时实施组合治疗。本文所用术语“医药组合”、“投与额外治疗”、“投与额外治疗药剂”和类似术语是指通过混合或组合一种以上活性成份所得的医药疗法，并且包括活性成份的固定和不固定组合二者。 术语“固定组合”意指将至少一种本文所述药剂和至少一种辅药剂二者以单一实体或剂量形式同时投与个体。术语“不固定组合”意指将至少一种本文所述药剂和至少一种辅药剂以分开实体形式同时、并行或以可变间隔时限依序投与个体，其中所述投与在个体体内提供有效量的两种或更多种药剂。在一些情况下，一次性或经一段时间投与辅药齐U，之后一次性或经一段时间投与所述药剂。在其它情况下，经一段时间投与辅药剂，之后实施涉及投与辅药剂与所述药剂二者的疗法。在其它实施例中，一次性或经一段时间投与所述药剂，之后一次性或经一段时间投与辅药剂。这些方法也适用于鸡尾酒疗法，例如投与三种或更多种活性成份。本文所用术语“共投与”、“与……组合投与”和其语法等效形式意欲涵盖向单一个体投与所选治疗药剂，并且意欲包括以相同或不同投与途经或在相同或不同时间投与药剂的治疗方案。在一些实施例中，本文所述药剂将与其它药剂共投与。这些术语涵盖向动物投与两种或更多种药剂，从而使得两种药剂和/或其代谢产物同时存在于动物中。其包括以分开组合物形式同时投与，以分开组合物形式在不同时间投与和/或以存在两种药剂的组合物形式投与。因此，在一些实施例中，以单一组合物形式投与本文所述药剂和其它药剂。 在一些实施例中，在组合物中混合本文所述药剂和其它药剂。本文所用术语“有效量”或“治疗有效量”是指所投与至少一种药剂足以达成期望结果(例如在一定程度上缓解所治疗疾病或病况的一或多个症状)的量。在某些情况下， 结果是降低和/或减轻疾病的体征、症状或病因，或生物系统的任何其它期望改变。在具体情况下，结果是降低至少一种异常增殖细胞(例如癌症干细胞)的生长，杀死所述细胞，或诱导其发生细胞凋亡。在某些情况下，治疗性应用的“有效量”是包含本文所述药剂的组合物在临床上显著降低疾病所需的量。在任一个别情况下，适宜“有效”量是使用诸如剂量递增研究等技术来确定。本文所用术语“投与(administer、administering、administration) ” 禾口类似术语是指可用于使得可将药剂或组合物递送至期望生物作用位点的方法。这些方法包括 (但不限于)经口途径、十二指肠内途径、非经肠注射(bk静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、局部和经直肠投与。任选地用于本文所述药剂和方法的投与技术包括诸如以下等文献中所论述者古德曼(Goodman)和吉尔曼(Gilman)，治疗学的药理学基础 (The Pharmacological Basis of Therapeutics)，现行片反；佩力口蒙(Pergamon)；禾口雷明顿(Remington)，药物科学(Pharmaceutical Sciences)(现行版)，迈克出版公司(Mack Publishing Co.)，伊斯顿，宾夕法尼亚州。在某些实施例中，经口投与本文所述药剂和组合物。
本文所用术语“医药上可接受的”是指材料不会消除本文所述药剂的生 物活性或特性，并且相对无毒性(即，材料的毒性显著大于材料的效益)。在一些情况下，可将医药上可接受的材料投与个体而不引起显著不期望生物学效应，或不会与含有所述材料的组合物中的任一组份以有害方式发生显著相互作用。本文所用术语“载剂”是指相对无毒性的化学药剂，其在某些情况下有助于将药剂纳入细胞或组织中。本文所用“医药上可接受的前药”是指药剂的任何医药上可接受的盐、酯、酯盐或另一衍生物，其在投与接受者后能直接或间接提供本发明药剂或其医药活性代谢产物或残留物。尤其有利的前药是那些在将本发明药剂投与个体时可提高所述药剂生物利用度者 (例如通过使经口投与药剂更易于吸收至血液中)或促进将母体药剂递送至生物区室(例如脑或淋巴系统)中者。在不同实施例中，本文所述医药上可接受的盐的非限制性实例包括硝酸盐、氯化物、溴化物、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、六氟磷酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、丙酸盐、丁酸盐、次水杨酸盐、马来酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、 酒石酸盐、氨芪磺酸盐、双羟萘酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和诸如此类。此外，医药上可接受的盐的非限制性实例包括碱土金属盐(例如，钙或镁)、碱金属盐(例如，钠或钾)、铵盐和诸如此类。本文所述术语“单核细胞的募集”包括单核细胞迁移至内皮中或迁移出内皮，其附接并传播至(例如)内皮裂隙中。单核细胞的附接也称作单核细胞粘附，或当附接发生在生理条件(例如在毛细血管中、在微血管中或在动脉流线中)下的剪切流中时称作单核细胞阻滞。术语“多肽”意指合成或非合成肽化合物，以及天然蛋白质经纯化的经修饰片段、 天然形式或重组肽或蛋白质。术语“多肽”还包括相应多肽的药理上可接受的盐、药理上可接受的衍生物和/或结合物。药理上可接受的衍生物包括(例如)酯、酰胺、N-酰基和/或0-酰基衍生物、羧化多肽、乙酰化多肽、磷酸化多肽和/或糖基化多肽。结合物包括(例如)糖或聚乙二醇结合物、生物素化放射性或荧光标记多肽。本文所用术语“肽模拟物”、“模拟肽”和“类似物”可互换用于说明书和权利要求书的目的，其意指模拟内源性蛋白质配体的部分或全部生物活性的肽。在一实施例中，根据具体肽塑造肽模拟物并且其与所设计模拟的肽相比显示经改变肽骨架、经改变氨基酸和/或经改变主要氨基酸序列。本文所用术语“抗体(antibody和antibodies)”是指单克隆抗体、多克隆抗体、 双特异性抗体、多特异性抗体、移植抗体、人类抗体、人类化抗体、合成抗体、嵌合抗体、骆驼化抗体、单链Fv(SCFv)、单链抗体、Fab片段、F(ab')片段、二硫键连接的Fv(sdFv)、内抗体和抗独特型(抗Id)抗体和上述任一者的抗原结合片段。具体而言，抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性片段，即含有抗原结合位点的分子。免疫球蛋白分子具有任一类型(例如，IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 和 IgY)、种类(例如，IgG1, IgG2, IgG3、IgG4, IgA1和IgA2)或亚类。术语“抗体”与免疫球蛋白在最广泛含义上可互换使用。在一些实施例中，抗体是较大融合分子的一部分，是通过抗体与一或多个其它蛋白质或肽的共价或非共价结合来形成。
本文所用术语“衍生物”在多肽或蛋白质(例如抗体)背景下是指所包含氨基酸序列已通过引入氨基酸残基取代、缺失或增加而改变的多肽或蛋白质。本文所用术语“衍生物”也是指已经修饰(即通过将任一类型的分子共价附接至抗体)的多肽或蛋白质。例如，在一些实施例中，多肽或蛋白质通过(例如)以下方式来修饰糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酰化、酰胺化、通过保护/阻断基团来衍生、溶蛋白性裂解、与细胞配体或其它蛋白质连接等。在一些实施例中，衍生物、多肽或蛋白质是使用各种技术进行化学修饰来产生， 所述技术包括(但不限于)特异性化学裂解、乙酰化、甲酰化、衣霉素的代谢合成等。在一些实施例中，衍生物、多肽或蛋白质具有与来源多肽或蛋白质类似或相同的功能。术语“全长抗体”、“完整抗体”与“全抗体”在本文中可互换使用，其是指呈实质上完整形式的抗体，并且不是下文所定义的抗体片段。这些术语尤其是指重链含有Fc区域的抗体。在一些实施例中，本发明抗体变体是全长抗体。在一些实施例中，全长抗体是人类抗体、人类化抗体、嵌合抗体和/或亲和力成熟的抗体。“亲和力成熟的”抗体是在其一或多个CDR中存在一或多处变化的抗体，所述变化会使抗体与抗原的亲和力相对于不具有所述变化的亲代抗体有所改良。优选亲和力成熟抗体可对靶抗原具有纳摩尔级或甚至皮摩尔级亲和力。亲和力成熟的抗体是通过(例如) 马克思(Marks)等人，(1992)生物技术(Biotechnology) 10 :779_783的程序来产生，其阐述通过可变重链(VH)与可变轻链(VL)结构域混编来达成亲和力成熟。诸如以下等文献阐述CDR和/或框架残基的随机诱变巴博斯(Barbas)等人，(1994)美国国家科学院院干丨J (Proc. Nat. Acad. Sci, USA) 91 :3809_3813 ；希尔(Shier) 等人，(1995)基因(Gene) 169 147-155 ；叶尔顿(Yelton)等人，1995，免疫学杂志(J. Immunol.) 155 1994-2004 Jackson 等人，1995，免疫学杂志154(7) :3310_9 ；和霍金斯(Hawkins)等人，(1992)，分子生物学杂志(J. Mol. Biol.) 226 :889_896。术语“结合片段”、“抗体片段”或“抗原结合片段”在本文中用于说明书和权利要求书的目的，其意指完整抗体分子的部分或片段，其中所述片段优选地保留抗原结合功能。 抗体片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab' )2、Fd、Fd'和Fv片段、双链抗体、线性抗体(萨帕塔(Zapata)等人(1995)蛋白质工程(Protein Eng.) 10 :1057)、单链抗体分子、单链结合多肽、scFv、二价scFv、四价scFv和自抗体片段形成的双特异性或多特异性抗体。“Fab”片段通常是通过抗体的木瓜酶消化来产生，所述消化产生两个相同抗原结合片段，其各自具有单一抗原结合位点和残余“Fe”片段。胃蛋白酶处理产生F(ab' )2片段，其具有两个能够交联抗原的抗原结合位点。“Fv”是含有完整抗原识别与结合位点的最小抗体片段。在双链Fv种类中，此区域是由一个重链可变结构域与一个轻链可变结构域的紧密非共价结合二聚体构成。在单链Fv(SCFV)种类中，一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域通过柔性肽连接体共价连接，从而使得所述轻链和重链可以与双链Fv种类中类似的“二聚体”结构来结合。在此构型中，每一可变结构域中的三个CDR相互作用，从而在 VH-VL 二聚体表面上界定抗原结合位点。这六个CDR共同赋予抗体以抗原结合特异性。然而，甚至单一可变结构域(或仅包含三个对抗原具有特异性的⑶R的半个Fv)也能识别并结合抗原，但其亲和力通常低于整个结合位点。Fab片段也含有轻链的恒定结构域和重链的第一恒定结构域(ChI)。Fab片段与 Fab'片段的不同之处是在重链ChI结构域的羧基末端增加了少量残基，所述残基包括一或多个来自抗体铰链区的半胱氨酸。在本文中，Fab' -SH是恒定结构域中的半胱氨酸残基具有游离硫醇基的Fab'的名称。F(ab' )2抗体片段最初是作为成对Fab ‘片段来产生的，二者之间具有铰链半胱氨酸。自单克隆Ab产生不同片段的方法包括(例如)普吕克通 (Pluckthun)，1992，免疫学评论(Immunol. Rev.) 130 152-188。本文所用术语“单克隆抗体”是指自实质上同源的抗体群获得的抗体，即构成所述抗体群的个别抗体除可能少量存在的天然突变以外均相同。在一些实施例中，单克隆抗体是通过(例如)杂交瘤方法(所述方法首先阐述于科勒(KGhler)和米尔斯坦(Milstein) (1975)自然(Nature) 256 495中)来制备，或通过重组方法(例如，如美国专利第 4，816，567号中所述)来制备。在一些实施例中，单克隆抗体是使用诸如以下等文献中阐述的技术自噬菌体抗体文库来分离克拉克森(Clackson)等人，自然352 :624_628 (1991)，以及马克思等人，分子生物学杂志222 581-597 (1991)。本文所用术语“表位”是指在动物中、优选地在哺乳动物中、并且最优选地在人类中具有抗原或免疫原活性的多肽或蛋白质片段。具有免疫原活性的表位是可在动物中诱发抗体反应的多肽或蛋白质片段。具有抗原活性的表位是如通过任一方法(例如免疫分析) 所测定，免疫特异性结合抗体的多肽或蛋白质片段。抗原性表位并不需要一定具有免疫原性。 词组“特异性结合”在涉及抗体或其它结合分子与蛋白质或多肽或表位之间的相互作用时，通常是指识别并以高亲和力可检测地结合目标靶的抗体或其它结合分子。优选地，在特定或生理条件下，指定抗体或结合分子结合特定多肽、蛋白质或表位，但不会以显著或不期望量与样品中存在的其它分子结合。换句话说，指定抗体或结合分子不会不期望地与非靶抗原和/或表位发生交叉反应。此外，在一些实施例中，特异性结合的抗体通过所述抗体的可变结构域或恒定结构域来结合。对于通过可变结构域进行特异性结合的抗体， 其不发生聚集，即是单体。使用多种免疫分析模式来选择与特定多肽具有免疫反应性并且具有期望特异性的抗体或其它结合分子。例如，使用固相ELISA免疫分析、BIAcore、流式细胞术和放射性免疫分析来选择具有期望免疫反应性和特异性的单克隆抗体。对用于测定或评价免疫反应性和特异性的免疫分析模式和条件的说明参见哈露(Harlow)，1988，抗体，实验室手册(ANTIBODIES，A LABORATORY MANUAL)，冷泉港出版(Cold Spring Harbor Publications)，纽约(下文中，“哈露”)。“选择性结合”、“选择性”和类似术语是指抗体相对于一种分子优先与另一种分子相互作用。优选地，抗体、尤其调节剂与蛋白质之间的相互作用二者都具有特异性和选择性。注意，在一些实施例中，小抗体经设计可“特异性结合”以及“选择性结合”两种独特但类似的靶，而不结合其它不期望靶。RANTES和血小板因子4 (PF4)在一些实施例中，本文所揭示方法和组合物抑制(部分或完全)RANTES的活性。 RANTES(也称作CCL5)是促炎性趋化因子。在某些情况下，其是由活化血小板响应炎症或组织损伤而分泌。在某些情况下，RANTES是存于靶白细胞(例如单核细胞)质膜上的CCR5 受体的配体。在某些情况下，RANTES诱导附近的白细胞(例如单核细胞)沿RANTES梯度的趋化作用。在某些情况下，RANTES诱导白细胞对炎症或组织损伤位点的趋化作用。在某些情况下，单核细胞沿RANTES梯度的趋化作用导致在损伤或炎症位点阻滞单核细胞(即， 单核细胞沉积在上皮上)。
