治疗精神病学障碍的组合物和方法
专利名称：治疗精神病学障碍的组合物和方法
技术领域：
本发明涉及单独应用抗癫痫药或将抗癫痫药与精神兴奋药组合应用治疗精神病学障碍。特别的是，本发明涉及用于治疗与损伤、异常或降低的认知加工(特别是能够具有高级执行功能的认知加工)相关的精神病学障碍的方法和组合物。
背景技术：
认知加工使得人选择性地注意、过滤、反射和区分输入的信息并且将其与思维和想法整合。这些过程对于高级执行功能是特别重要的。执行功能是目标引导行为必需的。 它们包括启动和终止行动的能力，监视和改变所需行为的能力，以及当面对新任务和情况时计划未来行为的能力。执行功能包括一套控制和调节其它能力和行为的认知能力，使得人预料结果并且适当改变情况。另外，形成新的概念和想法的能力通常在理论上被认为是执行功能的组成。特别的是，这包括程序化、组织和整合社会信息的认知功能，并且在复杂人际互动中应用，所述的人际互动形成人类社会交往和互动的基础。因此缺陷或异常的认知加工会表现在受高级执行功能控制的行为上。认知加工中的缺陷可能导致在对话过程中过度集中在特定的主题上和/或不能同时加工正常社会互动中通常和自主发生的多重想法。取而代之，个体可能选择优选的、更舒适的并且可能更熟悉的主题。结果表现在抵抗或难以跟随自然流畅的对话。另外，对于存在和不存在注意力和集中能力损伤的个体，药物治疗的顺应性是一个长期存在和困难的问题。降低的顺应性影响和可能限制所有介入的功效，通常是提供持续精神治疗受益的最大限制因素。例如，对于在成年人中应用精神兴奋药，12个月的顺应性比例约为33%。损伤的核心区出现在想法的顺序和组织。这在临床上出现在诊断为注意缺陷多动症[(ADHD) ；DSM-IV-TR 障碍，如 Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders (精神病的诊断与统计手册)第 4 版(AmericanPsychiatric Association, 2000)，和 Snyder，Nussbaum, & Robins (Eds.)，2006，出处同上(特别是 2 框)和 Weiss & Murray，2003中描述的]的成年人中并且通常用精神兴奋药治疗。初期和时常显著的改善通常让步于恢复器官组织紊乱和不能坚持药物治疗并且最终停止治疗。除非在自主和轻易能够处理社会信息中有一致性的改善，由兴奋药提供的刺激的增益将不可避免的减弱，导致伴随的症状复发。发明概述本发明人已经将单独应用抗癫痫药或将抗癫痫药与精神兴奋药组合治疗ADHD或某些其它DSM-IV-TR障碍的早期观察延伸到治疗其它精神病学障碍。特别的是，尽管不是唯一的，本发明解决了一个重要的需求，为治疗具有与高级执行功能相关的认知加工的潜在的缺陷或异常的精神病学障碍提供了有效的治疗选择。第一方面，本发明提供了在需要的个体中治疗除癫痫、双相性精神障碍或注意缺陷多动症(ADHD)之外的精神病学障碍的方法，该方法包括给个体施用一种或多种抗癫痫药或其可药用盐从而治疗精神病学障碍的步骤，其中抗癫痫药的量对于癫痫或癫痫症状的情绪稳定治疗而言是亚治疗。
第二方面，本发明提供了一种或多种抗癫痫药或其可药用盐，其用于治疗除癫痫、 双相性精神障碍或注意缺陷多动症(ADHD)之外的精神病学障碍，其中抗癫痫药的量对于癫痫或癫痫症状的情绪稳定治疗而言是亚治疗。优选的是，第一方面和第二方面的精神病学障碍不是DSM-IV-TR交流障碍、综合性精神发育障碍或焦虑症。第三方面，本发明提供了在需要的个体中治疗除癫痫、双相性精神障碍或注意缺陷多动症(ADHD)之外的精神病学障碍的方法，该方法包括给个体施用一种或多种抗癫痫药或其可药用盐，以及一种或多种精神兴奋药或其可药用盐从而治疗精神病学障碍的步骤，其中抗癫痫药的量对于癫痫或癫痫症状的情绪稳定治疗而言是亚治疗。第四方面，本发明提供了一种或多种抗癫痫药或其可药用盐，以及一种或多种精神兴奋药或其可药用盐，其组合用于治疗除癫痫、双相性精神障碍或注意缺陷多动症 (ADHD)之外的精神病学障碍，其中抗癫痫药的量对于癫痫或癫痫症状的情绪稳定治疗而言是亚治疗。在上述方面的一个实施方案中，精神病学障碍是与高级执行功能中的损伤或缺陷相关的。在上述方面的另一个实施方案中，精神病学障碍不是发育障碍或婴儿期、儿童期或青春期中通常诊断的障碍。在上述方面的另一个实施方案中，精神病学障碍是退行性障碍。在上述方面的另一个实施方案中，精神病学障碍是精神病性精神障碍。在上述方面的另一个实施方案中，精神病学障碍是与降低药物治疗方案的坚持或对药物治疗方案的非顺应性相关的，所述的药物治疗方案包括施用除精神兴奋药之外的治疗剂或者除了精神兴奋药之外还施用治疗剂。在上述方面的另一个实施方案中，精神病学障碍是进食障碍。在某些特别的实施方案中，精神病学障碍选自退行性障碍和/或运动障碍例如帕金森病、痴呆和轻度认知损伤；成瘾；药物治疗方案坚持的降低或对药物治疗方案的非顺应性；眼睛注视相关障碍；精神抑郁症；精神病性精神障碍例如精神分裂症；进食障碍例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛；睡眠障碍；发育性运用障碍；图雷特综合征和人格障碍。上述方法的一个特别实施方案包括在单独施用抗癫痫药或将抗癫痫药与精神兴奋药组合施用之前确定所述个体是否或可能需要预防性或治疗性治疗所述的精神病学障碍的步骤。该步骤可以通过单独进行临床评估、基因测定或遗传咨询或将其组合进行而实现。第五方面，本发明提供药物组合物，该药物组合物包含组合的一种或多种抗癫痫药或其可药用盐和一种或多种精神兴奋药或其可药用盐；以及可药用载体、稀释剂和/或赋形剂。第六方面，本发明提供了药盒，该药盒包含第一种药物组合物，该药物组合物包含 (i) 一种或多种抗癫痫药或其可药用盐以及可药用载体、稀释剂和/或赋形剂；和(ii)第二种药物组合物，该药物组合物包含一种或多种精神兴奋药以及可药用载体、稀释剂和/ 或赋形剂。
优选的是，第一种药物组合物作为剂量单位提供，所述的剂量单位包含一定量的抗癫痫药，所述的量对于情绪稳定或癫痫是亚治疗。该药盒还包括根据本发明的方法应用第一种和第二种药物组合物的组合的说明书。优选的是根据每一个上述方面，当单独施用时，抗癫痫药或其可药用盐的存在或施用量对于情绪稳定或者治疗癫痫或癫痫症状典型地有效的总日剂量是亚治疗。在优选的实施方案中，当单独应用时，抗癫痫药的量小于在情绪稳定或者治疗癫痫或癫痫症状典型地有效的抗癫痫药日剂量的50%。在特别的实施方案中，当单独应用时，抗癫痫药的量小于情绪稳定或者治疗癫痫或癫痫症状典型地有效的抗癫痫药日剂量的 40%、30%、20% 或 10%。在进一步优选的实施方案中，抗癫痫药与精神兴奋药的比例可以是约1 800至 800 1、约 1 400 至 400 1、约 1 100 至 100 1、约 1 10 至 10 1、约 1 5 至 5 1、约 1 4 至 4 1、约 1 3 至 3 1、约 1 2 至 2 1 或约 1 1。在其它优选的实施方案中，抗癫痫药和精神兴奋药各自的量可以是(a)约0. Img 至50mg丙戊酸钠或其衍生物，和0. 1至20mg硫酸右苯丙胺；(b)约Img至400mg丙戊酸钠或其衍生物，和1至200mg硫酸右苯丙胺；(c)约0. 5mg至80mg托吡酯，和1至400mg哌甲酯；(d)约0. 5mg至80mg托吡酯，和1至200mg硫酸右苯丙胺；(e)约0. 25mg至80mg苯妥英，和1至400mg哌甲酯；(f)约0. 25mg至80mg苯妥英，和约1至200mg硫酸右苯丙胺；(g) 约0. 5mg至200mg卢非酰胺，和1至400mg哌甲酯；(h)约0. 5mg至200mg卢非酰胺，和1至 200mg硫酸右苯丙胺；(A)约Img至400mg丙戊酸钠或其衍生物，和约1至80mg苯妥英以及约1至200mg硫酸右苯丙胺；⑶约Img至2000mg丙戊酸钠或其衍生物，和约1至80mg苯妥英以及约1至200mg硫酸右苯丙胺；(C)约Img至2000mg丙戊酸钠或其衍生物，和约1 至80mg托吡酯以及约1至200mg硫酸右苯丙胺；或者(D)约Img至2000mg丙戊酸钠或其衍生物，和约1至80mg苯妥英以及约1至400mg哌甲酯。另一方面，本发明提供了用于治疗精神病学障碍的方法和药物组合物，其中将抗癫痫药和非兴奋药的组合施用于个体，或者存在于药物组合物中。碰在早期工作中，本发明人证实单独的低剂量抗癫痫药或者将低剂量抗癫痫药与精神兴奋药组合能有效治疗ADHD，其是神经行为发育障碍，显著的症状是注意力不集中、活动过度和搏动性。尽管ADHD是儿童期最常诊断的心理学障碍之一，长期研究表明症状通常持续到成年期[参见Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (精神病的诊断与统计手册)第 4 版(American Psychiatric Association，2000)，称为 DSM-IV-TR。 还参见 Snyder，Nussbaum，& Robins (Eds.)，2006，出处同上(特别是 2 框)和 Weiss & Murray，2003，出处同上]。还发现低剂量抗癫痫药的治疗可用于治疗交流障碍、综合性精神发育障碍和焦虑症，特别是落入DSM-IV-TR分类中的那些交流障碍(例如表达性语言障碍、混合性感受-表达性语言障碍、音位学障碍、口吃、交流障碍N0S(=未另行规定)；综合性精神发育障碍(孤独症谱系障碍例如孤独症和阿斯波哥障碍；雷特障碍、儿童瓦解性精神障碍和综合性精神发育障碍NOQ ；以及焦虑症(例如广泛性焦虑症)。
还证实单独的低剂量抗癫痫药或者将低剂量抗癫痫药与精神兴奋药组合的治疗改善了阅读理解力和/或与学习困难相关的阅读流畅，治疗与学习困难相关的眼睛运动功能障碍，治疗异常眼扫视运动和改善小脑介导的运动计划和程序化。因此，除了 ADHD和/或DSM-IV-TR交流障碍、综合性精神发育障碍和焦虑症，本发明将单独应用抗癫痫药或者将抗癫痫药与精神兴奋药组合应用治疗特别延伸至具有与高级执行功能相关的认知加工的潜在的缺陷或异常的心理学障碍，尽管没有限制。因此，在特别的形式中，本发明涉及治疗患有除ADHD、双相性精神障碍、癫痫和交流障碍之外的心理学障碍；综合性精神发育障碍和焦虑症，特别是落入上述DSM-IV-TR分类中的那些的个体的方法，其中该方法包括给个体施用一种或多种抗癫痫药。在另一个特别的形式中，本发明涉及共同治疗患有除ADHD、癫痫或双相性精神障碍之外的心理学障碍的个体的方法，其中该方法包括给个体组合施用一种或多种抗癫痫药和一种或多种精神兴奋药。优选的是，这些方法不是为了改善阅读理解力和/或与学习困难相关的阅读流畅、治疗与学习困难相关的眼睛运动功能障碍、治疗异常眼扫视运动或改善小脑介导的运动计划和程序化的目的。在进一步的特别的形式中，本发明提供了一种或多种抗癫痫药与一种或多种精神兴奋药的特别组合。该组合物可以用于治疗心理学障碍包括ADHD、双相性精神障碍和上述其它DSM-IV-TR障碍以及其它心理学障碍，特别是具有与高级执行功能相关的认知加工的潜在的缺陷或异常的那些，以及本文描述的其它精神病学障碍。这些药物组合物还有助于改善阅读理解力和/或与学习困难相关的阅读流畅、治疗与学习困难相关的眼睛运动功能障碍、治疗异常眼扫视运动和改善小脑介导的运动计划和程序化以及严重精神病学障碍的前驱症状。除非另外定义，本文所用的所有的技术和科学术语具有与本领域技术人员通常所理解的相同的含义(例如在药物化学和医学中，包括精神病学)。除非禁忌或另外说明，在这些描述和整个说明书中，术语“一个”和“一种”表示一个(种)或多个(种)，术语“或者”表示和/或。除非另外说明，本文所用的所有的技术和科学术语具有与本领域技术人员通常所理解的相同的含义(例如在药物化学中)。“包括”表示包括但不限于单词“包括”之后的。因此应用术语“包括”表示所列的要素是需要的或强制性的，但其它要素是任选的并且可以存在或可以不存在。“由......组成”表示包括但不限于短语“由......组成”之后的。因此短语
