涂敷于皮肤和阴道粘膜的控释乳剂的制作方法
专利名称：涂敷于皮肤和阴道粘膜的控释乳剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及适合涂敷于皮肤或粘膜表面的包含水不溶性的活性物质的水包油乳齐U，该活性物质从外亲水相完全溶解于通过聚合表面活性剂稳定的内疏水相。截留(trapped)并稳定在内疏水相的活性物质不会移入亲水相，所以即便在40°C 贮藏6个月仍不重结晶。
背景技术：
水不溶性的活性物质难于配制。本领域公知能采用类似溶剂溶解药物。所以，采用非极性溶剂，例如油溶解亲油性药物。为了涂敷于皮肤或者粘膜表面，形式为水包油或者油包水霜剂和洗剂的水包油或者油包水组合物，是药物制剂的具有吸引力的方式。半固态乳剂(例如霜剂和洗剂)是双相组合物，其中一相(分散相或内相)细分散于另一相(连续相或外相)中。分散相可以是疏水(水包油霜剂)基或水基(油包水霜剂)。众所周知，霜剂是取决于用于稳定相间界面的系统的性质的水包油或者油包水。众所周知适合的表面活性剂(例如表面活性组分)的使用会改善乳剂的物理稳定性，降低非极性和极性表面之间的接触角，结果是，活性组分溶解于相中。绝大多数药物乳剂稳定系统由离子型和非离子型表面活性剂组成。但是，表面活性剂分子倾向于自我联合， 组成胶束或片状结构，改善乳剂的稳定性。随着时间，半固体倾向于改变其物理化学性质 (例如粘度、外观和均勻性)且活性组分由于移入另一相而改变其性能，如在最终产物中的均勻分布及其运送，倾向于重结晶。WO 03/084538教导了将水不溶性的活性组分(环吡酮胺)溶解入水包油乳剂， 其中的由椰油酰胺DEA(椰子脂肪酸二羟乙基酰胺)，单硬脂酸山梨糖醇酐酯和聚山梨醇酯-60组成的乳化系统是一种用于稳定霜剂等的标准乳化系统。WO 03/084538公开的制剂具有活性组分倾向于移入在其中其重结晶的外亲水相的缺陷。基于标准乳化系统的水乳剂也在US 2008/0075745和US2004/0087564中公开。
发明内容
本发明的0/W乳剂物采用聚合表面活性剂稳定，避免了内相的改性。术语聚合表面活性剂定义了由通过众多(multiple repetition)的一种或多种原子或原子团(重复结构单元)互相连接以足以提供不随一个或几个重复结构单元的加入或者移除而使物理和化学性质明显变化表征的分子组成的物质。当通过非共价相互作用使单独嵌段共聚物(单聚物)聚集时，聚合表面活性剂形成超分子自组装(R. Savic et al. J DrugTarget, 2006 14(6) :343_355)。聚合表面活性剂的使用已为本领域公知。稳定系统由非离子型聚合物(例如伯咯沙姆嵌段共聚物)或聚电解质(例如聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸)或它们的混合物组成。采用这些分子制作的乳剂更稳定。
丙烯酸聚合物，如Pemulen TR-I和2可在很低浓度(0. 2-0. 5% (w/w)下，在分
散的疏水相液滴周围以凝胶状使用。通常，这些类聚合物必须采用例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵，如三乙醇胺、氨丁三醇、氨甲基丙烷的有机氨碱类“活化”。这些聚合物活化剂必须在乳化步骤前进入水相中。活化作用将在液滴周围成组的聚合物之一由盘绕式转变为展开式。在本发明中，特定聚合表面活性剂在特定浓度的使用不仅稳定最终产物的物理特性(例如相不分离或不改变它们的粘度)，而且，令人惊讶地避免了活性组分移入外亲水相。所以，它即使在40°C贮藏6个月也不会重结晶。本发明的0/W乳剂较优选洗剂、霜剂或凝胶的形式，且更优选通过适合的涂敷器局部涂敷于皮肤或阴道。这些乳剂包含内疏水相，其含量为1和40重量％，优选5到30%，更优选10到 25%，以乳剂重量计；该内疏水相优选包含苯甲醇和2-辛基十二醇，更优选重量比为1 3 到1 13的，优选1 5到1 11的，其中优选比例是1 5，1 10或1 11 ；该内部疏水相也可包含其他疏水赋形剂，优选选自中链单、二和三甘油酯(例如6到12碳原子单、 二和三-脂肪酸甘油酯)、聚乙二醇、异丙基十四酸盐、矿物油、硅树脂，植物油，如椰子、棉花籽、花生、橄榄、棕榈、向日葵籽、芝麻、玉米、大豆油或其混合物。乳剂包含外亲水相，其含量为60至99重量％，优选70至95 %，更优选75至90 %， 以乳剂重量计；该亲水相优选包含低级烷醇、多羟基醇、聚乙二醇、聚丙二醇或其混合物，优选不多于纯净水80重量％，更优选不多于60重量％ (按照特别优选的具体实施方式