在一些实施例中，本文所揭示方法和组合物抑制(部分或完全)血小板因子 4(PF4)的活性。PF4(也称作CXCL4)是趋化因子。在某些情况下，其是在血小板响应组织损伤和/或炎症而聚集期间由活化血小板的α颗粒分泌。在某些情况下，PF4是CXC3受体的配体(即，CXC3RB)。在某些情况下，其诱导附近的白细胞(例如单核细胞)的定向趋化作用。在某些情况下，PF4诱导白细胞对炎症或组织损伤位点的趋化作用。在某些情况下，RANTES和PF4形成异源多聚体(例如，异源二聚体)。在某些情况下，RANTES和PF4异源多聚体(例如，异源二聚体)放大RANTES诱导的单核细胞阻滞的效应。在某些情况下，抑制RANTES/PF4异源多聚体(例如，异源二聚体)形成可降低单核细胞阻滞。炎症件病症在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗炎症(例如，急性或慢性)。在某些情况下，炎症是由于(部分或完全)感染造成的。在某些情况下，炎症是由于(部分或完全)组织损伤(例如，烧伤、冻伤、暴露于细胞毒性剂中或创伤)造成的。在某些情况下，炎症是由于(部分或完全)自身免疫病症造成的。在某些情况下，炎症是由于(部分或完全) 存在异物(例如，碎片)造成的。在某些情况下，炎症是由于暴露于毒素和/或化学刺激物中造成的。本文所用“急性炎症”是指特征在于经数分钟至数小时时间发生并且一旦移除刺激即可停止的炎症(例如，已通过免疫应答或投与治疗药剂消灭传染原，已通过免疫应答或抽拔移除异物，或已治愈受损组织)。急性炎症的较短持续时间是由于大多数炎症性介质的半衰期较短造成的。在某些情况下，急性炎症始于白细胞(例如，单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、 嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、树突细胞、和肥大细胞)的活化。在某些情况下， 白细胞释放炎症性介质(例如，组胺、蛋白聚糖、丝氨酸蛋白酶、类花生酸和细胞因子)。在某些情况下，炎症性介质导致(部分或完全)与炎症有关的症状。例如，在某些情况下，炎症性介质扩张毛细血管后微静脉，并且提高血管渗透性。在某些情况下，血流量在血管舒张后增加导致(部分或完全)发红和灼热。在某些情况下，提高血管渗透性导致血浆渗出至组织中，从而引起水肿。在某些情况下，后者使得白细胞可沿趋化性梯度迁移至炎症刺激物位点。此外，在某些情况下，血管(例如，毛细血管和微静脉)发生结构性变化。在某些情况下，结构性变化(部分或完全)是由单核细胞和/或巨噬细胞诱导。在某些情况下，结构变化包括(但不限于)血管重塑和血管生成。在某些情况下，血管生成因容许增加白细胞转运而有助于维持慢性炎症。另外，在某些情况下，组胺和缓激肽刺激神经末梢，从而引起瘙痒和/或疼痛。在某些情况下，慢性炎症是由于存在持久性刺激物(例如，持久性急性炎症、细菌感染(例如，受到结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)感染)、延长暴露于化学试剂中(例如，硅石或烟草烟雾)和自身免疫反 应(例如，类风湿性关节炎))造成的。在某些情况下，持久性刺激物引起连续性炎症(例如，由于单核细胞的连续募集，和巨噬细胞的增殖)。在某些情况下，连续性炎症进一步损害组织，从而导致单核细胞的额外募集，由此维持并加重炎症。在某些情况下，对炎症的生理学反应另外包括血管生成和纤维化。多种病症与炎症有关(即，炎症性病症)。炎症性病症包括(但不限于)急性播散性脑脊髓炎、艾迪生病、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合症、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、大疱性类天疱疮、恰加斯氏病、慢性阻塞性肺病、腹腔病、皮肌炎、1型糖尿病、2型糖尿病、子宫内膜异位症、肺出血肾炎综合症、格雷夫斯病、格林-巴利综合症、桥本氏病、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、系统性红斑狼疮(SLE)、代谢综合症、多发性硬化症、重症肌无力、心肌炎、发作性睡病、肥胖症、寻常型天疱疮、恶性贫血、多肌炎、原发性胆汁性肝硬变、类风湿性关节炎、精神分裂症、硬皮症、干燥综合症、血管炎、白癜风、韦格纳肉芽肿病、过敏性鼻炎、前列腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、胃癌、结直肠癌、脑癌、转移性骨病、胰腺癌、A型淋巴瘤、鼻息肉、胃肠癌、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、胶原性结肠炎、淋巴性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、毕塞氏综合症、感染性结肠炎、未定型结肠炎、炎症性肝病、内毒素性休克、类风湿性脊柱炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎、风湿性多 肌痛、阿兹海默氏病、帕金森病、癫痫、AIDS痴呆、哮喘、成人呼吸窘迫综合症、支气管炎、囊性纤维化、白细胞介导性急性肺部损伤、远端直肠炎、韦格纳肉芽肿病、纤维肌痛、支气管炎、囊性纤维化、葡萄膜炎、结膜炎、银屑病、湿疹、皮炎、平滑肌增殖病、脑膜炎、带状疱疹、脑炎、肾炎、结核病、视网膜炎、特应性皮炎、胰腺炎、牙周龈炎、 凝固性坏死、液化性坏死、纤维素样坏死、超急性移植排斥、急性移植排斥、慢性移植排斥、 急性移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病或其组合。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗T细胞介导的自身免疫病症。在某些情况下，T细胞介导的自身免疫病症的特征在于T细胞介导的针对自身(例如，天然细胞和组织)的免疫应答。T细胞介导的自身免疫病症的实例包括(但不限于)结肠炎、多发性硬化症、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、少年关节炎、银屑病性关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病(IDDM或I型糖尿病)、胰岛炎、炎症性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、自身免疫性溶血综合症、自身免疫性肝炎、自身免疫性神经病、自身免疫性卵巢功能衰竭、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性血小板减少症、反应性关节炎、强直性脊柱炎、硅酮植入物相关的自身免疫疾病、干燥综合症、系统性红斑狼疮(SLE)、血管炎综合症(例如， 巨细胞动脉炎、毕塞氏病和韦格纳肉芽肿病)、白癜风、自身免疫疾病的继发性血液学表现 (例如，贫血)、药物诱导的自身免疫、桥本甲状腺炎(Hashimoto' s thyroiditis)、垂体炎、特发性血小板减少性紫癜、金属诱导的自身免疫、重症肌无力、天疱疮、自身免疫性耳聋 (例如，梅尼埃病(Meniere' s disease))、肺出血肾炎综合症、格雷夫斯病、HIV相关自身免疫综合症和格林-巴利病。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗疼痛。疼痛包括(但不限于)急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛和神经性疼痛。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗超敏反应。本文所用“超敏反应”是指不期望的免疫系统反应。超敏反应可分为四类。I型超敏反应包括过敏症(例如，遗传性过敏症、全身性过敏反应或哮喘)。II型超敏反应是细胞毒性/抗体介导的(例如，自身免疫性溶血性贫血、血小板减少症、胎儿成红细胞增多症或肺出血肾炎综合症)。III型是免疫复合物病(例如，血清病、阿蒂斯反应(Arthus reaction)或SLE)。IV型是延迟型超敏反应(DTH)、细胞介导的免疫记忆性应答和抗体独立性反应(例如，接触性皮炎、结核菌素皮试或慢性移植排斥)。
本文所用“过敏症”意指特征为IgE过度活化肥大细胞和嗜碱性粒细胞的病症。在某些情况下，IgE过度活化肥大细胞和嗜碱性粒细胞会导致(部分或完全)炎症应答。在某些情况下，炎症应答是局部的。在某些情况下，炎症应答引起气道狭窄(即，支气管收缩)。 在某些情况下，炎症应答引起鼻部炎症(即，鼻炎)。在某些情况下，炎症应答是全身性的 (艮P，全身性过敏反应)。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗血管生成。本文所用“血管生成”是指形成新血管。在某些情况下，血管生成进行时伴随慢性炎症。在某些情况下，血管生成是由单核细胞和/或巨噬细胞诱导。在一些实施例中，本发明包含治疗瘤形成的方法。在某些情况下，赘生细胞诱导炎症应答。在某些情况下，炎症应答针对赘生细胞的一部分是血管生成。在某些情况下， 血管生成有利于发生瘤形成。在一些实施例中，瘤形成是血管肉瘤、尤因肉瘤(Ewing sarcoma)、骨肉瘤和其它肉瘤、乳癌、盲肠癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、咽癌、直肠乙状结肠癌、胰腺癌、肾癌、子宫内膜癌、胃癌、肝癌、头颈癌、乳癌和其它癌症、何杰金氏淋巴瘤 (Hodgkins lymphoma)和其它淋巴瘤、恶性和其它黑色素瘤、腮腺肿瘤、慢性淋巴细胞白血病和其它白血病、星形细胞瘤、神经胶质瘤、血管瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、听神经瘤、神经纤维瘤、沙眼和脓性肉芽肿。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗肥胖症。本文所用“肥胖症”意指脂肪组织积累且BMI大于或等于30kg/m2。在某些情况下，肥胖症的特征在于促炎性状态，从而提高血栓形成的风险。在某些情况下，肥胖症与白色脂肪组织(WAT)的轻度炎症有关。 在某些情况下，与肥胖症有关的WAT的特征在于包括TNF-α和白介素-6(IL_6)在内的众多种炎症性分子的产生和分泌增加。在某些情况下，WAT由巨噬细胞浸润，从而产生促炎性细胞因子。在某些情况下，TNF-α在脂肪组织中过量产生。在某些情况下，在肥胖症期间 IL-6的产生增加。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗代谢综合症。在某些情况下，代谢综合症与以下有关空腹高血糖症、高血压、向心性肥胖症、HDL水平降低、甘油三酯水平升高、全身性炎症、或其组合。在某些情况下，代谢综合症的特征在于C-反应性蛋白、纤维蛋白原、(IL-6)和TNF α的水平升高。消炎药术语“消炎药”和“炎症调节剂”可互换使用。所述术语在本文中使用时是指治疗炎症和/或炎症性病症的药剂。在一些实施例中，消炎药是抗TNF剂、IL-I受体拮抗剂、 IL-2受体拮抗剂、细胞毒性剂、免疫调节剂、抗生素、T细胞共刺激阻断剂、B细胞耗竭剂、免疫抑制剂(例如，环孢菌素Α)、烷基化剂、抗代谢物、植物碱、萜类、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素、抗体、激素药物(例如，芳香酶抑制剂)、白三烯抑制剂或其组合。