甲硫氨酸类似物及其使用方法
专利名称：甲硫氨酸类似物及其使用方法
技术领域：
本发明涉及新的甲硫氨酸类似物，所述甲硫氨酸类似物呈现出潜在的杀菌(bactericidal)、抗菌(antibacterial)、抗感染(anti-infective)、抗微生物 (antimicrobial)、杀抱子(sporicidal)、消毒(disinfectant)、抗真菌(antifungal)和 / 或抗病毒(antiviral)活性。
背景技术：
人类针对致病微生物的无休止的斗争回溯至多年以前的时代，直到Robert Koch 和Louis Pasture发现了作为病原体的微生物。自从二十世纪早期以来，微生物学家、生物化学家和化学家通过英勇的努力跟随着该时代，他们通过严谨的探索研究来识别抗微生物剂(包括源于植物、海洋生物和微生物的那些)的天然以及合成来源，从而为跟随时代铺展道路。就此而言，关于合成抗微生物(即，磺胺类)的第一个报告回溯至二十世纪三十年代中期。从此，发现了大量的天然和半合成抗菌剂，并且这些中的大多数被引入临床用途作为化学治疗剂。然而，在过去的50年中这些治疗剂的过度使用已经诱发了针对这些药剂的细菌突变化形式耐性(bacterial mutant resistance)，因此，使得它们作为对抗感染的有效武器的治疗效应减到最小程度。采取了两种并行途径来克服细菌耐药性。第一种涉及发展对抗细菌耐药性机制以恢复母体分子的抗菌效能的试剂。这些包括例如内酰胺酶抑制剂和流出泵抑制剂 (efflux pump inhibitors) 0第二种途径关注与最初使用的那些相比具有不同靶标和作用机制的新的抗微生物剂(Mohsen Daneshtalab. Novel Synthetic Antimicrobials. Top Heterocycle Chem. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2006.2:156-206)。不幸的是， 已经取得的进展缓慢并且另外的新的细菌突变化形式耐性正在增加。传统抗菌剂的细菌耐药性的盛行已经促使多个学科的科学家寻找新抗微生物剂的抗微生物靶标。一些细菌靶标(例如参与大分子合成的酶)得到了充分表征并且对发现新的抗菌剂保持希望。例如，用于发现新型抗感染剂的一个靶标是蛋白质合成。尽管在原核生物(微生物)细胞和真核生物(哺乳动物)细胞的蛋白质合成机制之间存在相似性，但是仍存在可用于开发新的和选择性的抗微生物剂的足够的差别。因为在蛋白质生物合成中的独特作用，细菌氨基酰基-tRNA合成酶(aminoacyl-tRNA synthetases, aaRS)被认为是有期望的抗微生物靴标(Vaughan Μ. D. , et al. Investigation of Bioisosteric effects on the integration of substrates/inhibitors with the methionyl-tRNA synthetase from Escherichia coli. Medicinal Chemistry,2005,1 :227_237 ；和 RenauT.E.，et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry 1998，33 :121)。因此，期望开发提供潜在的抗微生物活性的新化合物。 在此将在本申请中提及的所有出版物、专利、专利申请和其它参考文献所披露的全部内容引入本申请作为参考。
发明内容
本申请公开的一个方面是治疗个体感染的方法，其包括向需要治疗的个体给予有效量的式(I)化合物或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物
权利要求
1.具有下式的化合物或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物
2.权利要求1的化合物，其中当A为-SO3H,R1和R2均为氧，以及R8为烷基或芳烷基时， 则η为1、2、3或4。
3.权利要求1的化合物，其中当A为-SO3H,R1和R2均为氧，以及R8为任选取代的烷基或任选取代的芳烷基时，则η为1、2、3或4。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中当A为-PO3H2时，则η为1、2、3或4。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中当A为-C(0) NHOH时，则R1为-C (0) R12或-(B)W-Co
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中每个任选取代的部分为任选取代有一个或多个选自下述的基团的所指示的部分羟基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤素、卤代烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、硫代酰氨基、脒基、氧代、氨肟基、甲基氨肟基、酰亚氨基、胍基、磺酰氨基、羧基、甲酰基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、芳基、杂芳基、芳基羰基、芳烷基羰基、羰基氨基、杂芳基羰基、杂芳烷基-羰基、烷基硫基、氨基烷基、氰基烷基、氨基甲酰基和脲基。