，水含量为45%到60重量％ )；所述重量百分比意指以亲水相重量计。本发明的0/W乳剂包含至少一种聚合表面活性剂，其含量为0. 50到2. 50重量％， 优选1. 00到2. 00%，以乳剂重量计；所述聚合表面活性剂优选选自丙烯酸盐/Cltl-C3tl烷基丙烯酸交联聚合物(例如丙烯酸和与季戊四醇烯丙基醚交联的长链甲基丙烯酸酯的高分子量共聚物)或选自纤维素醚，如烷基纤维素，优选甲基纤维素，和羟烷基纤维素羟丙甲基
纤维素(优选Methocel A和K类)。两种纤维素都具有纤维素主链，但羟丙基与甲氧基
取代基的比例不同。这些含量对于在液滴周围形成的以截留亲油活性组分的像“墙”的厚层是很重要的。中和剂的加入对于系统的稳定不是必须的。乳剂可包含比例为0. 5到1. 5%的生物/粘膜粘合剂组分，以乳剂重量计；生物/ 粘膜粘合剂组分选自卡波姆，分散于亲水相。乳剂也可包含胶凝剂，其选自半合成纤维素，包括甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、丙基纤维素，多糖胶，如黄芪胶、果胶、角叉菜胶和瓜尔豆胶，海藻酸和其钠盐和泊咯沙姆。乳剂包含至少一种水不溶性的活性药物成分，其溶解于内疏水相，其含量为0. 01 到25重量％，优选0. 5到15%，更优选1. 0到10%，以乳剂重量计。活性成分适宜用于特定的和非特定的感染(由例如细菌、真菌和原生动物引起的)或者用作抗炎药。组合物也可用于传送荷尔蒙。组合物可按照传统技术制备，并可包含相容性赋形剂和药学上可接受的载体，例如电离剂、抗氧化剂、螯合剂、保湿剂、解充血剂、防腐剂、消毒剂和/或抗菌剂、调味剂和着色剂。组合物也可包含、结合其他活性成分以互补或，在任何情况下的提供有益活性。这些按照本发明制备的组合物实例包括洗剂、霜剂或者凝胶状乳剂。本发明的药物组合物及其使用将具体描述于如下实施例中。但应注意的是给出这些实施例只为了举例说明本发明而非限制本发明。
具体实施例方式实施例1制备具有以下组分的凝胶状水包油乳剂1)环吡酮 USP0. 77%2)聚卡波非11.00%3)甘油 USP15. 00%4)花生油9.00%5)丙烯酸盐/C10-C30烷基丙烯酸盐21.00%
6) PEG-8 辛酸 / 癸甘油酯 32. 00%7)丙二醇 USP25. 00%8) 2-辛基十二醇 411. 00%9)苯甲醇1.00%10)纯净水34.23%1Noveon AAl ；2PemuIen TR-I ；3Labrasol ；4Eutanol G通过磁搅拌用苯甲醇和辛基十二醇在室温溶解环丙酮。然后，将花生油、Labrasol 和Pemulen TR-I加入并混合以形成均勻的悬浮体(相A)。将甘油、丙二醇和水在室温下混合。(相B)。将相A在室温下加入相B并在提高的转速下混合直至得到均勻的半固体制齐U。加入聚卡波非，温和地混合制剂直至得到均勻的凝胶状乳剂。所得凝胶状乳剂呈白色均勻外表。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。实施例2制备具有以下《/ %组分的水包油洗剂制剂1)环吡酮 USP0. 77%2)甘油 USP15. 00%3)花生油9.00%4) PEG-6硬脂酸盐(和)PEG-32硬脂酸盐15. 00 %5)丙烯酸盐/C10-C30烷基丙烯酸盐22. 00%6)丙二醇 USP15. 00%7)矿物油2.00%8) 2-辛基十二醇 39. 00%9)苯甲醇1.00%10)纯净水40.23%1Tefose 1500 ；2Pemulen TR-I ； 3Eutanol G
通过磁 搅拌用苯甲醇和辛基十二醇在室温溶解环丙酮。然后，将花生油、矿物油和 Pemulen TR-I加入并混合。将Tefose 1500熔化，加入先前的组分并混合直至形成均勻的悬浮体(相A)。将甘油、丙二醇和水混合并稍许加热。(相B)。将相A加入相B并在提高的转速下混合降温直至得到均勻的半固体制剂。所得乳剂呈白色均勻外表且粘度为大约 1500mPas。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。实施例3制备具有以下《/ %组分的水包油霜剂制剂1)硝呋太尔10.00%2)甘油 USP15. 00%3)杏仁油3.00%PEG-6硬脂酸盐(和)乙二醇硬脂酸盐(和)4)8. 00%PEG-32 硬脂酸盐 15)羟丙甲基纤维素2.00%6)丙二醇 USP14. 00%7)矿物油2.00%8) 2-辛基十二醇 39. 00%9)苯甲醇1.00%10)纯净水37.00%JTefose 63 ；2Methocel KlOO ；3Eutanol G通过磁搅拌用苯甲醇和辛基十二醇在室温溶解硝呋太尔。将花生油、矿物油加入并混合。将Tefose 1500熔化，加入先前的组分并混合直至形成均勻的悬浮体(相A)。将甘油、丙二醇和水混合并稍许加热。然后将Methocel KlOO溶解(相B)。将相A在室温下加入相B并在提高的转速下混合降温直至得到均勻的半固体制剂。由于硝呋太尔的存在，所得水包油霜剂呈黄色均勻外表且粘度约为1500mPas。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。。实施例4制备具有如下组分的热固性凝胶1)环吡酮 USP0. 77%2)PEG 400110. 00%3)泊咯沙姆 40了218. 00%4)聚卡波非 31.00%5)羟丙甲基纤维素41.00%6)丙二醇 USP20. 00%7)矿物油2.00%8) 2-辛基十二醇 55. 00%9)苯甲醇1.00%10)纯净水41.23%