在一些实施例中，第二消炎药是环孢菌素Α、阿来法塞(alefac印t)、依法珠单抗 (efalizumab)、甲氨蝶呤、阿曲汀(acitretin)、异维A酸(isotretinoin)、羟基脲、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、6_硫鸟嘌呤、卡泊三醇(Dovonex)、卡泊三醇倍他米松混合剂(Taclonex)、倍他米松(betamethasone)、他扎罗汀(tazarotene)、轻氯喹(hydroxychloroquine)、柳氮磺胺吡啶、依那西普(etanercept) > 阿达木单抗(adalimumab)、英利昔单抗(infliximab)、阿巴他塞(abatac印t)、利妥昔单抗(rituximab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、抗 CD45 单克隆抗体 AHN-12 (NCI)、碘-131 抗Bl抗体(克里克萨公司(Corixa Corp.))、抗CD66单克隆抗体BW 250/183 (NCI，南安普顿综合医院(Southampton General Hospital))、抗CD45单克隆抗体(NCI，贝勒医科大学(Baylor College of Medicine))、抗体抗 anb3 整联蛋白(NCI)、BIW-8962 (拜尔瓦公司(BioWa Inc.))、抗体BC8(NCI)、抗体muJ591(NCI)、铟In 111单克隆抗体 MN-14 (NCI)、钇Y 90单克隆抗体MN-14 (NCI)、F105单克隆抗体(NIAID)、单克隆抗体 RAV12(雷文生物科技公司(Raven Biotechnologies) )、CAT-192 (人类抗 TGF-β 1 单克隆抗体，基因酶公司(Genzyme))、抗体3F8 (NCI)、177Lu_J591 (康奈尔大学威尔医学院 (Weill Medical College of Cornell University) )、TB-403 (生物发明国际 AB 公司 (Biolnvent International AB))、阿那白滞素(anakinra)、硫唑嘌呤(azathioprine)、 环磷酰胺、环孢菌素Α、来氟米特(Ieflunomide)、d-青霉胺(d-penicillamine)、阿米替林(amitriptyline)或去甲替林(nortriptyline)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氮芥、普拉睾酮(prasterone)、LJP 394 (阿贝莫司钠(abetimus sodium))、LJP 1082(拉贺拉制药(La Jolla Pharmaceutical))、依库珠单抗(eculizumab)、贝利木单抗 (belibumab), rhuCD40L (NIAID)、依帕珠单抗(印ratuzumab)、西罗莫司(sirolimus)、他罗利姆(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)、沙利度胺(thalidomide)、马抗胸腺细胞球蛋白(Atgam，法玛西亚普强公司(Pharmacia Upjohn))、兔抗胸腺细胞球蛋白(即复宁(Thymoglobulin)，基因酶公司)、莫罗单抗-CD3 (Muromonab_CD3) (FDA罕见产品研发办公室(FDA Office of Orphan Products Development))、巴利昔单抗(basiliximab)、 达克珠单抗(daclizumab)、利鲁唑(riluzole)、克拉曲滨(cladribine)、那他珠单抗 (natalizumab)、干扰素 β -lb、干扰素 β -la、替扎尼定(tizanidine)、巴氯芬(baclofen)、 美沙拉嗪(mesalazine)、安萨科(asacol)、颇得斯安(pentasa)、美沙拉嗪(mesalamine)、 巴柳氮(balsalazide)、奥沙拉嗪(olsalazine)、6_巯嘌呤、AIN457 (抗IL-17单克隆抗体，诺华公司(Novartis))、茶碱(theophylline)、D2E7 (人类抗 TNF mAb，诺尔制药(Knoll 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(戈利木单抗)(二者都来自森托克公司)；M0R103和M0R202(莫弗西斯公司(Morphosys))、妥费希特-EN(Traficet-EN)、 CCX025、CCX140和CCX354 (都是来自凯莫森拓公司(Chemocentrix))、ALN-VSP (雅尼蓝制药(Alnylam Pharmaceuticals))、阿司匹林(aspirin)、水杨酸、龙胆酸、三水杨酸胆碱镁、 水杨酸胆碱、三水杨酸胆碱 镁、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、二氟尼柳(diflunisal)、 卡洛芬(carprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、非诺洛芬钙、氟比洛芬(f lurobiprofen)、 布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁酮(nabutone)、酮咯酸(ketolorac)、酮咯酸氨丁三醇、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)、 甲氯灭酸结合碱(meclofenamate)、甲氯灭酸钠、甲芬那酸(mefenamic acid)、吡罗昔康 (piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、赛来考西(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、 伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、芦米考昔 (Iumiracoxib)、CS-502(三协公司(Sankyo) )、JTE-522 (日本烟草公司(Japan Tobacco Inc.))、L-745，337 (阿尔米拉利公司(Almirall))、NS398 (西格玛公司(Sigma))、倍他米松(Celestone)、拨尼松(prednisone) (Deltasone)、阿氯米松(alclometasone)、 酸甾酮(aldosterone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松(beclometasone)、倍他米丰公、it M ^M (budesonide) , ^ M M ^M (ciclesonide), Μ α ^ M (clobetasol)、 it 倍他松(clobetasone)、氯可托龙(clocortolone)、氯泼尼醇(cloprednol)、可的松 (cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、去氧皮质酮、地奈德 (desonide)、去轻米松(desoximetasone)、去氧可的松、地塞米松(dexamethasone)、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龙(diflucortolone)、二氟拨尼酉旨(difluprednate)、氟氯 If 丰公(fluclorolone) > M S ^T W (fludrocortisone) > MS^ffev (fludroxycortide) > 氟米松(flumetasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氟轻松(fluocinolone acetonide)、 乙酸氟轻松(fluocinonide)、氟可丁 (fluocortin)、氟可龙(fluocortolone)、氟米龙(fluorometholone)、氟培龙(fluperolone)、氟拨尼定(fluprednidene)、氟替卡松(fluticasone)、福莫可他(formocortal)、福莫特罗(formoterol)、氯氟舒松(halcinonide)、卤米松(halometasone)、氢化可的松、乙丙氢化可的松、氢化可的松丁丙酸酯、丁酸氢化可的松、氯替泼诺(lot印rednol)、甲羟松(medrysone)、甲泼尼松(m印rednisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、乙丙甲泼尼龙、糠酸莫米松 (mometasone furoate)、中白拉米松(paramethasone)、拨尼卡酉旨(prednicarbate)、拨尼松、利美索隆(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龙(triamcinolone)、乌倍他索(ulobetasol)；艾可拓(Actos) (吡咯列酮(Pioglitazone))、文迪雅(Avandia) (罗格列酮(Rosiglitazone))、亚莫利(Amaryl) (格列美脲(Glim印iride))、磺酰脲型、格列本脲(Diabeta) (格列本脲(Glyburide))、特泌胰(Diabinese) (氯磺丙脲(Chlorpropamide))、利糖妥片(Glucotrol) (格列吡嗪(Glipizide))、格列纳塞 (Glynasec)(格列本脲)、格列本脲(Micronase) (格列本脲)、甲糖宁(Orinase) (甲苯磺丁脲(Tolbutamide))、甲磺吖庚脲(Tolinase) (妥拉磺脲(Tolazamide))、格华止 (Glucophage)、雷尔迈特(Riomet) (二甲双胍(Metformin))、库鲁泛斯(Glucovance) (格列本脲+ 二甲双胍)、文达敏(Avandamet) (罗格列酮+ 二甲双胍)、 阿凡达雷 (Avandaryl) (罗格列酮+格列美脲)、百泌达(Byetta) (艾塞那肽(Exenatide)), 胰岛素、佳糖维(Januvia) (西他列汀(Sitagliptin))、奥卡西平(Metaglip) (格列吡嗪和二甲双胍)、普瑞丁(Prandin) (瑞格列奈(R印aglinide))、普莱库斯 (Precose) (阿卡波糖(Acarbose))、唐力(Starlix) ι (那格列奈(Nateglinide))、 赛尼可(Xenical) (奥利司他(Orlistat))、ISIS 113715、OMJP-GCCRex, 0MJP_SGLT2kx、 OMJP-GCGRkx、顺钼(cisplatin)、卡钼(carboplatin)、奥沙利钼(oxaliplatin)、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、硫唑嘌呤、巯嘌呤、氟达拉滨(fludarabine)、喷司他丁(pentostatin)、克拉曲滨、5-氟尿嘧啶(5FU)、氟尿苷(floxuridine) (FUDR)、胞嘧啶阿糖核苷、甲氨蝶呤、甲氧苄啶(trimethoprim)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、培美曲赛 (pemetrexed)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、依托泊昔(etoposide)、替尼泊昔(teniposide)、伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、安口丫口定(amsacrine)、 依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、更生霉素(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、 柔红霉素(daunorubicin)、戊柔比星(valrubicine)、伊达比星(idarubicine)、表柔比星 (印irubicin)、博莱霉素(bleomycin)、普卡霉素(plicamycin)、丝裂霉素(mitomycin) > 曲妥珠单抗、西妥昔单抗(cetuximab)、利妥昔单抗、贝伐珠单抗(bevacizumab)、非那雄胺(finasteride)、戈舍瑞林(goserelin)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(Ietrozole)、伏氯唑(vorozole)、依西美坦(exemestane)、 4-雄烯-3，6，17-三酮(“6-0X0”、1，4，6-雄三烯-3，17- 