用于肾脏细胞癌的治疗的3，3’，4，4’-四羟基-2，2’-联吡啶-n，n’-二氧化物的制作方法
专利名称：用于肾脏细胞癌的治疗的3，3’，4，4’-四羟基-2，2’-联吡啶-n，n’-二氧化物的制作方法
技术领域：
本发明通常涉及癌症治疗。更具体地，本发明涉及3，3’，4，4’_四羟基-2，2’-联吡啶-N，N' - 二氧化物，特别是3，3’，4，4’_四羟基-2，2’_ 二吡啶-N，N' -二氧化物(奥来毒素，Orellanine)用于肾脏癌症、特别是来源于近端肾小管细胞的肾细胞癌的治疗的用途。
背景技术：
癌症以超过100种不同的形式出现，影响身体的几乎每一个部分。在整个生命过程中，身体中的健康细胞以受控的方式分裂、生长和替换自身。当指示这种细胞分裂的基因功能失常以及细胞开始不受控制地增殖和生长时产生癌症。这些异常细胞的团块或簇集物被称为肿瘤。不是所有肿瘤都是癌性的。良性肿瘤，例如，痣，停止生长，并且不波及身体的其他部分。然而，癌性或恶性肿瘤继续生长和覆盖健康细胞，干扰身体功能，从身体组织抽取营养。恶性肿瘤可以通过称为转移的过程扩散到身体的其他部分。来自“母体肿瘤”的细胞脱离，取决于肿瘤而经由血液或淋巴管、或是在胸部、腹部或骨盆内迁移，并且它们最终在身体其他部位形成新的肿瘤。肾脏的癌症构成了所有实体肿瘤的约3%。约85%的肾脏肿瘤被分类为肾细胞癌 (RCC)。约80%诊断的RCC发源于肾脏的成尿管、肾小管的近端部分内衬的上皮细胞。取决于它在显微镜下的外观，这种癌症类型被称为肾脏透明细胞癌(RCCC，65%)或肾脏乳头状细胞癌(RPCC，15% )0虽然RCCC和RPCC构成诊断的RCC的80%，RCCC和RPCC是接近 100%的来自肾细胞癌的死亡的原因。在预测预后中最重要的因子是期。期描述了癌症的大小和它传播超出肾脏的深度。美国癌症联合委员会(AJCC)的分期系统被称为 Μ系统。跟随有从1到3的数字的字母T描述了肿瘤的大小和对附近组织的波及。更高的T数字表明更大的肿瘤和/或对肾脏附近组织的更广泛的波及。跟随有从O到2的数字的字母N表明癌症是否波及肾脏附近的淋巴结，以及如果波及，有多少淋巴结受到影响。跟随有O或1的字母M表明癌症是否波及远端器官。肿瘤是7cm(约23/4英寸)或更小，并且限于肾脏。没有对淋巴结或远端器官的扩散。II期肿瘤大于7. Ocm但仍然限于肾脏。没有对淋巴结或远端器官的扩散。包括任何大小的肿瘤，有或者没有对肾脏周围脂肪组织的扩散，有或者没有进入从肾脏到心脏的大静脉的扩散，有对一个附近的淋巴结的扩散，但是没有对远端淋巴结或其他器官的扩散。III期还包括扩散到肾脏周围的脂肪组织和/或扩散到从肾脏到心脏的大静脉的肿瘤，其没有扩散到任何淋巴结或其他器官。IU^这个期包括已经直接扩散环绕肾脏的整个脂肪组织和筋膜韧带样组织的任何癌症。IV期还包括已经扩散超过一个靠近肾脏的淋巴结、不靠近肾脏的任何淋巴结，或已经扩散任何其他器官(例如，肺、骨骼或大脑)的任何癌症。
肾肾脏细胞癌的T、N、M类别和期组群的详细定义原发件肿瘤(T)TX 未能评估原发性肿瘤TO:无原发性肿瘤证据Tl 肿瘤7cm或更小，限于肾脏T2 肿瘤大于7cm，限于肾脏T3 肿瘤扩展到主要静脉/肾上腺/肾周组织；不超过杰氏筋膜(Gerota’ s fasica)T3a 肿瘤侵入肾上腺/肾周的脂肪T3b 肿瘤扩展到肾静脉或隔膜下的腔静脉T3c 肿瘤扩展到隔膜上的腔静脉T4 肿瘤侵入杰氏筋膜以外N-局部淋巴结NX:未能评估局部淋巴结NO 没有局部淋巴结转移Nl 单个局部淋巴结中的转移N2 超过一个局部淋巴结的转移M-远距离转移MX 未能评估远距离转移MO 没有远距离转移Ml 远距离转移根据经验，I或II期的癌症通过受累肾脏的外科去除来治疗并且预后恢复良好。 相比之下，III或IV期的肾脏癌症与极低的存活率相关，并且国家癌症研究所(National Cancer Institute)在其网站上声称“患有IV期肾脏细胞癌的患者几乎没有能被治愈的”国家癌症学会估计在2009年美国诊断了 49，096例肾脏癌症新病例(16/105居民)中有11，033例确定死亡(3.6/105居民)。欧盟的相应数字Oooe)是诊断65，051 个(7. 