1Lutrol E400 ；2Lutrol F127 ；3Noveon AA1 ；4Methocel KlOO ；5Eutanol G使用实施例4中描述的同样方法制备制剂。所得凝胶呈白色均勻外表。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。实施例5制备具有如下组分的热固性凝胶1)环吡酮 USP0. 77%2)泊咯沙姆 407118. 00%3)聚卡波非 21.00%4)丙烯酸盐/C10-C30烷基丙烯酸盐3 1.00%5)丙二醇 USP20. 00%6)异丙基十四酸盐45. 00%7) 2-辛基十二醇 510. 00%8)苯甲醇1.00%9)纯净水43.23%1Lutrol F127 ；2Noveon AA1 ；3PemuIen TR-I ；4Crodamol IPM ；5Eutanol G使用实施例1中描述的同样方法制备制剂。所得凝胶呈白色均勻外表。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。实施例6制备具有以下组分的凝胶状水包油乳剂1)雌二醇0.03%2)聚卡波非11.00%3)甘油 USP15. 00%4)花生油9.00%5)丙烯酸盐/C10-C30烷基丙烯酸盐2 1.00%6)PEG_8 辛酸 / 癸甘油酯 32. 00%7)丙二醇 USP25. 00%8) 2-辛基十二醇 411. 00%9)苯甲醇1.00%10)纯净水34.97%1Noveon AA1 ；2Pemulen TR-I ；3Labrasol ；4Eutanol G使用实施例1中描述的同样方法制备制剂。所得凝胶呈白色均勻外表。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。实施例7制备具有以下组分的热固性凝胶1)咪喹莫特5.00%2)泊咯沙姆 407118. 00%3)聚卡波非 21.00%4)丙烯酸盐/C10-C30烷基丙烯酸盐31.00%
5)丙二醇 USP25. 00%6) 2-辛基十二醇 410. 00%7)苯甲醇1.00%
8)纯净水39.00%1Lutrol F127 ；2Noveon AA1 ；3Pemulen TR-I ；4Eutanol G使用实施例1中描述的同样方法制备制剂。所得凝胶呈白色均勻外表。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。实施例8制备具有以下组分的凝胶状水包油乳剂1)阿昔洛韦5.00%2)聚卡波非111.00%3)甘油 USP15. 00%4)花生油9.00%5)丙烯酸盐/C10-C30烷基丙烯酸盐2 1.00%6) PEG-8 辛酸 / 癸甘油酯 32. 00%7)丙二醇 USP20. 00%8) 2-辛基十二醇 411. 00%9)苯甲醇1.00%10)纯净水34.00%1Noveon AA1 ；2Pemulen TR-I ；3Labrasol ；4Eutanol G使用实施例1中描述的同样方法制备制剂。所得凝胶状乳剂呈白色均勻外表。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。实施例9制备具有以下组分的凝胶状水包油乳剂1)甲硝唑1.00%2)聚卡波非11.00%3)甘油 USP15. 00%4)花生油9.00%5)丙烯酸盐/C10-C30烷基丙烯酸盐2 1.00%6)PEG_8 辛酸 / 癸甘油酯 32. 00%7)丙二醇 USP25. 00%8) 2-辛基十二醇 411. 00%9)苯甲醇1.00%10)纯净水34.00%1Noveon AA1 ；2PemuIen TR-I ；3Labrasol ；4Eutanol G使用实施例1中描述的同样方法制备制剂。所得凝胶状乳剂呈白色均勻外表。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。实施例10