7.权利要求6的化合物，其中每个任选取代的部分为任选取代有一个或多个选自下述的基团的所指示的部分羟基、硝基、氨基、氰基、卤素、卤代烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、 硫代酰氨基、脒基、羧基、甲酰基、烷基、环烷基、烷氧基和烷氧基_烷基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中A为-S03H、-S02R9、-SO2N(Rltl)(Rn)或_Ρ03Η2。
9.权利要求8的化合物，其中A为-SO3H或-PO3H2。
10.权利要求9的化合物，其中A为-Ρ03Η2。
11.权利要求9的化合物，其中A为-S03H。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中Y为S。
13.权利要求1-11中任一项的化合物，其中Y为0。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中m为1、2或3。
15.权利要求14的化合物，其中m为1或2。
16.权利要求15的化合物，其中m为1。
17.权利要求15的化合物，其中m为2。
18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中η为0、1或2。
19.权利要求18的化合物，其中η为0或1。
20.权利要求19的化合物，其中η为0。
21.权利要求19的化合物，其中η为1。
22.权利要求1-21中任一项的化合物，其中ρ为0、1或2。
23.权利要求22的化合物，其中ρ为0或1。
24.权利要求23的化合物，其中ρ为0。
25.权利要求23的化合物，其中ρ为1。
26.权利要求1-25中任一项的化合物，其中R1为氢、-C(O)R12、- W_C、-OH或任选取代的烷基。
27.权利要求26的化合物，其中R1为氢、-C(O)R12或-⑶W_C。
28.权利要求27的化合物，其中R1为氢或-C(0)R12。
29.权利要求28的化合物，其中R1为氢。
30.权利要求27的化合物，其中R1为-(B)w-C0
31.权利要求30的化合物，其中R1为甘氨酸部分。
32.权利要求28的化合物，其中R1为-C(0)R12。
33.权利要求1-28和32中任一项的化合物，其中R12为氢或任选取代的烷基。
34.权利要求33的化合物，其中R12为氢。
35.权利要求1-27和30中任一项的化合物，其中连接成R1的B部分通过酰胺键连接。
36.权利要求1-27、30和35中任一项的化合物，其中每个B和C部分通过酰胺键与其相邻的B或C部分连接。
37.权利要求1-27、30和35-36中任一项的化合物，其中至少一个B或C为任选取代的脂族氨基酸部分，所述脂族氨基酸部分选自甘氨酸部分、缬氨酸部分、丙氨酸部分、亮氨酸部分和异亮氨酸部分。
38.权利要求37的化合物，其中每个B和C为任选取代的脂族氨基酸部分，所述脂族氨基酸部分选自甘氨酸部分、缬氨酸部分、丙氨酸部分、亮氨酸部分和异亮氨酸部分。
39.权利要求1-27、30和35-38中任一项的化合物，其中w为O。
40.权利要求1-27、30和35-38中任一项的化合物，其中w为1。
41.权利要求1_27、30和35-38中任一项的化合物，其中w为2。
42.权利要求1-27、30和35-41中任一项的化合物，其中至少一个B或C氨基酸部分为 D型。
43.权利要求42的化合物，其中每个B和C氨基酸部分为D型。
44.权利要求1-27、30和35-42中任一项的化合物，其中至少一个B或C氨基酸部分为 L型。
45.权利要求44的化合物，其中每个B和C氨基酸部分为L型。
46.权利要求1-45中任一项的化合物，其中R2为氢或任选取代的烷基。
47.权利要求46的化合物，其中R2为氢。
48.权利要求46的化合物，其中R2为烷基。
49.权利要求1-48中任一项的化合物，其中每个R3、R4、R5、R6和R7独立地为氢、卤素或-OR13。
50.权利要求49的化合物，其中每个R3、R4、R5、R6和R7独立地为氢或卤素。
51.权利要求49的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R7为氢。
52.权利要求1-51中任一项的化合物，其中R8为任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基_烷基、杂环烷基、杂环烷基_烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基。
53.权利要求52的化合物，其中R8为氢或任选取代的烷基。
54.权利要求53的化合物，其中R8为氢。
55.权利要求53的化合物，其中R8为任选取代的烷基。
56.权利要求55的化合物，其中R8为烷基。
57.权利要求56的化合物，其中R8为C1-C5烷基。
58.权利要求57的化合物，其中R8为甲基或乙基。