“由......组成”表示所列的要素是需要的或强制性的，并且不可以存在其它要素。“基本由......组成”表示包括短语之后所列的任何要素并且限于不干扰或引起
公开中指定的所列要素的活性或作用的其它要素。因此，短语“基本由......组成”表示
所列的要素是需要的或强制性的，但其它要素是任选的，并且取决于它们是否影响所列要素的活性或作用而可以存在或可以不存在。本文所用的“个体”或“患者”表示需要治疗的任何个体，并且通常表示根据本发明实施治疗的受试者。个体可以是任何脊椎动物，但优选是哺乳动物。如果是哺乳动物，个体优选是人，但也可以是饲养的家畜、实验室个体或宠物。个体最优选是成年人、儿童或婴儿，其是或已经是治疗、观察或试验对象。除非上下文另外要求，本文所用的术语“治疗”表示在一定程度上消除医学病症 (例如心理学障碍)，使得根据临床可接受的标准改善医学病症。例如，“治疗心理学障碍”表示改善障碍或缓解患者特别障碍的症状，其中改善和缓解是用临床可接受的标准试验(例如患者自我评估量表)和/或经验检验来评估的。除非上下文另外要求，本文所用的“治疗”还包括预防性治疗。本文所用的术语“活性剂”或“试剂”表示能影响生物学系统的任何机体的或生物化学性质、通路、分子或与生物体(包括但不限于动物和人)相关的相互作用的任何物质。 特别的是，本文所用的活性剂包括但不限于用于诊断、治愈、缓和、治疗或预防人或其它动物的疾病，或在其它方面提高人或动物身体或精神正常的任何物质。生物学活性分子的实例包括但不限于肽、蛋白质、酶和小分子药物。适用于本文描述的方法和组合物的活性剂的类别包括但不限于药物、前药、放射性核素、显像剂、聚合物、抗生素、杀菌剂、抗病毒药、抗炎齐IJ、抗肿瘤剂、心血管剂、抗焦虑剂、激素、生长因子、留体剂、微生物来源的毒素等。根据本发明，某些活性剂、生物学活性分子和其它活性化合物可以作为对映异构体存在。当它们具有两个或多个手性中心时，它们还可以作为非对映异构体存在。应当理解的是所用这些异构体及其混合物包括在本发明的范围内。另外，某些结晶形式的活性剂或化合物可以作为多晶型物存在，并且其包括在本发明中。另外，某些活性剂或化合物可以与水形成溶剂化物(即水合物)或者与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且这些溶剂化物也包括在本发明范围内。本文所用的术语“共同治疗”和“组合治疗”应当表示通过施用一种或多种抗癫痫药和一种或多种精神兴奋药治疗需要的个体，其中精神兴奋药和抗惊厥药或抗癫痫药是通过任何适合的方式同时、依次、分别施用的或者以单个药物制剂或组合施用。当精神兴奋药和抗惊厥药或抗癫痫药以分开的剂量形式施用时，每种化合物每天施用的剂量数可以是相同的或不同的。精神兴奋药和抗惊厥药或抗癫痫药可以通过相同或不同的施用途经施用。术语“有效量”或“治疗有效量”表示活性化合物在组织系统、动物或人中产生生物学或医学响应的量，所述的响应是研究人员、兽医、医学博士或其它临床医生所寻找的， 其包括缓解所治疗的疾病或障碍的一种或多种症状；降低所治疗的疾病或障碍的一种或多种症状的严重程度；或者在其它方面提供所需的效果。准确剂量将根据多种因素而不同，例如个体依赖的变量(例如年龄、医学史等)、障碍或病症以及所影响的治疗。特别是涉及共同治疗或组合治疗(包括施用一种或多种抗癫痫药和一种或多种精神兴奋药)的本发明的方面，治疗有效量表示一起施用的活性剂的组合的量，以便合并的效果产生所需的生物学或医学响应。例如，共同治疗(包括施用精神兴奋药和至少一种适合的抗癫痫药)的治疗有效量是精神兴奋药的量和适合的抗癫痫药的量，当一起或依次施用时，其具有治疗有效的组合效果。另外，本领域技术人员公认的是在用治疗有效量的共同治疗的情况下，如在以上的实例中，精神兴奋药的量或适合的抗癫痫药的量各自可以是或可以不是治疗有效的。除非另外说明，本文所用的术语“抗癫痫活性剂”和缩略语“AED”将与本文所用的术语“抗惊厥活性剂”、“抗惊厥药”、“抗癫痫情绪稳定药”、“情绪稳定药”和“抗癫痫药”互换应用，表示当给个体或患者施用活性剂时，能够治疗、抑制或预防发作活动或原发性发作的活性剂。
当不希望被任何特别的理论约束时，相信AED的准确化学分类不对本发明组合物和方法中任何特别的AED的应用起决定性作用。而是，这是AED在治疗癫痫、癫痫发作前或医源性(ictogenic)事件、惊厥、情绪稳定中的功效，其辨别本发明中有用的相关化合物或试剂。因此，单独或组合本发明范围内类似的不同类型的精神兴奋药的不同化学类型的AED 是有用的和相关的(适当调整剂量)。特别的是，本发明的组合治疗在治疗特别的心理学障碍中更加有效，部分是因为在治疗可能的认知功能障碍或损伤中发现组合具有令人惊讶的效果。实际上，提供的临床实例证实了不同类型的AED与不同类型的精神兴奋药组合的功效和相关性。AED的特别的实例包括丙戊酸钠(二 -正丙基乙酸钠)及其衍生物(丙戊酸、丙戊匹酯、丙戊酸半钠、双丙戊酸钠、丙戊酰基酰胺(valproylamide)例如丙戊酰胺、德巴金 (Depakene)、双丙戊酸钠、双丙戊酸钠ER)、噻加宾、乙琥胺、唑尼沙胺、卡马西平、奥卡西平、 拉莫三嗪、噻加宾、加巴喷丁、普瑞巴林、苯妥英、扑米酮、苯巴比妥(phenobarbitone)、苯巴比妥(phenobarital)、托吡酯、地西泮和相关化合物以及左乙拉西坦。在特别的实施方案中，AED选自布瓦西坦(brivaracetam)、卡马西平、氯巴占、氯硝西泮、乙琥胺、非尔氨酯、加巴喷丁、拉克酰胺(lacosamide)、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、扑米酮、瑞替加滨、卢非酰胺、沙芬酰胺(safinamide)、 舍曲西坦(seletracetam)、他仑帕奈、噻加宾、托吡酯、丙戊酸盐、氨己烯酸、唑尼沙胺、苯并二氮杂革、巴比妥酸盐(酯)和镇静催眠药。特别优选的AED是丙戊酸钠及其衍生物、噻加宾、托吡酯、卡马西平、奥卡西平、乙苯妥英、苯妥英、加巴喷丁、普瑞巴林和卢非酰胺。在另一个实施方案中，抗惊厥药或抗癫痫药选自卡马西平、氯巴占、氯硝西泮、乙琥胺、非尔氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、 奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、扑米酮、瑞替加滨、卢非酰胺、他仑帕奈、噻加宾、托吡酯、丙戊酸盐、氨己烯酸和唑尼沙胺。在另一个实施方案中，抗惊厥药或抗癫痫药选自卡马西平、拉莫三嗪、苯巴比妥、 苯妥英、托吡酯、丙戊酸盐和唑尼沙胺。优选的是，抗惊厥药或抗癫痫药选自卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯妥英、普瑞巴林、卢非酰胺、丙戊酸盐和托吡酯。 更优选的是，抗惊厥药或抗癫痫药选自加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、普瑞巴林、卢非酰胺、丙戊酸盐和托吡酯。在进一步的实施方案中，抗癫痫药选自丙戊酸盐、卢非酰胺、托吡酯和苯妥英。在特别的实施方案中，抗惊厥药或抗癫痫药的实例包括但不限于通过作用模式或化学分类非排他性描述的以下实例(a) AMPA 拮抗剂，例如 AMP-397、E-2007、NS-1209、他仑帕奈、perampanel 等；(b)苯并二氮杂罩，例如地西泮、劳拉西泮、氯硝西泮、氯巴占、氯氮$、咪达唑仑、 尼美西泮、硝西泮、替马西泮等；(c)巴比妥，例如苯巴比妥、异戊巴比妥、甲基苯巴比妥、扑米酮、巴比沙隆钠、美沙比妥、戊巴比妥等；(d)丙戊酸盐(包括脂肪酸衍生物)，例如丙戊酸、丙戊酸半钠、丙戊酰胺、双丙戊酸钠、戊诺酰胺等；(e)GABA相关活性剂，例如加巴喷丁 (2_[1_(氨基甲基)环己基]乙酸)、普瑞巴林(⑶-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸)、氨己烯酸等；(f)AED，例如氯西加酮、瑞替加滨、卢非酰胺(1-[(2，6_ 二氟苯基)甲基]三唑-4-酰胺)、SPD-421 (DP-VPA)、Τ-2000、XP-13512 等；(g)亚胺基芪，例如卡马西平、奥卡西平等；(h)乙内酰脲，例如苯妥英钠、苯妥英、美芬妥英、磷苯妥英钠、乙苯妥英等；(h) NMDA拮抗剂，例如拉克酰胺(harkoseride)等；⑴钠通道阻断剂，例如BIA-2093、C0-102862、拉莫三嗪等；(j)琥珀酰亚胺，例如甲琥胺、乙琥胺等；(k)羧酸，例如噻加宾等；(l)AED，例如乙酰唑胺、氯美噻唑乙二磺酸盐、唑尼沙胺、非尔氨酯、托吡酯、噻加宾、左乙拉西坦、briveracetam、GSK-362115、GSK-406725、ICA-69673、CBD 大麻衍生物、异戊酰胺(NPS-1776)、RWJ-333369(卡立胺酯(carisbamate))、沙芬酰胺、舍曲西坦、索瑞托胺、司替戊醇、丙戊塞胺等；(m)巧恶唑烷二酮，例如三甲双酮、甲乙双酮、依沙双酮等；(η)琥珀酰亚胺，例如乙琥胺、苯琥胺、甲琥胺等；(ο)吡咯烷，例如左乙拉西坦等；(ρ)磺胺，例如乙酰唑胺、醋甲唑胺、唑尼沙胺、舒噻美等；(q)氨基丁酸等；(r)氨基磺酸酯取代的单糖，例如托吡酯0，3:4，5_双-0-(1-甲基亚乙基)-β -D-吡喃果糖氨基磺酸酯))等;(s)酰胺，例如卡马西平、奥卡西平、卢非酰胺等；(t)芳族烯丙基醇，例如司替戊醇等；(U)脲，例如苯乙酰脲、苯丁酰脲等；(ν)苯基三嗪，例如拉莫三嗪等；(w)氨基甲酸酯，例如依米氨酯、非尔氨酯、甲丙氨酯等；(χ)吡咯烷,例如布瓦西坦、levetriacetame、奈非西坦、selectracetam等；禾口(xi) 丁子香酚，例如烯丙基-2-甲氧基苯酚)。苯基丁子香酚、苄基丁子香酚和苯基乙基丁子香酚。在一个实施方案中，情绪稳定药是Y -氨基丁酸(GABA)增强剂，即GABA能活性剂。在进一步的实例中，本领域中已经描述了多种AED并且用作抗癫痫药和情绪稳定药。例如，在以下公开的专利或专利申请中提及的那些描述了与它们公开的活性剂相关的用于它们制备的适合的方法以及它们施用的剂量。将这些出版物并入本文作为参考。EP-0021121-A公开了一组3，5_ 二氨基_6_ (取代的苯基)_1，2，4_三嗪，其在治疗中枢神经系统(CNQ障碍中有活性，例如治疗癫痫。一种这类三嗪是3，5-二氨基-6-(2， 3- 二氯苯基)-1，2，4-三嗪，其可选择地称为拉莫三嗪。EP-0372934-A公开了嘧啶化合物用于治疗CNS障碍。EP-0372934-A的实施例18公开了 2，4- 二氨基-5- (2，3- 二氯苯基)~6~氟甲基嘧啶。WO 97/09317公开了该化合物的R(_)对映异构体，R(_) _2，4_ 二氨基_5_(2，3_ 二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，基本上没有相应的S (+)对映异构体。W098/38174公开了吡嗪衍生物，包括卢非酰胺，用于治疗CNS障碍，例如癫痫。W099/32462涉及三嗪化合物，其用于治疗中枢神经系统(CNQ疾病和障碍，即化合物5-氨基-6-[2，3，5-三氯苯基]-1，2，4-三嗪及其可药用衍生物。W000/1M88涉及吡嗪化合物，用于治疗CNS疾病和产生的障碍。除非另外说明，本文所用的术语“精神兴奋药”或“精神兴奋活性剂”和术语“中枢神经系统兴奋药”和“CNS兴奋药”将互换应用并且表示能够产生增加或增强心理运动活性的活性剂。