制备具有以下组分的凝胶状水包油乳剂1)克霉唑1.00% 2)聚卡波非11.00%3)甘油 USP15. 00%4)花生油9.00%5)丙烯酸盐/C10-C30烷基丙烯酸盐2 1.00%6) PEG-8 辛酸 / 癸甘油酯 32. 00%7)丙二醇 USP25. 00%8) 2-辛基十二醇 411. 00%9)苯甲醇1.00%10)纯净水34.00%1Noveon AA1 ；2Pemulen TR-I ；3Labrasol；4Eutanol G使用实施例1中描述的同样方法制备制剂。所得凝胶呈白色均勻外表。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。实施例11显微镜分析通过光学显微镜分析在贮藏后活性组分的增溶和晶体的缺乏。使用的组合物是按照实施例1、3、5和9制备的并与如下水包油霜剂对比
权利要求
1.一种水包油乳剂，包含⑴含量为1到40重量％的内疏水相，(ii)含量为60到99重量％的外亲水相，(iii)含量为0. 50到2. 50重量％的至少一种聚合表面活性剂和(iv)含量为0. 01到25重量％的至少一种水不溶性的活性成分。
2.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述内疏水相的含量为5到30重量％，优选 10到25重量％。
3.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述内疏水相包含苯甲醇和2-辛基十二醇。
4.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述苯甲醇2-辛基十二醇重量比为1 3 至Ij 1 13，优选 1 5 至Ij 1 11。
5.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述外亲水相的含量为70到95重量％，优选 75到90重量％。
6.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述外亲水相包含含量高达80重量％的水。
7.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述外亲水相包含含量高达60重量％的水。
8.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述外亲水相含低级烷醇、多元醇、聚乙二醇、聚丙二醇或其混合物。
9.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述聚合表面活性剂含量为1.00到2. 00重量％。
10.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述聚合表面活性剂选自丙烯酸盐/Cltl-C3tl 烷基丙烯酸交联聚合物和/或纤维素醚。
11.如权利要求10所述的乳剂，其特征在于所述纤维素醚选自烷基纤维素，优选甲基纤维素和羟烷基纤维素，优选羟丙甲基纤维素。
12.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于不包含中和试剂。
13.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于包含生物/粘膜粘着剂组分，优选卡波姆，含量为0.5到1.5重量％。
14.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述水不溶性的活性成分含量为0.5到15 重量％，优选1.0到10重量％。
15.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述水不溶性的活性成分选自抗细菌药物、 抗真菌药物、抗原生动物药物、抗炎症药物或荷尔蒙。
16.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述水不溶性的活性成分选自环吡酮、硝呋太尔、雌二醇、咪喹莫特、阿昔洛韦、甲硝唑或克霉唑。
17.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于是洗剂、霜剂或凝胶。
18.如前述任意项权利要求所述的乳剂，用于局部涂敷于皮肤或阴道内。
19.如前述任意项权利要求所述的乳剂，用于治疗阴道感染和/或阴道炎症。
20.如权利要求18所述的乳剂，其特征在于所述阴道感染以细菌、真菌或原生动物为传染源。
全文摘要
本发明涉及将药物传送到目标组织的控释水包油乳剂。本发明的乳剂包含完全溶解于通过聚合表面活性剂稳定的疏水性内相的亲油性活性组分。这种聚合物在疏水液滴周围的存在避免了活性组分移入外亲水相并因此的重结晶。
文档编号A61P15/12GK102170862SQ200980139179
公开日2011年8月31日 申请日期2009年9月21日 优先权日2008年10月8日
