用作CRF1拮抗剂的吡唑并[5,1-b]*唑衍生物的制作方法
专利名称：用作CRF1拮抗剂的吡唑并[5,1-b]*唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡唑并[5，l-b]巧i唑衍生物、它们的制备方法、它们作为药物的用途以及包含所述化合物的药物组合物。更具体而言，本发明涉及所述化合物作为促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)受体拮抗剂的用途。发明概述在本发明的第一个方面，我们提供了游离形式或可药用盐形式的式I化合物及其异构体，
权利要求
1.游离形式或可药用盐形式的式I化合物及其异构体
2.游离形式或可药用盐形式的依据权利要求1的化合物及其异构体，其中所述化合物是式II化合物
3.游离形式或可药用盐形式的依据权利要求1的化合物及其异构体，其中所述化合物是式III化合物
4.游离形式或可药用盐形式的依据权利要求1的化合物及其异构体，其中所述化合物是式IV化合物
5.游离形式或可药用盐形式的依据权利要求1的化合物及其异构体，其中所述化合物是式V化合物
6.游离形式或可药用盐形式的依据权利要求1的式I化合物及其异构体
7.游离形式或可药用盐形式的依据权利要求1的式I化合物及其异构体
8.游离形式或可药用盐形式的依据权利要求1的化合物及其异构体，所述化合物选自3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，l-b]巧恶唑-7-甲酸环丙基甲基-丙基-酰胺；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] P恶唑-7-甲酸环丙基甲基-丙基-酰胺；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] P恶唑-7-甲酸二乙基酰胺； 3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] "P恶唑-7-甲酸二丙基酰胺； 3-(2，4-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] P恶唑-7-甲酸二丙基酰胺；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5,1-b]螺唑_7_甲酸丙基-(四氢-吡喃-4-基)_酰胺；3-(2，4-二甲基-苯基)-6-甲基-吡唑并[5，l-b] P恶唑-7-甲酸环丙基甲基-丙基-酰胺；3-(2，4-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b]巧唑-7-甲酸环丙基甲基-丙基-酰胺；3-(2,4- 二氯-苯基)-6-甲基-吡唑并[5，Ι-b]巧悉唑-7-甲酸二丙基酰胺； 6-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[5，l-b]气f唑-7-甲酸二丙基酰胺； [3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，l-b] 口恶唑-7-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，l-b] P恶唑-7-甲酸苄基-甲基-酰胺；[3-(2,4- 二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-基]-哌啶-1-基-甲酮；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，Ι-b] ’口恶唑-7-甲酸环丙基-(四氢-吡喃-4-基)_酰胺；[3-(2,4- 二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，Ι-b] ·ρ恶唑-7-基]-吗啉-4-基-甲酮；3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，Ι-b] 口恶唑-7-甲酸苄基-乙基-酰胺；3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b] τ3恶唑-7-甲酸乙基-苯基-酰胺；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-甲酸苄基-乙基-酰胺；[3- (2，4- 二氯-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，Ι-b] ·Ρ恶唑_7_基]-哌啶-1-基-甲酮；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-甲酸苯基-丙基-酰胺；[3-(2,4- 二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，Ι-b]巧恶唑-7-基]-(6，7- 二甲氧基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-甲酮；[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，Ι-b] 口恶唑-7-基]-(3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-甲酮；[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，Ι-b]巧悉唑-7-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮；3- (2,4- 二氯-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，Ι-b]喘唑-7-基H2，3- 二氢-吲哚-1-基)-甲酮；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-甲酸苄基-(2，2，2-三氟-乙基)_酰胺；(士)-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(1-苯基-丙氧基)-吡唑并[5,1-b]喷、唑；3-(2，4-二氯-苯基)-7-(1-乙基-丙氧基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] 口恶唑； 3-(2，4-二氯-苯基)-7-(1-甲氧基甲基-丁氧基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b]5悉唑；7-苄氧基-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] P恶脞；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(1-丙基-丁氧基)-吡唑并[5,1-b]喷唑；7-环戊基氧基-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] 