但是，如本领域技术人员所知的和本文所定义的，本文所用的术语“精神兴奋药” 和“CNS兴奋药”不表示例如咖啡因和尼古丁的活性剂，其不被认为是精神兴奋药，至少因为它们不增加啮齿类的运动行为(Sulzer, D.等人，Prog. Neurobio. 75 (6) :406-433)。大量精神兴奋药是本领域已知的并且适合用于本发明。当不希望被任何特别的理论约束时，相信精神兴奋药的准确化学分类不对本发明组合物和方法中任何特别的精神兴奋药的应用起决定性作用。而是，这是精神兴奋药在增加或增强心理运动活性的功效，其包括在本发明中。因此，与本发明范围内类似不同类型的AED组合的不同化学类型的精神兴奋药同样是有用的和相关的(适当调整剂量)。实际上，提供的临床实例证实不同类型的精神兴奋药与不同类型的AED组合的功效和相关性。用于本发明组合物的精神兴奋药包括但不限于哌甲酯(Ritalin)，以约0. 01至约2. 5mg/kg/天施用；右苯丙胺(Dexedrine)，以约0. 07至约1. 5mg/kg/天施用；苯丙胺 (Adderall)，以约0. 05至约1. 5mg/kg/天施用；和匹莫林(Cylert)，以约0. 1至约2. Omg/ kg/天施用。本发明中应用的精神兴奋药的实例包括一类称为苯丙胺的化合物。本领域技术人员理解的术语“苯丙胺”典型地包括α-甲基-苯乙基-胺部分。示例性的苯丙胺是苯丙胺、甲基苯丙胺和右苯丙胺或“右旋安非他命”。右苯丙胺或“D-苯丙胺”或“右旋安非他命”是苯丙胺的右旋(D)立体异构体。药物形式的苯丙胺包括例如硫酸右苯丙胺 (DexaminTM、DextrostatTM、Dexadrine )、右苯丙胺、混合的苯丙胺盐(Adderall XR ))和匹莫林(Cylert ))。哌甲酯典型地被配制成盐酸盐用于制药用途(例如Ritalin 、RitalineLA , Focal in、Concerta、Methylin、Attenta、Lorentin、Daytrana、Tranquilyn、 Equasym 、Riphenidate 、Rubifen , Metadate CD 、Biphentin )。哌甲酯在美国专利号 2，957，880中有描述，并且Biphentin 在加拿大专利23558 和2355644中有描述。尽管不是学术上，苯丙胺、哌甲酯以相似的途径在CNS或脑中发挥功能。哌甲酯典型地具有相对短的作用时间0至4小时)。因此，已经开发了缓慢释放或持续释放的制剂或递送方法，例如Concerta 和透皮贴剂，以Daytrana 市售。缓慢或控制释放的制剂的进一步的实例是本领域已知的，例如公开的美国专利申请号2007/0059349中描述的。这些药物的典型剂量在Wilens 和 Dodson，2004，Clin. Psychiatry 65 :1301-1313 中有描述(哌甲酯-青少年0. 6至1. 0mg/kg/天；成年人每天20至IOOmg ；苯丙胺-青少年0. 3至1. 5mg/kg/天；成年人10至70mg/天；匹莫林-青少年1. 0至3. 0mg/kg/天；成年人75至150mg/天)。本发明中所用的其它实例包括=Eugeroics,例如阿屈非尼、Armodafinil、卡非多、 莫达非尼；苯乙胺，例如4-氟苯丙胺、4-氟甲基苯丙胺、4-甲基甲卡西酮、4-ΜΤΑ、α -PPP,胺非氯醛、苯丙胺(右苯丙胺、Adderall)、苯丙胺苄氰、苄非他明、安非他酮、卡西酮、对氯苯丁胺、氯苄雷司、氯特胺、苯环戊胺、安非拉酮、二甲氧苯丙胺、二甲基苯丙胺、二甲基卡西酮、二苯基脯氨醇、麻黄碱、肾上腺素、乙卡西酮、乙基苯丙胺、芬坎法明、苯丙胺乙茶碱、芬氟拉明、芬普雷司、苯丙斯德宁、呋芬雷司、左甲苯丙胺、赖右苯丙胺(Vyvance ) (L_赖氨酸-d-苯丙胺)、MDMA、美芬雷司、甲基苯丙胺、甲卡西酮、甲氧非君、醋酸甲泼尼龙制剂、奥克巴胺、对羟基苯丙胺、PMA, PMEA、PMMA、PPAP、苯甲曲秦、芬美曲秦、芬特明、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、普罗林坦、丙基苯丙胺、伪麻黄碱、司来吉兰、昔奈弗林、Tenamphetamine、赛洛丙胺；哌嗪，例如BZP、MeOPP, MBZP, mCPP、2C-B_BZP ；黄嘌呤，例如氨茶碱、副黄嘌呤、可可碱、茶碱；托烷，例如布索芬新、CFT、古柯乙烯、可卡因、二甲卡因、Lometopane、PIT、PTT、 RTI-121、特索芬辛、托帕利酯、WF-23、WF-33 ；胆碱能药，例如槟榔碱、可替宁；惊厥药，例如荷包牡丹碱、克他命(Gabazine)、戊四氮、印防己毒素、士的宁、侧柏酮；苯基氨基巧恶唑，例如4-甲基-阿米雷司、阿米雷司、氯氨雷司、非诺唑酮、氟氨雷司、匹莫林、托扎啉酮；其它， 例如金刚烷胺、安咪奈丁、贝美格、BPAP、克仑特罗、氯苯环胺、环喷他明、赛普罗酯、脱氧哌苯甲醇、哌醋乙酯、香草二乙胺、双苯次甲丁胺、GYKI-52895、己环酸盐、茚达雷司、茚达曲林、异美汀、马吲哚、MDPV、美索卡、哌甲酯、右哌甲酯、萘基异丙胺、尼可刹米、Nocaine、诺米芬辛、左法哌酯、邻苯二甲酰亚氨基苯丙酮、哌苯甲醇、普罗林坦、丙己君、吡咯戊酮、2-庚胺、伐诺司林、育亨宾、齐洛呋胺、地阿诺、二乙基氨基乙醇、盐酸二甲弗林、盐酸乙非他明、 盐酸芬坎法明、盐酸芬乙茶碱、盐酸芬氟拉明、盐酸芬普雷司、盐酸洛贝林、戊四氮、丙己君。可以应用两种或多种精神兴奋药的组合。本文描述的所提到的所有精神兴奋药包括其可药用盐，适合的话，和缓慢释放以及延长释放的制剂，以及所列活性剂的前药。这类前药的实例是赖右苯丙胺(L-赖氨酸-d-苯丙胺)。治疗组合除了一种或多种抗癫痫药之外，本发明的治疗组合还包含在组合中有效的一种或多种精神兴奋药，与单独一种药物相比，其提供增强了的治疗一种或多种心理学障碍或症状或症状的另一种可能原因。包括施用一种或多种精神兴奋药和至少一种适合的抗癫痫药的共同治疗的治疗有效量是精神兴奋药的量和适合的抗癫痫药的量，当一起或依次施用时，具有治疗有效的组合效果。当分别施用时，组合的每个单位剂量的每种活性剂的量包括每种活性剂当前的治疗有效量。因此，通常地并且没有限制，本文的药物组合物包含每个单位剂量单位(例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、栓剂、茶匙(teaspoonful)等)各自约0. l-3000mg每种活性剂或其中的任何范围。然而，剂量可以取决于患者的需求、所治疗病症的严重程度和所应用的活性剂而不同。可以应用每日施用或周期后给药。在治疗组合和组合制剂或剂量方案的某些优选的实施方案中，特别是本文描述的本发明的特别方法中所用的那些，情绪稳定药所施用的剂量在情绪稳定、控制发作或躁狂方面是亚治疗的。这意味着所施用的剂量低于施用于癫痫患者和患有双相性精神障碍的个体的剂量范围，以获得情绪稳定、控制发作或控制躁狂，正如适合的。如以上提及的，应用该亚治疗剂量对于本文描述的治疗是有利的。用于治疗心境障碍或癫痫以及相关障碍的本文公开的抗惊厥药和抗癫痫药的治疗有效剂量水平和剂量方案可以通过本领域技术人员容易地确定。例如，批准上市的药物的治疗剂量和方案是公开可获得的，例如包装标签上、标准剂量指导中、标准剂量参考文献例如 Physician' s DeskReference (Medical Economics Company 或在线 http://www. pdrel.com)以及其它来源所列的。在丙戊酸钠的情况中，丙戊酸钠(Sanofi-Aventis)的产品信息显示对于治疗成年人的躁狂症(例如双相性精神障碍)，控制症状典型地出现在1，000至2，OOOmg/天的范围内，(即约20至30mg/kg/天)。在卡马西平的情况中，用于治疗癫痫发作的典型的剂量范围是400至SOOmg/天。在托吡酯的情况中，用于控制癫痫发作的目标剂量在100至500mg/ 天之间。与丙戊酸钠(及其衍生物)相比，对于情绪稳定的亚治疗剂量在本文中被认为是小于400mg/天或％ig/kg/天、优选剂量小于300mg/天。最小剂量典型地至少25mg/天、例如至少50或IOOmg/天或者至少0. 3,0. 5或lmg/kg/天。剂量是以不依赖于患者体重和基于患者体重来表示的，因此可以应用最小和最大剂量。典型的是，对于儿童更通常应用mg/ kg/天，而对于成年人总的mg/天可能更适合。丙戊酸钠及其衍生物的这些剂量，上限小于治疗癫痫或双相性精神障碍的正常治疗剂量范围下限的50%，并且下限约为治疗癫痫或双相性精神障碍的正常治疗剂量范围的5至10%。这些剂量可以作为指南用于计算其它情绪稳定药的相对剂量，所述的剂量将构成亚治疗剂量。例如，在卡马西平的情况中，优选的亚治疗剂量范围为25至200mg/天、例如大于 50,75或IOOmg/天，但小于250、200或150mg/天。在托吡酯的情况中，优选的亚治疗剂量范围为6. 25至75mg/天、例如至少10、15、20、30或40mg/天，但小于80,75或60mg/天。在苯妥英的情况中，优选的亚治疗剂量范围为20至SOmg/天、例如大于30或40mg/天，但小于70或60mg/天。在普瑞巴林的情况中，优选的亚治疗剂量范围为30至SOmg/天、例如大于30或40mg/天，但小于80或70mg/天。在卢非酰胺的情况中，优选的亚治疗剂量范围为 5至200mg/天、例如大于10或20mg/天，但小于150或175mg/天。优选的是，亚治疗剂量小于50%、例如小于40%或30%的施用于癫痫患者和患有双相性精神障碍的个体以获得情绪稳定、控制发作或控制躁狂的最小剂量，如适合的。例如，发明人已经发现对于人个体中测试的特别的化合物，10%的施用于癫痫患者和患有双相性精神障碍的个体以获得情绪稳定、控制发作或控制躁狂的正常最小剂量工作很好，如适合的。亚治疗剂量可以低至2. 5%、5%或10%的施用于癫痫患者和患有双相性精神障碍的个体以获得情绪稳定、控制发作或控制躁狂的最小剂量，如适合的。下面是某些AED的列表，包括它们常见的最小抗惊厥药剂量，用来说明最初亚治疗的AED剂量的计算。因此，本发明上下文中用于情绪稳定的亚治疗剂量优选(尽管不是排他性的)小于50%、例如小于40%或30%的以下所列的每种特别活性剂的最小剂量，例如对于乙苯妥英，亚治疗剂量小于500mg/天、例如小于400或300mg/天。本发明上下文中所施用的最小剂量优选至少2. 5、5或10%的以下所列的用于情绪稳定的最小治疗剂量，例如在乙苯妥英的情况中，至少25、50或IOOmg/天。在卢非酰胺的情况中，对于抗癫痫治疗或情绪稳定，亚治疗范围内的优选剂量小于50%的以下所列的用于情绪稳定的最小治疗剂量，即小于200mg/天。
权利要求
1.在需要的个体中治疗除癫痫、双相性精神障碍或注意缺陷多动症(ADHD)之外的精神病学障碍的方法，该方法包括给个体施用一种或多种抗癫痫药或其可药用盐从而治疗精神病学障碍的步骤，其中抗癫痫药的量对于癫痫或癫痫症状的情绪稳定治疗而言是亚治疗。
2.在需要的个体中治疗除癫痫、双相性精神障碍或注意缺陷多动症(ADHD)之外的精神病学障碍的方法，该方法包括给个体施用一种或多种抗癫痫药或其可药用盐以及一种或多种精神兴奋药或其可药用盐从而治疗精神病学障碍的步骤，其中抗癫痫药的量对于癫痫或癫痫症状的情绪稳定治疗而言是亚治疗。
3.权利要求1或权利要求2的方法，其中精神病学障碍选自与高级执行功能损伤或缺陷相关的精神病学障碍；除发育障碍之外的精神病学障碍；退行性障碍；精神病性精神障碍；进食障碍；以及与药物治疗方案降低的顺应性或非顺应性相关的精神病学障碍，所述的药物治疗方案包括施用除精神兴奋药之外的治疗剂或者除了精神兴奋药之外还施用治疗剂。
4.权利要求1的方法，其不是交流障碍；综合性精神发育障碍；或焦虑症。