二酮(ATD))、福美坦 (formestane)、睾内酯(testolactone)、法倔唑(fadrozole)、Α_81834(3-(3_(1，1- 二甲基乙基硫-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1-(4-氯甲基苯基)吲哚-2-基)-2，2_ 二甲基丙醛肟-0-2-乙酸)、AM 103(阿米拉公司(Amira))、ΑΜ803(阿米拉公司)、阿曲留通(atre 1 euton)、ΒΑΥ-χ-1005 ((R) _ (+) - α -环戊基-4- (2-喹啉基甲氧基)-苯乙酸)、 CJ-13610(4-(3-(4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基硫烷基)-苯基)-四氢-吡喃-4-甲酰胺)、DG-031 (解码公司(DeCode))、DG-051 (解码公司)、MK886 (1_ [ (4-氯苯基)甲基]3-[(1，1-二甲基乙基)硫]-α，α-二甲基-5-d-甲基乙基)_1Η_吲哚_2_丙酸， 钠盐)、ΜΚ591(3-(1-4[(4-氯苯基)甲基]_3_[(第三丁基硫)-5-((2-喹啉基)甲氧基)-111-吲哚-2]-二甲基丙酸)、1^64966([4-[5-(3-苯基-丙基)噻吩_2_基]丁氧基] 乙酸)、SA6541((R)-S-[[4-( 二甲基氨基)苯基]甲基]-N-(3-巯基-2-甲基-1-侧氧基丙基-L-半胱氨酸)、SC-56938 (1- [2- [4-(苯基甲基)苯氧基]乙基]-4-哌啶-甲酸乙酯)、 VIA-2291 (怀尔制药(Via Pharmaceuticals))、WY_47，288 (2-[ (1-萘氧基)甲基]喹啉)、 齐留通(zileuton)、ZD-2138(6-((3-氟-5-(四氢-4-甲氧基-2H-吡喃-4-基)苯氧基)甲基)-1_甲基_2 (IH)-喹啉酮)、白消安(busulphan)、阿仑珠单抗(alemtuzumab)、柏拉他赛 (belatacept) (LEA29Y)、泊沙康唑(posaconazole)、芬戈莫得(fingolimod) (FTY720)、抗 CD40 配体抗体(例如，BG 9588)、CTLA4Ig(BMS 188667)、阿贝莫司(abetimus) (LJP 394)、 抗ILlO抗体、抗CD20抗体(例如利妥昔单抗)、抗C5抗体(例如，依库珠单抗)、或其组合。心脏血管病症在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗心脏血管病症。本文所用术语“心脏血管疾病”(CVD)是指特征为心脏、动脉和/或静脉损伤或功能障碍的疾病或病症。在某些实施例中，所述病症是血脂异常。在一些实施例中，所述病症是高脂血症、高胆固醇血症、高甘油酯血症、混合型高脂血症、低脂蛋白血症、低胆固醇血症、无β脂蛋白血症、丹吉尔病、 或其组合。在一些实施例中，所述病症是急性冠脉综合症、不稳定型心绞痛、非ST段抬高心肌梗死、ST段抬高心肌梗死、稳定型心绞痛、普林兹迈拓心绞痛、动脉硬化、动脉粥样硬化、 小动脉硬化、狭窄、再狭窄、静脉血栓形成、动脉血栓形成、中风、短暂性脑缺血发作、外周血管病、冠状动脉疾病、肥胖症、糖尿病、代谢综合症、或其组合。脂质和脂蛋白在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗血脂异常。本文所用术语“血脂异常”意 指血液中的脂质浓度异常(即，偏离正常范围)。在某些情况下，血脂异常是脂质(例如胆固醇、甘油酯或甘油三酯)浓度升高至超过正常范围(即，高脂血症)。在某些情况下，高脂血症涉及以下物质的浓度升高胆固醇 (即，高胆固醇血症)；甘油酯(即，高甘油酯血症)；甘油三酯(即，高甘油三酯血症)；脂蛋白(即，高脂蛋白血症)；乳糜微粒(即，高乳糜微粒血症)；或其组合(例如，混合型高脂血症)。在某些情况下，血脂异常是脂质浓度降低至低于正常范围(即，低脂血症)。在某些情况下，低脂血症涉及以下物质浓度的降低脂蛋白(即，低脂蛋白血症)；胆固醇(即， 低胆固醇血症)；β脂蛋白(即，无β脂蛋白血症)；HDL(即，丹吉尔病)；或其组合。在某些情况下，血脂异常是由环境因素造成的(例如，缺少锻炼或食物摄入)。在某些情况下，血脂异常是由遗传因素造成的(例如，ΑροΑ1、Αρο 83 (^2、^^或0^受体的异常表达)。在某些情况下，血液包含脂蛋白。在某些情况下，脂蛋白是蛋白质(例如，ApoAU ApoA2、ApoA4、ApoA5、ApoCl、ApoC2、ApoC3、ApoD、ApoE、LCAT、PAF-AH、PONl、GPX、血清淀粉样蛋白Α、α-1抗胰蛋白酶和淀粉样蛋白和脂质的复合体。在某些情况下，脂蛋白是高密度脂蛋白(HDL)。在某些情况下，脂蛋白是低密度脂蛋白(LDL)。HDLHDL是一类将胆固醇和甘油三酯转运至肝中的脂蛋白。在某些情况下，HDL包含 ApoAl和ΑροΑ2。在某些情况下，ApoAl和ΑροΑ2是在肝中表达。在某些情况下，肝合成HDL。在某些情况下，HDL将胆固醇自细胞转运至肝、肾上腺、卵巢和/或睾丸。在某些情况下，转运至肝中的胆固醇是以胆汁的形式分泌。在某些情况下，使用转运至肾上腺、卵巢和/或睾丸的胆固醇来合成类固醇激素。HDL包含多个脂蛋白亚类。在某些情况下，各HDL亚类的大小、密度、蛋白质和脂质组成不同。在某些情况下，一些HDL具有保护性、抗氧化性、消炎性和/或抗动脉粥样硬化性。在某些情况下，一些HDL是中性的。在某些情况下，一些HDL增强氧化，促进炎症和 /或具有促动脉粥样硬化性。在某些情况下，提高所有或大多数HDL亚类的浓度可导致产生活性氧(ROS)。在某些情况下，与HDL有关的酶将磷脂修饰为氧化磷脂。在某些情况下，与HDL有关的酶将胆固醇修饰为氧化固醇。在某些情况下，氧化固醇和/或氧化磷脂产生促炎性和/或促动脉粥样硬化性HDL。在某些情况下，胆固醇酯转移蛋白(CETP)将由VLDL(极低密度脂蛋白)转运的甘油三酯交换为由HDL转运的胆固醇酯。在某些情况下，将甘油三酯交换为胆固醇酯使得将VLDL处理为LDL。在某些情况下，通过LDL受体路径自循环移除LDL。在某些情况下，通过肝酯酶降解甘油三酯。在某些情况下，脱脂HDL在血液中再循环并将其它脂质转运至肝中。在某些情况下，抑制CETP破坏HDL的代谢。在某些情况下，抑制CETP可防止 HDL-胆固醇的转移并提高富胆固醇酯(较大)HDL亚级分的循环水平。在一些实施例中，抑制(部分或完全)CETP可治疗CVD。在某些情况下，减慢HDL的分解代谢可提高总循环HDL 水平。在某些情况下，提高总循环HDL水平可治疗动脉粥样硬化形成。在一些实施例中，抑制(部分或完全)CETP导致(部分或完全)炎症和/或CVD恶化。在某些情况下，提高总循环HDL水平生成清除率降低(动力学)的脂质池。在某些情况下，脂质的清除率降低可提高HDL容纳可氧化并且可能具有炎症性的脂质储积的能力。LDL低密度脂蛋白(LDL)是一类将胆固醇和甘油三酯自肝转运至周围组织的脂蛋白。 在某些情况下，LDL包含载脂蛋白B(ApoB)。在某些情况下，ApoB是以两种异型体ApoB48 和ApoB 100来表达。在某些情况下，ApoB48是由肠细胞来合成。在某些情况下，ApoB 100 是在肝中合成。在某些情况下，HspllO稳定ApoB。心脏血管病症在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗动脉粥样硬化。本文所用“动脉粥样硬化”意指动脉壁炎症。在某些情况下，炎症是由于(部分或完全)巨噬细胞白细胞积累而引起的。在某些情况下，炎症是由于(部分或完全)存在氧化LDL而引起的。在某些情况下，氧化LDL损害动脉壁。在某些情况下，单核细胞对受损动脉壁有反应(即，沿对受损动脉壁的趋化性梯度)。在某些情况下，单核细胞分化为巨噬细胞。在某些情况下，巨噬细胞内吞氧化LDL(诸如巨噬细胞等具有内吞LDL的细胞称作“泡沫细胞”)。在某些情况下，泡沫细胞死亡。在某些情况下，泡沫细胞的破裂使氧化胆固醇沉积至动脉壁上。在某些情况下，动脉壁因受到氧化LDL的损害而发炎。在某些情况下，细胞形成覆盖发炎区域的硬罩。 在某些情况下，细胞罩使动脉变窄。在某些情况下，粥样斑块可分为三种不同组份(a)粥样斑(即，由离动脉内腔最近的巨噬细胞组成的柔软、薄片状、微黄色物质的结节性积累；(b)胆固醇晶体区域；和(C) 外基底处的钙化。在某些情况下，粥样硬化斑块导致(部分或完全)狭窄(即，血管变窄)。在某些情况下，狭窄导致(部分或完全)血流量减少。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗狭窄和/或再狭窄。在某些情况下，粥样硬化斑块导致(部分或完全)出现动脉瘤。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗动脉瘤。在某些情况下，粥样硬化斑块破裂导致 (部分或完全)组织梗塞(即，缺氧)。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗梗塞。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗心肌梗死。“心肌梗死”和“心脏病发作”可互换使用。本文所用两个术语都是指到达心脏的血液供应中断。在某些情况下，到达心脏的血液供应中断是由于(部分或完全)冠状动脉因粥样硬化斑块破裂而阻塞所造成的。在某些情况下，动脉阻塞导致心肌梗死。在某些情况下，心肌梗死导致心肌组织结瘢。 在某些情况下，心肌组织结瘢传导电脉冲慢于未结瘢组织。在某些情况下，结瘢组织与未结瘢组织传导速度之间的差异导致(部分或完全)心室颤动或室性心动过速。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗绞痛(例如，稳定或不稳定)。本文所用“心绞痛”是指源自(部分或完全)心脏的胸痛。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗血栓形成(静脉性或动脉性)。本文所用“血栓形成”是指形成血凝块。在某些情况下，血凝块在静脉中形成(即，静脉血栓形成)。在某些情况下，血凝块在动脉中形成(即，动脉血栓形成)。在某些情况下，一块或整个血凝块转运(即，栓塞)至肺中(即，肺栓塞)。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗栓塞。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗中风。本文所用“中风”是指(部分或完全)由血液供应障碍(例如，缺血)所引起的脑功能丧失(例如，脑组织坏死)。在某些情况下，中风是(部分或完全)由于血栓形成或栓塞所引起。在某些情况下，动脉粥样硬化斑块(部分或完全)导致出现动脉瘤。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗动脉瘤。在一些实施例中，本文所述方法和组合物治疗腹主动脉瘤(“AAA”)。本文所用“腹主动脉瘤”是腹主动脉的局部膨胀。在某些情况下，AAA 破裂导致流血，从而引起低血容量性休克以及低血压、心动过速、发绀和精神状态改变。在一些实施例中，本文所揭示组合物和方法治疗腹主动脉瘤。在某些情况下，腹主动脉瘤是(部分或完全)由结构蛋白(例如，弹性蛋白和胶原蛋白)广泛裂解所引起。在一些实施例中，本文所揭示方法和/或组合物部分或完全抑制结构蛋白(例如，弹性蛋白和胶原蛋白)的裂解。在某些情况下，结构蛋白的裂解是由活化MMP所引起。在一些实施例中，本文所揭示方法和/或组合物部分或完全抑制MMP的活化。在一些实施例中，本文所揭示组合物和/或方法抑制MMP-I、MMP-9或MMP-12的上调。在某些情况下，MIF与MMP-I、 MMP-9和MMP-12在腹主动脉瘤中共表达。在某些情况下，MIF在稳定腹主动脉瘤中上调并且在破裂动脉瘤中进一步强化。在某些情况下，MMP在白细胞(例如，巨噬细胞和嗜中性粒细胞)浸润一段腹主动脉后活化。在一些实施例中，本文所揭示方法和/或组合物部分或完全抑制MIF的活性。在一些实施例中，本文所揭示方法和/或组合物部分或完全抑制白细胞浸润一段腹主动脉。对心脏血管病症的治疗在一些实施例中，用活性剂(“心脏血管病症药剂”)治疗心脏血管病症。在一些实施例中，活性剂是烟酸、贝特、他汀、载脂蛋白A-I调节剂、ACAT调节剂、CETP调节剂、糖蛋白Ilb/IIIa调节剂、P2Y12调节剂、Lp-PLA2调节剂、或其组合。在一些实施例中，心脏血管病症药剂在所有HDL水平下降低发生心脏血管病症的风险。在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制(部分或完全)3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性。