59.权利要求58的化合物，其中R8为甲基。
60.权利要求1的化合物，其中所述化合物为
61.权利要求1的化合物，其中所述化合物为
62.权利要求1的化合物，其中所述化合物为
63.权利要求1的化合物，其中所述化合物为
64.权利要求1的化合物，其中所述化合物为
65.一种制剂，其包含权利要求1-64中任一项的化合物和载体。
66.一种制剂，其包含有效量的权利要求1-64中任一项的化合物和载体。
67.权利要求65或66的制剂，其中所述载体为可药用载体。
68.权利要求65-67中任一项的制剂，其中所述制剂是稳定的。
69.权利要求65-68中任一项的制剂，其中所述化合物的浓度为约0.ImM至约500mM， 以及PH为约5. O至约8. O。
70.权利要求69的制剂，其中所述化合物的浓度为约ImM至约50mM，以及所述pH为约 6. 5 至约 8. O。
71.基本上纯的形式的权利要求1-64中任一项的化合物。
72.治疗个体感染的方法，其包括向所述个体给予有效量的下式化合物或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物
73.权利要求72的方法，其中所述感染选自细菌感染、孢子感染、真菌感染和病毒感^fe ο
74.权利要求72的方法，其中所述感染选自细菌感染、孢子感染和真菌感染。
75.权利要求72-74中任一项的方法，其中所述化合物口服给药。
76.权利要求72-74中任一项的方法，其中所述化合物肠胃外给药。
77.权利要求72-74中任一项的方法，其中所述化合物局部给药。
78.权利要求72-77中任一项的方法，其中所述化合物的剂量为约Ιμπιο 至约 IOmmol ο
79.权利要求72-77中任一项的方法，其中所述化合物的剂量为约IOmg至约lg。
80.权利要求72-77中任一项的方法，其中所述化合物的剂量为约0.1 μ mol/kg至约 100 μ mol/kgo
81.抑制微生物生长的方法，其包括使所述微生物与有效量的下式化合物或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物接触
82.抑制微生物中的蛋白质合成的方法，其包括使所述微生物与有效量的下式化合物或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物接触
83.权利要求81或82的方法，其中所述微生物为细菌、孢子、真菌或病毒。
84.权利要求72-83中任一项的方法，其中当A为-SO3H,Y为S，R1和R2均为氢，以及 R8为甲基或苄基时，则η为1、2、3或4。
85.权利要求72-83中任一项的方法，其中当A为-SO3H,R1和R2均为氢，以及R8为任选取代的芳烷基时，则η为1、2、3或4。
86.权利要求72-83中任一项的方法，其中当A为-SO3H,R1和R2均为氢，以及R8为任选取代的烷基或任选取代的芳烷基时，则η为1、2、3或4。
87.权利要求72-86中任一项的方法，其中当A为-PO3H2，以及Y为S时，则η为1、2、3 或4。
88.权利要求72-86中任一项的方法，其中当A为-PO3H2时，则η为1、2、3或4。
89.权利要求72-86中任一项的方法，其中所述式具有以下条件当A为-C(O)NHOH时， 则 R1 为-C(O)R12 或-⑶W-C。
90.权利要求72-89中任一项的方法，其中每个任选取代的部分为任选取代有一个或多个选自下述的基团的所指示的部分羟基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤素、卤代烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、硫代酰氨基、脒基、氧代、氨肟基、甲基氨肟基、酰亚氨基、胍基、磺酰氨基、羧基、甲酰基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基_烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、芳基、杂芳基、芳基羰基、芳烷基羰基、羰基氨基、杂芳基羰基、杂芳烷基-羰基、烷基硫基、氨基烷基、氰基烷基、氨基甲酰基和脲基。
91.权利要求90的方法，其中每个任选取代的部分为任选取代有一个或多个选自下述的基团的所指示的部分羟基、硝基、氨基、氰基、卤素、卤代烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、 硫代酰氨基、脒基、羧基、甲酰基、烷基、环烷基、烷氧基和烷氧基_烷基。
92.权利要求72-91 中任一项的方法，其中 A 为-S03H、-S02R9、-S02N(R1Q) (Rn)或 _Ρ03Η2。
93.权利要求92的方法，其中A为-SO3H或_Ρ03Η2。
94.权利要求93的方法，其中A为-PO3H20
95.权利要求94的方法，其中A为-SO3H0
96.权利要求72-95中任一项的方法，其中Y为S。
97.权利要求72-95中任一项的方法，其中Y为0。
98.权利要求72-97中任一项的方法，其中m为1、2或3。
99.权利要求98的方法，其中m为1或2。
100.权利要求99的方法，其中m为1。