5.上述权利要求中任意一项的方法，其中精神病学障碍选自退行性障碍和/或运动障碍例如帕金森病、痴呆和轻度认知损伤；成瘾；药物治疗方案坚持的降低或对药物治疗方案的非顺应性；眼睛注视相关障碍；精神抑郁症；精神病性精神障碍例如精神分裂症；进食障碍例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛；睡眠障碍；和人格障碍。
6.权利要求1或权利要求2的方法，其中施用单一的抗癫痫药。
7.权利要求1的方法，其中施用两种或多种抗癫痫药。
8.上述权利要求中任意一项的方法，其中抗癫痫药的量小于在情绪稳定或者治疗癫痫或癫痫症状中典型地有效的抗癫痫药的日剂量的50%。
9.权利要求8的方法，其中抗癫痫药的量小于在情绪稳定或者治疗癫痫或癫痫症状中典型地有效的抗癫痫药的日剂量的40%、30%、20%或10%。
10.上述权利要求中任意一项的方法，其中抗癫痫药选自AMPA拮抗剂、苯并二氮杂革、巴比妥、丙戊酸盐、GABA类似物、亚胺基芪、乙内酰脲、NMDA拮抗剂、钠通道阻断剂、羧酸、ρ恶唑烷二酮、琥珀酰亚胺、吡咯烷、磺胺、氨基丁酸、氨基磺酸酯取代的单糖、酰胺、芳族烯丙基醇、脲、苯基三嗪、氨基甲酸酯、吡咯烷、氯西加酮、瑞替加滨、卢非酰胺(1_[(2， 6- 二氟苯基)甲基]三唑-4-酰胺)、SPD-421 (DP-VPA)、Τ-2000、XP-13512,乙酰唑胺、 氯美噻唑乙二磺酸盐、唑尼沙胺、非尔氨酯、托吡酯、噻加宾、左乙拉西坦、briveracetam、 GSK-362115、GSK-406725、ICA-69673、CBD 大麻衍生物、异戊酰胺(NPS-1776)、 RWJ-333369(卡立胺酯)、沙芬酰胺、舍曲西坦、索瑞托胺、司替戊醇和丙戊塞胺。
11.权利要求10的方法，其中抗癫痫药选自卡马西平、氯巴占、氯硝西泮、乙琥胺、非尔氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、扑米酮、 瑞替加滨、卢非酰胺、他仑帕奈、噻加宾、托吡酯、丙戊酸盐或其衍生物、氨己烯酸和唑尼沙胺。
12.权利要求11的方法，其中抗癫痫药选自丙戊酸盐或其衍生物、卢非酰胺、托吡酯和苯妥英。
13.权利要求2的方法，其中精神兴奋药选自阿屈非尼、金刚烷胺、Armodafinil、卡非多、莫达非尼、4-氟苯丙胺、4-氟甲基苯丙胺、4-甲基甲卡西酮、4-ΜΤΑ、α-ΡΡΡ、胺非氯醛、 苯丙胺、右苯丙胺、Adderall、苯丙胺苄氰、苄非他明、安非他酮、卡西酮、对氯苯丁胺、氯苄雷司、氯特胺、苯环戊胺、安非拉酮、二甲氧苯丙胺、二甲基苯丙胺、二甲基卡西酮、二苯基脯氨醇、麻黄碱、肾上腺素、乙卡西酮、乙基苯丙胺、芬坎法明、苯丙胺乙茶碱、芬氟拉明、芬普雷司、苯丙斯德宁、呋芬雷司、左甲苯丙胺、赖右苯丙胺、L-赖氨酸-d-苯丙胺、MDMA、美芬雷司、甲基苯丙胺、甲卡西酮、甲氧非君、醋酸甲泼尼龙制剂、奥克巴胺、对羟基苯丙胺、PMA, PMEA、PMMA、PPAP、苯甲曲秦、芬美曲秦、芬特明、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、普罗林坦、丙基苯丙胺、伪麻黄碱、司来吉兰、昔奈弗林、！"enamphetamine、赛洛丙胺、哌嗪、BZP、MeOPP, MBZP, mCPP、2C-B-BZP、托烷、布索芬新、CFT、古柯乙烯、可卡因、二甲卡因、Lometopane, PIT、PTT、 RTI-121、特索芬辛、托帕利酯、WF-23、WF-33、胆碱能药、槟榔碱、可替宁、惊厥药、荷包牡丹碱、克他命、戊四氮、印防己毒素、士的宁、侧柏酮、苯基氨基巧恶唑、4-甲基-阿米雷司、阿米雷司、氯氨雷司、非诺唑酮、氟氨雷司、匹莫林、托扎啉酮、安咪奈丁、贝美格、BPAP、克仑特罗、氯苯环胺、环喷他明、赛普罗酯、脱氧哌苯甲醇、哌醋乙酯、香草二乙胺、双苯次甲丁胺、 GYKI-52895、己环酸盐、茚达雷司、茚达曲林、异美汀、马吲哚、MDPV、美索卡、哌甲酯、右哌甲酯、萘基异丙胺、尼可刹米、Nocaine、诺米芬辛、左法哌酯、邻苯二甲酰亚氨基苯丙酮、哌苯甲醇、普罗林坦、丙己君、吡咯戊酮、2-庚胺、伐诺司林、育亨宾、齐洛呋胺、地阿诺、二乙基氨基乙醇、盐酸二甲弗林、盐酸乙非他明、盐酸芬坎法明、盐酸芬乙茶碱、盐酸芬氟拉明、盐酸芬普雷司、盐酸洛贝林、戊四氮和丙己君。
14.药物组合物，该药物组合物包含组合的一种或多种抗癫痫药或其可药用盐和一种或多种精神兴奋药或其可药用盐，以及可药用载体、稀释剂和/或赋形剂；其中抗癫痫药的量对于癫痫或癫痫症状的情绪稳定治疗而言是亚治疗。
15.药盒，该药盒包含第一种药物组合物，该药物组合物包含(i)一种或多种抗癫痫药或其可药用盐以及可药用载体、稀释剂和/或赋形剂；和(ii)第二种药物组合物，该药物组合物包含一种或多种精神兴奋药以及可药用载体、稀释剂和/或赋形剂，其中抗癫痫药的量对于癫痫或癫痫症状的情绪稳定治疗而言是亚治疗。
16.权利要求15的药盒，其中第一种药物组合物是以包含对于情绪稳定或癫痫而言是亚治疗的剂量的抗癫痫药的剂量单位提供的。
17.权利要求14的药物组合物或者权利要求15或权利要求16的药盒，其中抗癫痫药选自AMPA拮抗剂、苯并二氮杂革、巴比妥、丙戊酸盐、GABA类似物、亚胺基芪、乙内酰脲、NMDA拮抗剂、钠通道阻断剂、羧酸、ρ恶唑烷二酮、琥珀酰亚胺、吡咯烷、磺胺、氨基丁酸、 氨基磺酸酯取代的单糖、酰胺、芳族烯丙基醇、脲、苯基三嗪、氨基甲酸酯、吡咯烷、氯西加酮、瑞替加滨、卢非酰胺(1-[(2，6_ 二氟苯基)甲基]三唑-4-酰胺)、SPD-421 (DP-VPA)、 T-2000、XP-13512、乙酰唑胺、氯美噻唑乙二磺酸盐、唑尼沙胺、非尔氨酯、托吡酯、噻加宾、 左乙拉西坦、briveracetam、GSK-362115、GSK-406725、ICA-69673、CBD 大麻衍生物、异戊酰胺(NPS-1776)、RWJ-333369(卡立胺酯)、沙芬酰胺、舍曲西坦、索瑞托胺、司替戊醇和丙戊塞胺。
18.权利要求17的药物组合物或药盒，其中抗癫痫药选自卡马西平、氯巴占、氯硝西泮、乙琥胺、非尔氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、扑米酮、瑞替加滨、卢非酰胺、他仑帕奈、噻加宾、托吡酯、丙戊酸盐或其衍生物、氨己烯酸和唑尼沙胺。
19.权利要求18的药物组合物或药盒，其中抗癫痫药选自丙戊酸盐或其衍生物、卢非酰胺、托吡酯和苯妥英。
20.权利要求14-19中任意一项的药物组合物或药盒，其中当单独应用时，抗癫痫药的量小于在情绪稳定或者治疗癫痫或癫痫症状中典型地有效的抗癫痫药的日剂量的50%。
21.权利要求20的药物组合物或药盒，其中当单独应用时，抗癫痫药的量小于在情绪稳定或者治疗癫痫或癫痫症状中典型地有效的抗癫痫药的日剂量的40^^30^^20%或 10%。
22.权利要求14-21中任意一项的药物组合物或药盒，其中精神兴奋药选自阿屈非尼、金刚烷胺、Armodafinil、卡非多、莫达非尼、4-氟苯丙胺、4-氟甲基苯丙胺、4-甲基甲卡西酮、4-ΜΤΑ、α -ΡΡΡ、胺非氯醛、苯丙胺、右苯丙胺、Adderall、苯丙胺苄氰、苄非他明、安非他酮、卡西酮、对氯苯丁胺、氯苄雷司、氯特胺、苯环戊胺、安非拉酮、二甲氧苯丙胺、二甲基苯丙胺、二甲基卡西酮、二苯基脯氨醇、麻黄碱、肾上腺素、乙卡西酮、乙基苯丙胺、芬坎法明、苯丙胺乙茶碱、芬氟拉明、芬普雷司、苯丙斯德宁、呋芬雷司、左甲苯丙胺、赖右苯丙胺、 L-赖氨酸-d-苯丙胺、MDMA、美芬雷司、甲基苯丙胺、甲卡西酮、甲氧非君、醋酸甲泼尼龙制齐U、奥克巴胺、对羟基苯丙胺、PMA、PMEA、PMMA、PPAP、苯甲曲秦、芬美曲秦、芬特明、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、普罗林坦、丙基苯丙胺、伪麻黄碱、司来吉兰、昔奈弗林、Tenamphetamine, 赛洛丙胺、哌嗪、82 、]^0 、]\^2 、11^ 、2(-8-82 、托烷、布索芬新丄 1\古柯乙烯、可卡因、 二甲卡因、Lometopane, PIT、PTT、RTI-121、特索芬辛、托帕利酯、WF-23、WF-33、胆碱能药、 槟榔碱、可替宁、惊厥药、荷包牡丹碱、克他命、戊四氮、印防己毒素、士的宁、侧柏酮、苯基氨基唑、4-甲基-阿米雷司、阿米雷司、氯氨雷司、非诺唑酮、氟氨雷司、匹莫林、托扎啉酮、 安咪奈丁、贝美格、BPAP、克仑特罗、氯苯环胺、环喷他明、赛普罗酯、脱氧哌苯甲醇、哌醋乙酯、香草二乙胺、双苯次甲丁胺、GYKI-52895、己环酸盐、茚达雷司、茚达曲林、异美汀、马吲哚、MDPV、美索卡、哌甲酯、右哌甲酯、萘基异丙胺、尼可刹米、Nocaine、诺米芬辛、左法哌酯、 邻苯二甲酰亚氨基苯丙酮、哌苯甲醇、普罗林坦、丙己君、吡咯戊酮、2-庚胺、伐诺司林、育亨宾、齐洛呋胺、地阿诺、二乙基氨基乙醇、盐酸二甲弗林、盐酸乙非他明、盐酸芬坎法明、盐酸芬乙茶碱、盐酸芬氟拉明、盐酸芬普雷司、盐酸洛贝林、戊四氮和丙己君。
23.权利要求14-22中任意一项的药物组合物或药盒，其中施用的抗癫痫药与精神兴奋药的比例选自⑴约1 800至800 1;约1 400至400 1 ；约1 100至100 1 ； 约 1 10 至 10 1 ；约 1 5 至 5 1 ；约 1 2 至 2 1 ；和约 1 1。
24.权利要求14-22中任意一项的药物组合物或药盒，其包含(a)约0.Img至50mg丙戊酸钠或其衍生物，和0. 1至20mg硫酸右苯丙胺；(b)约Img至400mg丙戊酸钠或其衍生物，和1至200mg硫酸右苯丙胺；(c)约0. 5mg至80mg托吡酯，和1至400mg哌甲酯；(d)约 0. 5mg至80mg托吡酯，和1至200mg硫酸右苯丙胺；(e)约0. 25mg至80mg苯妥英，和1至 400mg哌甲酯；(f)约0. 25mg至80mg苯妥英，和约1至200mg硫酸右苯丙胺；(g)约0. 5mg至 200mg卢非酰胺，和1至400mg哌甲酯；或者(h)约0. 5mg至200mg卢非酰胺，和1至200mg 硫酸右苯丙胺。
25.权利要求14-22中任意一项的药物组合物或药盒，其包含(A)约Img至400mg丙戊酸钠或其衍生物，和约1至80mg苯妥英以及约1至200mg硫酸右苯丙胺；⑶约Img至 2000mg丙戊酸钠或其衍生物，和约1至80mg苯妥英以及约1至200mg硫酸右苯丙胺；(C) 约Img至2000mg丙戊酸钠或其衍生物，和约1至80mg托吡酯以及约1至200mg硫酸右苯丙胺；或者⑶约Img至2000mg丙戊酸钠或其衍生物，和约1至80mg苯妥英以及约1至 400mg哌甲酯。
26.权利要求14-25中任意一项的药物组合物或药盒，其是选自以下的可施用的剂型 用于口服施用的片剂、多颗粒制剂；用于口服施用的溶液剂、持续释放制剂、混悬剂或酏剂； 可注射制剂、可植入装置、局部制剂、固体和/或贮库型透皮递送装置、栓剂、口含片剂和吸入制剂，例如预期被吸入或滴入窦的控制释放的颗粒制剂或喷雾剂、合剂或其它局部介质。
27.权利要求沈的药物组合物或药盒，其进一步被定义为固体口服剂型，配制成片剂或胶囊剂。
28.权利要求2-13中任意一项的方法，其中抗癫痫药或其可药用盐和精神兴奋药或其可药用盐作为权利要求14-27中任意一项的药物组合物施用。
全文摘要
本发明提供了治疗精神病学障碍学障碍的方法，其包括施用一种或多种抗癫痫药和任选一种或多种精神兴奋药。本发明还提供了包含组合的一种或多种抗癫痫药和一种或多种精神兴奋药的药物组合物。精神病学障碍学障碍包括但不限于与认知加工损伤相关的那些、变性障碍例如轻度认识损伤、帕金森病、痴呆、对治疗方案的非顺应性和进食障碍。
文档编号A61K31/4192GK102170874SQ200980139075
公开日2011年8月31日 申请日期2009年8月6日 优先权日2008年8月6日
发明者P·波德 申请人:高思福斯中心(控股)有限公司
技术领域：