发明者D·切里亚尼, E·穆拉, F·马伊兰 申请人:波利化学公司
技术领域：
本发明涉及适合涂敷于皮肤或粘膜表面的包含水不溶性的活性物质的水包油乳齐U，该活性物质从外亲水相完全溶解于通过聚合表面活性剂稳定的内疏水相。截留(trapped)并稳定在内疏水相的活性物质不会移入亲水相，所以即便在40°C 贮藏6个月仍不重结晶。
背景技术：
水不溶性的活性物质难于配制。本领域公知能采用类似溶剂溶解药物。所以，采用非极性溶剂，例如油溶解亲油性药物。为了涂敷于皮肤或者粘膜表面，形式为水包油或者油包水霜剂和洗剂的水包油或者油包水组合物，是药物制剂的具有吸引力的方式。半固态乳剂(例如霜剂和洗剂)是双相组合物，其中一相(分散相或内相)细分散于另一相(连续相或外相)中。分散相可以是疏水(水包油霜剂)基或水基(油包水霜剂)。众所周知，霜剂是取决于用于稳定相间界面的系统的性质的水包油或者油包水。众所周知适合的表面活性剂(例如表面活性组分)的使用会改善乳剂的物理稳定性，降低非极性和极性表面之间的接触角，结果是，活性组分溶解于相中。绝大多数药物乳剂稳定系统由离子型和非离子型表面活性剂组成。但是，表面活性剂分子倾向于自我联合， 组成胶束或片状结构，改善乳剂的稳定性。随着时间，半固体倾向于改变其物理化学性质 (例如粘度、外观和均勻性)且活性组分由于移入另一相而改变其性能，如在最终产物中的均勻分布及其运送，倾向于重结晶。WO 03/084538教导了将水不溶性的活性组分(环吡酮胺)溶解入水包油乳剂， 其中的由椰油酰胺DEA(椰子脂肪酸二羟乙基酰胺)，单硬脂酸山梨糖醇酐酯和聚山梨醇酯-60组成的乳化系统是一种用于稳定霜剂等的标准乳化系统。WO 03/084538公开的制剂具有活性组分倾向于移入在其中其重结晶的外亲水相的缺陷。基于标准乳化系统的水乳剂也在US 2008/0075745和US2004/0087564中公开。
发明内容
本发明的0/W乳剂物采用聚合表面活性剂稳定，避免了内相的改性。术语聚合表面活性剂定义了由通过众多(multiple repetition)的一种或多种原子或原子团(重复结构单元)互相连接以足以提供不随一个或几个重复结构单元的加入或者移除而使物理和化学性质明显变化表征的分子组成的物质。当通过非共价相互作用使单独嵌段共聚物(单聚物)聚集时，聚合表面活性剂形成超分子自组装(R. Savic et al. J DrugTarget, 2006 14(6) :343_355)。聚合表面活性剂的使用已为本领域公知。稳定系统由非离子型聚合物(例如伯咯沙姆嵌段共聚物)或聚电解质(例如聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸)或它们的混合物组成。采用这些分子制作的乳剂更稳定。
丙烯酸聚合物，如Pemulen TR-I和2可在很低浓度(0. 2-0. 5% (w/w)下，在分
散的疏水相液滴周围以凝胶状使用。通常，这些类聚合物必须采用例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵，如三乙醇胺、氨丁三醇、氨甲基丙烷的有机氨碱类“活化”。这些聚合物活化剂必须在乳化步骤前进入水相中。活化作用将在液滴周围成组的聚合物之一由盘绕式转变为展开式。在本发明中，特定聚合表面活性剂在特定浓度的使用不仅稳定最终产物的物理特性(例如相不分离或不改变它们的粘度)，而且，令人惊讶地避免了活性组分移入外亲水相。所以，它即使在40°C贮藏6个月也不会重结晶。本发明的0/W乳剂较优选洗剂、霜剂或凝胶的形式，且更优选通过适合的涂敷器局部涂敷于皮肤或阴道。这些乳剂包含内疏水相，其含量为1和40重量％，优选5到30%，更优选10到 25%，以乳剂重量计；该内疏水相优选包含苯甲醇和2-辛基十二醇，更优选重量比为1 3 到1 13的，优选1 5到1 11的，其中优选比例是1 5，1 10或1 11 ；该内部疏水相也可包含其他疏水赋形剂，优选选自中链单、二和三甘油酯(例如6到12碳原子单、 二和三-脂肪酸甘油酯)、聚乙二醇、异丙基十四酸盐、矿物油、硅树脂，植物油，如椰子、棉花籽、花生、橄榄、棕榈、向日葵籽、芝麻、玉米、大豆油或其混合物。乳剂包含外亲水相，其含量为60至99重量％，优选70至95 %，更优选75至90 %， 以乳剂重量计；该亲水相优选包含低级烷醇、多羟基醇、聚乙二醇、聚丙二醇或其混合物，优选不多于纯净水80重量％，更优选不多于60重量％ (按照特别优选的具体实施方式
，水含量为45%到60重量％ )；所述重量百分比意指以亲水相重量计。本发明的0/W乳剂包含至少一种聚合表面活性剂，其含量为0. 50到2. 50重量％， 优选1. 00到2. 00%，以乳剂重量计；所述聚合表面活性剂优选选自丙烯酸盐/Cltl-C3tl烷基丙烯酸交联聚合物(例如丙烯酸和与季戊四醇烯丙基醚交联的长链甲基丙烯酸酯的高分子量共聚物)或选自纤维素醚，如烷基纤维素，优选甲基纤维素，和羟烷基纤维素羟丙甲基