8/105 居民)和 27，326 例死亡(3· 3/105 居民)(European Cancer Observatory http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-19-kidney.html，en)。在世界范围内估计(2006)年是209，000例诊断的病例(3. 2/105居民)和102，000例死亡(1. 6/105居民)(Gupta et al. Cancer Treat. Rev. 34，193-205 ；2008)。在美国看来似乎表面上较更高的发生率取决于是由于NCI将一同报告肾盂的癌症(其是相对容易治疗的)与和肾细胞癌一起共同报告的事实。较低的全球发生率和死亡率可能(至少部分)取决于在第三世界的广大区域中过低的诊出。如上所述，常规技术的主要题是被诊断患有肾脏癌症的任一患者的结果主要由诊断的时机来决定。如果疾病在肿瘤传播到肾脏外部之前被诊断，存活的机会是良好的，不然大多数患者死于该疾病。它的主要原因是，对于使用抑制细胞和细胞毒素药物的所有常规疗法，肾细胞癌是难治的，所述药物例如顺钼、卡钼、多西他赛、紫杉醇、氟脲嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、伊立替康、托泊替康、依托泊苷、丝裂霉素、吉非替尼、长春新碱、长春碱、阿霉素、环磷酰胺、塞来考昔、罗非考昔和/或伐地考昔。
现有技术中描述了各种方法。由于较低的有效性和大量的副作用，针对肾细胞癌的常规化学治疗大部分是治疗不当的。因而寻求可替代的治疗形式，它们可以分成几个类别1)抗血管生成。在这种方法中，通过对供应肿瘤组织所必需的血管的形成的抑制，切断肿瘤的营养物和氧气。这可以以几种方式实现1a)通过针对这些生长因子的抗体治疗，抑制循环生长因子，例如，VEGF、PDGF和PIGF，；lb)使用针对受体的抗体对目标细胞上血管生长因子受体的阻断；和Ic)使用干扰受体功能的更小的分子治疗，使得血管生长因子与它的受体的结合不能引发生理学的血管生成效果。幻免疫调节治疗。这种方法试图刺激内源的免疫系统来将肿瘤细胞识别为异源并开始对抗它们。作为针对肾脏癌症的治疗的免疫刺激采取两种主要途径2a)用白细胞介素2(IL_2)治疗；和2b)干扰素α (IFNa)治疗。上述所有可替代的治疗策略显著地延长了患有肾脏癌症处于晚期的某些患者的生命期。然而，效果仅在几个月的级别上，而且治疗与许多严重的副作用相关。经常地，肿瘤适应了治疗，然后治疗不能继续，之后肿瘤加速的生长。Garcia et al. (“ Recent progress in the management of advanced renal cell carcinoma. " CA Cancer. J. Clin.57 (2) 112-25 (2007))禾口 Atkins et al. ( " Innovations and challenges in renal cell carcinoma summary statement from the Second Cambridge Conference. " Clin. Cancer. Res. 13(2 Pt 2) :667s-670s (2007))综述了肾脏癌症治疗的新近的方法。文献的综述表明，许多治疗方法来源于或多或少特异性的癌症标志物的识别，以及这些标志物对于引发对抗侵入性肿瘤组织的宿主免疫应答的用途。因而，US2006134708 公开了肾脏和尿路膀胱癌症的几种分子标志物，即用于诊断目的的IGFBP-3(胰岛素样生长因子结合蛋白幻、ANGPTL4(血管生成素样4)和铜蓝蛋白(cemloplasmin)，以及对抗所述标志物的单克隆抗体，用于诊断用途。描述了对抗所公开的标志物的反义化合物在肽和核酸水平上的应用。并且，轭合到细胞毒性试剂、对抗所述标志物的单克隆抗体的使用作为这样的治疗实施方式也是预期的，即与取决于抗体(也称为“魔弹(magic bullet)”概念) 提供的靶向的较少的细胞毒性试剂的严重副作用联系在一起。基于不同肿瘤相关抗原的类似方法在CN1359941中被采用。US6403373公开了与结肠、肾脏和胃癌相关的核酸分子，其肽产物引发了宿主中的抗体生成。所述肽在疫苗方法中的用途是预期的。EP0160250公开了用于肾癌的诊断的单克隆抗体，并且提及了将这些抗体轭合到各种细胞毒性试剂的可能性。