本发明涉及单独应用抗癫痫药或将抗癫痫药与精神兴奋药组合应用治疗精神病学障碍。特别的是，本发明涉及用于治疗与损伤、异常或降低的认知加工(特别是能够具有高级执行功能的认知加工)相关的精神病学障碍的方法和组合物。
背景技术：
认知加工使得人选择性地注意、过滤、反射和区分输入的信息并且将其与思维和想法整合。这些过程对于高级执行功能是特别重要的。执行功能是目标引导行为必需的。 它们包括启动和终止行动的能力，监视和改变所需行为的能力，以及当面对新任务和情况时计划未来行为的能力。执行功能包括一套控制和调节其它能力和行为的认知能力，使得人预料结果并且适当改变情况。另外，形成新的概念和想法的能力通常在理论上被认为是执行功能的组成。特别的是，这包括程序化、组织和整合社会信息的认知功能，并且在复杂人际互动中应用，所述的人际互动形成人类社会交往和互动的基础。因此缺陷或异常的认知加工会表现在受高级执行功能控制的行为上。认知加工中的缺陷可能导致在对话过程中过度集中在特定的主题上和/或不能同时加工正常社会互动中通常和自主发生的多重想法。取而代之，个体可能选择优选的、更舒适的并且可能更熟悉的主题。结果表现在抵抗或难以跟随自然流畅的对话。另外，对于存在和不存在注意力和集中能力损伤的个体，药物治疗的顺应性是一个长期存在和困难的问题。降低的顺应性影响和可能限制所有介入的功效，通常是提供持续精神治疗受益的最大限制因素。例如，对于在成年人中应用精神兴奋药，12个月的顺应性比例约为33%。损伤的核心区出现在想法的顺序和组织。这在临床上出现在诊断为注意缺陷多动症[(ADHD) ；DSM-IV-TR 障碍，如 Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders (精神病的诊断与统计手册)第 4 版(AmericanPsychiatric Association, 2000)，和 Snyder，Nussbaum, & Robins (Eds.)，2006，出处同上(特别是 2 框)和 Weiss & Murray，2003中描述的]的成年人中并且通常用精神兴奋药治疗。初期和时常显著的改善通常让步于恢复器官组织紊乱和不能坚持药物治疗并且最终停止治疗。除非在自主和轻易能够处理社会信息中有一致性的改善，由兴奋药提供的刺激的增益将不可避免的减弱，导致伴随的症状复发。发明概述本发明人已经将单独应用抗癫痫药或将抗癫痫药与精神兴奋药组合治疗ADHD或某些其它DSM-IV-TR障碍的早期观察延伸到治疗其它精神病学障碍。特别的是，尽管不是唯一的，本发明解决了一个重要的需求，为治疗具有与高级执行功能相关的认知加工的潜在的缺陷或异常的精神病学障碍提供了有效的治疗选择。第一方面，本发明提供了在需要的个体中治疗除癫痫、双相性精神障碍或注意缺陷多动症(ADHD)之外的精神病学障碍的方法，该方法包括给个体施用一种或多种抗癫痫药或其可药用盐从而治疗精神病学障碍的步骤，其中抗癫痫药的量对于癫痫或癫痫症状的情绪稳定治疗而言是亚治疗。
第二方面，本发明提供了一种或多种抗癫痫药或其可药用盐，其用于治疗除癫痫、 双相性精神障碍或注意缺陷多动症(ADHD)之外的精神病学障碍，其中抗癫痫药的量对于癫痫或癫痫症状的情绪稳定治疗而言是亚治疗。优选的是，第一方面和第二方面的精神病学障碍不是DSM-IV-TR交流障碍、综合性精神发育障碍或焦虑症。第三方面，本发明提供了在需要的个体中治疗除癫痫、双相性精神障碍或注意缺陷多动症(ADHD)之外的精神病学障碍的方法，该方法包括给个体施用一种或多种抗癫痫药或其可药用盐，以及一种或多种精神兴奋药或其可药用盐从而治疗精神病学障碍的步骤，其中抗癫痫药的量对于癫痫或癫痫症状的情绪稳定治疗而言是亚治疗。第四方面，本发明提供了一种或多种抗癫痫药或其可药用盐，以及一种或多种精神兴奋药或其可药用盐，其组合用于治疗除癫痫、双相性精神障碍或注意缺陷多动症 (ADHD)之外的精神病学障碍，其中抗癫痫药的量对于癫痫或癫痫症状的情绪稳定治疗而言是亚治疗。在上述方面的一个实施方案中，精神病学障碍是与高级执行功能中的损伤或缺陷相关的。在上述方面的另一个实施方案中，精神病学障碍不是发育障碍或婴儿期、儿童期或青春期中通常诊断的障碍。在上述方面的另一个实施方案中，精神病学障碍是退行性障碍。在上述方面的另一个实施方案中，精神病学障碍是精神病性精神障碍。在上述方面的另一个实施方案中，精神病学障碍是与降低药物治疗方案的坚持或对药物治疗方案的非顺应性相关的，所述的药物治疗方案包括施用除精神兴奋药之外的治疗剂或者除了精神兴奋药之外还施用治疗剂。在上述方面的另一个实施方案中，精神病学障碍是进食障碍。在某些特别的实施方案中，精神病学障碍选自退行性障碍和/或运动障碍例如帕金森病、痴呆和轻度认知损伤；成瘾；药物治疗方案坚持的降低或对药物治疗方案的非顺应性；眼睛注视相关障碍；精神抑郁症；精神病性精神障碍例如精神分裂症；进食障碍例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛；睡眠障碍；发育性运用障碍；图雷特综合征和人格障碍。上述方法的一个特别实施方案包括在单独施用抗癫痫药或将抗癫痫药与精神兴奋药组合施用之前确定所述个体是否或可能需要预防性或治疗性治疗所述的精神病学障碍的步骤。该步骤可以通过单独进行临床评估、基因测定或遗传咨询或将其组合进行而实现。第五方面，本发明提供药物组合物，该药物组合物包含组合的一种或多种抗癫痫药或其可药用盐和一种或多种精神兴奋药或其可药用盐；以及可药用载体、稀释剂和/或赋形剂。第六方面，本发明提供了药盒，该药盒包含第一种药物组合物，该药物组合物包含 (i) 一种或多种抗癫痫药或其可药用盐以及可药用载体、稀释剂和/或赋形剂；和(ii)第二种药物组合物，该药物组合物包含一种或多种精神兴奋药以及可药用载体、稀释剂和/ 或赋形剂。
优选的是，第一种药物组合物作为剂量单位提供，所述的剂量单位包含一定量的抗癫痫药，所述的量对于情绪稳定或癫痫是亚治疗。该药盒还包括根据本发明的方法应用第一种和第二种药物组合物的组合的说明书。优选的是根据每一个上述方面，当单独施用时，抗癫痫药或其可药用盐的存在或施用量对于情绪稳定或者治疗癫痫或癫痫症状典型地有效的总日剂量是亚治疗。在优选的实施方案中，当单独应用时，抗癫痫药的量小于在情绪稳定或者治疗癫痫或癫痫症状典型地有效的抗癫痫药日剂量的50%。在特别的实施方案中，当单独应用时，抗癫痫药的量小于情绪稳定或者治疗癫痫或癫痫症状典型地有效的抗癫痫药日剂量的 40%、30%、20% 或 10%。在进一步优选的实施方案中，抗癫痫药与精神兴奋药的比例可以是约1 800至 800 1、约 1 400 至 400 1、约 1 100 至 100 1、约 1 10 至 10 1、约 1 5 至 5 1、约 1 4 至 4 1、约 1 3 至 3 1、约 1 2 至 2 1 或约 1 1。在其它优选的实施方案中，抗癫痫药和精神兴奋药各自的量可以是(a)约0. Img 至50mg丙戊酸钠或其衍生物，和0. 1至20mg硫酸右苯丙胺；(b)约Img至400mg丙戊酸钠或其衍生物，和1至200mg硫酸右苯丙胺；(c)约0. 5mg至80mg托吡酯，和1至400mg哌甲酯；(d)约0. 5mg至80mg托吡酯，和1至200mg硫酸右苯丙胺；(e)约0. 25mg至80mg苯妥英，和1至400mg哌甲酯；(f)约0. 25mg至80mg苯妥英，和约1至200mg硫酸右苯丙胺；(g) 约0. 5mg至200mg卢非酰胺，和1至400mg哌甲酯；(h)约0. 5mg至200mg卢非酰胺，和1至 200mg硫酸右苯丙胺；(A)约Img至400mg丙戊酸钠或其衍生物，和约1至80mg苯妥英以及约1至200mg硫酸右苯丙胺；⑶约Img至2000mg丙戊酸钠或其衍生物，和约1至80mg苯妥英以及约1至200mg硫酸右苯丙胺；(C)约Img至2000mg丙戊酸钠或其衍生物，和约1 至80mg托吡酯以及约1至200mg硫酸右苯丙胺；或者(D)约Img至2000mg丙戊酸钠或其衍生物，和约1至80mg苯妥英以及约1至400mg哌甲酯。另一方面，本发明提供了用于治疗精神病学障碍的方法和药物组合物，其中将抗癫痫药和非兴奋药的组合施用于个体，或者存在于药物组合物中。碰在早期工作中，本发明人证实单独的低剂量抗癫痫药或者将低剂量抗癫痫药与精神兴奋药组合能有效治疗ADHD，其是神经行为发育障碍，显著的症状是注意力不集中、活动过度和搏动性。尽管ADHD是儿童期最常诊断的心理学障碍之一，长期研究表明症状通常持续到成年期[参见Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (精神病的诊断与统计手册)第 4 版(American Psychiatric Association，2000)，称为 DSM-IV-TR。 还参见 Snyder，Nussbaum，& Robins (Eds.)，2006，出处同上(特别是 2 框)和 Weiss & Murray，2003，出处同上]。还发现低剂量抗癫痫药的治疗可用于治疗交流障碍、综合性精神发育障碍和焦虑症，特别是落入DSM-IV-TR分类中的那些交流障碍(例如表达性语言障碍、混合性感受-表达性语言障碍、音位学障碍、口吃、交流障碍N0S(=未另行规定)；综合性精神发育障碍(孤独症谱系障碍例如孤独症和阿斯波哥障碍；雷特障碍、儿童瓦解性精神障碍和综合性精神发育障碍NOQ ；以及焦虑症(例如广泛性焦虑症)。
还证实单独的低剂量抗癫痫药或者将低剂量抗癫痫药与精神兴奋药组合的治疗改善了阅读理解力和/或与学习困难相关的阅读流畅，治疗与学习困难相关的眼睛运动功能障碍，治疗异常眼扫视运动和改善小脑介导的运动计划和程序化。因此，除了 ADHD和/或DSM-IV-TR交流障碍、综合性精神发育障碍和焦虑症，本发明将单独应用抗癫痫药或者将抗癫痫药与精神兴奋药组合应用治疗特别延伸至具有与高级执行功能相关的认知加工的潜在的缺陷或异常的心理学障碍，尽管没有限制。因此，在特别的形式中，本发明涉及治疗患有除ADHD、双相性精神障碍、癫痫和交流障碍之外的心理学障碍；综合性精神发育障碍和焦虑症，特别是落入上述DSM-IV-TR分类中的那些的个体的方法，其中该方法包括给个体施用一种或多种抗癫痫药。在另一个特别的形式中，本发明涉及共同治疗患有除ADHD、癫痫或双相性精神障碍之外的心理学障碍的个体的方法，其中该方法包括给个体组合施用一种或多种抗癫痫药和一种或多种精神兴奋药。优选的是，这些方法不是为了改善阅读理解力和/或与学习困难相关的阅读流畅、治疗与学习困难相关的眼睛运动功能障碍、治疗异常眼扫视运动或改善小脑介导的运动计划和程序化的目的。在进一步的特别的形式中，本发明提供了一种或多种抗癫痫药与一种或多种精神兴奋药的特别组合。该组合物可以用于治疗心理学障碍包括ADHD、双相性精神障碍和上述其它DSM-IV-TR障碍以及其它心理学障碍，特别是具有与高级执行功能相关的认知加工的潜在的缺陷或异常的那些，以及本文描述的其它精神病学障碍。这些药物组合物还有助于改善阅读理解力和/或与学习困难相关的阅读流畅、治疗与学习困难相关的眼睛运动功能障碍、治疗异常眼扫视运动和改善小脑介导的运动计划和程序化以及严重精神病学障碍的前驱症状。除非另外定义，本文所用的所有的技术和科学术语具有与本领域技术人员通常所理解的相同的含义(例如在药物化学和医学中，包括精神病学)。除非禁忌或另外说明，在这些描述和整个说明书中，术语“一个”和“一种”表示一个(种)或多个(种)，术语“或者”表示和/或。除非另外说明，本文所用的所有的技术和科学术语具有与本领域技术人员通常所理解的相同的含义(例如在药物化学中)。“包括”表示包括但不限于单词“包括”之后的。因此应用术语“包括”表示所列的要素是需要的或强制性的，但其它要素是任选的并且可以存在或可以不存在。“由......组成”表示包括但不限于短语“由......组成”之后的。因此短语