在一些实施例中，心脏血管病症药剂是阿托伐他汀(atorvastatin)、 西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(Iovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普拉他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀 (rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、辛伐他汀和依折麦布(ezetimibe)、缓释的洛伐他汀和烟酸、阿托伐他汀和苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)、缓释的辛伐他汀和烟酸、或其组合。在一些实施例中，心脏血管病症药剂非选择性地提高HDL。在一些实施例中，心脏血管病症药剂下调CETP基因的转录。在一些实施例中，心脏血管病症药剂是烟酸。在一些实施例中，心脏血管病症药剂在具有低HDL并且患有代谢综合症的个体中降低发生心脏血管病症的风险。在一些实施例中，心脏血管病症药剂是苯扎贝特(bezafibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、氯贝丁酯(clofibrate)、吉非贝齐 (gemfibrozil)、非诺贝特(fenofibrate)、或其组合。在一些实施例中，心脏血管病症药剂选择性地提高apoAl蛋白的水平(例如通过转录诱导编码apoAl的基因)并且提高新生HDL(富含apoAl)的产量。在一些实施例中， 第二活性剂是 DF4 (Ac-D-ff-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH2)、DF5、RVX-208 (雷沃公司(Resverlogix))、或其组合。在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制酰基-CoA胆固醇基酰基转移酶(ACAT) 的活性。在一些实施例中，心脏血管病症药剂在巨噬细胞和维管组织中抑制(部分或完全)泡沫细胞的形成和胆固醇酯的积累。在一些实施例中，第二活性剂是阿伐麦布 (avasimibe)；硫酸帕替麦布(pactimibe sulfate) (CS-505) ；CI-1011 (2，6-二异丙基苯基[(2，4，6-三异丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸酯)；(1-976(2，2-二甲基4-(2，4，6-三甲氧基苯基)十二酰胺)；VULM1457(l-(2，6-二异丙基-苯基)-3-[4-(4'-硝基苯基硫)苯基]脲)；CI-976 (2，2-二甲基-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)十二酰胺)；E_5324(正丁基-N' -(2-(3-(5-乙基-4-苯基-IH-咪唑-1-基)丙氧基)_6_甲基苯基)脲)； 1-004(^(2，6-二异丙基苯基)十四烷基硫乙酰胺)；KY-455(N-(4，6-二甲基-1-戊基二氢吲哚-7-基)-2，2- 二甲基丙酰胺)；FY-087 (N-[2-[N，-戊基-(6，6- 二甲基-2,4-庚二炔基)氨基]乙基]-(2-甲基-1-萘基-硫代)乙酰胺)；MCC-147(三菱制药(Mitsubishi Pharma)) ；F 12511((S)-2' ,3' ,5'-三甲基-4'-羟基-α -十二烷基硫乙酰苯胺)； SMP-500(住友制药株式会社(Sumitomo Pharmaceuticals)) ；CL 277082 (2，4-二氟-苯基-N[ [4-(2，2-二甲基丙基)苯基]甲基]-N-(庚基)脲)；F-1394(3-[N-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二噁烷-4-羰基)氨基]丙酸(ls，2s)-2-[3-(2，2-二甲基丙基)-3_壬基脲基] 氨基环己烷-1-基酯)；CP-113818 (N-(2，4-双(甲基硫)_6_甲基吡啶_3_基)-2-(己基硫)癸酰胺)；YM-750 ；或其组合。在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制(部分或完全)胆固醇酯转移蛋白 (CETP)的活性。在一些实施例中，心脏血管病症药剂提高HDL-C浓度并降低LDL-C浓度。在一些实施例中，心脏血管病症药剂增加与HDL有关的抗氧化剂酶并减少氧化的LDL。 在一些实施例中，心脏血管病症药剂是托彻普(torcetrapib)、安彻普(anacetrapid)、 JTT-705(日本烟草公司/罗氏公司(Roche))、或其组合。在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制(部分或完全)糖蛋白Ilb/IIIa的活性。在一些实施例中，心脏血管病症药剂防止(部分或完全)血小板聚集和/或血栓形成。 在一些实施例中，心脏血管病症药剂是阿昔单抗(abciximab)、依替巴肽(印tifibatide)、 替罗非班(tirofiban)、罗昔非班(roxifiban)、变异草蜱素(variabilin)、 XV 459 (N (3)-(2-(3-(4-甲脒基苯基)异噁唑啉-5-基)乙酰基)-N⑵-(1-丁氧基羰基)-2，3-二氨基丙酸酯)、SR 121566A(3-[N-{4-[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]_1，3_噻唑-2-基}-N-(1-羧甲基哌啶-4-基)氨基]丙酸，三盐酸盐)、H(419((S)-2-乙酰基氨基-3-[(R)-[l_[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基羰基]氨基]丙酸三水合物)、或其组合。在一些实施例中，心脏血管病症药剂拮抗P2Y12。在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制(部分或完全)血小板聚集。在一些实施例中，心脏血管病症药剂是氯吡格雷 (clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、坎格雷洛(cangrelor)、AZD6140 (阿斯利康)、MRS 2395 (2，2- 二甲基-丙酸3- (2-氯-6-甲基氨基嘌呤_9_基)-2- (2，2- 二甲基-丙酰氧基甲基)-丙基酯)、BX 667(伯莱克斯生物科技公司(Berlex Biosciences)), BX 048(伯莱克斯生物科技公司)或其组合。在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制(部分或完全)脂蛋白相关磷脂酶 A2(lp-PLA2)的活性。在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制(部分或完全)磷脂中心(sn-幻酯键的水解。在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制(部分或完全)氧化脂肪酸和溶血磷脂酰胆碱的产生。在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制(部分或完全) 单核细胞的趋化作用。在一些实施例中，心脏血管病症药剂是戴拉普迪(darapladib) (SB 480848)、SB-435495(葛兰素史克药厂(GlaxoSmithKline))、SB-222657 (葛兰素史克药厂)、SB-253514 (葛兰素史克药厂)、或其组合。在一些实施例中，心脏血管病症药剂抑制白三烯(例如，通过拮抗LTA4、LTB4、 LTC4、LTD4、LTE4、LTF4、LTA4R、LTB4R、LTB4R1、LTB4R2、LTC4R、LTD4R、LTE4R、CYSLTR1 或 CYSLTR2 ；或通过抑制经5-L0、FLAP、LTA4H、LTA4S或LTC4S合成白三烯)。在一些实施例中，第二活性剂是5-L0的拮抗剂。在一些实施例中，第二活性剂是FLAP的拮抗剂。在一些实施例中，第二活性剂是A-81834(3-(3-(l，1- 二甲基乙基硫_5_(喹啉_2_基甲氧基)-1-(4-氯甲基苯基)吲哚-2-基)-2，2_ 二甲基丙醛肟-0-2-乙酸)；AM 103(阿米拉公司)；AM803(阿米拉公司)；阿曲留通；BAY-x-1005((R)-(+)-a-环戊基-4-(2-喹啉基甲氧基)-苯乙酸)；CJ-13610 (4- (3- (4- O-甲基-咪唑-1-基)-苯基硫烷基)-苯基)_四氢-吡喃-4-甲酰胺)；DG-031(解码公司)；DG-051(解码公司)；MK886 (1_[ (4-氯苯基)甲基]3-[(1，1_ 二甲基乙基)硫]-a，α)-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1Η-吲哚-2-丙酸，钠盐)；ΜΚ591(3-(1-4[(4-氯苯基)甲基]_3_[(第三丁基硫)-5-((2-喹啉基)甲氧基)-IH-吲哚-2]-二甲基丙酸)；RP64966a4-[5-(3-苯基-丙基)噻吩_2_基] 丁氧基]乙酸)；SA6541((R)-S-K4-( 二甲基氨基)苯基]甲基]-N-(3-巯基-2-甲基-1-侧氧基丙基-L-半胱氨酸)；SC-56938(l-[244-(苯基甲基)苯氧基]乙基]_4_哌啶-甲酸乙酯)；VIA-2291 (怀尔制药)；WY-47J88(2-[(1-萘氧基)甲基]喹啉)；齐留通；ZD-2138(6-((3-氟-5-(四氢_4_甲氧基-2H-吡喃-4-基)苯氧基)甲基)_1_甲基-2 (IH)-喹啉酮)；或其组合。在一些实施例中，心脏血管病症药剂是在炎症调节剂之前、之后或同时投与。在一些实施例中，通过使个体血液脱脂来治疗心脏血管病症。在一些实施例中，通过在有需要的个体中自HDL分子移除脂质来使个体血液脱脂。在一些实施例中，投与治疗有效量的炎症调节剂与自HDL分子移除脂质协同作用。RANTES和PF4的小分子拮抗剂在一些实施例中，通过使用与RANTES结合的小分子和/或与PF4结合的小分子来破坏RANTES/PF4异源多聚体(例如，异源二聚体)的形成。在一些实施例中，小分子拮抗或抑制(都是部分或完全)PF4与RANTES的相互作用。在一些实施例中，通过使用与RANTES/PF4异源二聚体结合的小分子来破坏 RANTES/PF4异源多聚体(例如，异源二聚体)的功能。
RANTES和PF4的抗体拮抗剂在一些实施例中，通过使用与RANTES结合的抗体和/或与PF4结合的抗体来破坏 RANTES/PF4异源多聚体(例如，异源二聚体)的形成。在一些实施例中，抗体拮抗或抑制 (都是部分或完全)PF4与RANTES的相互作用。在一些实施例中，通过使用与RANTES/PF4异源二聚体结合的抗体来破坏RANTES/ PF4异源多聚体(例如，异源二聚体)的功能。在本文中，抗体包括单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体、嵌合抗体、人类化抗体、 双特异性抗体、移植抗体、人类抗体和其片段，包括通过任一方式改变而在人类中降低免疫原性的抗体。因此，例如，在本文中单克隆抗体和片段等包括“嵌合”抗体和“人类化”抗体。 通常，嵌合抗体包括重链和/或轻链中与源自特定物种或属于特定抗体种类或亚类的抗体中相应序列相同或同源的一部分，而所述链中其余部分与源自另一物种或属于另一抗体种类或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，只要所述嵌合抗体表现期望生物活性即可。例如，在一些实施例中，嵌合抗体含有源自小鼠的可变区和源自人类的恒定区，其中所述恒定区含有与人类IgG2和人类IgG4同源的序列。非人类(例如鼠类)抗体或片段的“人类化”形式是嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其片段(例如Fv、Fab、Fab'、F(ab' )2或抗体的其它抗原结合子序列)，其含有源自非人类免疫球蛋白的最小序列。人类化抗体包括移植抗体或CDR移植抗体，其中将源自非人类动物抗体的一或多个互补决定区(CDR)的部分或全部氨基酸序列移植至人类抗体的适宜位置处，同时维持初始非人类抗体的期望结合特异性和/或亲和力。在一些实施例中， 相应非人类残基替代人类免疫球蛋白中的Fv框架残基。在一些实施例中，人类化抗体包含在接受者抗体和引入CDR或框架序列中都未发现的残基。实施这些修饰以进一步改良和优化抗体性能。在一些实施例中，人类化抗体包含实质上所有至少一个且通常两个可变结构域，其中所有或实质上所有CDR区对应于非人类免疫球蛋白的CDR区，并且所有或实质上所有FR区是人类免疫球蛋白共有序列的FR区。RANTES和PF4的肽拮抗剂在一些实施例中，通过使用模拟全部或部分RANTES的肽拮抗剂来破坏RANTES和 PF4的相互作用。