W02007059082公开了在卵巢和肾脏癌症中抗原TIM_1 (T细胞，免疫球蛋白或粘蛋白结构域1)的发现，其与细胞增殖相关。教导了针对TIM-I产生的抗体用于治疗卵巢和肾脏癌症的用途，也教导了作为肿瘤细胞的靶向杀伤方式的治疗试剂(毒素、放射性同位素或化学治疗试剂)与所述抗体的轭合。US6440663公开了由肾脏癌症细胞来示性的许多基因，其产物引起宿主中的抗体生成。描述了引发或增加宿主中针对使所公开基因示性的组织的免疫反应的各种方法，包括细胞毒性T细胞的引发和用公开的基因或其片段对宿主细胞的转染，随后是所述细胞向宿主中的再导入。U US 2005261178公开了对抗在大部分肾脏癌症上表达的抗原(碳酸酐酶IX)的单克隆抗体(G250)与细胞因子白细胞介素-2或干扰素-α的共同施用。以比仅用细胞因子治疗时使用的更低的剂量施用细胞因子。达22周或更久的疾病稳定或“目标反应”在患有晚期肾脏癌症的群体的约30%患者中实现。其他方法基于在新的治疗方案中使用已知的治疗物质。例如，W02007044015公开了根据新的施用方案的对在前已知的二甲烷磺酸酯化合物、特别是NSC481612的使用，以治疗肾脏癌症。当对裸鼠中的异种移植物测试时，NSC481612的施用在某些情况下导致了肿瘤块的表面上完全的根除。JP200U88110公开了干扰素-α与聚乙二醇(PEG)的轭合物以试图提高循环半衰期和降低最小治疗有效剂量。RU2188026公开了使用长春新碱、亚德里亚霉素和cbpo-安宫黄体酮 (depo-provera)的多化疗方法。声称这提高了无复发时间和减少了转移形成。最后，在少数情况中，对新的原始物质建立了建议的疗法。因而，W02004075887公开了 1-(2-氯乙烷)-1-亚硝基-3-(2-羟基乙基)脲(HECNU)用于许多癌症类型、包括肾脏癌症的治疗的用途。HECNU的主要特征是与早先已知的相应的化合物二-(2-氯乙基)-1-亚硝基-脲(BCNU)相比改善的水溶性。EP1712234公开了 4_吡啶甲基-酞嗪衍生物作为VEGF受体抑制物在肾脏癌症的治疗中的用途，特别是用于转移性生长的抑制。发现的是，4-吡啶甲基-酞嗪衍生物与多种常规的化学治疗剂的任一种的共同施用具有协同效应，即使所述肿瘤细胞是单独的化学治疗难以治疗的。进一步的，组合治疗与显著的更小的副作用相关联。Suthpin et al. (〃 Targeting the Loss of the von Hippel-Lindau Tumor Suppressor Gene in Renal Carcinoma Cells"，Cancer. Res. 67(12),5896-5905(2007)) 研究了色霉素A3在肾脏癌症对不表达VHL基因的选择性效应(这种肿瘤抑制基因在所有肾脏透明细胞癌症的约70%中是不存在的)。色霉素A3显著地延迟了异种移植的裸鼠中的肿瘤生长，而不影响表达VHL基因的正常的肾脏组织。在此本发明利用的奥来毒素(式I)，其是在丝膜菌(Cortinarius)科的几个真菌物种中以相对大量存在的选择性的肾脏毒素。在混淆丝膜菌真菌与食用菌类之后奥来毒素的中毒经常地在欧洲、俄国和北美洲发生。在摄食含有奥来毒素的真菌之后，有几天到3周没有症状或仅轻微的、流感样症状的时期。下一阶段，当一般寻求医学帮助时，特征是由于急性肾功能衰竭的尿毒症。尽管在科学文献中奥来毒素毒害有许多描述，除了仅提及肾脏的毒性之外，奥来毒素的其他效果没有被报道(Danel VC, Saviuc PF, Garon D Main features of Cortinarius spp. poisoning -.a literature review. Toxicon 39, 1053-1060(2001).)。这种选择性最可能归于事实，奥来毒素由一种细胞类型特异性地接收，即，肾小管上皮细胞，特别是近端肾小管上皮细胞(Prast H, Pfaller W=Toxic properties of the mushroom Cortinarius orellanus(Fries)II. Impairment of renal function in rats. Arch Toxicol 62，89-96 (1988) ·)。奥来毒素的毒性机制没有被阐明， 除了维持透析同时等待看肾脏是否恢复之外，没有可用的治疗。最后的结局主要取决于摄食的毒素的数量，根据经验，一种真菌的摄食产生暂时的问题，两种真菌导致部分肾脏功能的永久丧失，而三种或更多种真菌引起肾脏功能的完全丧失和需要终身的透析或肾脏替换治疗。