“由......组成”表示所列的要素是需要的或强制性的，并且不可以存在其它要素。“基本由......组成”表示包括短语之后所列的任何要素并且限于不干扰或引起
公开中指定的所列要素的活性或作用的其它要素。因此，短语“基本由......组成”表示
所列的要素是需要的或强制性的，但其它要素是任选的，并且取决于它们是否影响所列要素的活性或作用而可以存在或可以不存在。本文所用的“个体”或“患者”表示需要治疗的任何个体，并且通常表示根据本发明实施治疗的受试者。个体可以是任何脊椎动物，但优选是哺乳动物。如果是哺乳动物，个体优选是人，但也可以是饲养的家畜、实验室个体或宠物。个体最优选是成年人、儿童或婴儿，其是或已经是治疗、观察或试验对象。除非上下文另外要求，本文所用的术语“治疗”表示在一定程度上消除医学病症 (例如心理学障碍)，使得根据临床可接受的标准改善医学病症。例如，“治疗心理学障碍”表示改善障碍或缓解患者特别障碍的症状，其中改善和缓解是用临床可接受的标准试验(例如患者自我评估量表)和/或经验检验来评估的。除非上下文另外要求，本文所用的“治疗”还包括预防性治疗。本文所用的术语“活性剂”或“试剂”表示能影响生物学系统的任何机体的或生物化学性质、通路、分子或与生物体(包括但不限于动物和人)相关的相互作用的任何物质。 特别的是，本文所用的活性剂包括但不限于用于诊断、治愈、缓和、治疗或预防人或其它动物的疾病，或在其它方面提高人或动物身体或精神正常的任何物质。生物学活性分子的实例包括但不限于肽、蛋白质、酶和小分子药物。适用于本文描述的方法和组合物的活性剂的类别包括但不限于药物、前药、放射性核素、显像剂、聚合物、抗生素、杀菌剂、抗病毒药、抗炎齐IJ、抗肿瘤剂、心血管剂、抗焦虑剂、激素、生长因子、留体剂、微生物来源的毒素等。根据本发明，某些活性剂、生物学活性分子和其它活性化合物可以作为对映异构体存在。当它们具有两个或多个手性中心时，它们还可以作为非对映异构体存在。应当理解的是所用这些异构体及其混合物包括在本发明的范围内。另外，某些结晶形式的活性剂或化合物可以作为多晶型物存在，并且其包括在本发明中。另外，某些活性剂或化合物可以与水形成溶剂化物(即水合物)或者与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且这些溶剂化物也包括在本发明范围内。本文所用的术语“共同治疗”和“组合治疗”应当表示通过施用一种或多种抗癫痫药和一种或多种精神兴奋药治疗需要的个体，其中精神兴奋药和抗惊厥药或抗癫痫药是通过任何适合的方式同时、依次、分别施用的或者以单个药物制剂或组合施用。当精神兴奋药和抗惊厥药或抗癫痫药以分开的剂量形式施用时，每种化合物每天施用的剂量数可以是相同的或不同的。精神兴奋药和抗惊厥药或抗癫痫药可以通过相同或不同的施用途经施用。术语“有效量”或“治疗有效量”表示活性化合物在组织系统、动物或人中产生生物学或医学响应的量，所述的响应是研究人员、兽医、医学博士或其它临床医生所寻找的， 其包括缓解所治疗的疾病或障碍的一种或多种症状；降低所治疗的疾病或障碍的一种或多种症状的严重程度；或者在其它方面提供所需的效果。准确剂量将根据多种因素而不同，例如个体依赖的变量(例如年龄、医学史等)、障碍或病症以及所影响的治疗。特别是涉及共同治疗或组合治疗(包括施用一种或多种抗癫痫药和一种或多种精神兴奋药)的本发明的方面，治疗有效量表示一起施用的活性剂的组合的量，以便合并的效果产生所需的生物学或医学响应。例如，共同治疗(包括施用精神兴奋药和至少一种适合的抗癫痫药)的治疗有效量是精神兴奋药的量和适合的抗癫痫药的量，当一起或依次施用时，其具有治疗有效的组合效果。另外，本领域技术人员公认的是在用治疗有效量的共同治疗的情况下，如在以上的实例中，精神兴奋药的量或适合的抗癫痫药的量各自可以是或可以不是治疗有效的。除非另外说明，本文所用的术语“抗癫痫活性剂”和缩略语“AED”将与本文所用的术语“抗惊厥活性剂”、“抗惊厥药”、“抗癫痫情绪稳定药”、“情绪稳定药”和“抗癫痫药”互换应用，表示当给个体或患者施用活性剂时，能够治疗、抑制或预防发作活动或原发性发作的活性剂。
当不希望被任何特别的理论约束时，相信AED的准确化学分类不对本发明组合物和方法中任何特别的AED的应用起决定性作用。而是，这是AED在治疗癫痫、癫痫发作前或医源性(ictogenic)事件、惊厥、情绪稳定中的功效，其辨别本发明中有用的相关化合物或试剂。因此，单独或组合本发明范围内类似的不同类型的精神兴奋药的不同化学类型的AED 是有用的和相关的(适当调整剂量)。特别的是，本发明的组合治疗在治疗特别的心理学障碍中更加有效，部分是因为在治疗可能的认知功能障碍或损伤中发现组合具有令人惊讶的效果。实际上，提供的临床实例证实了不同类型的AED与不同类型的精神兴奋药组合的功效和相关性。AED的特别的实例包括丙戊酸钠(二 -正丙基乙酸钠)及其衍生物(丙戊酸、丙戊匹酯、丙戊酸半钠、双丙戊酸钠、丙戊酰基酰胺(valproylamide)例如丙戊酰胺、德巴金 (Depakene)、双丙戊酸钠、双丙戊酸钠ER)、噻加宾、乙琥胺、唑尼沙胺、卡马西平、奥卡西平、 拉莫三嗪、噻加宾、加巴喷丁、普瑞巴林、苯妥英、扑米酮、苯巴比妥(phenobarbitone)、苯巴比妥(phenobarital)、托吡酯、地西泮和相关化合物以及左乙拉西坦。在特别的实施方案中，AED选自布瓦西坦(brivaracetam)、卡马西平、氯巴占、氯硝西泮、乙琥胺、非尔氨酯、加巴喷丁、拉克酰胺(lacosamide)、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、扑米酮、瑞替加滨、卢非酰胺、沙芬酰胺(safinamide)、 舍曲西坦(seletracetam)、他仑帕奈、噻加宾、托吡酯、丙戊酸盐、氨己烯酸、唑尼沙胺、苯并二氮杂革、巴比妥酸盐(酯)和镇静催眠药。特别优选的AED是丙戊酸钠及其衍生物、噻加宾、托吡酯、卡马西平、奥卡西平、乙苯妥英、苯妥英、加巴喷丁、普瑞巴林和卢非酰胺。在另一个实施方案中，抗惊厥药或抗癫痫药选自卡马西平、氯巴占、氯硝西泮、乙琥胺、非尔氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、 奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、扑米酮、瑞替加滨、卢非酰胺、他仑帕奈、噻加宾、托吡酯、丙戊酸盐、氨己烯酸和唑尼沙胺。在另一个实施方案中，抗惊厥药或抗癫痫药选自卡马西平、拉莫三嗪、苯巴比妥、 苯妥英、托吡酯、丙戊酸盐和唑尼沙胺。优选的是，抗惊厥药或抗癫痫药选自卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯妥英、普瑞巴林、卢非酰胺、丙戊酸盐和托吡酯。 更优选的是，抗惊厥药或抗癫痫药选自加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、普瑞巴林、卢非酰胺、丙戊酸盐和托吡酯。在进一步的实施方案中，抗癫痫药选自丙戊酸盐、卢非酰胺、托吡酯和苯妥英。在特别的实施方案中，抗惊厥药或抗癫痫药的实例包括但不限于通过作用模式或化学分类非排他性描述的以下实例(a) AMPA 拮抗剂，例如 AMP-397、E-2007、NS-1209、他仑帕奈、perampanel 等；(b)苯并二氮杂罩，例如地西泮、劳拉西泮、氯硝西泮、氯巴占、氯氮$、咪达唑仑、 尼美西泮、硝西泮、替马西泮等；(c)巴比妥，例如苯巴比妥、异戊巴比妥、甲基苯巴比妥、扑米酮、巴比沙隆钠、美沙比妥、戊巴比妥等；(d)丙戊酸盐(包括脂肪酸衍生物)，例如丙戊酸、丙戊酸半钠、丙戊酰胺、双丙戊酸钠、戊诺酰胺等；(e)GABA相关活性剂，例如加巴喷丁 (2_[1_(氨基甲基)环己基]乙酸)、普瑞巴林(⑶-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸)、氨己烯酸等；(f)AED，例如氯西加酮、瑞替加滨、卢非酰胺(1-[(2，6_ 二氟苯基)甲基]三唑-4-酰胺)、SPD-421 (DP-VPA)、Τ-2000、XP-13512 等；(g)亚胺基芪，例如卡马西平、奥卡西平等；(h)乙内酰脲，例如苯妥英钠、苯妥英、美芬妥英、磷苯妥英钠、乙苯妥英等；(h) NMDA拮抗剂，例如拉克酰胺(harkoseride)等；⑴钠通道阻断剂，例如BIA-2093、C0-102862、拉莫三嗪等；(j)琥珀酰亚胺，例如甲琥胺、乙琥胺等；(k)羧酸，例如噻加宾等；(l)AED，例如乙酰唑胺、氯美噻唑乙二磺酸盐、唑尼沙胺、非尔氨酯、托吡酯、噻加宾、左乙拉西坦、briveracetam、GSK-362115、GSK-406725、ICA-69673、CBD 大麻衍生物、异戊酰胺(NPS-1776)、RWJ-333369(卡立胺酯(carisbamate))、沙芬酰胺、舍曲西坦、索瑞托胺、司替戊醇、丙戊塞胺等；(m)巧恶唑烷二酮，例如三甲双酮、甲乙双酮、依沙双酮等；(η)琥珀酰亚胺，例如乙琥胺、苯琥胺、甲琥胺等；(ο)吡咯烷，例如左乙拉西坦等；(ρ)磺胺，例如乙酰唑胺、醋甲唑胺、唑尼沙胺、舒噻美等；(q)氨基丁酸等；(r)氨基磺酸酯取代的单糖，例如托吡酯0，3:4，5_双-0-(1-甲基亚乙基)-β -D-吡喃果糖氨基磺酸酯))等;(s)酰胺，例如卡马西平、奥卡西平、卢非酰胺等；(t)芳族烯丙基醇，例如司替戊醇等；(U)脲，例如苯乙酰脲、苯丁酰脲等；(ν)苯基三嗪，例如拉莫三嗪等；(w)氨基甲酸酯，例如依米氨酯、非尔氨酯、甲丙氨酯等；(χ)吡咯烷,例如布瓦西坦、levetriacetame、奈非西坦、selectracetam等；禾口(xi) 丁子香酚，例如烯丙基-2-甲氧基苯酚)。苯基丁子香酚、苄基丁子香酚和苯基乙基丁子香酚。在一个实施方案中，情绪稳定药是Y -氨基丁酸(GABA)增强剂，即GABA能活性剂。在进一步的实例中，本领域中已经描述了多种AED并且用作抗癫痫药和情绪稳定药。例如，在以下公开的专利或专利申请中提及的那些描述了与它们公开的活性剂相关的用于它们制备的适合的方法以及它们施用的剂量。将这些出版物并入本文作为参考。EP-0021121-A公开了一组3，5_ 二氨基_6_ (取代的苯基)_1，2，4_三嗪，其在治疗中枢神经系统(CNQ障碍中有活性，例如治疗癫痫。一种这类三嗪是3，5-二氨基-6-(2， 3- 二氯苯基)-1，2，4-三嗪，其可选择地称为拉莫三嗪。EP-0372934-A公开了嘧啶化合物用于治疗CNS障碍。EP-0372934-A的实施例18公开了 2，4- 二氨基-5- (2，3- 二氯苯基)~6~氟甲基嘧啶。WO 97/09317公开了该化合物的R(_)对映异构体，R(_) _2，4_ 二氨基_5_(2，3_ 二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，基本上没有相应的S (+)对映异构体。W098/38174公开了吡嗪衍生物，包括卢非酰胺，用于治疗CNS障碍，例如癫痫。W099/32462涉及三嗪化合物，其用于治疗中枢神经系统(CNQ疾病和障碍，即化合物5-氨基-6-[2，3，5-三氯苯基]-1，2，4-三嗪及其可药用衍生物。W000/1M88涉及吡嗪化合物，用于治疗CNS疾病和产生的障碍。除非另外说明，本文所用的术语“精神兴奋药”或“精神兴奋活性剂”和术语“中枢神经系统兴奋药”和“CNS兴奋药”将互换应用并且表示能够产生增加或增强心理运动活性的活性剂。但是，如本领域技术人员所知的和本文所定义的，本文所用的术语“精神兴奋药” 和“CNS兴奋药”不表示例如咖啡因和尼古丁的活性剂，其不被认为是精神兴奋药，至少因为它们不增加啮齿类的运动行为(Sulzer, D.