用作脂肪酸酰胺水解酶的抑制剂的*唑衍生物的制作方法
专利名称：用作脂肪酸酰胺水解酶的抑制剂的*唑衍生物的制作方法
用作脂肪酸酰胺水解酶的抑制剂的嚅唑衍生物
背景技术：
本文公开的是可抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的活性的化合物、包含该化合物的组合物和它们的使用方法。本文公开的化合物作为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制剂可有效用于治疗疾病、失调或病症，该疾病、失调或病症能够受益于抑制脂肪酸酰胺水解酶和提高内源性的脂肪酸酰胺。脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)是在整个CNS(Freund等人Physiol. Rev. 2003 ；83 1017-1066)以及在周围组织(例如，胰腺，脑，肾脏，骨骼肌，胎盘和肝脏)(Giang，D. K.等人 Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α. 1997，94，2238-2242 ；Cravatt 等人 Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α. 2004，101，29，10821-10826)中丰富表达的酶。FAAH水解内源性信号脂质的脂肪酸酰胺(FAA)家族。脂肪酸酰胺的常规种类包括N-酰基乙醇酰胺(NAEs)和脂肪酸伯酰胺(FAPAs)。NAEs的例子包括大麻素(AEA)，十六酰胺乙醇(PEA)和油酰乙醇胺(OEA)。 FAPAs的例子包括9-Ζ-十八烯酰胺或油酰胺。(McKinney M K and Cravatt B F. 2005. Annu Rev Biochem 74 :411-3 。内源性信号脂质的另一种脂肪酸酰胺家族是N-酰基牛磺酸，当FAAH缺失或受到抑制时，其也显示增加，并且似乎作用于钙离子通道的瞬时感受器电位(TRP)家族，不过，功能性结果还不清楚(Mghatelian A等人Biochemistry. 2004， 43 :14332-9, Saghatelian A 等人 Biochemistry，2006，45 :9007-9015)。除了脂肪酸酰胺之外FAAH还可以水解某些脂肪酸酯，例如，2-花生四烯酰甘油0-AG)，另一个内源性大麻素(Mechoulam 等人 Biochem. Pharmacol. 1995 ；50 :83-90 ；Stella 等人 Nature，1997 ；388 773-778 ；Suguria 等人 Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995 ；215 :89-97)。抑制FAAH预计可以导致大麻素及其它脂肪酸酰胺水平的增加。脂肪酸酰胺的这种增加导致疼痛阈值的提高。由此，FAAH的抑制剂可有效用于治疗疼痛(Cravatt，BF ； Lichtman, AH Current Opinion in Chemical Biology 2003，7，469-475)。这种抑制剂可有效用于治疗能够使用脂肪酸酰胺或大麻素受体调节剂来治疗的其它病症，例如，焦虑症， 睡眠障碍，阿尔茨海默病和帕金森氏症，进食障碍，代谢失调，心血管病症和炎症(Simon等入 Archives of Gen. Psychiatry, 2006,63,824-830. Kunos, G ^A Pharmacol Rev 2006, 58,389-462)。在一些实施方案中，FAAH抑制剂化合物可以是外周限制性的化合物，并且基本上不影响神经病症，例如，抑郁症和焦虑症。最后，大麻素受体的激动作用在动物模型中还显示了可以降低动脉粥样硬化的进展(参见Meffens等人Nature，2005，434， 782-786 ；和 Steffens 等人 Curr Opin. Lipid.，2006，17,519-526)。由此，内源性的大麻 (cannabinergic)脂肪酸酰胺(例如大麻素)的水平提高预计可有效地治疗动脉粥样硬化或降低形成其的危险。抑制FAAH还可导致十六酰胺乙醇的升高，人们认为其部分地通过过氧物酶体增殖因子活化受体α (PPAR-α)的活化来工作，从而调节许多途径，例如，包括神经性和炎症性病症(例如惊厥，神经毒性，痉挛(spacticity))的疼痛感觉，和减轻炎症，例如，播散性神经性皮炎禾口关节炎(LoVerme J等人，The nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor-alpha mediates the anti-inflammatoryactions of palmitoylethanolamide. Mol Pharmacol 2005,67,15-19 ;Lo Verme J 等人，The search for the palmitoylethanolamide receptor. Life Sci 2005,77: 1685-1698. Lambert DM 等人’ The palmitoylethanolamide family :a new class of anti-inflammatory agents ？ Curr Med Chem 2002,9 :663-674 ；Eberlein B 等人’ Adjuvant treatment of atopic eczema !assessment of an emollient containing N-palmitoylethanolamine(ΑΤ0ΡΑ study).J Eur Acad Dermatol Venereol.2008, 22 :73-82. Re G 等人，Palmitoylethanolamide, endocannabinoids and related cannabimimetic compounds in protection against tissue inflammation and pain potential use in companion animals. Vet J. 2007 173:21—30·)。由此,抑制 FAAH 可有效用于治疗各种疼痛和炎症性病症，例如，骨关节炎，类风湿性关节炎，糖尿病性神经病变， 带状疱疹神经痛，骨骼肌肉疼痛和肌纤维痛。还认为某些脂肪酸酰胺，例如，0ΕΑ，通过过氧物酶体增殖因子-活化的受体 α (PPAR-α)起作用，调节各种生理学过程，包括，例如摄取食物和脂解。与这种作用一致， 已经显示人体脂组织可以结合并代谢内源性大麻素，例如大麻素和2-花生四烯酰甘油(参见 Spoto 等人，Biochimie 2006，88，1889-1897 ；和Matias 等人，J. Clin. Endocrin. & Met.， 2006，91，3171-3180)。由此，体内抑制FAAH活性可以导致体脂肪减少，体重减轻，热量摄入减少和肝脏甘油三酯水平降低。然而，与通过PPAR-α起作用的其它抗脂血症的药剂(例如贝特类)不同，FAAH抑制剂不会导致不良副作用，例如皮疫，疲劳，头痛，勃起功能障碍，更罕见地导致贫血，白血球减少症，血管性水肿和肝炎(参见，例如Muscari等人Cardiology， 2002,97 :115-121)。许多脂肪酸酰胺是根据需要产生的，并且快速地被FAAH降解。结果，认为通过 FAAH的水解是调节中枢神经系统以及周围组织和液体中的脂肪酸酰胺水平的基本步骤之一。FAAH的宽分布状态(同脂肪酸酰胺的宽系列的生物学效果相结合)(内源性大麻素和非内源性大麻素机理两者)说明，抑制FAAH可以在许多组织和体液中导致脂肪酸酰胺的水平改变，并且可以用于治疗许多不同的病症。FAAH抑制剂可以提高内源性脂肪酸酰胺的水平。FAAH抑制剂阻碍内源性大麻素的分解，并且提高这些内源性物质的组织水平。在这方面，FAAH抑制剂可以用于预防和治疗病变，在这种病变中，涉及到内源性的大麻素和/或通过FAAH酶代谢的任何其它底物。各种脂肪酸乙醇酰胺具有重要的和不同的生理功能。结果，选择性抑制FAAH酶活性的抑制剂分子可以相应地选择性调节FAAH底物的细胞和胞外浓度。当配制为用于任何临床适应症(在这种适应症中，希望有FAAH酶抑制作用)的治疗剂时，生物学相容的FAAH 抑制剂可以是有效的药学化合物。在一些实施方案中，可以优先抑制周围组织中的FAAH活性。在一些实施方案中，基本上穿过血脑屏障的FAAH抑制剂可用于优先抑制周围性组织中的FAAH活性。在一些实施方案中，优先在周围组织中抑制FAAH活性的FAAH抑制剂可以使FAAH抑制在中枢神经系统中的效果最小。在一些实施方案中，优选，在周围组织中抑制 FAAH活性，并且使在中枢神经系统中的FAAH抑制最小。本发明概述本发明涉及用作脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制剂的某些“恶唑衍生物。本发明还涉及包含这些化合物作为活性组分的药学制剂，以及该化合物和它们的制剂在治疗某些