申请人:近来公开了奥来毒素在健康大鼠作用方式的首次研究(Nilsson UA et
al. The fungal nephrotoxin Orellanine simultaneously increases oxidative stress and down-regulates cellular defenses. Free Rad. Biol. Med. 44 :1562-9 (2008) ·)。这项
研究显示了在肾脏皮层组织中提高的氧化压力伴随几种关键的抗氧化基因的显著降低的表达。在这项工作期间，认识到奥来毒素对肾小管上皮细胞的看起来的绝对特异性，理论上可以延伸到涵盖它们转化成癌细胞之后的这些细胞。如果证明正确，这样的假说将意味着奥来毒素是针对上皮来源的肾脏癌症的强大的武器，具有甚至在癌症进展的时期和在其他组织中转移时有治愈的可能性。继续这种假说，令人惊讶地发现奥来毒素实际上也在人类肾脏癌症细胞中接受， 不论它们来自原发肿瘤还是来自转移性肿瘤组织，以大的效力杀死它们。在对奥来毒素的短暂的暴露之后细胞死亡发展，表明毒素主动地被细胞接受和保持。
发明内容
本发明的最初目标是提供治疗发源于上皮细胞的肾脏癌症的方法，所述方法涉及向需要治疗的哺乳动物施用至少一种根据式I的化合物。
权利要求
1. 一种治疗患有肾细胞癌或对肾细胞癌敏感的患者的方法，包括向所述患者施用根据式I的化合物或其药学上可接受的盐其中
2.如权利要求1所述的方法，其中，R1^R2> R3和R4是氢。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，式I的化合物是药学上可接受的盐。
4.如权利要求1-3的任一项所述的方法，其中，所述化合物以lmg/kg到100mg/kg的单次剂量施用。
5.如权利要求1-3的任一项所述的方法，其中，在两个或更多个剂量中施用所述化合物，其中每个剂量包含lmg/kg到20mg/kg之间的所述化合物。
6.如权利要求5所述的方法，其中，连续的剂量以两到七天之间的间隔施用。
7.如权利要求4或5所述的方法，其中，每天施用所述化合物。
8.如权利要求1-7的任一项所述的方法，其中，在静脉内地、皮下地或腹膜内地施用所述化合物。
9.一种根据式(I)的化合物其中
10.如权利要求9所述的化合物，其中，R1^ R2> R3和R4是氢。
11. 一种根据式(I)的化合物
12.如权利要求11所述的化合物，其中，R1R2R3和R4是氢。
13.一种药物组合物，包含至少一种药学上可接受的载体和50mg到约3，500mg的根据式⑴的化合物
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中，R1^R2> R3和R4是氢。
15.如权利要求13或14所述的药物组合物，其中，所述化合物是药学上可接受的盐。
16.如权利要求13-15的任一项所述的药物组合物，其中，所述组合物被配制用于向患者静脉内、皮下或腹膜内施用。
17.一种用于治疗患有肾细胞癌或对肾细胞癌敏感的患者的试剂盒，包含至少一种药学上可接受的载体和50mg到3，500mg根据式I的化合物其中
18.如权利要求17所述的试剂盒，其中，组合所述根据式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体一起施用，从而所述根据式I的化合物或其药学上可接受的盐完全地或基本上溶于所述载体中。
全文摘要
本发明提供了通过利用特定的施用方案和给药方式来施用某些3，3′，4，4′-四羟基-2，2′-联吡啶-N，N′-二氧化物化合物，特别是3，3′，4，4′-四羟基-2，2′-联吡啶-N，N′-二氧化物(奥来毒素)治疗肾脏癌症的方法，以及适用于所提供的治疗方法的药物组合物。
文档编号A61P35/00GK102170881SQ200980139366
公开日2011年8月31日 申请日期2009年10月6日 优先权日2008年10月6日
