6-取代的异类黄酮化合物及其应用的制作方法
专利名称：6-取代的异类黄酮化合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及6-取代的异类黄酮(isoflavonoid)化合物和含有该化合物的组合物。本发明还涉及6-取代异类黄酮化合物对于治疗各种疾病和病症的应用。
背景技术：
目前，最常用的抗炎剂是非留体抗炎药(NSAID)。虽然NSAID有效减轻炎症， 它们的应用受限于它们的胃肠道副作用，例如胃溃疡、穿孔和出血以及急性肾衰竭和高血压。开发能选择性抑制C0X-2驱动的炎性过程的药剂部分解决了这些缺点，但未影响 C0X-1 (COXIB)调控的自身稳定功能。其理论是在对C0X-1的反应中产生并提供肠道保护作用的前列腺素PGE2保留，但作为炎性反应的一部分而在对C0X-2的反应中合成的PGE2受抑制。然而，单独抑制C0X-2造成有更多的PGH2可用于产生其它C0X-1衍生的类二十烷酸，特别是导致血小板凝集的血栓烷(TXA2) (Caughey等，2001)。现已知道选择性C0X-2抑制相关的不利心血管事件增多。现在对于所有NSAID与一些心血管风险相关也有明显证据 (Fosslien 2005)。这些进展凸现了目前可用的抗炎疗剂的缺点。无论抑制的COX同种型和比例为何，通过COX途径抑制炎症与胃肠道、肾脏和心血管副作用并发症相伴。现已开发了各种肠保护方案，例如用质子泵抑制剂或合成PGE2类似物，例如米索前列醇共同治疗。“更安全”的药剂，例如供氧化氮的NSAID(NO-NSAID)和偶联于合成的胃粘膜层中一种磷脂，磷脂酰胆碱的NSAID (PC-NSAID)仍在开发中。然而，现有药剂以及改善它们的安全性的任何策略的问题是它们均抑制C0X。选择性C0X-2抑制相关的心血管风险看来是破坏C0X-2诱导的抗血栓形成和血管舒张性前列腺环素(PGI2)-和C0X-1诱导的促血栓形成和血管收缩性TXA2之间的自身稳定所致(Caughey 等，2001)。此外，通过控制血小板活化和白细胞-内皮细胞相互作用，TXA2促进而PGI2阻止动脉粥样硬化生成的开始和进展(Kobayashi等，2004)。只要COX途径受抑制，该自身稳定即受不同程度的破坏，而无论COX同种型的选择性，所有NSAID相关的心血管和胃肠道副作用增加已充分证明这点。对安全抗炎剂的大量需求明显依然未变。对于NSAID和COXIB的安全问题和标签的规章使得对新抗炎药的需求更加迫切。理想的抗炎疗剂将具有抗炎活性而没有抑制COX 导致的心血管风险。本发明人出乎意料地发现某些6-取代的异类黄酮(isoflavanoid)化合物具有有用的抗炎活性。此外，现已发现某些6-取代的异类黄酮化合物还可提供其它治疗益处。发明概述本发明的第一方面提供通式(I)所示化合物及其盐
权利要求
1.通式(I)所示化合物及其盐
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，&、R3和R4独立选自氢、C1-Cltl烷基、卤素、羟基、0&、OC (0) 和 OSi(R10)30
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其特征在于，&、1 3和R4独立选自氢、羟基和01 9。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其特征在于，R7选自氧、C(0) 和C1-Cltl焼基。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其特征在于，&选自氧、C1-Cltl烷基和卤
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其特征在于，&选自=C1-Cltl烷基、卤代烷基和芳基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其特征在于，R10是C1-Cltl烷基。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其特征在于，R11和R12独立选自-Y-C02R13、 氢和C1-Cltl烷基，或R11和R12与和它们相连的氮一起形成包含5或6个环成员的杂环，所述杂环任选被选自下组的一个或多个取代基取代=C1-Cltl烷基、C00H、COOR10和卤素。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，R11和R12独立选自-Y-(X)2R13、氢和C1-C6 烷基，或R11和R12与和它们相连的氮一起形成包含5或6个环成员的杂环，所述杂环任选被选自下组的一个或多个取代基取代=C1-Cltl烷基、COOH和卤素。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其特征在于，Y是具有1-6个碳原子的烃链。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其特征在于，R13是C1-C6烷基。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其特征在于，η是1、2或3。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其特征在于，&、民和R4中至少一个是羟基。