纤维素(优选Methocel A和K类)。两种纤维素都具有纤维素主链，但羟丙基与甲氧基
取代基的比例不同。这些含量对于在液滴周围形成的以截留亲油活性组分的像“墙”的厚层是很重要的。中和剂的加入对于系统的稳定不是必须的。乳剂可包含比例为0. 5到1. 5%的生物/粘膜粘合剂组分，以乳剂重量计；生物/ 粘膜粘合剂组分选自卡波姆，分散于亲水相。乳剂也可包含胶凝剂，其选自半合成纤维素，包括甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、丙基纤维素，多糖胶，如黄芪胶、果胶、角叉菜胶和瓜尔豆胶，海藻酸和其钠盐和泊咯沙姆。乳剂包含至少一种水不溶性的活性药物成分，其溶解于内疏水相，其含量为0. 01 到25重量％，优选0. 5到15%，更优选1. 0到10%，以乳剂重量计。活性成分适宜用于特定的和非特定的感染(由例如细菌、真菌和原生动物引起的)或者用作抗炎药。组合物也可用于传送荷尔蒙。组合物可按照传统技术制备，并可包含相容性赋形剂和药学上可接受的载体，例如电离剂、抗氧化剂、螯合剂、保湿剂、解充血剂、防腐剂、消毒剂和/或抗菌剂、调味剂和着色剂。组合物也可包含、结合其他活性成分以互补或，在任何情况下的提供有益活性。这些按照本发明制备的组合物实例包括洗剂、霜剂或者凝胶状乳剂。本发明的药物组合物及其使用将具体描述于如下实施例中。但应注意的是给出这些实施例只为了举例说明本发明而非限制本发明。
具体实施例方式实施例1制备具有以下组分的凝胶状水包油乳剂1)环吡酮 USP0. 77%2)聚卡波非11.00%3)甘油 USP15. 00%4)花生油9.00%5)丙烯酸盐/C10-C30烷基丙烯酸盐21.00%
6) PEG-8 辛酸 / 癸甘油酯 32. 00%7)丙二醇 USP25. 00%8) 2-辛基十二醇 411. 00%9)苯甲醇1.00%10)纯净水34.23%1Noveon AAl ；2PemuIen TR-I ；3Labrasol ；4Eutanol G通过磁搅拌用苯甲醇和辛基十二醇在室温溶解环丙酮。然后，将花生油、Labrasol 和Pemulen TR-I加入并混合以形成均勻的悬浮体(相A)。将甘油、丙二醇和水在室温下混合。(相B)。将相A在室温下加入相B并在提高的转速下混合直至得到均勻的半固体制齐U。加入聚卡波非，温和地混合制剂直至得到均勻的凝胶状乳剂。所得凝胶状乳剂呈白色均勻外表。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。实施例2制备具有以下《/ %组分的水包油洗剂制剂1)环吡酮 USP0. 77%2)甘油 USP15. 00%3)花生油9.00%4) PEG-6硬脂酸盐(和)PEG-32硬脂酸盐15. 00 %5)丙烯酸盐/C10-C30烷基丙烯酸盐22. 00%6)丙二醇 USP15. 00%7)矿物油2.00%8) 2-辛基十二醇 39. 00%9)苯甲醇1.00%10)纯净水40.23%1Tefose 1500 ；2Pemulen TR-I ； 3Eutanol G
通过磁 搅拌用苯甲醇和辛基十二醇在室温溶解环丙酮。然后，将花生油、矿物油和 Pemulen TR-I加入并混合。将Tefose 1500熔化，加入先前的组分并混合直至形成均勻的悬浮体(相A)。将甘油、丙二醇和水混合并稍许加热。(相B)。将相A加入相B并在提高的转速下混合降温直至得到均勻的半固体制剂。所得乳剂呈白色均勻外表且粘度为大约 1500mPas。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。实施例3制备具有以下《/ %组分的水包油霜剂制剂1)硝呋太尔10.00%2)甘油 USP15. 00%3)杏仁油3.00%PEG-6硬脂酸盐(和)乙二醇硬脂酸盐(和)4)8. 00%PEG-32 硬脂酸盐 15)羟丙甲基纤维素2.00%6)丙二醇 USP14. 00%7)矿物油2.00%8) 2-辛基十二醇 39. 00%9)苯甲醇1.00%10)纯净水37.00%JTefose 63 ；2Methocel KlOO ；3Eutanol G通过磁搅拌用苯甲醇和辛基十二醇在室温溶解硝呋太尔。将花生油、矿物油加入并混合。将Tefose 1500熔化，加入先前的组分并混合直至形成均勻的悬浮体(相A)。将甘油、丙二醇和水混合并稍许加热。然后将Methocel KlOO溶解(相B)。将相A在室温下加入相B并在提高的转速下混合降温直至得到均勻的半固体制剂。由于硝呋太尔的存在，所得水包油霜剂呈黄色均勻外表且粘度约为1500mPas。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。。实施例4制备具有如下组分的热固性凝胶1)环吡酮 USP0. 77%2)PEG 400110. 00%3)泊咯沙姆 40了218. 00%4)聚卡波非 31.00%5)羟丙甲基纤维素41.00%6)丙二醇 USP20. 00%7)矿物油2.00%8) 2-辛基十二醇 55. 00%9)苯甲醇1.00%10)纯净水41.23%