在一些实施例中，通过使用模拟RANTES中PF4相互作用结构域的肽拮抗剂来破坏RANTES和PF4的相互作用。在某些情况下，PF4与肽拮抗剂结合并且因此不与 RANTES 结合。在一些实施例中，肽拮抗剂是分离肽、其药理上可接受的盐、衍生物和结合物。在一些实施例中，肽拮抗剂包含RANTES氨基酸序列的一部分。在一些实施例中，本文所述肽拮抗剂不影响(或仅部分影响)RANTES和/或PF4 的其它功能。在一实施例中，在(例如)内皮上达成对单核细胞募集的选择性阻断。在一些实施例中，本文所述肽拮抗剂提供高特异性，并且不影响(或仅部分影响) 趋化因子RANTES和PF4介导的多个代谢过程，例如免疫或凝血系统。在一些实施例中，肽拮抗剂包含15至25个氨基酸。在一些实施例中，肽拮抗剂包含19至25个氨基酸。在一些实施例中，本文所述肽拮抗剂的长度不超过25个氨基酸。在另一实施例中，肽拮抗剂的氨基酸数量在约15至约25个氨基酸范围内，并且在另一实施例中，在约15至约22个氨基酸范围内。在其它实施例中，肽拮抗剂的氨基酸数量在约18至约23个氨基酸范围内，包括在约18至约22个氨基酸范围内，并且包括在约19至约22个氨基酸范围内，并且还包括在约20至约21个氨基酸范围内。在某些实施例中，所述肽具有 22个氨基酸。在一实施例中，本文所述肽拮抗剂在氨基末端和羧基末端各自具有半胱氨酸残基。在一些实施例中，氨基末端处的半胱氨酸残基和羧基末端处的半胱氨酸残基结合在一起，从而形成环。在一实施例中，环状肽拮抗剂具有改良的稳定性。在一实施例中，本文所述肽拮抗剂具有较久有效性，并且因此可以较少量来使用。在一些实施例中，本文所述肽拮抗剂是通过任何适宜方式来制备的(例如，文献方法)。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO :1，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C，其中Xl选自含有以下的群组赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2选自含有以下的群组谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3选自含有以下的群组甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；X4选自含有以下的群组赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5选自含有以下的群组丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；)(6选自含有以下的群组脯氨酸和丙氨酸；X7选自含有以下的群组天冬酰胺和谷氨酰胺；X8选自含有以下的群组脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；X9选自含有以下的群组甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；XlO选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；Xll选自含有以下的群组缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；X12选自含有以下的群组苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14选自含有以下的群组苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；X15选自含有以下的群组精氨酸、赖氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些实施例中，肽拮抗剂源自人类RANTES氨基酸序列。在某些情况下，人类RANTES是由位于染色体17上细胞发生带17ql2(根据系综细胞发生带(Ensemble cytogenic band))或17qll. 2_ql2 (根据英特兹基因数据库(Entrez Gene))处的核苷酸序列编码的。在一些实施例中，肽拮抗剂包含人类RANTES氨基酸序列的一部分。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO :2，如下文所示C-KEYFYTSGKCSNPA WFVTR-C。在一些实施例中，肽拮抗剂源自小鼠RANTES氨基酸序列。在某些情况下，小鼠 RANTES是由位于染色体11上基因座11 40cM) 4处的核苷酸序列编码的。在一些实施例中，肽拮抗剂包含小鼠RANTES氨基酸序列的一部分。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO :3，如下文所示
C-KEYFYTSSKCSNLA WFVTR-C。在一些实施例中，肽拮抗剂源自猪RANTES氨基酸序列。在一些实施例中，肽拮抗剂包含猪RANTES氨基酸序列的一部分。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO :4，如下文所示C-QEYFYTSSKCSMAAWFITR-C。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO 5，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C ；其中Xl选自含有以下的群组赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2选自含有以下的群组谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3选自含有以下的群组甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；X4选自含有以下的群组赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5选自含有以下的群组丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；)(6选自含有以下的群组脯氨酸和丙氨酸；X7选自含有以下的群组天冬酰胺和谷氨酰胺；X8选自含有以下的群组脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；X9选自含有以下的群组甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；XlO选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；Xll选自含有以下的群组缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；X12选自含有以下的群组苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14选自含有以下的群组苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；并且X15选自含有以下的群组精氨酸、赖氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO :6，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO 6)其中Xl选自含有以下的群组赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2选自含有以下的群组谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3选自含有以下的群组甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；X4选自含有以下的群组赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5选自含有以下的群组丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；)(6选自含有以下的群组丝氨酸、甘氨酸和苏氨酸；X7选自含有以下的群组甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸；X8选自含有以下的群组脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；
X9选自含有以下的群组甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；XlO选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；Xll选自含有以下的群组缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；X12选自含有以下的群组苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14选自含有以下的群组苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；并且X15选自含有以下的群组精氨酸、丙氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO :7，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO 7)其中Xl选自含有以下的群组赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2选自含有以下的群组谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3选自含有以下的群组甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；X4选自含有以下的群组赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5选自含有以下的群组丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；)(6选自含有以下的群组丝氨酸、甘氨酸和苏氨酸；X7选自含有以下的群组天冬酰胺和谷氨酰胺；X8选自含有以下的群组亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苏氨酸和甲硫氨酸；X9选自含有以下的群组甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；XlO选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；Xll选自含有以下的群组缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；X12选自含有以下的群组苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14选自含有以下的群组苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；并且X15选自含有以下的群组精氨酸、丙氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO :8，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO 8)其中Xl选自含有以下的群组赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2选自含有以下的群组谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；