口恶唑；3-(2，4-二氯-苯基)-7-(呋喃-2-基甲氧基)-2，6-二甲基-吡唑并[5,1-b]喷唑；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(四氢-呋喃-3-基氧基)-吡唑并[5,1-b]喘唑；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(3-甲基-环戊基氧基)_吡唑并[5，l_b]嘴唑；7-环己基氧基-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] 口恶唑； 3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(噻唑-4-基甲氧基)-吡唑并[5，l_b] 口恶唑； 3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(噻吩-3-基甲氧基)-吡唑并[5，l_b]巧§唑； (士)-2- [3- (2，4- 二氯-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-基氧基]-2-苯基-乙醇；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-((R)-I-苯基-乙氧基)-吡唑并[5,1-b]喷唑；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-((S)-I-苯基-乙氧基)-吡唑并[5,1-b]略唑；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(2-甲基-苄氧基)_吡唑并[5，l_b] 1P恶唑； 3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(吡啶-2-基甲氧基)-吡唑并[5,1-b]碌唑； 3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(吡啶-3-基甲氧基)-吡唑并[5,1-b]喷唑； 3-(2，4-二氯-苯基)-7-(茚满-1-基氧基)-2，6-二甲基-吡唑并[5,1-b]喘唑； 3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(3-甲基-苄氧基)_吡唑并[5，l_b] 口恶唑； 3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(吡啶-4-基甲氧基)-吡唑并[5,1-b]喘唑； 3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(4-甲基-苄氧基)_吡唑并[5，l_b] P恶唑； (士)-3-(2,4-二氯-苯基)-7-(1,2-二甲基-丙氧基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5， Ι-b]巧悉唑；7_(⑶-仲丁氧基)-3- ，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5,1-b]喷唑； 3-(2，4-二氯-苯基)-7-(呋喃-3-基甲氧基)-2，6-二甲基-吡唑并[5,1-b]喘唑； 7-((R)-仲丁氧基)-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5,1-b]喘唑； 7-苄氧基-3-(2，4- 二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，l_b] ^恶唑； 7-(4-氯-苄氧基)-3-O，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] τ，恶唑；(士)-3-(2,4-二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-7-(2-甲基-环戊基氧基)_吡唑并[5， Ι-b]，悉唑；(士)-[3-(2，4_ 二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，l-b] ？恶唑-7-基氧基]-苯基-乙酸甲酯；3- (2,4- 二氯-苯基)-2,6- 二甲基-7-(1-甲基-IH-吡唑-3-基甲氧基)-吡唑并[5， Ι-b]巧恶唑；(士)-3-O，4-二氯-苯基)-7-甲氧基-1-甲基-乙氧基)_2，6-二甲基-吡唑并 [5，Ι-b]巧恶唑；2-[3-(2，4_ 二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，l-b] ‘P恶唑_7_基氧基]-2-苯基-乙醇(对映体1)；2-[3_(2，4- 二氯-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，l_b] P恶唑-7-基氧基]-2-苯基-乙醇(对映体2)；2-[3-(2,4- 二氯-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，l_b] 口恶唑-7-基氧基]-3，3，3-三氟-丙-1-醇；[3-(2,4- 二氯-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-基]-二丙基-胺盐酸盐；[3-(2,4- 二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，Ι-b]巧悉唑-7-基]_(1_丙基-丁基)_胺;[3-(2，4-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-基]-(I-丙基-丁基)_胺;[3- (2,4- 二氯-苯基)-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5，Ι-b] ρ恶唑-7-基]-二丙基-胺；[3-(2,4-双-三氟甲基-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，1-b] "P恶唑-7-基]-二丙基-胺；[3-(2，4-二氯-苯基)-6-异丙基-2-甲基-吡唑并[5，Ι-b]气i唑-7-基]-二丙基-胺；[3-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-基]-二丙基-胺；N-[3-(2，4- 二氯-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，1-b] 恶唑-7-基]-N-丙基-丙酰胺；N-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，Ι-b] 口恶唑_7_基]-丙酰胺；N-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，Ι-b] 口恶唑_7_基]-N-乙基-丙酰胺；N-[3-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5，Ι-b]巧§唑_7_基]-丙酰胺；N- [3- (2，4- 二氯-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-基]-N- (2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺；3-(2，4-二氯苯基)-2，6_二甲基吡唑并[5，l-b] P恶唑-7-基(丙基)氨基甲酸乙酯；N-(3-(2，4-二氯苯基)-2，6-二甲基吡唑并[5，Ι-b] 