发明者乌尔夫·尼尔松, 伯耶·哈拉尔德松, 燕妮·尼斯特伦, 莉萨·布瓦尔 申请人:乌尔夫·尼尔松, 伯耶·哈拉尔德松, 燕妮·尼斯特伦, 莉萨·布瓦尔
技术领域：
本发明通常涉及癌症治疗。更具体地，本发明涉及3，3’，4，4’_四羟基-2，2’-联吡啶-N，N' - 二氧化物，特别是3，3’，4，4’_四羟基-2，2’_ 二吡啶-N，N' -二氧化物(奥来毒素，Orellanine)用于肾脏癌症、特别是来源于近端肾小管细胞的肾细胞癌的治疗的用途。
背景技术：
癌症以超过100种不同的形式出现，影响身体的几乎每一个部分。在整个生命过程中，身体中的健康细胞以受控的方式分裂、生长和替换自身。当指示这种细胞分裂的基因功能失常以及细胞开始不受控制地增殖和生长时产生癌症。这些异常细胞的团块或簇集物被称为肿瘤。不是所有肿瘤都是癌性的。良性肿瘤，例如，痣，停止生长，并且不波及身体的其他部分。然而，癌性或恶性肿瘤继续生长和覆盖健康细胞，干扰身体功能，从身体组织抽取营养。恶性肿瘤可以通过称为转移的过程扩散到身体的其他部分。来自“母体肿瘤”的细胞脱离，取决于肿瘤而经由血液或淋巴管、或是在胸部、腹部或骨盆内迁移，并且它们最终在身体其他部位形成新的肿瘤。肾脏的癌症构成了所有实体肿瘤的约3%。约85%的肾脏肿瘤被分类为肾细胞癌 (RCC)。约80%诊断的RCC发源于肾脏的成尿管、肾小管的近端部分内衬的上皮细胞。取决于它在显微镜下的外观，这种癌症类型被称为肾脏透明细胞癌(RCCC，65%)或肾脏乳头状细胞癌(RPCC，15% )0虽然RCCC和RPCC构成诊断的RCC的80%，RCCC和RPCC是接近 100%的来自肾细胞癌的死亡的原因。在预测预后中最重要的因子是期。期描述了癌症的大小和它传播超出肾脏的深度。美国癌症联合委员会(AJCC)的分期系统被称为 Μ系统。跟随有从1到3的数字的字母T描述了肿瘤的大小和对附近组织的波及。更高的T数字表明更大的肿瘤和/或对肾脏附近组织的更广泛的波及。跟随有从O到2的数字的字母N表明癌症是否波及肾脏附近的淋巴结，以及如果波及，有多少淋巴结受到影响。跟随有O或1的字母M表明癌症是否波及远端器官。肿瘤是7cm(约23/4英寸)或更小，并且限于肾脏。没有对淋巴结或远端器官的扩散。II期肿瘤大于7. Ocm但仍然限于肾脏。没有对淋巴结或远端器官的扩散。包括任何大小的肿瘤，有或者没有对肾脏周围脂肪组织的扩散，有或者没有进入从肾脏到心脏的大静脉的扩散，有对一个附近的淋巴结的扩散，但是没有对远端淋巴结或其他器官的扩散。III期还包括扩散到肾脏周围的脂肪组织和/或扩散到从肾脏到心脏的大静脉的肿瘤，其没有扩散到任何淋巴结或其他器官。IU^这个期包括已经直接扩散环绕肾脏的整个脂肪组织和筋膜韧带样组织的任何癌症。IV期还包括已经扩散超过一个靠近肾脏的淋巴结、不靠近肾脏的任何淋巴结，或已经扩散任何其他器官(例如，肺、骨骼或大脑)的任何癌症。
肾肾脏细胞癌的T、N、M类别和期组群的详细定义原发件肿瘤(T)TX 未能评估原发性肿瘤TO:无原发性肿瘤证据Tl 肿瘤7cm或更小，限于肾脏T2 肿瘤大于7cm，限于肾脏T3 肿瘤扩展到主要静脉/肾上腺/肾周组织；不超过杰氏筋膜(Gerota’ s fasica)T3a 肿瘤侵入肾上腺/肾周的脂肪T3b 肿瘤扩展到肾静脉或隔膜下的腔静脉T3c 肿瘤扩展到隔膜上的腔静脉T4 肿瘤侵入杰氏筋膜以外N-局部淋巴结NX:未能评估局部淋巴结NO 没有局部淋巴结转移Nl 单个局部淋巴结中的转移N2 超过一个局部淋巴结的转移M-远距离转移MX 未能评估远距离转移MO 没有远距离转移Ml 远距离转移根据经验，I或II期的癌症通过受累肾脏的外科去除来治疗并且预后恢复良好。 相比之下，III或IV期的肾脏癌症与极低的存活率相关，并且国家癌症研究所(National Cancer Institute)在其网站上声称“患有IV期肾脏细胞癌的患者几乎没有能被治愈的”国家癌症学会估计在2009年美国诊断了 49，096例肾脏癌症新病例(16/105居民)中有11，033例确定死亡(3.6/105居民)。欧盟的相应数字Oooe)是诊断65，051 个(7. 8/105 居民)和 27，326 例死亡(3· 3/105 居民)(European Cancer Observatory http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-19-kidney.html，en)。