色氨酸羟化酶抑制剂及其用法的制作方法
专利名称：色氨酸羟化酶抑制剂及其用法的制作方法
技术领域：
本发明涉及多环化合物，包含它们的组合物，以及它们在治疗、预防和处置疾病和病症中的应用。
神经递质5-羟色胺[5-HT]参与情绪控制的多中枢神经小面并参与睡眠、焦虑症、 酒精中毒、药物滥用、食物摄入和性行为的调节。在外周组织中，5-羟色胺据报道牵涉调节血管紧张度、肠运动性、初期止血和由细胞介导的免疫应答。Walther，D. J.，等人，Science 299 :76(2003)。
酶色氨酸羟化酶(TPH)催化5-羟色胺生物合成的速率限制步骤。已经报道了 TPH 的两种同工型TPH1，其在外周表达，主要在胃肠道(GI)中表达；和TPH2，其在5-羟色胺能神经元中表达。出处同上。同工型TPHl由tphl基因编码；TPH2由tph2基因编码。出处同上。
已经报道了 tphl基因遗传缺陷的小鼠(“敲除小鼠”)。在一个例子中，所述小鼠据报道在典型5-羟色胺能脑区域中表达正常量的5-羟色胺，但是在外周中主要缺乏5-羟色胺。出处同上。在另一个例子中，敲除小鼠表现出异常心搏动，这归因于外周5-羟色胺缺乏。Cdte, F.，等人，PNAS 100(23) :13525-13530(2003) 已经公开了抑制TPH的化合物及其用法。例如，参见，美国专利申请11/638,677 和11/%4，000。因为5-羟色胺参与如此众多的生物化学过程，仍然存在用于治疗由外周 5-羟色胺介导的疾病和病症的化合物和方法。
发明内容
本发明部分地涉及下式的化合物
权利要求
1.下式的TPH抑制剂
或其药学可接受的盐，其中 X是C或N;A是任选被取代的芳基或杂芳基；B是任选被取代的芳基或杂芳基；L1 是-(CR2)m-;R1是氢或任选被取代的烃基；每个&独立地是氢或任选被取代的烃基；和m是0或1。
2.权利要求1的TPH抑制剂，其由下式表示.
其中每个民独立地是任选被取代的烃基，杂烃基，芳基，杂环，烃基芳基，杂烃基-芳基，烃基-杂环或杂烃基-杂环；和 η 是 0-4。权利要求2的TPH抑制剂，其中队是氢权利要求2的TPH抑制剂，其中&是氢权利要求2的TPH抑制剂，其中至少权利要求2的TPH抑制剂，其中m是0。 权利要求2的TPH抑制剂，其中m是1。 权利要求2的TPH抑制剂，其由下式表示
个民是烃氧基。权利要求8的TPH抑制剂，其由下式表示
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.其中X1 是 N, NR4, 0，CHR5 或 CR5 X2 是 N, NR4, 0，CHR5 或 CR5 X3 是 N, NR4, 0，CHR5 或 CR5每个R4独立地是氢或任选被取代的烃基，杂烃基，芳基，杂环，烃基芳基，杂烃基-芳基，烃基-杂环或杂烃基-杂环；和每个R5独立地是氢或任选被取代的烃基，杂烃基，芳基，杂环，烃基芳基，杂烃基-芳基，烃基-杂环或杂烃基-杂环。
10.权利要求9的TPH抑制剂，其中&是0，且和1、都是Offi5。
11.权利要求10的TPH抑制剂，其中&是氢。
12.权利要求9的TPH抑制剂，其中X1是N，&是NR4,且&是CHR50
13.权利要求10或11的TPH抑制剂，其中R4是任选被取代的烃基或杂烃基，且&是氢或任选被取代的烃基。
14.权利要求8的TPH抑制剂，其由下式表示
其中X1 是 N 或 CR4 ； X2 是 N 或 CR4 ； X3是N或CR4 ；和每个R4独立地是氢或任选被取代的烃基，杂烃基，芳基，杂环，烃基芳基，杂烃基-芳基，烃基-杂环，或杂烃基-杂环。
15.下式的TPH抑制剂
或其药学可接受的盐，其中A是任选被取代的芳基或杂芳基；B是任选被取代的芳基或杂芳基；C是任选被取代的芳基或杂芳基；L1 是-(CR2)m-;L2 是-(CR2)m-;R1是氢或任选被取代的烃基；每个&独立地是氢或任选被取代的烃基；和每个m独立地是0或1。