等人，Prog. Neurobio. 75 (6) :406-433)。大量精神兴奋药是本领域已知的并且适合用于本发明。当不希望被任何特别的理论约束时，相信精神兴奋药的准确化学分类不对本发明组合物和方法中任何特别的精神兴奋药的应用起决定性作用。而是，这是精神兴奋药在增加或增强心理运动活性的功效，其包括在本发明中。因此，与本发明范围内类似不同类型的AED组合的不同化学类型的精神兴奋药同样是有用的和相关的(适当调整剂量)。实际上，提供的临床实例证实不同类型的精神兴奋药与不同类型的AED组合的功效和相关性。用于本发明组合物的精神兴奋药包括但不限于哌甲酯(Ritalin)，以约0. 01至约2. 5mg/kg/天施用；右苯丙胺(Dexedrine)，以约0. 07至约1. 5mg/kg/天施用；苯丙胺 (Adderall)，以约0. 05至约1. 5mg/kg/天施用；和匹莫林(Cylert)，以约0. 1至约2. Omg/ kg/天施用。本发明中应用的精神兴奋药的实例包括一类称为苯丙胺的化合物。本领域技术人员理解的术语“苯丙胺”典型地包括α-甲基-苯乙基-胺部分。示例性的苯丙胺是苯丙胺、甲基苯丙胺和右苯丙胺或“右旋安非他命”。右苯丙胺或“D-苯丙胺”或“右旋安非他命”是苯丙胺的右旋(D)立体异构体。药物形式的苯丙胺包括例如硫酸右苯丙胺 (DexaminTM、DextrostatTM、Dexadrine )、右苯丙胺、混合的苯丙胺盐(Adderall XR ))和匹莫林(Cylert ))。哌甲酯典型地被配制成盐酸盐用于制药用途(例如Ritalin 、RitalineLA , Focal in、Concerta、Methylin、Attenta、Lorentin、Daytrana、Tranquilyn、 Equasym 、Riphenidate 、Rubifen , Metadate CD 、Biphentin )。哌甲酯在美国专利号 2，957，880中有描述，并且Biphentin 在加拿大专利23558 和2355644中有描述。尽管不是学术上，苯丙胺、哌甲酯以相似的途径在CNS或脑中发挥功能。哌甲酯典型地具有相对短的作用时间0至4小时)。因此，已经开发了缓慢释放或持续释放的制剂或递送方法，例如Concerta 和透皮贴剂，以Daytrana 市售。缓慢或控制释放的制剂的进一步的实例是本领域已知的，例如公开的美国专利申请号2007/0059349中描述的。这些药物的典型剂量在Wilens 和 Dodson，2004，Clin. Psychiatry 65 :1301-1313 中有描述(哌甲酯-青少年0. 6至1. 0mg/kg/天；成年人每天20至IOOmg ；苯丙胺-青少年0. 3至1. 5mg/kg/天；成年人10至70mg/天；匹莫林-青少年1. 0至3. 0mg/kg/天；成年人75至150mg/天)。本发明中所用的其它实例包括=Eugeroics,例如阿屈非尼、Armodafinil、卡非多、 莫达非尼；苯乙胺，例如4-氟苯丙胺、4-氟甲基苯丙胺、4-甲基甲卡西酮、4-ΜΤΑ、α -PPP,胺非氯醛、苯丙胺(右苯丙胺、Adderall)、苯丙胺苄氰、苄非他明、安非他酮、卡西酮、对氯苯丁胺、氯苄雷司、氯特胺、苯环戊胺、安非拉酮、二甲氧苯丙胺、二甲基苯丙胺、二甲基卡西酮、二苯基脯氨醇、麻黄碱、肾上腺素、乙卡西酮、乙基苯丙胺、芬坎法明、苯丙胺乙茶碱、芬氟拉明、芬普雷司、苯丙斯德宁、呋芬雷司、左甲苯丙胺、赖右苯丙胺(Vyvance ) (L_赖氨酸-d-苯丙胺)、MDMA、美芬雷司、甲基苯丙胺、甲卡西酮、甲氧非君、醋酸甲泼尼龙制剂、奥克巴胺、对羟基苯丙胺、PMA, PMEA、PMMA、PPAP、苯甲曲秦、芬美曲秦、芬特明、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、普罗林坦、丙基苯丙胺、伪麻黄碱、司来吉兰、昔奈弗林、Tenamphetamine、赛洛丙胺；哌嗪，例如BZP、MeOPP, MBZP, mCPP、2C-B_BZP ；黄嘌呤，例如氨茶碱、副黄嘌呤、可可碱、茶碱；托烷，例如布索芬新、CFT、古柯乙烯、可卡因、二甲卡因、Lometopane、PIT、PTT、 RTI-121、特索芬辛、托帕利酯、WF-23、WF-33 ；胆碱能药，例如槟榔碱、可替宁；惊厥药，例如荷包牡丹碱、克他命(Gabazine)、戊四氮、印防己毒素、士的宁、侧柏酮；苯基氨基巧恶唑，例如4-甲基-阿米雷司、阿米雷司、氯氨雷司、非诺唑酮、氟氨雷司、匹莫林、托扎啉酮；其它， 例如金刚烷胺、安咪奈丁、贝美格、BPAP、克仑特罗、氯苯环胺、环喷他明、赛普罗酯、脱氧哌苯甲醇、哌醋乙酯、香草二乙胺、双苯次甲丁胺、GYKI-52895、己环酸盐、茚达雷司、茚达曲林、异美汀、马吲哚、MDPV、美索卡、哌甲酯、右哌甲酯、萘基异丙胺、尼可刹米、Nocaine、诺米芬辛、左法哌酯、邻苯二甲酰亚氨基苯丙酮、哌苯甲醇、普罗林坦、丙己君、吡咯戊酮、2-庚胺、伐诺司林、育亨宾、齐洛呋胺、地阿诺、二乙基氨基乙醇、盐酸二甲弗林、盐酸乙非他明、 盐酸芬坎法明、盐酸芬乙茶碱、盐酸芬氟拉明、盐酸芬普雷司、盐酸洛贝林、戊四氮、丙己君。可以应用两种或多种精神兴奋药的组合。本文描述的所提到的所有精神兴奋药包括其可药用盐，适合的话，和缓慢释放以及延长释放的制剂，以及所列活性剂的前药。这类前药的实例是赖右苯丙胺(L-赖氨酸-d-苯丙胺)。治疗组合除了一种或多种抗癫痫药之外，本发明的治疗组合还包含在组合中有效的一种或多种精神兴奋药，与单独一种药物相比，其提供增强了的治疗一种或多种心理学障碍或症状或症状的另一种可能原因。包括施用一种或多种精神兴奋药和至少一种适合的抗癫痫药的共同治疗的治疗有效量是精神兴奋药的量和适合的抗癫痫药的量，当一起或依次施用时，具有治疗有效的组合效果。当分别施用时，组合的每个单位剂量的每种活性剂的量包括每种活性剂当前的治疗有效量。因此，通常地并且没有限制，本文的药物组合物包含每个单位剂量单位(例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、栓剂、茶匙(teaspoonful)等)各自约0. l-3000mg每种活性剂或其中的任何范围。然而，剂量可以取决于患者的需求、所治疗病症的严重程度和所应用的活性剂而不同。可以应用每日施用或周期后给药。在治疗组合和组合制剂或剂量方案的某些优选的实施方案中，特别是本文描述的本发明的特别方法中所用的那些，情绪稳定药所施用的剂量在情绪稳定、控制发作或躁狂方面是亚治疗的。这意味着所施用的剂量低于施用于癫痫患者和患有双相性精神障碍的个体的剂量范围，以获得情绪稳定、控制发作或控制躁狂，正如适合的。如以上提及的，应用该亚治疗剂量对于本文描述的治疗是有利的。用于治疗心境障碍或癫痫以及相关障碍的本文公开的抗惊厥药和抗癫痫药的治疗有效剂量水平和剂量方案可以通过本领域技术人员容易地确定。例如，批准上市的药物的治疗剂量和方案是公开可获得的，例如包装标签上、标准剂量指导中、标准剂量参考文献例如 Physician' s DeskReference (Medical Economics Company 或在线 http://www. pdrel.com)以及其它来源所列的。在丙戊酸钠的情况中，丙戊酸钠(Sanofi-Aventis)的产品信息显示对于治疗成年人的躁狂症(例如双相性精神障碍)，控制症状典型地出现在1，000至2，OOOmg/天的范围内，(即约20至30mg/kg/天)。在卡马西平的情况中，用于治疗癫痫发作的典型的剂量范围是400至SOOmg/天。在托吡酯的情况中，用于控制癫痫发作的目标剂量在100至500mg/ 天之间。与丙戊酸钠(及其衍生物)相比，对于情绪稳定的亚治疗剂量在本文中被认为是小于400mg/天或％ig/kg/天、优选剂量小于300mg/天。最小剂量典型地至少25mg/天、例如至少50或IOOmg/天或者至少0. 3,0. 5或lmg/kg/天。剂量是以不依赖于患者体重和基于患者体重来表示的，因此可以应用最小和最大剂量。典型的是，对于儿童更通常应用mg/ kg/天，而对于成年人总的mg/天可能更适合。丙戊酸钠及其衍生物的这些剂量，上限小于治疗癫痫或双相性精神障碍的正常治疗剂量范围下限的50%，并且下限约为治疗癫痫或双相性精神障碍的正常治疗剂量范围的5至10%。这些剂量可以作为指南用于计算其它情绪稳定药的相对剂量，所述的剂量将构成亚治疗剂量。例如，在卡马西平的情况中，优选的亚治疗剂量范围为25至200mg/天、例如大于 50,75或IOOmg/天，但小于250、200或150mg/天。在托吡酯的情况中，优选的亚治疗剂量范围为6. 25至75mg/天、例如至少10、15、20、30或40mg/天，但小于80,75或60mg/天。在苯妥英的情况中，优选的亚治疗剂量范围为20至SOmg/天、例如大于30或40mg/天，但小于70或60mg/天。在普瑞巴林的情况中，优选的亚治疗剂量范围为30至SOmg/天、例如大于30或40mg/天，但小于80或70mg/天。在卢非酰胺的情况中，优选的亚治疗剂量范围为 5至200mg/天、例如大于10或20mg/天，但小于150或175mg/天。优选的是，亚治疗剂量小于50%、例如小于40%或30%的施用于癫痫患者和患有双相性精神障碍的个体以获得情绪稳定、控制发作或控制躁狂的最小剂量，如适合的。例如，发明人已经发现对于人个体中测试的特别的化合物，10%的施用于癫痫患者和患有双相性精神障碍的个体以获得情绪稳定、控制发作或控制躁狂的正常最小剂量工作很好，如适合的。亚治疗剂量可以低至2. 5%、5%或10%的施用于癫痫患者和患有双相性精神障碍的个体以获得情绪稳定、控制发作或控制躁狂的最小剂量，如适合的。下面是某些AED的列表，包括它们常见的最小抗惊厥药剂量，用来说明最初亚治疗的AED剂量的计算。因此，本发明上下文中用于情绪稳定的亚治疗剂量优选(尽管不是排他性的)小于50%、例如小于40%或30%的以下所列的每种特别活性剂的最小剂量，例如对于乙苯妥英，亚治疗剂量小于500mg/天、例如小于400或300mg/天。本发明上下文中所施用的最小剂量优选至少2. 5、5或10%的以下所列的用于情绪稳定的最小治疗剂量，例如在乙苯妥英的情况中，至少25、50或IOOmg/天。在卢非酰胺的情况中，对于抗癫痫治疗或情绪稳定，亚治疗范围内的优选剂量小于50%的以下所列的用于情绪稳定的最小治疗剂量，即小于200mg/天。
权利要求
1.在需要的个体中治疗除癫痫、双相性精神障碍或注意缺陷多动症(ADHD)之外的精神病学障碍的方法，该方法包括给个体施用一种或多种抗癫痫药或其可药用盐从而治疗精神病学障碍的步骤，其中抗癫痫药的量对于癫痫或癫痫症状的情绪稳定治疗而言是亚治疗。
2.在需要的个体中治疗除癫痫、双相性精神障碍或注意缺陷多动症(ADHD)之外的精神病学障碍的方法，该方法包括给个体施用一种或多种抗癫痫药或其可药用盐以及一种或多种精神兴奋药或其可药用盐从而治疗精神病学障碍的步骤，其中抗癫痫药的量对于癫痫或癫痫症状的情绪稳定治疗而言是亚治疗。
3.权利要求1或权利要求2的方法，其中精神病学障碍选自与高级执行功能损伤或缺陷相关的精神病学障碍；除发育障碍之外的精神病学障碍；退行性障碍；精神病性精神障碍；进食障碍；以及与药物治疗方案降低的顺应性或非顺应性相关的精神病学障碍，所述的药物治疗方案包括施用除精神兴奋药之外的治疗剂或者除了精神兴奋药之外还施用治疗剂。
4.权利要求1的方法，其不是交流障碍；综合性精神发育障碍；或焦虑症。
5.上述权利要求中任意一项的方法，其中精神病学障碍选自退行性障碍和/或运动障碍例如帕金森病、痴呆和轻度认知损伤；成瘾；药物治疗方案坚持的降低或对药物治疗方案的非顺应性；眼睛注视相关障碍；精神抑郁症；精神病性精神障碍例如精神分裂症；进食障碍例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛；睡眠障碍；和人格障碍。