101.权利要求99的方法，其中m为2。
102.权利要求72-101中任一项的方法，其中η为0、1或2。
103.权利要求102的方法，其中η为0或1。
104.权利要求103的方法，其中η为0。
105.权利要求103的方法，其中η为1。
106.权利要求72-105中任一项的方法，其中ρ为0、1或2。
107.权利要求106的方法，其中ρ为0或1。
108.权利要求107的方法，其中ρ为0。
109.权利要求108的方法，其中ρ为1。
110.权利要求72-109中任一项的方法，其中R1为氢、-C(O)R12、-(B)W-C、-OH或任选取代的烷基。
111.权利要求110的方法，其中R1为氢、-C(O)R12或-⑶w-c。
112.权利要求111的方法，其中R1为氢或-C(0)R12。
113.权利要求112的方法，其中R1为氢。
114.权利要求111的方法，其中R1为-(B)w-C0
115.权利要求114的方法，其中R1为甘氨酸部分。
116.权利要求112的方法，其中R1为-C(0)R12。
117.权利要求72-112和116中任一项的方法，其中R12为氢或任选取代的烷基。
118.权利要求117的方法，其中R12为氢。
119.权利要求72-111和114中任一项的方法，其中连接成R1的B部分通过酰胺键连接。
120.权利要求72-111、114和119中任一项的方法，其中每个B和C部分通过酰胺键与它的相邻的B或C部分连接。
121.权利要求72-111、114和119-120中任一项的方法，其中至少一个B或C为任选取代的脂族氨基酸部分，所述脂族氨基酸部分选自甘氨酸部分、缬氨酸部分、丙氨酸部分、亮氨酸部分和异亮氨酸部分。
122.权利要求121的方法，其中每个B和C为任选取代的脂族氨基酸部分，所述脂族氨基酸部分选自甘氨酸部分、缬氨酸部分、丙氨酸部分、亮氨酸部分和异亮氨酸部分。
123.权利要求72-111、114和119-122中任一项的方法，其中w为0。
124.权利要求72-111、114和119-122中任一项的方法，其中w为1。
125.权利要求72-111、114和119-122中任一项的方法，其中w为2。
126.权利要求72-111、114和119-125中任一项的方法，其中至少一个B或C氨基酸部分为D型。
127.权利要求126的方法，其中每个B和C氨基酸部分为D型。
128.权利要求72-111、114和119-126中任一项的方法，其中至少一个B或C氨基酸部分为L型。
129.权利要求128的方法，其中每个B和C氨基酸部分为L型。
130.权利要求72-129中任一项的方法，其中R2为氢或任选取代的烷基。
131.权利要求130的方法，其中R2为氢。
132.权利要求130的方法，其中R2为烷基。
133.权利要求72-132中任一项的方法，其中每个R3、R4、R5、R6和R7独立地为氢、卤素或-OR13。
134.权利要求133的方法，其中每个R3、R4、R5、R6和R7独立地为氢或卤素。
135.权利要求134的方法，其中R3、R4、R5、R6和R7为氢。
136.权利要求72-135中任一项的方法，其中R8为任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基_烷基、杂环烷基、杂环烷基_烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基。
137.权利要求136的方法，其中R8为氢或任选取代的烷基。
138.权利要求137的方法，其中R8为氢。
139.权利要求137的方法，其中R8为任选取代的烷基。
140.权利要求139的方法，其中R8为烷基。
141.权利要求140的方法，其中R8SC1-C5烷基。
142.权利要求141的方法，其中R8为甲基或乙基。
143.权利要求142的方法，其中R8为甲基。
144.权利要求72-83中任一项的方法，其中所述化合物为
145.权利要求72-83中任一项的方法，其中所述化合物为
146.权利要求72-83中任一项的方法，其中所述化合物为
147.权利要求72-83中任一项的方法，其中所述化合物为
148.权利要求72-83中任一项的方法，其中所述化合物为 或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物。
149.权利要求72-83中任一项的方法，其中所述化合物为
150.权利要求1-62中任一项的化合物，其用于治疗个体感染的方法中。
151.权利要求1-62中任一项的化合物在制备用于治疗个体感染的方法中的药物的用途。
全文摘要
本发明提供了甲硫氨酸类似物，其可用于抑制蛋白质合成，抑制微生物生长和/或治疗感染性疾病。在一些情况中，所述类似物呈现出杀菌、抗菌、抗感染、抗微生物、杀孢子、消毒、抗真菌和/或抗病毒性质。还提供了治疗方法和制备方法，以及试剂盒和单位剂量。
文档编号A61K31/16GK102171185SQ200980139013
公开日2011年8月31日 申请日期2009年7月31日 优先权日2008年8月1日
发明者曼索尔.巴希里, 阿夫萨内.拉希米-拉里贾尼 申请人:拜奥西尼斯医药股份有限公司
技术领域：