26病症中的用途，包括骨关节炎，类风湿性关节炎，糖尿病性神经病变，带状疱疹神经痛，骨骼肌肉痛和肌纤维痛，以及急性疼痛，偏头痛，睡眠障碍，阿尔茨海默病和帕金森氏症。本发明的详细说明在一方面，本发明涉及式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求1的化合物其中R1选自下面一组(1)苯基，(2)吡啶基，(3)哒嗪基，(4)嘧啶基，(5)吡嗪基，(6)噻唑基，(7)噻吩基，(8)吡咯基，(9)ρ恶唑基，和(10)哺二唑；其中R1任选被取代基R4和R5单或二取代，其中R4和R5独立地选自下面一组(a)卤素，(b)-CN,(c)单、二或三-卤代C1^烷基，(d)-O-C1^4烷基，任选被羟基、卤素或氨基取代，(e)-C1^4烷基，任选被羟基或CN取代，(f)-C1^2烷基_C3_6环烷基，任选被羟基取代，(h)-S(O)nCV4烷基，其中 η 是 0、1 或 2，(i)-S(O)nNR6R7, (J)-C(O)-NR10R11, (k)HET4，(1)芳基，和其中选择项(k)和⑴各自任选被选自下列的取代基单或二取代(1)卤素，(2)-CN,(3)-0H,(4)-C1-4烷基，任选被羟基、卤素或氰基取代，(5)-CF3,(6)-OCh烷基，任选被羟基或卤素取代，(7)-C(O)0H,(8)-C(O)O-Ch 烷基，和(9)-C(O)-NR19R20,其中R6、R7、R10、R11、R19和R20各自独立地选自H和C1^4烷基。
3.权利要求2的化合物其中R1选自下面一组 ⑴苯基， O)吡啶基， ⑶嘧啶基， 吡嗪基，(5)哒嗪基，(6)1，2，4-嚅二唑基，和(7)1，3，4-嚅二唑基，和任选被独立地选自下面一组的取代基R4和R5单或二取代(a)-C1^4烷基，任选被羟基取代，(b)-S(O)nCV4 烷基， (C)-C(O)-NR10R11,(d)HET4，和(e)卤素，其中HET4任选被选自下列的取代基单或二取代(1)卤素，(2)-CN,(3)-0H,(4)-C1^4烷基，任选被羟基、卤素或氰基取代，(5)-CF3,(6)-OCh烷基，任选被羟基或卤素取代，(7)-C (0) 0H,和(8)-C(O)O-Ch 烷基，和(9)-C(O)-NR19R20,其中R10、R11、R19和R20各自独立地选自H和Ch烷基。
4.权利要求1的化合物其中R2选自下面一组 ⑴芳基， (2) HET3, C3)-CH2芳基，和(4)-CH2HET3,其中R2任选被独立地选自下面一组的取代基单或二取代(a)卤素，(b)-CN,(c)-0H,(d)_羟基Cy烷基，(e)-C^4烷基，(f)-C1^4卤代烷基，和(g)-OC1^4烷基，任选被卤素或羟基取代。
5.权利要求4的化合物其中R2选自下面一组 ⑴芳基，和 (2) HET3,其中R2任选被独立地选自下面一组的取代基单或二取代(a)卤素，(b)-CN,(c)-0H,(d)_羟基Cy烷基，(e)-CH3，(f)-CF3,和(g)-OCH3。
6.权利要求5的化合物其中R2选自下面一组 (1)苯基， O)吡啶基， ⑶哒嗪基， 嘧啶基，(5)吡嗪基，(6)噻唑基，(7)喁唑基，(8)吡唑基，(9)1，2，4-喁二唑基，禾口(10)1，3，4-嚅二唑基，其中R2任选被下列单或二取代卤素、任选被卤素取代的OCh烷基、-Ch卤代烷基、羟基和CN。
7.权利要求1的化合物其中R3选自下面一组(1)芳基，和(2)HET5,其中选择项(1)和( 各自任选被独立地选自下面一组的取代基单或二取代(a)卤素，(b)_C3_6环烷基，(c)-OCh烷基，(d)单、二或三卤代-OC^4烷基，和(e)单、二或三卤代-OC^4烷基。
8.权利要求7的化合物其中R3选自下面一组(1)苯基，(2)嘧啶基，(3)吡啶基，其中R3任选被卤素、卤代Cy烷基或任选被卤素取代的-OCh烷基单或二取代。
9.权利要求1的化合物，其中X是S。
10.权利要求1的下式的化合物
11.权利要求10的化合物，其中R1选自下面一组 ⑴苯基， O)吡啶基， ⑶嘧啶基， 吡嗪基，(5)哒嗪基，(6)1，2，4-嚅二唑基，和(7)1，3，4-喝二唑基，和任选被独立地选自下面一组的取代基R4和R5单或二取代(a)-C1^4烷基，任选被羟基取代，(b)-S(O)nCV4 烷基， (C)-C(O)-NR10R11,(d)HET4，和(e)卤素，其中HET4任选被选自下列的取代基单或二取代(1)卤素，(2)-CN,(3)-0H,(4)-C1^4烷基，任选被羟基、卤素或氰基取代，(5)-CF3,(6)-OCh烷基，任选被羟基或卤素取代，(7)-C (0) 0H,禾口(8)-C(O)O-Ch 烷基，和(9)-C(O)-NR19R20,其中R10、R11、R19和R20各自独立地选自H和Ch烷基； R2选自下面一组 ⑴苯基， O)吡啶基， ⑶哒嗪基， 嘧啶基，(5)吡嗪基，(6)噻唑基，(7)”恶唑基，(8)吡唑基，(9)1，2，4-嚅二唑基，和(10)1，3，4-Ρ恶二唑基，其中R2任选被下列单或二取代卤素、任选被卤素取代的OCh烷基、-CV4卤代烷基、羟基和CN ；和R3选自下面一组(1)苯基，(2)嘧啶基，(3)吡啶基，其中R3任选被卤素、卤代Cy烷基或任选被卤素取代的-OCh烷基单或二取代。
12.权利要求10的下式的化合物
13.权利要求12的化合物，其中 R1选自下面一组(1)苯基，(2)吡啶基，(3)吡嗪基，其中R1任选被取代基R4和R5单或二取代，R4和R5独立地选自下面一组(a)卤素，(b)-CN,(c)单、二或三-卤代Ch烷基，(d)-O-C1^4烷基，任选被羟基、卤素或氨基取代，(e)-C (CH3) 2-0H ； R2选自下面一组(1)苯基，(2)吡啶基，其中R2任选被下列单或二取代卤素、任选被卤素取代的OCh烷基、-CV4卤代烷基、羟基和CN ；和R3选自下面一组(1)苯基，(2)嘧啶基，(3)吡啶基，其中R3任选被卤素、卤代Cy烷基或任选被卤素取代的-OCh烷基单或二取代。
14.式I的化合物
15.按照权利要求1的化合物，选自下面一组(1)甲基-5-[5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基]吡嗪-2-甲酸酯，(2)5- [5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (3-氟苯基)-1，3-哺唑-4-基]吡嗪-2-甲酸甲基酯，(3)2- {5- [5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基]吡嗪-2-基}丙-2-醇，(4)2- {5- [5- [ (4-氯苯基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-嗝’唑-4-基]吡嗪-2-基} 丙-2-醇，(5)2- (5- {2- (4-氟苯基)-5- [ (4-甲氧基苯基)硫基]_1，3-”恶唑-4-基}吡嗪-2-基) 丙-2-醇，(6)2-{5-[5-[(4_氯苯基)硫基]-2-(3-氟苯基)-1，3_喁唑-4-基]吡嗪_2_基} 丙-2-醇，(7)2- (5- {2- (3-氟苯基)-5- [ (4-甲氧基苯基)硫基]_1，3-喝唑-4-基}吡嗪-2-基) 丙-2-醇，(8)2- {5- [5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (3-氟苯基)-1，3-喁唑-4-基]吡嗪-2-基}丙-2-醇，(9)2- [5- [ (4-氯苯基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3- ”恶唑-4-基]-5-甲基吡嗪，(10)2-{2-(3-氟苯基)-5-[ (4-甲氧基苯基)硫基]-1,3-喝唑-4-基} -5-甲基吡嗪，(11)2-[5-[(4-氯苯基)硫基]-2-(3-氟苯基)-1，3-P恶唑-4-基]-5-甲基吡嗪，(12)2- {5- [5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- 氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基]吡嗪-2-基}丙-2-醇，(13)2-{5- [5- [ (4-氯苯基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-嗝唑-4-基]吡啶-2-基} 丙-2-醇，(14)2-(5-12-(4-氟苯基)-5-[(4-甲氧基苯基)硫基]-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(15)2-{5-[5-[(2，4_二氟苯基)硫基]-244-氟苯基)-1，3_嚅唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，(16)2-{5-[5-[(4-氯-2-氟苯基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3_嚅唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，(17)2-{5-[5-[(3，4_二氟苯基)硫基氟苯基)-1，3_喁唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，(18)2-{5- [5- [ (3-氟-4-甲氧基苯基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3- 恶唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，(19)2-(5- {2- (4-氟苯基)-5- [ (5-氟吡啶_2_基)硫基]-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(20)2- {5- [5- [ (5-氯嘧啶-2-基)硫基]-2- 氟苯基)-1，3-喁唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，(21)2- (5- {2- (4-氟苯基)-5- [ (6-甲氧基吡啶_3_基)硫基]-1，3-喝吨-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(22)2- (5- {2- (4-氟苯基)-5- [ (5-氟嘧啶-2-基)硫基]-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(23)2- (5- {2- (4-氟苯基)-5- [ (5-甲氧基嘧啶_2_基)硫基]-1，3- ”恶唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(M) 2-(5-{2-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)硫基]_1，3-”恶唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(25)2-(5-{2-(4-氟苯基)-5-[(5-甲基吡啶_2_基)硫基]_1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(26)2- {5- [5- [ (5-环丙基吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，(27)2- (5- {2- (4-氟苯基)-5- [ (2，4，5-三氟苯基)硫基]-1，3-喝唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(28)2- {5- [5- [ (4-氯-3-氟苯基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-喝唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，(29)2- {5- [5- [ (4-氯苯基)硫基]-2- (3-氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基]吡啶-2-基} 丙-2-醇，(30)2-(5-12-(3-氟苯基)-5-[(4-甲氧基苯基)硫基]_1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(31)2- {5- [5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (3-氟苯基)-1，3- Ρ恶唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，(32)2- {5- [5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (3，5- 二氟苯基)-I，3-嚅唑-4-基] 吡啶-2-基}丙-2-醇，(33)2-(5-{2-(3，4-二氟苯基)-5-[(4-甲氧基苯基)硫基]_1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(34)2-{5-[5-[(4-氯苯基)硫基]-2-(3，4_ 二氟苯基)_1，3_ 喷唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，(35)2- {5- [5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (3,4- 二氟苯基)-I，3-喁唑-4-基] 吡啶-2-基}丙-2-醇，(36)2- {5-[5-[ (5-氯嘧啶-2-基)硫基]-2- (3,4- 二氟苯基)-I，3-嚅唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，(37)2-{5-[5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基氟-2-甲基苯基)-1，3-嚅唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，(38)2- (5- {2- (4-氯苯基)-5-[ (5-氯代吡啶_2_基)硫基]-1，3-噁唑-4-基}吡15啶-2-基)丙-2-醇，(39)2- (5- {2- (4-氯苯基)-5- [ (5-氟吡啶_2_基)硫基]-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(40)2- (5- {2- (4-氯苯基)-5- [ (5-氯嘧啶-2-基)硫基]-1，3-.嚅唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(41)2- (5- {2- (4-氯-3-氟苯基)-5- [ (4-氯苯基)硫基]-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(42)2- (5- {2- (4-氯-3-氟苯基)-5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-1，3-嚅唑-4-基} 吡啶-2-基)丙-2-醇，(43)2- (5- {2- (3-氯-4-氟苯基)-5- [ (4-氯苯基)硫基]-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(44)2- (5- {2- (3-氯-4-氟苯基)-5- [ (5-氯代吡啶_2_基)硫基]-1，3- ”恶唑-4-基} 吡啶-2-基)丙-2-醇，05)2- {6- [5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- 氟苯基)-1，3-哺唑-4-基]吡啶-3-基}丙-2-醇，06)2-{6-[5-[(4-氯苯基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，恶唑-4-基]吡啶-3-基} 丙-2-醇，(47) 4- [5- [ (4-氯苯基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-曰恶唑-4-基]苄腈， 08) 3- {4- [5- [ (4-氯苯基)硫基]-2- 氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基]苯基} -1，2， 4-喝二唑，(49)4-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-4-W-(l-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1，3-嚅唑-2-基}苄腈，(50)2- (5- {5- [ (4-氯苯基)硫基]-2-吡啶-2-基-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基) 丙-2-醇，(51)2-(5- {5-[ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-吡啶-2-基-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(52)3- (4- {5- [ (4-氯苯基)硫基]-2-苯基-1，3-喁唑-4-基}苯基)-1，2，4-嚅二唑，(53)2-{5-[(4-氯苯基)硫基]-2-苯基-1，3-喁唑-4-基}苯基)-1，3，4_喷二唑，(54)5-[(4-氯苯基)硫基]-444-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-1,3-"1恶唑，和(55)2- {5- [ (4-氯苯基)硫基]-4- [4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3- ”恶唑-2-基}吡啶， 或其可药用盐。
16.按照权利要求14的化合物，选自(1)5-氯-2-({2-(4-氟苯基)-4-[6-(1,2,4-嗝二唑-3-基)吡啶-3-基]_1，3-喷唑-5-基}硫基)吡啶，(2)5- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-嗝唑-4-基}嘧啶-2-腈，(3)1-(5- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基}嘧啶-2-基)乙酮，(4)2-(5-{5-[(5_氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3_喁唑_4_基}嘧啶-2-基)丙-2-醇，(5)5-氯-2- ({2- (4-氟苯基)-4- [4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-喁唑-5-基}硫基) 吡啶，(6)甲基-4-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-喁唑-4-基}苯甲酸酯，(7)2- (4- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-嚙唑-4-基}苯基) 