在世界范围内估计(2006)年是209，000例诊断的病例(3. 2/105居民)和102，000例死亡(1. 6/105居民)(Gupta et al. Cancer Treat. Rev. 34，193-205 ；2008)。在美国看来似乎表面上较更高的发生率取决于是由于NCI将一同报告肾盂的癌症(其是相对容易治疗的)与和肾细胞癌一起共同报告的事实。较低的全球发生率和死亡率可能(至少部分)取决于在第三世界的广大区域中过低的诊出。如上所述，常规技术的主要题是被诊断患有肾脏癌症的任一患者的结果主要由诊断的时机来决定。如果疾病在肿瘤传播到肾脏外部之前被诊断，存活的机会是良好的，不然大多数患者死于该疾病。它的主要原因是，对于使用抑制细胞和细胞毒素药物的所有常规疗法，肾细胞癌是难治的，所述药物例如顺钼、卡钼、多西他赛、紫杉醇、氟脲嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、伊立替康、托泊替康、依托泊苷、丝裂霉素、吉非替尼、长春新碱、长春碱、阿霉素、环磷酰胺、塞来考昔、罗非考昔和/或伐地考昔。
现有技术中描述了各种方法。由于较低的有效性和大量的副作用，针对肾细胞癌的常规化学治疗大部分是治疗不当的。因而寻求可替代的治疗形式，它们可以分成几个类别1)抗血管生成。在这种方法中，通过对供应肿瘤组织所必需的血管的形成的抑制，切断肿瘤的营养物和氧气。这可以以几种方式实现1a)通过针对这些生长因子的抗体治疗，抑制循环生长因子，例如，VEGF、PDGF和PIGF，；lb)使用针对受体的抗体对目标细胞上血管生长因子受体的阻断；和Ic)使用干扰受体功能的更小的分子治疗，使得血管生长因子与它的受体的结合不能引发生理学的血管生成效果。幻免疫调节治疗。这种方法试图刺激内源的免疫系统来将肿瘤细胞识别为异源并开始对抗它们。作为针对肾脏癌症的治疗的免疫刺激采取两种主要途径2a)用白细胞介素2(IL_2)治疗；和2b)干扰素α (IFNa)治疗。上述所有可替代的治疗策略显著地延长了患有肾脏癌症处于晚期的某些患者的生命期。然而，效果仅在几个月的级别上，而且治疗与许多严重的副作用相关。经常地，肿瘤适应了治疗，然后治疗不能继续，之后肿瘤加速的生长。Garcia et al. (“ Recent progress in the management of advanced renal cell carcinoma. " CA Cancer. J. Clin.57 (2) 112-25 (2007))禾口 Atkins et al. ( " Innovations and challenges in renal cell carcinoma summary statement from the Second Cambridge Conference. " Clin. Cancer. Res. 13(2 Pt 2) :667s-670s (2007))综述了肾脏癌症治疗的新近的方法。文献的综述表明，许多治疗方法来源于或多或少特异性的癌症标志物的识别，以及这些标志物对于引发对抗侵入性肿瘤组织的宿主免疫应答的用途。因而，US2006134708 公开了肾脏和尿路膀胱癌症的几种分子标志物，即用于诊断目的的IGFBP-3(胰岛素样生长因子结合蛋白幻、ANGPTL4(血管生成素样4)和铜蓝蛋白(cemloplasmin)，以及对抗所述标志物的单克隆抗体，用于诊断用途。描述了对抗所公开的标志物的反义化合物在肽和核酸水平上的应用。并且，轭合到细胞毒性试剂、对抗所述标志物的单克隆抗体的使用作为这样的治疗实施方式也是预期的，即与取决于抗体(也称为“魔弹(magic bullet)”概念) 提供的靶向的较少的细胞毒性试剂的严重副作用联系在一起。基于不同肿瘤相关抗原的类似方法在CN1359941中被采用。US6403373公开了与结肠、肾脏和胃癌相关的核酸分子，其肽产物引发了宿主中的抗体生成。所述肽在疫苗方法中的用途是预期的。EP0160250公开了用于肾癌的诊断的单克隆抗体，并且提及了将这些抗体轭合到各种细胞毒性试剂的可能性。W02007059082公开了在卵巢和肾脏癌症中抗原TIM_1 (T细胞，免疫球蛋白或粘蛋白结构域1)的发现，其与细胞增殖相关。