本发明涉及新的甲硫氨酸类似物，所述甲硫氨酸类似物呈现出潜在的杀菌(bactericidal)、抗菌(antibacterial)、抗感染(anti-infective)、抗微生物 (antimicrobial)、杀抱子(sporicidal)、消毒(disinfectant)、抗真菌(antifungal)和 / 或抗病毒(antiviral)活性。
背景技术：
人类针对致病微生物的无休止的斗争回溯至多年以前的时代，直到Robert Koch 和Louis Pasture发现了作为病原体的微生物。自从二十世纪早期以来，微生物学家、生物化学家和化学家通过英勇的努力跟随着该时代，他们通过严谨的探索研究来识别抗微生物剂(包括源于植物、海洋生物和微生物的那些)的天然以及合成来源，从而为跟随时代铺展道路。就此而言，关于合成抗微生物(即，磺胺类)的第一个报告回溯至二十世纪三十年代中期。从此，发现了大量的天然和半合成抗菌剂，并且这些中的大多数被引入临床用途作为化学治疗剂。然而，在过去的50年中这些治疗剂的过度使用已经诱发了针对这些药剂的细菌突变化形式耐性(bacterial mutant resistance)，因此，使得它们作为对抗感染的有效武器的治疗效应减到最小程度。采取了两种并行途径来克服细菌耐药性。第一种涉及发展对抗细菌耐药性机制以恢复母体分子的抗菌效能的试剂。这些包括例如内酰胺酶抑制剂和流出泵抑制剂 (efflux pump inhibitors) 0第二种途径关注与最初使用的那些相比具有不同靶标和作用机制的新的抗微生物剂(Mohsen Daneshtalab. Novel Synthetic Antimicrobials. Top Heterocycle Chem. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2006.2:156-206)。不幸的是， 已经取得的进展缓慢并且另外的新的细菌突变化形式耐性正在增加。传统抗菌剂的细菌耐药性的盛行已经促使多个学科的科学家寻找新抗微生物剂的抗微生物靶标。一些细菌靶标(例如参与大分子合成的酶)得到了充分表征并且对发现新的抗菌剂保持希望。例如，用于发现新型抗感染剂的一个靶标是蛋白质合成。尽管在原核生物(微生物)细胞和真核生物(哺乳动物)细胞的蛋白质合成机制之间存在相似性，但是仍存在可用于开发新的和选择性的抗微生物剂的足够的差别。因为在蛋白质生物合成中的独特作用，细菌氨基酰基-tRNA合成酶(aminoacyl-tRNA synthetases, aaRS)被认为是有期望的抗微生物靴标(Vaughan Μ. D. , et al. Investigation of Bioisosteric effects on the integration of substrates/inhibitors with the methionyl-tRNA synthetase from Escherichia coli. Medicinal Chemistry,2005,1 :227_237 ；和 RenauT.E.，et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry 1998，33 :121)。因此，期望开发提供潜在的抗微生物活性的新化合物。 在此将在本申请中提及的所有出版物、专利、专利申请和其它参考文献所披露的全部内容引入本申请作为参考。
发明内容
本申请公开的一个方面是治疗个体感染的方法，其包括向需要治疗的个体给予有效量的式(I)化合物或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物
权利要求
1.具有下式的化合物或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物
2.权利要求1的化合物，其中当A为-SO3H,R1和R2均为氧，以及R8为烷基或芳烷基时， 则η为1、2、3或4。
3.权利要求1的化合物，其中当A为-SO3H,R1和R2均为氧，以及R8为任选取代的烷基或任选取代的芳烷基时，则η为1、2、3或4。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中当A为-PO3H2时，则η为1、2、3或4。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中当A为-C(0) NHOH时，则R1为-C (0) R12或-(B)W-Co
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中每个任选取代的部分为任选取代有一个或多个选自下述的基团的所指示的部分羟基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤素、卤代烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、硫代酰氨基、脒基、氧代、氨肟基、甲基氨肟基、酰亚氨基、胍基、磺酰氨基、羧基、甲酰基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、芳基、杂芳基、芳基羰基、芳烷基羰基、羰基氨基、杂芳基羰基、杂芳烷基-羰基、烷基硫基、氨基烷基、氰基烷基、氨基甲酰基和脲基。