丙-2-醇，(8)4- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-喷、唑-4-基} -1-(甲基磺酰基)哌啶输三氟乙酸盐，(9)2- (5- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯，(10)3-(5- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-喁唑-4-基}吡啶-2-基)_2，3- 二甲基丁 -2-醇(11)2- (5- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇，(12)5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-环丙基-1，3-0恶唑-4-基}吡啶-2-甲酸甲酯，(13)1-(5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-环丙基-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基) 乙酮，(14)2-(5- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-环丙基-1，3-喝唑-4-基}吡啶-2-基) 丙-2-醇，(15)2-(6-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基}哒嗪-3-基)丙-2-醇，(16)5-{5-[(5_氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-哺唑-4-基}异喝唑-3-甲酸乙酯，(17)2-(5- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基}异-嚅唑-3-基)丙-2-醇，(18)2- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基} -1，3-噻唑-4-甲酸甲酯，(18)2-(2-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3_嚅唑-4-基}_1， 3-噻唑-4-基)丙-2-醇，(19)5-氯-2-({2-环丙基-4-[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-1，3-嚅唑_5_基}硫基)吡啶，(20)5-氯-2- ({2- (4-氟苯基)-4- [6-(甲基磺酰基)吡啶_3_基]-I，3-喝唑-5-基} 硫基)吡啶，5-氯-2-({2-(4-氟苯基)-446-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-1，3-喁唑-5-基}硫基)嘧啶，(22) (R) -5-氯-2- ({2- (4-氟苯基)-4- W-(甲基亚磺酰基)吡啶_3_基]-1，3- ^g 唑-5-基}硫基)吡啶，03) (S) -5-氯-2- ({2- (4-氟苯基)-4- W-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1，3-嚅唑-5-基}硫基)吡啶，(24)(R) -5-氟-2- ({2- (4-氟苯基)-4- W-(甲基亚磺酰基)吡啶_3_基]-1，3-喷唑-5-基}硫基)吡啶，(25)⑶-5-氟-2-({2- (4-氟苯基)-4- W-(甲基亚磺酰基)吡啶_3_基]-1，3-喝唑-5-基}硫基)吡啶，( ) 5-(5-[(4-氯苯基)硫基]-2-(1-乙基-IH-吡唑-4-基)-1，3-喁唑-4-基)吡啶-2-甲酸甲酯，(27)2- (5- {5- [ (4-氯苯基)硫基]-2-(1-乙基-IH-吡唑-4-基)_1，3-评恶唑-4-基) 吡啶-2-基}丙-2-醇，(28)5- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (1-乙基-IH-吡唑-4-基)_1，3-嚅唑-4-基)吡啶-2-甲酸甲酯，(29)2- (5- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(1-乙基-IH-吡唑-4-基)-I，3-.嚅唑-4-基}吡啶-2-基}丙-2-醇，(30)5-氯-2- ({2- (4-氟苯基)-4- [6-(甲基硫基)吡啶-3-基]_1，3-嚅唑-5-基} 硫基)吡啶，(31)5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-环丁基-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-甲酸甲酯，(32)2- (5- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-环丁基-1，恶唑-4-基}吡啶-2-基) 丙-2-醇，(33)1-(5- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-环丁基-1，3-喁唑-4-基}吡啶-2-基) 乙酮，(34)(R)-l_(5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]_2_环丁基-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)乙醇，(35)(S)-1-(5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]_2_环丁基-1，3-喁唑-4-基}吡啶-2-基)乙醇，(36)5- {2- (5-氯代吡啶-3-基)-5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-1，3-嚅唑-4-基} 吡啶-2-甲酸甲酯，(37)2- (5- {2- (5-氯代吡啶-3-基)_5_ [ (5-氯代吡啶_2_基)硫基]-1，3-喁唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(38)1-(5-(2-(5-氯代吡啶-3-基)-5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-1，3-嚅唑_4_基}吡啶-2-基)乙酮，(39)(5- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)乙腈，(40)1- (5- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3- Ρ恶唑-4-基}吡啶-2-基)-3-羟基环丁腈，(41)2-(5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苄基)-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(42)2- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基}嘧啶-5-甲酸甲酯，(43)6- {5- [ (4-氯苯基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3- -恶唑-4-基} -3，4- 二氢异喹啉-1 OH)-酮，(44)7-{5-[(4-氯苯基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，恶唑-4-基}-3-( 二氟甲基)喹啉，(45)6-{5-[(4-氯苯基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3--恶唑-4-基}-2-( 二氟甲基)喹啉，(46)6- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基} -N，N- 二甲基喹啉-2-甲酰胺，(47)3- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3- #恶唑-4-基} _6_ (甲基磺酰基)哒嗪，和(48)(1S，2S)-2-(4-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]_2_ 环丙基-1，3-嗝唑-4-基} 苯基)-N，N-二甲基环丙烷甲酰胺，或其可药用盐。
17.权利要求14的下式的化合物
18.药物组合物，其包含惰性载体和权利要求1的化合物或其可药用盐。
19.按照权利要求1的方法，其中所述疾病选自骨关节炎，类风湿性关节炎，糖尿病性神经病变，治疗后的神经痛，骨骼肌肉疼痛和肌纤维痛，以及急性疼痛，偏头痛，睡眠障碍， 阿尔茨海默病和帕金森氏症。
20.按照权利要求1的化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗哺乳动物与过量 FAAH相关的生理失调。
全文摘要
本发明涉及用作脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制剂的某些唑衍生物。本发明还涉及包含这些化合物作为活性组分的药学制剂，以及该化合物和它们的制剂在治疗某些病症中的用途，包括骨关节炎，类风湿性关节炎，糖尿病性神经病变，带状疱疹神经痛，骨骼肌肉痛和肌纤维痛，以及急性疼痛，偏头痛，睡眠障碍，阿尔茨海默病和帕金森氏症。
文档编号A61P19/00GK102171196SQ200980138825
公开日2011年8月31日 申请日期2009年7月30日 优先权日2008年8月4日