1Lutrol E400 ；2Lutrol F127 ；3Noveon AA1 ；4Methocel KlOO ；5Eutanol G使用实施例4中描述的同样方法制备制剂。所得凝胶呈白色均勻外表。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。实施例5制备具有如下组分的热固性凝胶1)环吡酮 USP0. 77%2)泊咯沙姆 407118. 00%3)聚卡波非 21.00%4)丙烯酸盐/C10-C30烷基丙烯酸盐3 1.00%5)丙二醇 USP20. 00%6)异丙基十四酸盐45. 00%7) 2-辛基十二醇 510. 00%8)苯甲醇1.00%9)纯净水43.23%1Lutrol F127 ；2Noveon AA1 ；3PemuIen TR-I ；4Crodamol IPM ；5Eutanol G使用实施例1中描述的同样方法制备制剂。所得凝胶呈白色均勻外表。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。实施例6制备具有以下组分的凝胶状水包油乳剂1)雌二醇0.03%2)聚卡波非11.00%3)甘油 USP15. 00%4)花生油9.00%5)丙烯酸盐/C10-C30烷基丙烯酸盐2 1.00%6)PEG_8 辛酸 / 癸甘油酯 32. 00%7)丙二醇 USP25. 00%8) 2-辛基十二醇 411. 00%9)苯甲醇1.00%10)纯净水34.97%1Noveon AA1 ；2Pemulen TR-I ；3Labrasol ；4Eutanol G使用实施例1中描述的同样方法制备制剂。所得凝胶呈白色均勻外表。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。实施例7制备具有以下组分的热固性凝胶1)咪喹莫特5.00%2)泊咯沙姆 407118. 00%3)聚卡波非 21.00%4)丙烯酸盐/C10-C30烷基丙烯酸盐31.00%
5)丙二醇 USP25. 00%6) 2-辛基十二醇 410. 00%7)苯甲醇1.00%
8)纯净水39.00%1Lutrol F127 ；2Noveon AA1 ；3Pemulen TR-I ；4Eutanol G使用实施例1中描述的同样方法制备制剂。所得凝胶呈白色均勻外表。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。实施例8制备具有以下组分的凝胶状水包油乳剂1)阿昔洛韦5.00%2)聚卡波非111.00%3)甘油 USP15. 00%4)花生油9.00%5)丙烯酸盐/C10-C30烷基丙烯酸盐2 1.00%6) PEG-8 辛酸 / 癸甘油酯 32. 00%7)丙二醇 USP20. 00%8) 2-辛基十二醇 411. 00%9)苯甲醇1.00%10)纯净水34.00%1Noveon AA1 ；2Pemulen TR-I ；3Labrasol ；4Eutanol G使用实施例1中描述的同样方法制备制剂。所得凝胶状乳剂呈白色均勻外表。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。实施例9制备具有以下组分的凝胶状水包油乳剂1)甲硝唑1.00%2)聚卡波非11.00%3)甘油 USP15. 00%4)花生油9.00%5)丙烯酸盐/C10-C30烷基丙烯酸盐2 1.00%6)PEG_8 辛酸 / 癸甘油酯 32. 00%7)丙二醇 USP25. 00%8) 2-辛基十二醇 411. 00%9)苯甲醇1.00%10)纯净水34.00%1Noveon AA1 ；2PemuIen TR-I ；3Labrasol ；4Eutanol G使用实施例1中描述的同样方法制备制剂。所得凝胶状乳剂呈白色均勻外表。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。实施例10