16.下式的TPH抑制剂
或其药学可接受的盐，其中A是任选被取代的芳基或杂芳基；B是任选被取代的芳基或杂芳基；C是任选被取代的芳基或杂芳基；D是任选被取代的芳基或杂芳基；L1 是-(CR2)m-;L2 是-(CR2)m-;L3 是-(CR2)m-或-0-；R1是氢或任选被取代的烃基；每个&独立地是氢或任选被取代的烃基；和每个m独立地是0或1。
17.下式的TPH抑制剂
或其药学可接受的盐，其中 A是任选被取代的芳基或杂芳基； B是任选被取代的芳基或杂芳基； C是任选被取代的芳基或杂芳基； D是任选被取代的芳基或杂芳基； 每个R1独立地是卤代、羟基或低级烃基； L1 是键或-(CH2)n-; L2 是键或-(CH2)n-; m是0-4 ；禾口每个η独立地是0-2。
18.权利要求17的TPH抑制剂，其中A是任选被取代的咪唑。
19.权利要求17的TPH抑制剂，其中B是任选被取代的苯基。
20.权利要求17的TPH抑制剂，其中C是任选被取代的苯基。
21.权利要求17的TPH抑制剂，其中D是任选被取代的苯基。
22.权利要求17的TPH抑制剂，其由下式表示
其中每个&独立地是卤代、羟基或低级烃基； 每个民独立地是卤代、羟基或低级烃基； P是0-5 ；以及 q 是 0_5。
全文摘要
本发明公开了治疗由5-羟色胺介导的疾病和病症的化合物、组合物和方法。
文档编号A61K31/4965GK102186476SQ200980139126
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月1日 优先权日2008年10月3日
发明者凯瑟琳·波芒特, 阿罗基亚萨米·德瓦萨加亚拉伊, 金海虹, 布雷特·马丽内里, 拉克沙玛·萨马拉, 史志才, 阿肖克·图努里, 王英 申请人:莱西肯医药有限公司
技术领域：
本发明涉及多环化合物，包含它们的组合物，以及它们在治疗、预防和处置疾病和病症中的应用。
神经递质5-羟色胺[5-HT]参与情绪控制的多中枢神经小面并参与睡眠、焦虑症、 酒精中毒、药物滥用、食物摄入和性行为的调节。在外周组织中，5-羟色胺据报道牵涉调节血管紧张度、肠运动性、初期止血和由细胞介导的免疫应答。Walther，D. J.，等人，Science 299 :76(2003)。
酶色氨酸羟化酶(TPH)催化5-羟色胺生物合成的速率限制步骤。已经报道了 TPH 的两种同工型TPH1，其在外周表达，主要在胃肠道(GI)中表达；和TPH2，其在5-羟色胺能神经元中表达。出处同上。同工型TPHl由tphl基因编码；TPH2由tph2基因编码。出处同上。
已经报道了 tphl基因遗传缺陷的小鼠(“敲除小鼠”)。在一个例子中，所述小鼠据报道在典型5-羟色胺能脑区域中表达正常量的5-羟色胺，但是在外周中主要缺乏5-羟色胺。出处同上。在另一个例子中，敲除小鼠表现出异常心搏动，这归因于外周5-羟色胺缺乏。Cdte, F.，等人，PNAS 100(23) :13525-13530(2003) 已经公开了抑制TPH的化合物及其用法。例如，参见，美国专利申请11/638,677 和11/%4，000。因为5-羟色胺参与如此众多的生物化学过程，仍然存在用于治疗由外周 5-羟色胺介导的疾病和病症的化合物和方法。
发明内容
本发明部分地涉及下式的化合物
权利要求
1.下式的TPH抑制剂
或其药学可接受的盐，其中 X是C或N;A是任选被取代的芳基或杂芳基；B是任选被取代的芳基或杂芳基；L1 是-(CR2)m-;R1是氢或任选被取代的烃基；每个&独立地是氢或任选被取代的烃基；和m是0或1。
2.权利要求1的TPH抑制剂，其由下式表示.