14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是化合物⑴、(2)、(3)、⑷、 (5)、(6)、(7)或⑶。
15.一种药物组合物，其包含权利要求1-14中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
16.一种预防和/或治疗有此需要的对象的炎症和/或炎性疾病或病症的方法，所述方法包括给予该对象治疗有效量的权利要求1-14中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求1-14中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐作为抗氧化剂的应用。
18.—种调节对象的免疫系统的方法，所述方法包括给予该对象治疗有效量的权利要求1-14中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。
19.一种抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使所述细胞与权利要求1-14中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐接触。
20.一种预防和/或治疗有此需要的对象的癌症的方法，所述方法包括给予该对象治疗有效量的权利要求1-14中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、白血病、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、神经胶质瘤、黑色素瘤和肺癌。
22.一种预防和/或治疗有此需要的对象的心血管疾病的方法，所述方法包括给予该对象治疗有效量的权利要求1-14中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的Τττ . ο
全文摘要
本发明涉及6-取代的异类黄酮化合物和含有该化合物的组合物。本发明还涉及6-取代异类黄酮化合物对于治疗各种疾病和病症的应用。
文档编号A61K31/353GK102164904SQ200980139399
公开日2011年8月24日 申请日期2009年7月30日 优先权日2008年7月30日
发明者A·J·赫斯本德, M·詹姆斯, N·库马 申请人:诺沃根研究控股有限公司
技术领域：
本发明涉及6-取代的异类黄酮(isoflavonoid)化合物和含有该化合物的组合物。本发明还涉及6-取代异类黄酮化合物对于治疗各种疾病和病症的应用。
背景技术：
目前，最常用的抗炎剂是非留体抗炎药(NSAID)。虽然NSAID有效减轻炎症， 它们的应用受限于它们的胃肠道副作用，例如胃溃疡、穿孔和出血以及急性肾衰竭和高血压。开发能选择性抑制C0X-2驱动的炎性过程的药剂部分解决了这些缺点，但未影响 C0X-1 (COXIB)调控的自身稳定功能。其理论是在对C0X-1的反应中产生并提供肠道保护作用的前列腺素PGE2保留，但作为炎性反应的一部分而在对C0X-2的反应中合成的PGE2受抑制。然而，单独抑制C0X-2造成有更多的PGH2可用于产生其它C0X-1衍生的类二十烷酸，特别是导致血小板凝集的血栓烷(TXA2) (Caughey等，2001)。现已知道选择性C0X-2抑制相关的不利心血管事件增多。现在对于所有NSAID与一些心血管风险相关也有明显证据 (Fosslien 2005)。这些进展凸现了目前可用的抗炎疗剂的缺点。无论抑制的COX同种型和比例为何，通过COX途径抑制炎症与胃肠道、肾脏和心血管副作用并发症相伴。现已开发了各种肠保护方案，例如用质子泵抑制剂或合成PGE2类似物，例如米索前列醇共同治疗。“更安全”的药剂，例如供氧化氮的NSAID(NO-NSAID)和偶联于合成的胃粘膜层中一种磷脂，磷脂酰胆碱的NSAID (PC-NSAID)仍在开发中。然而，现有药剂以及改善它们的安全性的任何策略的问题是它们均抑制C0X。选择性C0X-2抑制相关的心血管风险看来是破坏C0X-2诱导的抗血栓形成和血管舒张性前列腺环素(PGI2)-和C0X-1诱导的促血栓形成和血管收缩性TXA2之间的自身稳定所致(Caughey 等，2001)。此外，通过控制血小板活化和白细胞-内皮细胞相互作用，TXA2促进而PGI2阻止动脉粥样硬化生成的开始和进展(Kobayashi等，2004)。只要COX途径受抑制，该自身稳定即受不同程度的破坏，而无论COX同种型的选择性，所有NSAID相关的心血管和胃肠道副作用增加已充分证明这点。对安全抗炎剂的大量需求明显依然未变。对于NSAID和COXIB的安全问题和标签的规章使得对新抗炎药的需求更加迫切。理想的抗炎疗剂将具有抗炎活性而没有抑制COX 导致的心血管风险。本发明人出乎意料地发现某些6-取代的异类黄酮(isoflavanoid)化合物具有有用的抗炎活性。此外，现已发现某些6-取代的异类黄酮化合物还可提供其它治疗益处。发明概述本发明的第一方面提供通式(I)所示化合物及其盐
权利要求