7.权利要求6的化合物，其中每个任选取代的部分为任选取代有一个或多个选自下述的基团的所指示的部分羟基、硝基、氨基、氰基、卤素、卤代烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、 硫代酰氨基、脒基、羧基、甲酰基、烷基、环烷基、烷氧基和烷氧基_烷基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中A为-S03H、-S02R9、-SO2N(Rltl)(Rn)或_Ρ03Η2。
9.权利要求8的化合物，其中A为-SO3H或-PO3H2。
10.权利要求9的化合物，其中A为-Ρ03Η2。
11.权利要求9的化合物，其中A为-S03H。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中Y为S。
13.权利要求1-11中任一项的化合物，其中Y为0。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中m为1、2或3。
15.权利要求14的化合物，其中m为1或2。
16.权利要求15的化合物，其中m为1。
17.权利要求15的化合物，其中m为2。
18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中η为0、1或2。
19.权利要求18的化合物，其中η为0或1。
20.权利要求19的化合物，其中η为0。
21.权利要求19的化合物，其中η为1。
22.权利要求1-21中任一项的化合物，其中ρ为0、1或2。
23.权利要求22的化合物，其中ρ为0或1。
24.权利要求23的化合物，其中ρ为0。
25.权利要求23的化合物，其中ρ为1。
26.权利要求1-25中任一项的化合物，其中R1为氢、-C(O)R12、- W_C、-OH或任选取代的烷基。
27.权利要求26的化合物，其中R1为氢、-C(O)R12或-⑶W_C。
28.权利要求27的化合物，其中R1为氢或-C(0)R12。
29.权利要求28的化合物，其中R1为氢。
30.权利要求27的化合物，其中R1为-(B)w-C0
31.权利要求30的化合物，其中R1为甘氨酸部分。
32.权利要求28的化合物，其中R1为-C(0)R12。
33.权利要求1-28和32中任一项的化合物，其中R12为氢或任选取代的烷基。
34.权利要求33的化合物，其中R12为氢。
35.权利要求1-27和30中任一项的化合物，其中连接成R1的B部分通过酰胺键连接。
36.权利要求1-27、30和35中任一项的化合物，其中每个B和C部分通过酰胺键与其相邻的B或C部分连接。
37.权利要求1-27、30和35-36中任一项的化合物，其中至少一个B或C为任选取代的脂族氨基酸部分，所述脂族氨基酸部分选自甘氨酸部分、缬氨酸部分、丙氨酸部分、亮氨酸部分和异亮氨酸部分。
38.权利要求37的化合物，其中每个B和C为任选取代的脂族氨基酸部分，所述脂族氨基酸部分选自甘氨酸部分、缬氨酸部分、丙氨酸部分、亮氨酸部分和异亮氨酸部分。
39.权利要求1-27、30和35-38中任一项的化合物，其中w为O。
40.权利要求1-27、30和35-38中任一项的化合物，其中w为1。
41.权利要求1_27、30和35-38中任一项的化合物，其中w为2。
42.权利要求1-27、30和35-41中任一项的化合物，其中至少一个B或C氨基酸部分为 D型。
43.权利要求42的化合物，其中每个B和C氨基酸部分为D型。
44.权利要求1-27、30和35-42中任一项的化合物，其中至少一个B或C氨基酸部分为 L型。
45.权利要求44的化合物，其中每个B和C氨基酸部分为L型。
46.权利要求1-45中任一项的化合物，其中R2为氢或任选取代的烷基。
47.权利要求46的化合物，其中R2为氢。
48.权利要求46的化合物，其中R2为烷基。
49.权利要求1-48中任一项的化合物，其中每个R3、R4、R5、R6和R7独立地为氢、卤素或-OR13。
50.权利要求49的化合物，其中每个R3、R4、R5、R6和R7独立地为氢或卤素。
51.权利要求49的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R7为氢。
52.权利要求1-51中任一项的化合物，其中R8为任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基_烷基、杂环烷基、杂环烷基_烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基。
53.权利要求52的化合物，其中R8为氢或任选取代的烷基。
54.权利要求53的化合物，其中R8为氢。
55.权利要求53的化合物，其中R8为任选取代的烷基。
56.权利要求55的化合物，其中R8为烷基。
57.权利要求56的化合物，其中R8为C1-C5烷基。
58.权利要求57的化合物，其中R8为甲基或乙基。
59.权利要求58的化合物，其中R8为甲基。
60.权利要求1的化合物，其中所述化合物为