教导了针对TIM-I产生的抗体用于治疗卵巢和肾脏癌症的用途，也教导了作为肿瘤细胞的靶向杀伤方式的治疗试剂(毒素、放射性同位素或化学治疗试剂)与所述抗体的轭合。US6440663公开了由肾脏癌症细胞来示性的许多基因，其产物引起宿主中的抗体生成。描述了引发或增加宿主中针对使所公开基因示性的组织的免疫反应的各种方法，包括细胞毒性T细胞的引发和用公开的基因或其片段对宿主细胞的转染，随后是所述细胞向宿主中的再导入。U US 2005261178公开了对抗在大部分肾脏癌症上表达的抗原(碳酸酐酶IX)的单克隆抗体(G250)与细胞因子白细胞介素-2或干扰素-α的共同施用。以比仅用细胞因子治疗时使用的更低的剂量施用细胞因子。达22周或更久的疾病稳定或“目标反应”在患有晚期肾脏癌症的群体的约30%患者中实现。其他方法基于在新的治疗方案中使用已知的治疗物质。例如，W02007044015公开了根据新的施用方案的对在前已知的二甲烷磺酸酯化合物、特别是NSC481612的使用，以治疗肾脏癌症。当对裸鼠中的异种移植物测试时，NSC481612的施用在某些情况下导致了肿瘤块的表面上完全的根除。JP200U88110公开了干扰素-α与聚乙二醇(PEG)的轭合物以试图提高循环半衰期和降低最小治疗有效剂量。RU2188026公开了使用长春新碱、亚德里亚霉素和cbpo-安宫黄体酮 (depo-provera)的多化疗方法。声称这提高了无复发时间和减少了转移形成。最后，在少数情况中，对新的原始物质建立了建议的疗法。因而，W02004075887公开了 1-(2-氯乙烷)-1-亚硝基-3-(2-羟基乙基)脲(HECNU)用于许多癌症类型、包括肾脏癌症的治疗的用途。HECNU的主要特征是与早先已知的相应的化合物二-(2-氯乙基)-1-亚硝基-脲(BCNU)相比改善的水溶性。EP1712234公开了 4_吡啶甲基-酞嗪衍生物作为VEGF受体抑制物在肾脏癌症的治疗中的用途，特别是用于转移性生长的抑制。发现的是，4-吡啶甲基-酞嗪衍生物与多种常规的化学治疗剂的任一种的共同施用具有协同效应，即使所述肿瘤细胞是单独的化学治疗难以治疗的。进一步的，组合治疗与显著的更小的副作用相关联。Suthpin et al. (〃 Targeting the Loss of the von Hippel-Lindau Tumor Suppressor Gene in Renal Carcinoma Cells"，Cancer. Res. 67(12),5896-5905(2007)) 研究了色霉素A3在肾脏癌症对不表达VHL基因的选择性效应(这种肿瘤抑制基因在所有肾脏透明细胞癌症的约70%中是不存在的)。色霉素A3显著地延迟了异种移植的裸鼠中的肿瘤生长，而不影响表达VHL基因的正常的肾脏组织。在此本发明利用的奥来毒素(式I)，其是在丝膜菌(Cortinarius)科的几个真菌物种中以相对大量存在的选择性的肾脏毒素。在混淆丝膜菌真菌与食用菌类之后奥来毒素的中毒经常地在欧洲、俄国和北美洲发生。在摄食含有奥来毒素的真菌之后，有几天到3周没有症状或仅轻微的、流感样症状的时期。下一阶段，当一般寻求医学帮助时，特征是由于急性肾功能衰竭的尿毒症。尽管在科学文献中奥来毒素毒害有许多描述，除了仅提及肾脏的毒性之外，奥来毒素的其他效果没有被报道(Danel VC, Saviuc PF, Garon D Main features of Cortinarius spp. poisoning -.a literature review. Toxicon 39, 1053-1060(2001).)。这种选择性最可能归于事实，奥来毒素由一种细胞类型特异性地接收，即，肾小管上皮细胞，特别是近端肾小管上皮细胞(Prast H, Pfaller W=Toxic properties of the mushroom Cortinarius orellanus(Fries)II. Impairment of renal function in rats. Arch Toxicol 62，89-96 (1988) ·)。奥来毒素的毒性机制没有被阐明， 除了维持透析同时等待看肾脏是否恢复之外，没有可用的治疗。最后的结局主要取决于摄食的毒素的数量，根据经验，一种真菌的摄食产生暂时的问题，两种真菌导致部分肾脏功能的永久丧失，而三种或更多种真菌引起肾脏功能的完全丧失和需要终身的透析或肾脏替换治疗。