发明者H·乔巴尼安, L·S·林, M·D·焦达, R·J·德维塔, R·P·纳甘德, Y·郭, 刘平 申请人:默沙东公司
用作脂肪酸酰胺水解酶的抑制剂的嚅唑衍生物
背景技术：
本文公开的是可抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的活性的化合物、包含该化合物的组合物和它们的使用方法。本文公开的化合物作为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制剂可有效用于治疗疾病、失调或病症，该疾病、失调或病症能够受益于抑制脂肪酸酰胺水解酶和提高内源性的脂肪酸酰胺。脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)是在整个CNS(Freund等人Physiol. Rev. 2003 ；83 1017-1066)以及在周围组织(例如，胰腺，脑，肾脏，骨骼肌，胎盘和肝脏)(Giang，D. K.等人 Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α. 1997，94，2238-2242 ；Cravatt 等人 Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α. 2004，101，29，10821-10826)中丰富表达的酶。FAAH水解内源性信号脂质的脂肪酸酰胺(FAA)家族。脂肪酸酰胺的常规种类包括N-酰基乙醇酰胺(NAEs)和脂肪酸伯酰胺(FAPAs)。NAEs的例子包括大麻素(AEA)，十六酰胺乙醇(PEA)和油酰乙醇胺(OEA)。 FAPAs的例子包括9-Ζ-十八烯酰胺或油酰胺。(McKinney M K and Cravatt B F. 2005. Annu Rev Biochem 74 :411-3 。内源性信号脂质的另一种脂肪酸酰胺家族是N-酰基牛磺酸，当FAAH缺失或受到抑制时，其也显示增加，并且似乎作用于钙离子通道的瞬时感受器电位(TRP)家族，不过，功能性结果还不清楚(Mghatelian A等人Biochemistry. 2004， 43 :14332-9, Saghatelian A 等人 Biochemistry，2006，45 :9007-9015)。除了脂肪酸酰胺之外FAAH还可以水解某些脂肪酸酯，例如，2-花生四烯酰甘油0-AG)，另一个内源性大麻素(Mechoulam 等人 Biochem. Pharmacol. 1995 ；50 :83-90 ；Stella 等人 Nature，1997 ；388 773-778 ；Suguria 等人 Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995 ；215 :89-97)。抑制FAAH预计可以导致大麻素及其它脂肪酸酰胺水平的增加。脂肪酸酰胺的这种增加导致疼痛阈值的提高。由此，FAAH的抑制剂可有效用于治疗疼痛(Cravatt，BF ； Lichtman, AH Current Opinion in Chemical Biology 2003，7，469-475)。这种抑制剂可有效用于治疗能够使用脂肪酸酰胺或大麻素受体调节剂来治疗的其它病症，例如，焦虑症， 睡眠障碍，阿尔茨海默病和帕金森氏症，进食障碍，代谢失调，心血管病症和炎症(Simon等入 Archives of Gen. Psychiatry, 2006,63,824-830. Kunos, G ^A Pharmacol Rev 2006, 58,389-462)。在一些实施方案中，FAAH抑制剂化合物可以是外周限制性的化合物，并且基本上不影响神经病症，例如，抑郁症和焦虑症。最后，大麻素受体的激动作用在动物模型中还显示了可以降低动脉粥样硬化的进展(参见Meffens等人Nature，2005，434， 782-786 ；和 Steffens 等人 Curr Opin. Lipid.，2006，17,519-526)。由此，内源性的大麻 (cannabinergic)脂肪酸酰胺(例如大麻素)的水平提高预计可有效地治疗动脉粥样硬化或降低形成其的危险。抑制FAAH还可导致十六酰胺乙醇的升高，人们认为其部分地通过过氧物酶体增殖因子活化受体α (PPAR-α)的活化来工作，从而调节许多途径，例如，包括神经性和炎症性病症(例如惊厥，神经毒性，痉挛(spacticity))的疼痛感觉，和减轻炎症，例如，播散性神经性皮炎禾口关节炎(LoVerme J等人，The nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor-alpha mediates the anti-inflammatoryactions of palmitoylethanolamide. Mol Pharmacol 2005,67,15-19 ;Lo Verme J 等人，The search for the palmitoylethanolamide receptor. Life Sci 2005,77: 1685-1698. Lambert DM 等人’ The palmitoylethanolamide family :a new class of anti-inflammatory agents ？ Curr Med Chem 2002,9 :663-674 ；Eberlein B 等人’ Adjuvant treatment of atopic eczema !assessment of an emollient containing N-palmitoylethanolamine(ΑΤ0ΡΑ study).J Eur Acad Dermatol Venereol.2008, 22 :73-82. Re G 等人，Palmitoylethanolamide, endocannabinoids and related cannabimimetic compounds in protection against tissue inflammation and pain potential use in companion animals. Vet J. 2007 173:21—30·)。由此,抑制 FAAH 可有效用于治疗各种疼痛和炎症性病症，例如，骨关节炎，类风湿性关节炎，糖尿病性神经病变， 带状疱疹神经痛，骨骼肌肉疼痛和肌纤维痛。还认为某些脂肪酸酰胺，例如，0ΕΑ，通过过氧物酶体增殖因子-活化的受体 α (PPAR-α)起作用，调节各种生理学过程，包括，例如摄取食物和脂解。与这种作用一致， 已经显示人体脂组织可以结合并代谢内源性大麻素，例如大麻素和2-花生四烯酰甘油(参见 Spoto 等人，Biochimie 2006，88，1889-1897 ；和Matias 等人，J. Clin. Endocrin. & Met.， 2006，91，3171-3180)。由此，体内抑制FAAH活性可以导致体脂肪减少，体重减轻，热量摄入减少和肝脏甘油三酯水平降低。然而，与通过PPAR-α起作用的其它抗脂血症的药剂(例如贝特类)不同，FAAH抑制剂不会导致不良副作用，例如皮疫，疲劳，头痛，勃起功能障碍，更罕见地导致贫血，白血球减少症，血管性水肿和肝炎(参见，例如Muscari等人Cardiology， 2002,97 :115-121)。许多脂肪酸酰胺是根据需要产生的，并且快速地被FAAH降解。结果，认为通过 FAAH的水解是调节中枢神经系统以及周围组织和液体中的脂肪酸酰胺水平的基本步骤之一。FAAH的宽分布状态(同脂肪酸酰胺的宽系列的生物学效果相结合)(内源性大麻素和非内源性大麻素机理两者)说明，抑制FAAH可以在许多组织和体液中导致脂肪酸酰胺的水平改变，并且可以用于治疗许多不同的病症。FAAH抑制剂可以提高内源性脂肪酸酰胺的水平。FAAH抑制剂阻碍内源性大麻素的分解，并且提高这些内源性物质的组织水平。在这方面，FAAH抑制剂可以用于预防和治疗病变，在这种病变中，涉及到内源性的大麻素和/或通过FAAH酶代谢的任何其它底物。各种脂肪酸乙醇酰胺具有重要的和不同的生理功能。结果，选择性抑制FAAH酶活性的抑制剂分子可以相应地选择性调节FAAH底物的细胞和胞外浓度。当配制为用于任何临床适应症(在这种适应症中，希望有FAAH酶抑制作用)的治疗剂时，生物学相容的FAAH 抑制剂可以是有效的药学化合物。在一些实施方案中，可以优先抑制周围组织中的FAAH活性。在一些实施方案中，基本上穿过血脑屏障的FAAH抑制剂可用于优先抑制周围性组织中的FAAH活性。在一些实施方案中，优先在周围组织中抑制FAAH活性的FAAH抑制剂可以使FAAH抑制在中枢神经系统中的效果最小。在一些实施方案中，优选，在周围组织中抑制 FAAH活性，并且使在中枢神经系统中的FAAH抑制最小。本发明概述本发明涉及用作脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制剂的某些“恶唑衍生物。本发明还涉及包含这些化合物作为活性组分的药学制剂，以及该化合物和它们的制剂在治疗某些