6.权利要求1或权利要求2的方法，其中施用单一的抗癫痫药。
7.权利要求1的方法，其中施用两种或多种抗癫痫药。
8.上述权利要求中任意一项的方法，其中抗癫痫药的量小于在情绪稳定或者治疗癫痫或癫痫症状中典型地有效的抗癫痫药的日剂量的50%。
9.权利要求8的方法，其中抗癫痫药的量小于在情绪稳定或者治疗癫痫或癫痫症状中典型地有效的抗癫痫药的日剂量的40%、30%、20%或10%。
10.上述权利要求中任意一项的方法，其中抗癫痫药选自AMPA拮抗剂、苯并二氮杂革、巴比妥、丙戊酸盐、GABA类似物、亚胺基芪、乙内酰脲、NMDA拮抗剂、钠通道阻断剂、羧酸、ρ恶唑烷二酮、琥珀酰亚胺、吡咯烷、磺胺、氨基丁酸、氨基磺酸酯取代的单糖、酰胺、芳族烯丙基醇、脲、苯基三嗪、氨基甲酸酯、吡咯烷、氯西加酮、瑞替加滨、卢非酰胺(1_[(2， 6- 二氟苯基)甲基]三唑-4-酰胺)、SPD-421 (DP-VPA)、Τ-2000、XP-13512,乙酰唑胺、 氯美噻唑乙二磺酸盐、唑尼沙胺、非尔氨酯、托吡酯、噻加宾、左乙拉西坦、briveracetam、 GSK-362115、GSK-406725、ICA-69673、CBD 大麻衍生物、异戊酰胺(NPS-1776)、 RWJ-333369(卡立胺酯)、沙芬酰胺、舍曲西坦、索瑞托胺、司替戊醇和丙戊塞胺。
11.权利要求10的方法，其中抗癫痫药选自卡马西平、氯巴占、氯硝西泮、乙琥胺、非尔氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、扑米酮、 瑞替加滨、卢非酰胺、他仑帕奈、噻加宾、托吡酯、丙戊酸盐或其衍生物、氨己烯酸和唑尼沙胺。
12.权利要求11的方法，其中抗癫痫药选自丙戊酸盐或其衍生物、卢非酰胺、托吡酯和苯妥英。
13.权利要求2的方法，其中精神兴奋药选自阿屈非尼、金刚烷胺、Armodafinil、卡非多、莫达非尼、4-氟苯丙胺、4-氟甲基苯丙胺、4-甲基甲卡西酮、4-ΜΤΑ、α-ΡΡΡ、胺非氯醛、 苯丙胺、右苯丙胺、Adderall、苯丙胺苄氰、苄非他明、安非他酮、卡西酮、对氯苯丁胺、氯苄雷司、氯特胺、苯环戊胺、安非拉酮、二甲氧苯丙胺、二甲基苯丙胺、二甲基卡西酮、二苯基脯氨醇、麻黄碱、肾上腺素、乙卡西酮、乙基苯丙胺、芬坎法明、苯丙胺乙茶碱、芬氟拉明、芬普雷司、苯丙斯德宁、呋芬雷司、左甲苯丙胺、赖右苯丙胺、L-赖氨酸-d-苯丙胺、MDMA、美芬雷司、甲基苯丙胺、甲卡西酮、甲氧非君、醋酸甲泼尼龙制剂、奥克巴胺、对羟基苯丙胺、PMA, PMEA、PMMA、PPAP、苯甲曲秦、芬美曲秦、芬特明、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、普罗林坦、丙基苯丙胺、伪麻黄碱、司来吉兰、昔奈弗林、！"enamphetamine、赛洛丙胺、哌嗪、BZP、MeOPP, MBZP, mCPP、2C-B-BZP、托烷、布索芬新、CFT、古柯乙烯、可卡因、二甲卡因、Lometopane, PIT、PTT、 RTI-121、特索芬辛、托帕利酯、WF-23、WF-33、胆碱能药、槟榔碱、可替宁、惊厥药、荷包牡丹碱、克他命、戊四氮、印防己毒素、士的宁、侧柏酮、苯基氨基巧恶唑、4-甲基-阿米雷司、阿米雷司、氯氨雷司、非诺唑酮、氟氨雷司、匹莫林、托扎啉酮、安咪奈丁、贝美格、BPAP、克仑特罗、氯苯环胺、环喷他明、赛普罗酯、脱氧哌苯甲醇、哌醋乙酯、香草二乙胺、双苯次甲丁胺、 GYKI-52895、己环酸盐、茚达雷司、茚达曲林、异美汀、马吲哚、MDPV、美索卡、哌甲酯、右哌甲酯、萘基异丙胺、尼可刹米、Nocaine、诺米芬辛、左法哌酯、邻苯二甲酰亚氨基苯丙酮、哌苯甲醇、普罗林坦、丙己君、吡咯戊酮、2-庚胺、伐诺司林、育亨宾、齐洛呋胺、地阿诺、二乙基氨基乙醇、盐酸二甲弗林、盐酸乙非他明、盐酸芬坎法明、盐酸芬乙茶碱、盐酸芬氟拉明、盐酸芬普雷司、盐酸洛贝林、戊四氮和丙己君。
14.药物组合物，该药物组合物包含组合的一种或多种抗癫痫药或其可药用盐和一种或多种精神兴奋药或其可药用盐，以及可药用载体、稀释剂和/或赋形剂；其中抗癫痫药的量对于癫痫或癫痫症状的情绪稳定治疗而言是亚治疗。
15.药盒，该药盒包含第一种药物组合物，该药物组合物包含(i)一种或多种抗癫痫药或其可药用盐以及可药用载体、稀释剂和/或赋形剂；和(ii)第二种药物组合物，该药物组合物包含一种或多种精神兴奋药以及可药用载体、稀释剂和/或赋形剂，其中抗癫痫药的量对于癫痫或癫痫症状的情绪稳定治疗而言是亚治疗。
16.权利要求15的药盒，其中第一种药物组合物是以包含对于情绪稳定或癫痫而言是亚治疗的剂量的抗癫痫药的剂量单位提供的。
17.权利要求14的药物组合物或者权利要求15或权利要求16的药盒，其中抗癫痫药选自AMPA拮抗剂、苯并二氮杂革、巴比妥、丙戊酸盐、GABA类似物、亚胺基芪、乙内酰脲、NMDA拮抗剂、钠通道阻断剂、羧酸、ρ恶唑烷二酮、琥珀酰亚胺、吡咯烷、磺胺、氨基丁酸、 氨基磺酸酯取代的单糖、酰胺、芳族烯丙基醇、脲、苯基三嗪、氨基甲酸酯、吡咯烷、氯西加酮、瑞替加滨、卢非酰胺(1-[(2，6_ 二氟苯基)甲基]三唑-4-酰胺)、SPD-421 (DP-VPA)、 T-2000、XP-13512、乙酰唑胺、氯美噻唑乙二磺酸盐、唑尼沙胺、非尔氨酯、托吡酯、噻加宾、 左乙拉西坦、briveracetam、GSK-362115、GSK-406725、ICA-69673、CBD 大麻衍生物、异戊酰胺(NPS-1776)、RWJ-333369(卡立胺酯)、沙芬酰胺、舍曲西坦、索瑞托胺、司替戊醇和丙戊塞胺。
18.权利要求17的药物组合物或药盒，其中抗癫痫药选自卡马西平、氯巴占、氯硝西泮、乙琥胺、非尔氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、扑米酮、瑞替加滨、卢非酰胺、他仑帕奈、噻加宾、托吡酯、丙戊酸盐或其衍生物、氨己烯酸和唑尼沙胺。
19.权利要求18的药物组合物或药盒，其中抗癫痫药选自丙戊酸盐或其衍生物、卢非酰胺、托吡酯和苯妥英。
20.权利要求14-19中任意一项的药物组合物或药盒，其中当单独应用时，抗癫痫药的量小于在情绪稳定或者治疗癫痫或癫痫症状中典型地有效的抗癫痫药的日剂量的50%。
21.权利要求20的药物组合物或药盒，其中当单独应用时，抗癫痫药的量小于在情绪稳定或者治疗癫痫或癫痫症状中典型地有效的抗癫痫药的日剂量的40^^30^^20%或 10%。
22.权利要求14-21中任意一项的药物组合物或药盒，其中精神兴奋药选自阿屈非尼、金刚烷胺、Armodafinil、卡非多、莫达非尼、4-氟苯丙胺、4-氟甲基苯丙胺、4-甲基甲卡西酮、4-ΜΤΑ、α -ΡΡΡ、胺非氯醛、苯丙胺、右苯丙胺、Adderall、苯丙胺苄氰、苄非他明、安非他酮、卡西酮、对氯苯丁胺、氯苄雷司、氯特胺、苯环戊胺、安非拉酮、二甲氧苯丙胺、二甲基苯丙胺、二甲基卡西酮、二苯基脯氨醇、麻黄碱、肾上腺素、乙卡西酮、乙基苯丙胺、芬坎法明、苯丙胺乙茶碱、芬氟拉明、芬普雷司、苯丙斯德宁、呋芬雷司、左甲苯丙胺、赖右苯丙胺、 L-赖氨酸-d-苯丙胺、MDMA、美芬雷司、甲基苯丙胺、甲卡西酮、甲氧非君、醋酸甲泼尼龙制齐U、奥克巴胺、对羟基苯丙胺、PMA、PMEA、PMMA、PPAP、苯甲曲秦、芬美曲秦、芬特明、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、普罗林坦、丙基苯丙胺、伪麻黄碱、司来吉兰、昔奈弗林、Tenamphetamine, 赛洛丙胺、哌嗪、82 、]^0 、]\^2 、11^ 、2(-8-82 、托烷、布索芬新丄 1\古柯乙烯、可卡因、 二甲卡因、Lometopane, PIT、PTT、RTI-121、特索芬辛、托帕利酯、WF-23、WF-33、胆碱能药、 槟榔碱、可替宁、惊厥药、荷包牡丹碱、克他命、戊四氮、印防己毒素、士的宁、侧柏酮、苯基氨基唑、4-甲基-阿米雷司、阿米雷司、氯氨雷司、非诺唑酮、氟氨雷司、匹莫林、托扎啉酮、 安咪奈丁、贝美格、BPAP、克仑特罗、氯苯环胺、环喷他明、赛普罗酯、脱氧哌苯甲醇、哌醋乙酯、香草二乙胺、双苯次甲丁胺、GYKI-52895、己环酸盐、茚达雷司、茚达曲林、异美汀、马吲哚、MDPV、美索卡、哌甲酯、右哌甲酯、萘基异丙胺、尼可刹米、Nocaine、诺米芬辛、左法哌酯、 邻苯二甲酰亚氨基苯丙酮、哌苯甲醇、普罗林坦、丙己君、吡咯戊酮、2-庚胺、伐诺司林、育亨宾、齐洛呋胺、地阿诺、二乙基氨基乙醇、盐酸二甲弗林、盐酸乙非他明、盐酸芬坎法明、盐酸芬乙茶碱、盐酸芬氟拉明、盐酸芬普雷司、盐酸洛贝林、戊四氮和丙己君。
23.权利要求14-22中任意一项的药物组合物或药盒，其中施用的抗癫痫药与精神兴奋药的比例选自⑴约1 800至800 1;约1 400至400 1 ；约1 100至100 1 ； 约 1 10 至 10 1 ；约 1 5 至 5 1 ；约 1 2 至 2 1 ；和约 1 1。
24.权利要求14-22中任意一项的药物组合物或药盒，其包含(a)约0.Img至50mg丙戊酸钠或其衍生物，和0. 1至20mg硫酸右苯丙胺；(b)约Img至400mg丙戊酸钠或其衍生物，和1至200mg硫酸右苯丙胺；(c)约0. 5mg至80mg托吡酯，和1至400mg哌甲酯；(d)约 0. 5mg至80mg托吡酯，和1至200mg硫酸右苯丙胺；(e)约0. 25mg至80mg苯妥英，和1至 400mg哌甲酯；(f)约0. 25mg至80mg苯妥英，和约1至200mg硫酸右苯丙胺；(g)约0. 5mg至 200mg卢非酰胺，和1至400mg哌甲酯；或者(h)约0. 5mg至200mg卢非酰胺，和1至200mg 硫酸右苯丙胺。
25.权利要求14-22中任意一项的药物组合物或药盒，其包含(A)约Img至400mg丙戊酸钠或其衍生物，和约1至80mg苯妥英以及约1至200mg硫酸右苯丙胺；⑶约Img至 2000mg丙戊酸钠或其衍生物，和约1至80mg苯妥英以及约1至200mg硫酸右苯丙胺；(C) 约Img至2000mg丙戊酸钠或其衍生物，和约1至80mg托吡酯以及约1至200mg硫酸右苯丙胺；或者⑶约Img至2000mg丙戊酸钠或其衍生物，和约1至80mg苯妥英以及约1至 400mg哌甲酯。
26.权利要求14-25中任意一项的药物组合物或药盒，其是选自以下的可施用的剂型 用于口服施用的片剂、多颗粒制剂；用于口服施用的溶液剂、持续释放制剂、混悬剂或酏剂； 可注射制剂、可植入装置、局部制剂、固体和/或贮库型透皮递送装置、栓剂、口含片剂和吸入制剂，例如预期被吸入或滴入窦的控制释放的颗粒制剂或喷雾剂、合剂或其它局部介质。
27.权利要求沈的药物组合物或药盒，其进一步被定义为固体口服剂型，配制成片剂或胶囊剂。
28.权利要求2-13中任意一项的方法，其中抗癫痫药或其可药用盐和精神兴奋药或其可药用盐作为权利要求14-27中任意一项的药物组合物施用。
全文摘要
本发明提供了治疗精神病学障碍学障碍的方法，其包括施用一种或多种抗癫痫药和任选一种或多种精神兴奋药。本发明还提供了包含组合的一种或多种抗癫痫药和一种或多种精神兴奋药的药物组合物。精神病学障碍学障碍包括但不限于与认知加工损伤相关的那些、变性障碍例如轻度认识损伤、帕金森病、痴呆、对治疗方案的非顺应性和进食障碍。
文档编号A61K31/4192GK102170874SQ200980139075
公开日2011年8月31日 申请日期2009年8月6日 优先权日2008年8月6日
发明者P·波德 申请人:高思福斯中心(控股)有限公司
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