X3选自含有以下的群组甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；X4选自含有以下的群组赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5选自含有以下的群组丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；)(6选自含有以下的群组脯氨酸和丙氨酸；X7选自含有以下的群组甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸；X8选自含有以下的群组脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；X9选自含有以下的群组甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；XlO选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；Xll选自含有以下的群组缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；X12选自含有以下的群组苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14选自含有以下的群组苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；并且X15选自含有以下的群组精氨酸、丙氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO :9，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO 9)其中Xl选自含有以下的群组赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2选自含有以下的群组谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3选自含有以下的群组甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；X4选自含有以下的群组赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5选自含有以下的群组丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；)(6选自含有以下的群组丝氨酸、甘氨酸和苏氨酸；X7选自含有以下的群组甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸；X8选自含有以下的群组亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苏氨酸和甲硫氨酸；X9选自含有以下的群组甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；XlO选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；Xll选自含有以下的群组缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；X12选自含有以下的群组苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14选自含有以下的群组苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；并且X15选自含有以下的群组精氨酸、丙氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO 10，如下文所示
C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO 10)其中Xl选自含有以下的群组赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2选自含有以下的群组谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3选自含有以下的群组甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；X4选自含有以下的群组赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5选自含有以下的群组丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；)(6选自含有以下的群组脯氨酸和丙氨酸；X7选自含有以下的群组天冬酰胺和谷氨酰胺；X8选自含有以下的群组亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苏氨酸和甲硫氨酸；X9选自含有以下的群组甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；XlO选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；Xll选自含有以下的群组缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；X12选自含有以下的群组苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14选自含有以下的群组苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；并且X15选自含有以下的群组精氨酸、丙氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO 11，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO 11)其中Xl选自含有以下的群组赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2选自含有以下的群组谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3选自含有以下的群组甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；X4选自含有以下的群组赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5选自含有以下的群组丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；)(6选自含有以下的群组脯氨酸和丙氨酸；X7选自含有以下的群组甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸；X8选自含有以下的群组亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、缬氨酸、苏氨酸和甲硫氨酸；X9选自含有以下的群组甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；XlO选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；Xll选自含有以下的群组缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；
X12选自含有以下的群组苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸；X13选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸；X14选自含有以下的群组苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸；并且X15选自含有以下的群组精氨酸、丙氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO :12，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO 12)其中Xl选自含有以下的群组赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和/或天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2选自含有以下的群组谷氨酸、天冬氨酸和/或谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3选自含有以下的群组甘氨酸、丝氨酸和/或丙氨酸；X4选自含有以下的群组赖氨酸、亮氨酸和/或精氨酸；)(5选自含有以下的群组丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和/或苏氨酸；)(6选自含有以下的群组丝氨酸、甘氨酸和/或苏氨酸；X7选自含有以下的群组天冬酰胺和/或谷氨酰胺；X8选自含有以下的群组脯氨酸、酪氨酸和/或甘氨酸；X9选自含有以下的群组甘氨酸、丙氨酸和/或丝氨酸；XlO选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸和/或天冬酰胺；Xll选自含有以下的群组缬氨酸、异亮氨酸和/或天冬酰胺；X12选自含有以下的群组苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和/或甲硫氨酸；X13选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和/或苯丙氨酸；
X14选自含有以下的群组苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和/或酪氨酸；并且X15选自含有以下的群组精氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和/或天冬酰胺，或氨基酸缺失。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO :13，如下文所示C-KEYFYTSSKSSNLAVVFVTR-C(SEQ ID NO: 13)。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO :14，如下文所示C-SFKGTTVYALSNVRSYSFVK-C(SEQ ID NO 14)。在一些实施例中，肽拮抗剂具有氨基酸序列SEQ ID NO :15，如下文所示C-SFKGTNVYALTKVRSYSFVS-C(SEQ ID NO 15)。在一些实施例中，肽拮抗剂具有表1中所列的任一氨基酸序列。
权利要求
1.一种分离肽、其药理上可接受的盐、衍生物和结合物，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQ ID NO :1，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(SEQ ID NO 1) 其中Xl选自含有以下的群组赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2选自含有以下的群组谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3选自含有以下的群组甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；X4选自含有以下的群组赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5选自含有以下的群组丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；X6选自含有以下的群组脯氨酸和丙氨酸；X7选自含有以下的群组天冬酰胺和谷氨酰胺；X8选自含有以下的群组脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；X9选自含有以下的群组甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；XlO选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；Xll选自含有以下的群组缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；X12选自含有以下的群组苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸； X13选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸； X14选自含有以下的群组苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸； X15选自含有以下的群组精氨酸、赖氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。
2.如权利要求1所述的肽，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQID NO :2，如下文所示C-KEYFYTSGKCSNPAVVFVTR-C。