口恶唑_7_基)-N-丙基乙酰胺；N-(3-(2，4-二氯苯基)-2，6-二甲基吡唑并[5，l-b] 口恶唑_7_基)-N-丙基异丁酰胺； N-[3-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5，l-b] 恶唑_7_基]-N-乙基-丙酰胺；N-(3-(2，4-二氯苯基)-2，6-二甲基吡唑并[5，l-b] 恶唑_7_基)-N-丙基苯甲酰胺； N-[3-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5,1-b] 口恶唑 _7_ 基]-N-(2，2， 2-三氟-乙基)_丙酰胺；N-(3-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-2-甲基吡唑并[5,1-b] 口恶唑_7_基)-N-丙基丙酰胺；N-(3-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-2-甲基吡唑并[5,1-b] 口恶唑_7_基)-N-乙基丙酰胺；N-(3-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-2-甲基吡唑并[5,1-b]气§唑-7-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺；[3-O，4-二氯-苯基)-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5，l-b] P恶唑-7-基甲基]-二丙基-胺；[3- ，4-二甲基-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，l-b]曰恶唑-7-基甲基]-二丙基-胺；双-环丙基甲基-[3-(2，4-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] P恶唑-7-基甲基]-胺；环丙基甲基-[3- (2,4- 二氯-苯基)-2-甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-基甲基]-丙基-胺；环丙基甲基-[3-(2，4-二甲基-苯基)-6-甲基-吡唑并[5，Ι-b] τ恶唑-7-基甲基]-丙基-胺；环丙基甲基-[3- (2，4- 二甲基-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，Ι-b]巧恶唑-7-基甲基]-丙基-胺；环丙基甲基-[3- -甲氧基-2-甲基-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，1-b] Pf, 唑-7-基甲基]-丙基-胺；[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6_二甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-基甲基]-二丙基-胺； [6-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-基甲基]-二丙基-胺； 环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-基甲基]-丙基-胺；环丁基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-基甲基]-乙基-胺；环丁基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，Ι-b]气i唑-7-基甲基]-丙基-胺；[3-(2,4- 二氯-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，Ι-b] ρ恶唑-7-基甲基]-乙基-(3， 3,3-三氟-丙基)_胺；[3-(2,4- 二氯-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，1-b] "P恶唑-7-基甲基]-丙基-(3，83,3-三氟-丙基)_胺；环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，l-b] 口恶唑-7-基甲基]- -甲氧基-乙基)_胺；[2，6- 二甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[5，l_b] "P恶唑_7_基甲基]-二丙基-胺；环丙基甲基-[2，6-二甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[5，l-b] 口恶唑_7_基甲基]-丙基-胺；环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5，l-b] P恶唑-7-基甲基]-丙基-胺；(士)-7-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-2，6- 二甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[5，Ι-b] ？恶唑；2，6-二甲基-7-哌啶-1-基甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[5，l_b] P恶唑； [3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b]气§唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] 5恶唑-7-基甲基]-二丙基-胺；[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] P恶唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；[3-(2-氯-4-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] 5恶唑-7-基甲基]-二丙基-胺；[3-(2-氯-4-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b]巧恶唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；[3-O，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，l-b] 1P恶唑-7-基甲基]-二丙基-胺；环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，l-b] P恶唑-7-基甲基]-丙基-胺；[3-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] P恶唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；[3- (6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，l_b]唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；4-氯-5-{7-[(环丙基甲基-丙基-氨基)-甲基]-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] 