1.通式(I)所示化合物及其盐
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，&、R3和R4独立选自氢、C1-Cltl烷基、卤素、羟基、0&、OC (0) 和 OSi(R10)30
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其特征在于，&、1 3和R4独立选自氢、羟基和01 9。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其特征在于，R7选自氧、C(0) 和C1-Cltl焼基。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其特征在于，&选自氧、C1-Cltl烷基和卤
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其特征在于，&选自=C1-Cltl烷基、卤代烷基和芳基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其特征在于，R10是C1-Cltl烷基。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其特征在于，R11和R12独立选自-Y-C02R13、 氢和C1-Cltl烷基，或R11和R12与和它们相连的氮一起形成包含5或6个环成员的杂环，所述杂环任选被选自下组的一个或多个取代基取代=C1-Cltl烷基、C00H、COOR10和卤素。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，R11和R12独立选自-Y-(X)2R13、氢和C1-C6 烷基，或R11和R12与和它们相连的氮一起形成包含5或6个环成员的杂环，所述杂环任选被选自下组的一个或多个取代基取代=C1-Cltl烷基、COOH和卤素。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其特征在于，Y是具有1-6个碳原子的烃链。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其特征在于，R13是C1-C6烷基。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其特征在于，η是1、2或3。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其特征在于，&、民和R4中至少一个是羟基。
14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是化合物⑴、(2)、(3)、⑷、 (5)、(6)、(7)或⑶。
15.一种药物组合物，其包含权利要求1-14中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
16.一种预防和/或治疗有此需要的对象的炎症和/或炎性疾病或病症的方法，所述方法包括给予该对象治疗有效量的权利要求1-14中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求1-14中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐作为抗氧化剂的应用。
18.—种调节对象的免疫系统的方法，所述方法包括给予该对象治疗有效量的权利要求1-14中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。
19.一种抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使所述细胞与权利要求1-14中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐接触。
20.一种预防和/或治疗有此需要的对象的癌症的方法，所述方法包括给予该对象治疗有效量的权利要求1-14中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述癌症选自卵巢癌、白血病、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、神经胶质瘤、黑色素瘤和肺癌。
22.一种预防和/或治疗有此需要的对象的心血管疾病的方法，所述方法包括给予该对象治疗有效量的权利要求1-14中任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的Τττ . ο
全文摘要
本发明涉及6-取代的异类黄酮化合物和含有该化合物的组合物。本发明还涉及6-取代异类黄酮化合物对于治疗各种疾病和病症的应用。
文档编号A61K31/353GK102164904SQ200980139399
公开日2011年8月24日 申请日期2009年7月30日 优先权日2008年7月30日
发明者A·J·赫斯本德, M·詹姆斯, N·库马 申请人:诺沃根研究控股有限公司
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