3.如权利要求1所述的肽，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQID NO :3，如下文所示C-KEYFYTS SKCSNLAWFVTR-C。
4.如权利要求1所述的肽，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQID NO :4，如下文所示C-QEYFYTSSKCSMAAWFITR-C。
5.如权利要求1所述的肽，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQID N0:13，如下文所示C-KEYFYTSSKSSNLAVVFVTR-C(SEQ ID NO: 13)。
6.如权利要求1所述的肽，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQID NO 14 CSFKGTTVYALSNVRSYSFVKC(SEQ ID NO 14)。
7.如权利要求1所述的肽，其特征在于所述肽具有氨基酸序列SEQID N0:14，如下文所示CSFKGTNVYALTKVRSYSFVSC(SEQ ID NO 15)。
8.如权利要求1所述的肽，其中所述肽选自SSKSSNLAVVFVTRCCKEYFYT (SEQ ID NO 45),SKSSNLAVVFVTRCCKEYFYTS(SEQ ID NO 46)、KSSNLAVVFVTRCCKEYFYTSS(SEQIDNO47)、SSNLAVVFVTRCCKEYFYTSSK (SEQIDNO48),SNLAVVFVTRCCKEYFYTSSKS(SEQIDNO49),NLAVVFVTRCCKEYFYTSSKSS(SEQIDNO50)、SFKGTTVYALSNVRSYSFVKCC(SEQIDNO51)、FKGTTVYALSNVRSYSFVKCCS(SEQIDNO52)、SNVRSYSFVKCCSFKGTTVYAL(SEQIDNO53)、NVRSYSFVKCCSFKGTTVYALS (SEQIDNO54),SYSFVKCCSFKGTTVYALSNVR(SEQIDNO55),YSFVKCCSFKGTTVYALSNVRS(SEQIDNO56)、SFVKCCSFKGTTVYALSNVRSY (SEQ ID NO 57) ,FVKCCSFKGTTVYALSNVRSYS (SEQ ID NO 58)、或其组合。
9.一种治疗炎症性疾病、病症、病况或症状的方法，其包含向有此需要的个体投与治疗有效量的抑制RANTES与血小板因子4之间相互作用的药剂。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述活性剂与PF4的RANTES相互作用结构域特异性结合。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQID NO :1，如下文所示C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C 其中Xl选自含有以下的群组赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失；X2选自含有以下的群组谷氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺，或氨基酸缺失；X3选自含有以下的群组甘氨酸、丝氨酸和丙氨酸；X4选自含有以下的群组赖氨酸、亮氨酸和精氨酸；)(5选自含有以下的群组丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸和苏氨酸；X6选自含有以下的群组脯氨酸和丙氨酸；X7选自含有以下的群组天冬酰胺和谷氨酰胺；X8选自含有以下的群组脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸；X9选自含有以下的群组甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸；XlO选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸和天冬酰胺；Xll选自含有以下的群组缬氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺；X12选自含有以下的群组苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸； X13选自含有以下的群组异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸； X14选自含有以下的群组苏氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和酪氨酸； X15选自含有以下的群组精氨酸、赖氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、组氨酸和天冬酰胺，或氨基酸缺失。
12.如权利要求9所述的方法，其中所述活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQID NO :2，如下文所示C-KEYFYTSGKCSNPAVVFVTR-C。
13.如权利要求9所述的方法，其中所述活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQID NO :3，如下文所示C-KEYFYTSSKCSNLAVVFVTR-C。
14.如权利要求9所述的方法，其中所述活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQID NO :4，如下文所示C-QEYFYTSSKCSMAAWFITR-C。
15.如权利要求9所述的方法，其中所述活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQID NO 13，如下文所示C-KEYFYTSSKSSNLAVVFVTR-C(SEQ ID NO: 13)。
16.如权利要求9所述的方法，其中所述活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQID NO 14CSFKGTTVYALSNVRSYSFVKC(SEQ ID NO 14)。
17.如权利要求9所述的方法，其中所述活性剂是分离肽，其具有氨基酸序列SEQID NO 14，如下文所示CSFKGTNVYALTKVRSYSFVSC(SEQ ID NO 15)。
18.如权利要求9所述的方法，其中所述活性剂选自SSKSSNLAVVFVTRCCKEYFYT(SEQ ID NO 45), SKSSNLAVVFVTRCCKEYFYTS (SEQ ID NO 46)、KSSNLAVVFVTRCCKEYFYTSS (SEQ ID NO 47)、SSNLAVVFVTRCCKEYFYTSSK (SEQ ID NO 48)、SNLAVVFVTRCCKEYFYTSSKS (SEQ ID NO 49)、NLAVVFVTRCCKEYFYTSSKSS(SEQ ID NO 50)、SFKGTTVYALSNVRSYSFVKCC(SEQ ID NO 51)、FKGTTVYALSNVRSYSFVKCCS(SEQIDNO52)、SNVRSYSFVKCCSFKGTTVYAL(SEQIDNO53),NVRSYSFVKCCSFKGTTVYALS(SEQIDNO54),SYSFVKCCSFKGTTVYALSNVR(SEQIDNO55)、YSFVKCCSFKGTTVYALSNVRS(SEQIDNO56)、SFVKCCSFKGTTVYALSNVRSY(SEQIDNO57)、FVKCCSFKGTTVYALSNVRSYS (SEQ ID NO 58)、或其组合。
19.如权利要求9所述的方法，其另外包含治疗炎症性疾病、病症、病况或症状的第二活性剂。
20.如权利要求9所述的方法，其中所述炎症性疾病、病症或病况是动脉粥样硬化、腹主动脉瘤(AAA)疾病、急性播散性脑脊髓炎、烟雾病(Moyamoya disease)、无脉病(Takayasu disease)、急性冠脉综合症、移植心脏血管病、肺炎、急性呼吸窘迫综合症、肺纤维化、急性播散性脑脊髓炎、艾迪生病(Addison' s disease)、强直性脊柱炎、 抗磷脂抗体综合症、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、大疱性类天疱疮、恰加斯氏病(Chagas disease)、慢性阻塞性肺病、腹腔病、皮肌炎、1型糖尿病、2型糖尿病、子宫内膜异位症、肺出血肾炎综合症(Goodpasture’ s syndrome)、格雷夫斯病(Graves' disease)、格林-巴利综合症(Guillain_Barr6syndrome)、桥本氏病 (Hashimoto ‘ s disease)、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、系统性红斑狼疮 (SLE)、代谢综合症、多发性硬化症、重症肌无力、心肌炎、发作性睡病、肥胖症、寻常型天疱疮、恶性贫血、多肌炎、原发性胆汁性肝硬变、类风湿性关节炎、精神分裂症、硬皮症、干燥综合症(Sjegren's syndrome)、血管炎、白癜风、韦格纳肉芽肿病、过敏性鼻炎、前列腺癌、 非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、胃癌、结直肠癌、脑癌、转移性骨病、胰腺癌、A型淋巴瘤、鼻息肉、胃肠癌、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn' s disorder)、胶原性结肠炎、淋巴性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、毕塞氏综合症(Behcet's syndrome)、感染性结肠炎、未定型结肠炎、炎症性肝病、内毒素性休克、脓毒性休克、类风湿性脊柱炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎、风湿性多肌痛、阿兹海默氏病(Alzheimer' s disorder)、帕金森病(Parkinson' s disorder)、癫痫、AIDS痴呆、哮喘、成人呼吸窘迫综合症、支气管炎、囊性纤维化、白细胞介导性急性肺部损伤、远端直肠炎、韦格纳肉芽肿病(Wegener' s granulomatosis)、纤维肌痛、支气管炎、葡萄膜炎、结膜炎、银屑病、湿疹、皮炎、平滑肌增殖病、脑膜炎、带状疱疹、脑炎、肾炎、结核病、视网膜炎、特应性皮炎、胰腺炎、牙周龈炎、凝固性坏死、液化性坏死、纤维素样坏死、新生内膜增生、心肌梗死、中风、器官移植排斥、流感或其组合。
21.一种治疗心脏血管系统病症的方法，其包含向有此需要的个体共投与以下各项的协同性组合(a)治疗有效量的抑制RANTES与血小板因子4之间相互作用的药剂；和(b) 选自可治疗心脏血管病症的药剂的第二活性剂。
22.如权利要求21所述的方法，其中投与所述第二活性剂部分或完全引起不期望炎症。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述第二活性剂是烟酸(niacin)、贝特 (fibrate)、他汀(statin)、载脂蛋白A-I调节剂、ACAT调节剂、CETP调节剂、糖蛋白IIb/ IIIa调节剂、P2Y12调节剂、Lp-PLA2调节剂、抗高血压药、白三烯抑制剂、5-L0抑制剂、FLAP 抑制剂、或其组合。
24.如权利要求21所述的方法，其中所述病症是高脂血症、高胆固醇血症、高甘油酯血症、混合型高脂血症、低脂蛋白血症、低胆固醇血症、无β脂蛋白血症、丹吉尔病(Tangier disease)、急性冠脉综合症、不稳定型心绞痛、非ST段抬高心肌梗死、ST段抬高心肌梗死、 稳定型心绞痛、普林兹迈拓心绞痛(Prinzmetal' s angina)、动脉硬化、动脉粥样硬化、小动脉硬化、狭窄、再狭窄、静脉血栓形成、动脉血栓形成、中风、短暂性脑缺血发作、外周血管病、冠状动脉疾病、高血压、或其组合。
全文摘要
本文在某些实施例中揭示用于抑制PF4与RANTES的相互作用的肽。本文另外揭示治疗炎症性疾病、病症、病况或症状的方法。在一些实施例中，所述方法包含共投与可抑制PF4与RANTES的相互作用的药剂和第二活性剂。
文档编号A61P31/00GK102171240SQ200980138697
公开日2011年8月31日 申请日期2009年10月6日 优先权日2008年10月6日
发明者乔舒亚·罗伯特·舒尔茨, 考特·特纳, 贝内迪克特·福尔拉特 申请人:卡罗勒斯治疗公司
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