26病症中的用途，包括骨关节炎，类风湿性关节炎，糖尿病性神经病变，带状疱疹神经痛，骨骼肌肉痛和肌纤维痛，以及急性疼痛，偏头痛，睡眠障碍，阿尔茨海默病和帕金森氏症。本发明的详细说明在一方面，本发明涉及式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求1的化合物其中R1选自下面一组(1)苯基，(2)吡啶基，(3)哒嗪基，(4)嘧啶基，(5)吡嗪基，(6)噻唑基，(7)噻吩基，(8)吡咯基，(9)ρ恶唑基，和(10)哺二唑；其中R1任选被取代基R4和R5单或二取代，其中R4和R5独立地选自下面一组(a)卤素，(b)-CN,(c)单、二或三-卤代C1^烷基，(d)-O-C1^4烷基，任选被羟基、卤素或氨基取代，(e)-C1^4烷基，任选被羟基或CN取代，(f)-C1^2烷基_C3_6环烷基，任选被羟基取代，(h)-S(O)nCV4烷基，其中 η 是 0、1 或 2，(i)-S(O)nNR6R7, (J)-C(O)-NR10R11, (k)HET4，(1)芳基，和其中选择项(k)和⑴各自任选被选自下列的取代基单或二取代(1)卤素，(2)-CN,(3)-0H,(4)-C1-4烷基，任选被羟基、卤素或氰基取代，(5)-CF3,(6)-OCh烷基，任选被羟基或卤素取代，(7)-C(O)0H,(8)-C(O)O-Ch 烷基，和(9)-C(O)-NR19R20,其中R6、R7、R10、R11、R19和R20各自独立地选自H和C1^4烷基。
3.权利要求2的化合物其中R1选自下面一组 ⑴苯基， O)吡啶基， ⑶嘧啶基， 吡嗪基，(5)哒嗪基，(6)1，2，4-嚅二唑基，和(7)1，3，4-嚅二唑基，和任选被独立地选自下面一组的取代基R4和R5单或二取代(a)-C1^4烷基，任选被羟基取代，(b)-S(O)nCV4 烷基， (C)-C(O)-NR10R11,(d)HET4，和(e)卤素，其中HET4任选被选自下列的取代基单或二取代(1)卤素，(2)-CN,(3)-0H,(4)-C1^4烷基，任选被羟基、卤素或氰基取代，(5)-CF3,(6)-OCh烷基，任选被羟基或卤素取代，(7)-C (0) 0H,和(8)-C(O)O-Ch 烷基，和(9)-C(O)-NR19R20,其中R10、R11、R19和R20各自独立地选自H和Ch烷基。
4.权利要求1的化合物其中R2选自下面一组 ⑴芳基， (2) HET3, C3)-CH2芳基，和(4)-CH2HET3,其中R2任选被独立地选自下面一组的取代基单或二取代(a)卤素，(b)-CN,(c)-0H,(d)_羟基Cy烷基，(e)-C^4烷基，(f)-C1^4卤代烷基，和(g)-OC1^4烷基，任选被卤素或羟基取代。
5.权利要求4的化合物其中R2选自下面一组 ⑴芳基，和 (2) HET3,其中R2任选被独立地选自下面一组的取代基单或二取代(a)卤素，(b)-CN,(c)-0H,(d)_羟基Cy烷基，(e)-CH3，(f)-CF3,和(g)-OCH3。
6.权利要求5的化合物其中R2选自下面一组 (1)苯基， O)吡啶基， ⑶哒嗪基， 嘧啶基，(5)吡嗪基，(6)噻唑基，(7)喁唑基，(8)吡唑基，(9)1，2，4-喁二唑基，禾口(10)1，3，4-嚅二唑基，其中R2任选被下列单或二取代卤素、任选被卤素取代的OCh烷基、-Ch卤代烷基、羟基和CN。
7.权利要求1的化合物其中R3选自下面一组(1)芳基，和(2)HET5,其中选择项(1)和( 各自任选被独立地选自下面一组的取代基单或二取代(a)卤素，(b)_C3_6环烷基，(c)-OCh烷基，(d)单、二或三卤代-OC^4烷基，和(e)单、二或三卤代-OC^4烷基。
8.权利要求7的化合物其中R3选自下面一组(1)苯基，(2)嘧啶基，(3)吡啶基，其中R3任选被卤素、卤代Cy烷基或任选被卤素取代的-OCh烷基单或二取代。
9.权利要求1的化合物，其中X是S。
10.权利要求1的下式的化合物
11.权利要求10的化合物，其中R1选自下面一组 ⑴苯基， O)吡啶基， ⑶嘧啶基， 吡嗪基，(5)哒嗪基，(6)1，2，4-嚅二唑基，和(7)1，3，4-喝二唑基，和任选被独立地选自下面一组的取代基R4和R5单或二取代(a)-C1^4烷基，任选被羟基取代，(b)-S(O)nCV4 烷基， (C)-C(O)-NR10R11,(d)HET4，和(e)卤素，其中HET4任选被选自下列的取代基单或二取代(1)卤素，(2)-CN,(3)-0H,(4)-C1^4烷基，任选被羟基、卤素或氰基取代，(5)-CF3,(6)-OCh烷基，任选被羟基或卤素取代，(7)-C (0) 0H,禾口(8)-C(O)O-Ch 烷基，和(9)-C(O)-NR19R20,其中R10、R11、R19和R20各自独立地选自H和Ch烷基； R2选自下面一组 ⑴苯基， O)吡啶基， ⑶哒嗪基， 嘧啶基，(5)吡嗪基，(6)噻唑基，(7)”恶唑基，(8)吡唑基，(9)1，2，4-嚅二唑基，和(10)1，3，4-Ρ恶二唑基，其中R2任选被下列单或二取代卤素、任选被卤素取代的OCh烷基、-CV4卤代烷基、羟基和CN ；和R3选自下面一组(1)苯基，(2)嘧啶基，(3)吡啶基，其中R3任选被卤素、卤代Cy烷基或任选被卤素取代的-OCh烷基单或二取代。
12.权利要求10的下式的化合物
13.权利要求12的化合物，其中 R1选自下面一组(1)苯基，(2)吡啶基，(3)吡嗪基，其中R1任选被取代基R4和R5单或二取代，R4和R5独立地选自下面一组(a)卤素，(b)-CN,(c)单、二或三-卤代Ch烷基，(d)-O-C1^4烷基，任选被羟基、卤素或氨基取代，(e)-C (CH3) 2-0H ； R2选自下面一组(1)苯基，(2)吡啶基，其中R2任选被下列单或二取代卤素、任选被卤素取代的OCh烷基、-CV4卤代烷基、羟基和CN ；和R3选自下面一组(1)苯基，(2)嘧啶基，(3)吡啶基，其中R3任选被卤素、卤代Cy烷基或任选被卤素取代的-OCh烷基单或二取代。
14.式I的化合物
15.按照权利要求1的化合物，选自下面一组(1)甲基-5-[5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基]吡嗪-2-甲酸酯，(2)5- [5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (3-氟苯基)-1，3-哺唑-4-基]吡嗪-2-甲酸甲基酯，(3)2- {5- [5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基]吡嗪-2-基}丙-2-醇，(4)2- {5- [5- [ (4-氯苯基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-嗝’唑-4-基]吡嗪-2-基} 丙-2-醇，(5)2- (5- {2- (4-氟苯基)-5- [ (4-甲氧基苯基)硫基]_1，3-”恶唑-4-基}吡嗪-2-基) 丙-2-醇，(6)2-{5-[5-[(4_氯苯基)硫基]-2-(3-氟苯基)-1，3_喁唑-4-基]吡嗪_2_基} 丙-2-醇，(7)2- (5- {2- (3-氟苯基)-5- [ (4-甲氧基苯基)硫基]_1，3-喝唑-4-基}吡嗪-2-基) 丙-2-醇，(8)2- {5- [5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (3-氟苯基)-1，3-喁唑-4-基]吡嗪-2-基}丙-2-醇，(9)2- [5- [ (4-氯苯基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3- ”恶唑-4-基]-5-甲基吡嗪，(10)2-{2-(3-氟苯基)-5-[ (4-甲氧基苯基)硫基]-1,3-喝唑-4-基} -5-甲基吡嗪，(11)2-[5-[(4-氯苯基)硫基]-2-(3-氟苯基)-1，3-P恶唑-4-基]-5-甲基吡嗪，(12)2- {5- [5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- 氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基]吡嗪-2-基}丙-2-醇，(13)2-{5- [5- [ (4-氯苯基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-嗝唑-4-基]吡啶-2-基} 丙-2-醇，(14)2-(5-12-(4-氟苯基)-5-[(4-甲氧基苯基)硫基]-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(15)2-{5-[5-[(2，4_二氟苯基)硫基]-244-氟苯基)-1，3_嚅唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，(16)2-{5-[5-[(4-氯-2-氟苯基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3_嚅唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，(17)2-{5-[5-[(3，4_二氟苯基)硫基氟苯基)-1，3_喁唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，(18)2-{5- [5- [ (3-氟-4-甲氧基苯基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3- 恶唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，(19)2-(5- {2- (4-氟苯基)-5- [ (5-氟吡啶_2_基)硫基]-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(20)2- {5- [5- [ (5-氯嘧啶-2-基)硫基]-2- 氟苯基)-1，3-喁唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，(21)2- (5- {2- (4-氟苯基)-5- [ (6-甲氧基吡啶_3_基)硫基]-1，3-喝吨-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(22)2- (5- {2- (4-氟苯基)-5- [ (5-氟嘧啶-2-基)硫基]-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(23)2- (5- {2- (4-氟苯基)-5- [ (5-甲氧基嘧啶_2_基)硫基]-1，3- ”恶唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(M) 2-(5-{2-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)硫基]_1，3-”恶唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(25)2-(5-{2-(4-氟苯基)-5-[(5-甲基吡啶_2_基)硫基]_1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(26)2- {5- [5- [ (5-环丙基吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，(27)2- (5- {2- (4-氟苯基)-5- [ (2，4，5-三氟苯基)硫基]-1，3-喝唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(28)2- {5- [5- [ (4-氯-3-氟苯基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-喝唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，(29)2- {5- [5- [ (4-氯苯基)硫基]-2- (3-氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基]吡啶-2-基} 丙-2-醇，(30)2-(5-12-(3-氟苯基)-5-[(4-甲氧基苯基)硫基]_1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(31)2- {5- [5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (3-氟苯基)-1，3- Ρ恶唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，(32)2- {5- [5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (3，5- 二氟苯基)-I，3-嚅唑-4-基] 吡啶-2-基}丙-2-醇，(33)2-(5-{2-(3，4-二氟苯基)-5-[(4-甲氧基苯基)硫基]_1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(34)2-{5-[5-[(4-氯苯基)硫基]-2-(3，4_ 二氟苯基)_1，3_ 喷唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，(35)2- {5- [5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (3,4- 二氟苯基)-I，3-喁唑-4-基] 吡啶-2-基}丙-2-醇，(36)2- {5-[5-[ (5-氯嘧啶-2-基)硫基]-2- (3,4- 二氟苯基)-I，3-嚅唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，(37)2-{5-[5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基氟-2-甲基苯基)-1，3-嚅唑-4-基]吡啶-2-基}丙-2-醇，(38)2- (5- {2- (4-氯苯基)-5-[ (5-氯代吡啶_2_基)硫基]-1，3-噁唑-4-基}吡15啶-2-基)丙-2-醇，(39)2- (5- {2- (4-氯苯基)-5- [ (5-氟吡啶_2_基)硫基]-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(40)2- (5- {2- (4-氯苯基)-5- [ (5-氯嘧啶-2-基)硫基]-1，3-.嚅唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(41)2- (5- {2- (4-氯-3-氟苯基)-5- [ (4-氯苯基)硫基]-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(42)2- (5- {2- (4-氯-3-氟苯基)-5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-1，3-嚅唑-4-基} 吡啶-2-基)丙-2-醇，(43)2- (5- {2- (3-氯-4-氟苯基)-5- [ (4-氯苯基)硫基]-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(44)2- (5- {2- (3-氯-4-氟苯基)-5- [ (5-氯代吡啶_2_基)硫基]-1，3- ”恶唑-4-基} 吡啶-2-基)丙-2-醇，05)2- {6- [5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- 氟苯基)-1，3-哺唑-4-基]吡啶-3-基}丙-2-醇，06)2-{6-[5-[(4-氯苯基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，恶唑-4-基]吡啶-3-基} 丙-2-醇，(47) 4- [5- [ (4-氯苯基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-曰恶唑-4-基]苄腈， 08) 3- {4- [5- [ (4-氯苯基)硫基]-2- 氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基]苯基} -1，2， 4-喝二唑，(49)4-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-4-W-(l-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1，3-嚅唑-2-基}苄腈，(50)2- (5- {5- [ (4-氯苯基)硫基]-2-吡啶-2-基-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基) 丙-2-醇，(51)2-(5- {5-[ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-吡啶-2-基-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(52)3- (4- {5- [ (4-氯苯基)硫基]-2-苯基-1，3-喁唑-4-基}苯基)-1，2，4-嚅二唑，(53)2-{5-[(4-氯苯基)硫基]-2-苯基-1，3-喁唑-4-基}苯基)-1，3，4_喷二唑，(54)5-[(4-氯苯基)硫基]-444-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-1,3-"1恶唑，和(55)2- {5- [ (4-氯苯基)硫基]-4- [4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3- ”恶唑-2-基}吡啶， 或其可药用盐。
16.按照权利要求14的化合物，选自(1)5-氯-2-({2-(4-氟苯基)-4-[6-(1,2,4-嗝二唑-3-基)吡啶-3-基]_1，3-喷唑-5-基}硫基)吡啶，(2)5- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-嗝唑-4-基}嘧啶-2-腈，(3)1-(5- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基}嘧啶-2-基)乙酮，(4)2-(5-{5-[(5_氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3_喁唑_4_基}嘧啶-2-基)丙-2-醇，(5)5-氯-2- ({2- (4-氟苯基)-4- [4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-喁唑-5-基}硫基) 吡啶，(6)甲基-4-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-喁唑-4-基}苯甲酸酯，(7)2- (4- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-嚙唑-4-基}苯基) 