申请人:近来公开了奥来毒素在健康大鼠作用方式的首次研究(Nilsson UA et
al. The fungal nephrotoxin Orellanine simultaneously increases oxidative stress and down-regulates cellular defenses. Free Rad. Biol. Med. 44 :1562-9 (2008) ·)。这项
研究显示了在肾脏皮层组织中提高的氧化压力伴随几种关键的抗氧化基因的显著降低的表达。在这项工作期间，认识到奥来毒素对肾小管上皮细胞的看起来的绝对特异性，理论上可以延伸到涵盖它们转化成癌细胞之后的这些细胞。如果证明正确，这样的假说将意味着奥来毒素是针对上皮来源的肾脏癌症的强大的武器，具有甚至在癌症进展的时期和在其他组织中转移时有治愈的可能性。继续这种假说，令人惊讶地发现奥来毒素实际上也在人类肾脏癌症细胞中接受， 不论它们来自原发肿瘤还是来自转移性肿瘤组织，以大的效力杀死它们。在对奥来毒素的短暂的暴露之后细胞死亡发展，表明毒素主动地被细胞接受和保持。
发明内容
本发明的最初目标是提供治疗发源于上皮细胞的肾脏癌症的方法，所述方法涉及向需要治疗的哺乳动物施用至少一种根据式I的化合物。
权利要求
1. 一种治疗患有肾细胞癌或对肾细胞癌敏感的患者的方法，包括向所述患者施用根据式I的化合物或其药学上可接受的盐其中
2.如权利要求1所述的方法，其中，R1^R2> R3和R4是氢。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，式I的化合物是药学上可接受的盐。
4.如权利要求1-3的任一项所述的方法，其中，所述化合物以lmg/kg到100mg/kg的单次剂量施用。
5.如权利要求1-3的任一项所述的方法，其中，在两个或更多个剂量中施用所述化合物，其中每个剂量包含lmg/kg到20mg/kg之间的所述化合物。
6.如权利要求5所述的方法，其中，连续的剂量以两到七天之间的间隔施用。
7.如权利要求4或5所述的方法，其中，每天施用所述化合物。
8.如权利要求1-7的任一项所述的方法，其中，在静脉内地、皮下地或腹膜内地施用所述化合物。
9.一种根据式(I)的化合物其中
10.如权利要求9所述的化合物，其中，R1^ R2> R3和R4是氢。
11. 一种根据式(I)的化合物
12.如权利要求11所述的化合物，其中，R1R2R3和R4是氢。
13.一种药物组合物，包含至少一种药学上可接受的载体和50mg到约3，500mg的根据式⑴的化合物
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中，R1^R2> R3和R4是氢。
15.如权利要求13或14所述的药物组合物，其中，所述化合物是药学上可接受的盐。
16.如权利要求13-15的任一项所述的药物组合物，其中，所述组合物被配制用于向患者静脉内、皮下或腹膜内施用。
17.一种用于治疗患有肾细胞癌或对肾细胞癌敏感的患者的试剂盒，包含至少一种药学上可接受的载体和50mg到3，500mg根据式I的化合物其中
18.如权利要求17所述的试剂盒，其中，组合所述根据式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体一起施用，从而所述根据式I的化合物或其药学上可接受的盐完全地或基本上溶于所述载体中。
全文摘要
本发明提供了通过利用特定的施用方案和给药方式来施用某些3，3′，4，4′-四羟基-2，2′-联吡啶-N，N′-二氧化物化合物，特别是3，3′，4，4′-四羟基-2，2′-联吡啶-N，N′-二氧化物(奥来毒素)治疗肾脏癌症的方法，以及适用于所提供的治疗方法的药物组合物。
文档编号A61P35/00GK102170881SQ200980139366
公开日2011年8月31日 申请日期2009年10月6日 优先权日2008年10月6日
发明者乌尔夫·尼尔松, 伯耶·哈拉尔德松, 燕妮·尼斯特伦, 莉萨·布瓦尔 申请人:乌尔夫·尼尔松, 伯耶·哈拉尔德松, 燕妮·尼斯特伦, 莉萨·布瓦尔
最新回复(0)