61.权利要求1的化合物，其中所述化合物为
62.权利要求1的化合物，其中所述化合物为
63.权利要求1的化合物，其中所述化合物为
64.权利要求1的化合物，其中所述化合物为
65.一种制剂，其包含权利要求1-64中任一项的化合物和载体。
66.一种制剂，其包含有效量的权利要求1-64中任一项的化合物和载体。
67.权利要求65或66的制剂，其中所述载体为可药用载体。
68.权利要求65-67中任一项的制剂，其中所述制剂是稳定的。
69.权利要求65-68中任一项的制剂，其中所述化合物的浓度为约0.ImM至约500mM， 以及PH为约5. O至约8. O。
70.权利要求69的制剂，其中所述化合物的浓度为约ImM至约50mM，以及所述pH为约 6. 5 至约 8. O。
71.基本上纯的形式的权利要求1-64中任一项的化合物。
72.治疗个体感染的方法，其包括向所述个体给予有效量的下式化合物或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物
73.权利要求72的方法，其中所述感染选自细菌感染、孢子感染、真菌感染和病毒感^fe ο
74.权利要求72的方法，其中所述感染选自细菌感染、孢子感染和真菌感染。
75.权利要求72-74中任一项的方法，其中所述化合物口服给药。
76.权利要求72-74中任一项的方法，其中所述化合物肠胃外给药。
77.权利要求72-74中任一项的方法，其中所述化合物局部给药。
78.权利要求72-77中任一项的方法，其中所述化合物的剂量为约Ιμπιο 至约 IOmmol ο
79.权利要求72-77中任一项的方法，其中所述化合物的剂量为约IOmg至约lg。
80.权利要求72-77中任一项的方法，其中所述化合物的剂量为约0.1 μ mol/kg至约 100 μ mol/kgo
81.抑制微生物生长的方法，其包括使所述微生物与有效量的下式化合物或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物接触
82.抑制微生物中的蛋白质合成的方法，其包括使所述微生物与有效量的下式化合物或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物接触
83.权利要求81或82的方法，其中所述微生物为细菌、孢子、真菌或病毒。
84.权利要求72-83中任一项的方法，其中当A为-SO3H,Y为S，R1和R2均为氢，以及 R8为甲基或苄基时，则η为1、2、3或4。
85.权利要求72-83中任一项的方法，其中当A为-SO3H,R1和R2均为氢，以及R8为任选取代的芳烷基时，则η为1、2、3或4。
86.权利要求72-83中任一项的方法，其中当A为-SO3H,R1和R2均为氢，以及R8为任选取代的烷基或任选取代的芳烷基时，则η为1、2、3或4。
87.权利要求72-86中任一项的方法，其中当A为-PO3H2，以及Y为S时，则η为1、2、3 或4。
88.权利要求72-86中任一项的方法，其中当A为-PO3H2时，则η为1、2、3或4。
89.权利要求72-86中任一项的方法，其中所述式具有以下条件当A为-C(O)NHOH时， 则 R1 为-C(O)R12 或-⑶W-C。
90.权利要求72-89中任一项的方法，其中每个任选取代的部分为任选取代有一个或多个选自下述的基团的所指示的部分羟基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤素、卤代烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、硫代酰氨基、脒基、氧代、氨肟基、甲基氨肟基、酰亚氨基、胍基、磺酰氨基、羧基、甲酰基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基_烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、芳基、杂芳基、芳基羰基、芳烷基羰基、羰基氨基、杂芳基羰基、杂芳烷基-羰基、烷基硫基、氨基烷基、氰基烷基、氨基甲酰基和脲基。
91.权利要求90的方法，其中每个任选取代的部分为任选取代有一个或多个选自下述的基团的所指示的部分羟基、硝基、氨基、氰基、卤素、卤代烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、 硫代酰氨基、脒基、羧基、甲酰基、烷基、环烷基、烷氧基和烷氧基_烷基。
92.权利要求72-91 中任一项的方法，其中 A 为-S03H、-S02R9、-S02N(R1Q) (Rn)或 _Ρ03Η2。
93.权利要求92的方法，其中A为-SO3H或_Ρ03Η2。
94.权利要求93的方法，其中A为-PO3H20
95.权利要求94的方法，其中A为-SO3H0
96.权利要求72-95中任一项的方法，其中Y为S。
97.权利要求72-95中任一项的方法，其中Y为0。
98.权利要求72-97中任一项的方法，其中m为1、2或3。
99.权利要求98的方法，其中m为1或2。
100.权利要求99的方法，其中m为1。
101.权利要求99的方法，其中m为2。
102.权利要求72-101中任一项的方法，其中η为0、1或2。