丙-2-醇，(8)4- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-喷、唑-4-基} -1-(甲基磺酰基)哌啶输三氟乙酸盐，(9)2- (5- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯，(10)3-(5- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-喁唑-4-基}吡啶-2-基)_2，3- 二甲基丁 -2-醇(11)2- (5- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇，(12)5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-环丙基-1，3-0恶唑-4-基}吡啶-2-甲酸甲酯，(13)1-(5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-环丙基-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基) 乙酮，(14)2-(5- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-环丙基-1，3-喝唑-4-基}吡啶-2-基) 丙-2-醇，(15)2-(6-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基}哒嗪-3-基)丙-2-醇，(16)5-{5-[(5_氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3-哺唑-4-基}异喝唑-3-甲酸乙酯，(17)2-(5- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基}异-嚅唑-3-基)丙-2-醇，(18)2- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基} -1，3-噻唑-4-甲酸甲酯，(18)2-(2-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3_嚅唑-4-基}_1， 3-噻唑-4-基)丙-2-醇，(19)5-氯-2-({2-环丙基-4-[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-1，3-嚅唑_5_基}硫基)吡啶，(20)5-氯-2- ({2- (4-氟苯基)-4- [6-(甲基磺酰基)吡啶_3_基]-I，3-喝唑-5-基} 硫基)吡啶，5-氯-2-({2-(4-氟苯基)-446-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-1，3-喁唑-5-基}硫基)嘧啶，(22) (R) -5-氯-2- ({2- (4-氟苯基)-4- W-(甲基亚磺酰基)吡啶_3_基]-1，3- ^g 唑-5-基}硫基)吡啶，03) (S) -5-氯-2- ({2- (4-氟苯基)-4- W-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1，3-嚅唑-5-基}硫基)吡啶，(24)(R) -5-氟-2- ({2- (4-氟苯基)-4- W-(甲基亚磺酰基)吡啶_3_基]-1，3-喷唑-5-基}硫基)吡啶，(25)⑶-5-氟-2-({2- (4-氟苯基)-4- W-(甲基亚磺酰基)吡啶_3_基]-1，3-喝唑-5-基}硫基)吡啶，( ) 5-(5-[(4-氯苯基)硫基]-2-(1-乙基-IH-吡唑-4-基)-1，3-喁唑-4-基)吡啶-2-甲酸甲酯，(27)2- (5- {5- [ (4-氯苯基)硫基]-2-(1-乙基-IH-吡唑-4-基)_1，3-评恶唑-4-基) 吡啶-2-基}丙-2-醇，(28)5- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (1-乙基-IH-吡唑-4-基)_1，3-嚅唑-4-基)吡啶-2-甲酸甲酯，(29)2- (5- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(1-乙基-IH-吡唑-4-基)-I，3-.嚅唑-4-基}吡啶-2-基}丙-2-醇，(30)5-氯-2- ({2- (4-氟苯基)-4- [6-(甲基硫基)吡啶-3-基]_1，3-嚅唑-5-基} 硫基)吡啶，(31)5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-环丁基-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-甲酸甲酯，(32)2- (5- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-环丁基-1，恶唑-4-基}吡啶-2-基) 丙-2-醇，(33)1-(5- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-环丁基-1，3-喁唑-4-基}吡啶-2-基) 乙酮，(34)(R)-l_(5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]_2_环丁基-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)乙醇，(35)(S)-1-(5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]_2_环丁基-1，3-喁唑-4-基}吡啶-2-基)乙醇，(36)5- {2- (5-氯代吡啶-3-基)-5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-1，3-嚅唑-4-基} 吡啶-2-甲酸甲酯，(37)2- (5- {2- (5-氯代吡啶-3-基)_5_ [ (5-氯代吡啶_2_基)硫基]-1，3-喁唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(38)1-(5-(2-(5-氯代吡啶-3-基)-5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-1，3-嚅唑_4_基}吡啶-2-基)乙酮，(39)(5- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)乙腈，(40)1- (5- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3- Ρ恶唑-4-基}吡啶-2-基)-3-羟基环丁腈，(41)2-(5-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2-(4-氟苄基)-1，3-嚅唑-4-基}吡啶-2-基)丙-2-醇，(42)2- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基}嘧啶-5-甲酸甲酯，(43)6- {5- [ (4-氯苯基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3- -恶唑-4-基} -3，4- 二氢异喹啉-1 OH)-酮，(44)7-{5-[(4-氯苯基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，恶唑-4-基}-3-( 二氟甲基)喹啉，(45)6-{5-[(4-氯苯基)硫基]-2-(4-氟苯基)-1，3--恶唑-4-基}-2-( 二氟甲基)喹啉，(46)6- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3-嚅唑-4-基} -N，N- 二甲基喹啉-2-甲酰胺，(47)3- {5- [ (5-氯代吡啶-2-基)硫基]-2- (4-氟苯基)-1，3- #恶唑-4-基} _6_ (甲基磺酰基)哒嗪，和(48)(1S，2S)-2-(4-{5-[(5-氯代吡啶-2-基)硫基]_2_ 环丙基-1，3-嗝唑-4-基} 苯基)-N，N-二甲基环丙烷甲酰胺，或其可药用盐。
17.权利要求14的下式的化合物
18.药物组合物，其包含惰性载体和权利要求1的化合物或其可药用盐。
19.按照权利要求1的方法，其中所述疾病选自骨关节炎，类风湿性关节炎，糖尿病性神经病变，治疗后的神经痛，骨骼肌肉疼痛和肌纤维痛，以及急性疼痛，偏头痛，睡眠障碍， 阿尔茨海默病和帕金森氏症。
20.按照权利要求1的化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗哺乳动物与过量 FAAH相关的生理失调。
全文摘要
本发明涉及用作脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制剂的某些唑衍生物。本发明还涉及包含这些化合物作为活性组分的药学制剂，以及该化合物和它们的制剂在治疗某些病症中的用途，包括骨关节炎，类风湿性关节炎，糖尿病性神经病变，带状疱疹神经痛，骨骼肌肉痛和肌纤维痛，以及急性疼痛，偏头痛，睡眠障碍，阿尔茨海默病和帕金森氏症。
文档编号A61P19/00GK102171196SQ200980138825
公开日2011年8月31日 申请日期2009年7月30日 优先权日2008年8月4日
发明者H·乔巴尼安, L·S·林, M·D·焦达, R·J·德维塔, R·P·纳甘德, Y·郭, 刘平 申请人:默沙东公司
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