其中每个民独立地是任选被取代的烃基，杂烃基，芳基，杂环，烃基芳基，杂烃基-芳基，烃基-杂环或杂烃基-杂环；和 η 是 0-4。权利要求2的TPH抑制剂，其中队是氢权利要求2的TPH抑制剂，其中&是氢权利要求2的TPH抑制剂，其中至少权利要求2的TPH抑制剂，其中m是0。 权利要求2的TPH抑制剂，其中m是1。 权利要求2的TPH抑制剂，其由下式表示
个民是烃氧基。权利要求8的TPH抑制剂，其由下式表示
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.其中X1 是 N, NR4, 0，CHR5 或 CR5 X2 是 N, NR4, 0，CHR5 或 CR5 X3 是 N, NR4, 0，CHR5 或 CR5每个R4独立地是氢或任选被取代的烃基，杂烃基，芳基，杂环，烃基芳基，杂烃基-芳基，烃基-杂环或杂烃基-杂环；和每个R5独立地是氢或任选被取代的烃基，杂烃基，芳基，杂环，烃基芳基，杂烃基-芳基，烃基-杂环或杂烃基-杂环。
10.权利要求9的TPH抑制剂，其中&是0，且和1、都是Offi5。
11.权利要求10的TPH抑制剂，其中&是氢。
12.权利要求9的TPH抑制剂，其中X1是N，&是NR4,且&是CHR50
13.权利要求10或11的TPH抑制剂，其中R4是任选被取代的烃基或杂烃基，且&是氢或任选被取代的烃基。
14.权利要求8的TPH抑制剂，其由下式表示
其中X1 是 N 或 CR4 ； X2 是 N 或 CR4 ； X3是N或CR4 ；和每个R4独立地是氢或任选被取代的烃基，杂烃基，芳基，杂环，烃基芳基，杂烃基-芳基，烃基-杂环，或杂烃基-杂环。
15.下式的TPH抑制剂
或其药学可接受的盐，其中A是任选被取代的芳基或杂芳基；B是任选被取代的芳基或杂芳基；C是任选被取代的芳基或杂芳基；L1 是-(CR2)m-;L2 是-(CR2)m-;R1是氢或任选被取代的烃基；每个&独立地是氢或任选被取代的烃基；和每个m独立地是0或1。
16.下式的TPH抑制剂
或其药学可接受的盐，其中A是任选被取代的芳基或杂芳基；B是任选被取代的芳基或杂芳基；C是任选被取代的芳基或杂芳基；D是任选被取代的芳基或杂芳基；L1 是-(CR2)m-;L2 是-(CR2)m-;L3 是-(CR2)m-或-0-；R1是氢或任选被取代的烃基；每个&独立地是氢或任选被取代的烃基；和每个m独立地是0或1。
17.下式的TPH抑制剂
或其药学可接受的盐，其中 A是任选被取代的芳基或杂芳基； B是任选被取代的芳基或杂芳基； C是任选被取代的芳基或杂芳基； D是任选被取代的芳基或杂芳基； 每个R1独立地是卤代、羟基或低级烃基； L1 是键或-(CH2)n-; L2 是键或-(CH2)n-; m是0-4 ；禾口每个η独立地是0-2。
18.权利要求17的TPH抑制剂，其中A是任选被取代的咪唑。
19.权利要求17的TPH抑制剂，其中B是任选被取代的苯基。
20.权利要求17的TPH抑制剂，其中C是任选被取代的苯基。
21.权利要求17的TPH抑制剂，其中D是任选被取代的苯基。
22.权利要求17的TPH抑制剂，其由下式表示
其中每个&独立地是卤代、羟基或低级烃基； 每个民独立地是卤代、羟基或低级烃基； P是0-5 ；以及 q 是 0_5。
全文摘要
本发明公开了治疗由5-羟色胺介导的疾病和病症的化合物、组合物和方法。
文档编号A61K31/4965GK102186476SQ200980139126
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月1日 优先权日2008年10月3日
发明者凯瑟琳·波芒特, 阿罗基亚萨米·德瓦萨加亚拉伊, 金海虹, 布雷特·马丽内里, 拉克沙玛·萨马拉, 史志才, 阿肖克·图努里, 王英 申请人:莱西肯医药有限公司
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