103.权利要求102的方法，其中η为0或1。
104.权利要求103的方法，其中η为0。
105.权利要求103的方法，其中η为1。
106.权利要求72-105中任一项的方法，其中ρ为0、1或2。
107.权利要求106的方法，其中ρ为0或1。
108.权利要求107的方法，其中ρ为0。
109.权利要求108的方法，其中ρ为1。
110.权利要求72-109中任一项的方法，其中R1为氢、-C(O)R12、-(B)W-C、-OH或任选取代的烷基。
111.权利要求110的方法，其中R1为氢、-C(O)R12或-⑶w-c。
112.权利要求111的方法，其中R1为氢或-C(0)R12。
113.权利要求112的方法，其中R1为氢。
114.权利要求111的方法，其中R1为-(B)w-C0
115.权利要求114的方法，其中R1为甘氨酸部分。
116.权利要求112的方法，其中R1为-C(0)R12。
117.权利要求72-112和116中任一项的方法，其中R12为氢或任选取代的烷基。
118.权利要求117的方法，其中R12为氢。
119.权利要求72-111和114中任一项的方法，其中连接成R1的B部分通过酰胺键连接。
120.权利要求72-111、114和119中任一项的方法，其中每个B和C部分通过酰胺键与它的相邻的B或C部分连接。
121.权利要求72-111、114和119-120中任一项的方法，其中至少一个B或C为任选取代的脂族氨基酸部分，所述脂族氨基酸部分选自甘氨酸部分、缬氨酸部分、丙氨酸部分、亮氨酸部分和异亮氨酸部分。
122.权利要求121的方法，其中每个B和C为任选取代的脂族氨基酸部分，所述脂族氨基酸部分选自甘氨酸部分、缬氨酸部分、丙氨酸部分、亮氨酸部分和异亮氨酸部分。
123.权利要求72-111、114和119-122中任一项的方法，其中w为0。
124.权利要求72-111、114和119-122中任一项的方法，其中w为1。
125.权利要求72-111、114和119-122中任一项的方法，其中w为2。
126.权利要求72-111、114和119-125中任一项的方法，其中至少一个B或C氨基酸部分为D型。
127.权利要求126的方法，其中每个B和C氨基酸部分为D型。
128.权利要求72-111、114和119-126中任一项的方法，其中至少一个B或C氨基酸部分为L型。
129.权利要求128的方法，其中每个B和C氨基酸部分为L型。
130.权利要求72-129中任一项的方法，其中R2为氢或任选取代的烷基。
131.权利要求130的方法，其中R2为氢。
132.权利要求130的方法，其中R2为烷基。
133.权利要求72-132中任一项的方法，其中每个R3、R4、R5、R6和R7独立地为氢、卤素或-OR13。
134.权利要求133的方法，其中每个R3、R4、R5、R6和R7独立地为氢或卤素。
135.权利要求134的方法，其中R3、R4、R5、R6和R7为氢。
136.权利要求72-135中任一项的方法，其中R8为任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基_烷基、杂环烷基、杂环烷基_烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基。
137.权利要求136的方法，其中R8为氢或任选取代的烷基。
138.权利要求137的方法，其中R8为氢。
139.权利要求137的方法，其中R8为任选取代的烷基。
140.权利要求139的方法，其中R8为烷基。
141.权利要求140的方法，其中R8SC1-C5烷基。
142.权利要求141的方法，其中R8为甲基或乙基。
143.权利要求142的方法，其中R8为甲基。
144.权利要求72-83中任一项的方法，其中所述化合物为
145.权利要求72-83中任一项的方法，其中所述化合物为
146.权利要求72-83中任一项的方法，其中所述化合物为
147.权利要求72-83中任一项的方法，其中所述化合物为
148.权利要求72-83中任一项的方法，其中所述化合物为 或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物。
149.权利要求72-83中任一项的方法，其中所述化合物为
150.权利要求1-62中任一项的化合物，其用于治疗个体感染的方法中。
151.权利要求1-62中任一项的化合物在制备用于治疗个体感染的方法中的药物的用途。
全文摘要
本发明提供了甲硫氨酸类似物，其可用于抑制蛋白质合成，抑制微生物生长和/或治疗感染性疾病。在一些情况中，所述类似物呈现出杀菌、抗菌、抗感染、抗微生物、杀孢子、消毒、抗真菌和/或抗病毒性质。还提供了治疗方法和制备方法，以及试剂盒和单位剂量。
文档编号A61K31/16GK102171185SQ200980139013
公开日2011年8月31日 申请日期2009年7月31日 优先权日2008年8月1日
发明者曼索尔.巴希里, 阿夫萨内.拉希米-拉里贾尼 申请人:拜奥西尼斯医药股份有限公司
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