制备具有以下组分的凝胶状水包油乳剂1)克霉唑1.00% 2)聚卡波非11.00%3)甘油 USP15. 00%4)花生油9.00%5)丙烯酸盐/C10-C30烷基丙烯酸盐2 1.00%6) PEG-8 辛酸 / 癸甘油酯 32. 00%7)丙二醇 USP25. 00%8) 2-辛基十二醇 411. 00%9)苯甲醇1.00%10)纯净水34.00%1Noveon AA1 ；2Pemulen TR-I ；3Labrasol；4Eutanol G使用实施例1中描述的同样方法制备制剂。所得凝胶呈白色均勻外表。光学显微镜分析未显示活性组分晶体的存在。实施例11显微镜分析通过光学显微镜分析在贮藏后活性组分的增溶和晶体的缺乏。使用的组合物是按照实施例1、3、5和9制备的并与如下水包油霜剂对比
权利要求
1.一种水包油乳剂，包含⑴含量为1到40重量％的内疏水相，(ii)含量为60到99重量％的外亲水相，(iii)含量为0. 50到2. 50重量％的至少一种聚合表面活性剂和(iv)含量为0. 01到25重量％的至少一种水不溶性的活性成分。
2.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述内疏水相的含量为5到30重量％，优选 10到25重量％。
3.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述内疏水相包含苯甲醇和2-辛基十二醇。
4.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述苯甲醇2-辛基十二醇重量比为1 3 至Ij 1 13，优选 1 5 至Ij 1 11。
5.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述外亲水相的含量为70到95重量％，优选 75到90重量％。
6.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述外亲水相包含含量高达80重量％的水。
7.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述外亲水相包含含量高达60重量％的水。
8.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述外亲水相含低级烷醇、多元醇、聚乙二醇、聚丙二醇或其混合物。
9.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述聚合表面活性剂含量为1.00到2. 00重量％。
10.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述聚合表面活性剂选自丙烯酸盐/Cltl-C3tl 烷基丙烯酸交联聚合物和/或纤维素醚。
11.如权利要求10所述的乳剂，其特征在于所述纤维素醚选自烷基纤维素，优选甲基纤维素和羟烷基纤维素，优选羟丙甲基纤维素。
12.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于不包含中和试剂。
13.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于包含生物/粘膜粘着剂组分，优选卡波姆，含量为0.5到1.5重量％。
14.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述水不溶性的活性成分含量为0.5到15 重量％，优选1.0到10重量％。
15.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述水不溶性的活性成分选自抗细菌药物、 抗真菌药物、抗原生动物药物、抗炎症药物或荷尔蒙。
16.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于所述水不溶性的活性成分选自环吡酮、硝呋太尔、雌二醇、咪喹莫特、阿昔洛韦、甲硝唑或克霉唑。
17.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于是洗剂、霜剂或凝胶。
18.如前述任意项权利要求所述的乳剂，用于局部涂敷于皮肤或阴道内。
19.如前述任意项权利要求所述的乳剂，用于治疗阴道感染和/或阴道炎症。
20.如权利要求18所述的乳剂，其特征在于所述阴道感染以细菌、真菌或原生动物为传染源。
全文摘要
本发明涉及将药物传送到目标组织的控释水包油乳剂。本发明的乳剂包含完全溶解于通过聚合表面活性剂稳定的疏水性内相的亲油性活性组分。这种聚合物在疏水液滴周围的存在避免了活性组分移入外亲水相并因此的重结晶。
文档编号A61P15/12GK102170862SQ200980139179
公开日2011年8月31日 申请日期2009年9月21日 优先权日2008年10月8日
发明者D·切里亚尼, E·穆拉, F·马伊兰 申请人:波利化学公司
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