5恶唑-3-基}-吡啶-2-基)-二甲基-胺；环丙基甲基-[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，l-b] ^ 唑-7-基甲基]-丙基-胺；环丙基甲基-[3- (6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，l_b]碌唑-7-基甲基]-丙基-胺；环丙基甲基-[3- (6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，l_b]喘唑-7-基甲基]-丙基-胺；[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6_二甲基-吡唑并[5，Ι-b]巧恶唑-7-基甲基]-二乙基-胺；环丙基甲基-[3- (2，4- 二氯-苯基)-2-异丙基-6-甲基-吡唑并[5，Ι-b]巧i唑-7-基甲基]-丙基-胺；[6-环丙基-3-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-吡唑并[5，l-b] η恶唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；环丙基甲基-[3-(2，4- 二甲氧基-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，Ι-b] ·ρ恶唑-7-基甲基]-丙基-胺；环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-6-甲基-2-丙基-吡唑并[5，l-b]巧恶唑-7-基甲基]-丙基-胺；环丙基甲基-[3-(2，4-二氟-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b]巧恶唑-7-基甲基]-丙基-胺；[3-(2，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡唑并[5，l-b]巧悉唑-7-基甲基]-二丙基-胺；环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-6-丙基-吡唑并[5，l-b]气恶唑-7-基甲基]-丙基-胺；[2-丁基-3-O，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡唑并[5，l-b]巧恶唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；3-(6-氯-2-甲基-吡啶-3-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b] τ3恶唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；(5-{7-[(环丙基甲基-丙基-氨基)-甲基]-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b]，恶唑-3-基}-6_甲基-吡啶-2-基)-二甲基-胺；3- (2-氯-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，Ι-b]巧§唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；[3- (4-氯-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；3-(2,4- 二氯-苯基)-7-(3,5- 二甲基-吡唑-1-基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5， Ι-b] τ恶唑；3- (2，4- 二氯-苯基)-7- (3-三氟甲基-吡唑-1-基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5， Ι-b]巧恶唑；3-(2，4-二氯-苯基)-7-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5， Ι-b]，恶唑；3- (2,4- 二氯-苯基)-2，6- 二甲基-7- (3-甲基-5-三氟甲基-吡唑基)-吡唑并 [5，Ι-b]，恶唑；3-(2，4- 二氯-苯基)-2，6- 二甲基-7-(3-噻唑-2-基-吡唑基)-吡唑并[5， Ι-b] %唑；1-{1-[3-(2，4_ 二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，Ι-b] 口恶唑 _7_ 基]-IH-吡唑-3-基}-咪唑烷-2-酮；3- (2,4- 二氯-苯基)-2,6- 二甲基-7- (5-甲基-3-三氟甲基-吡唑基)-吡唑并[5，Ι-b]唑；3- (2,4- 二氯-苯基)-7- (3，5- 二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6- 二甲基-吡唑并 [5，Ι-b] 唑；1-{1-[3-(2，4_二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，l-b]气悉唑_7_基]-5-甲基-IH-吡唑-3-基}-咪唑烷-2-酮；3- (2，4- 二氯-苯基)-7- (2，4- 二甲基-咪唑-1-基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5， Ι-b]巧恶唑；3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-7-(3,5-二甲基_[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，Ι-b]巧悉唑；7-(3，5-二甲基_[1，2，4]三唑-1-基)-3-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑；3-(2，4-二氯-苯基)-7-(3,5-二甲基_[1，2，4]三唑-1-基)_2_乙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑；2-[3-(2，4- 二氯-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，Ι-b]喘唑-7-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯；1-[3-(2,4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，Ι-b]喘唑-7-基]-5-甲基-IH-吡唑-3-甲酸乙酯；3-(2，4-二氯-苯基)-7-(3,5-二甲基_[1，2，4]三唑-1-基)_6_乙基-2-甲基-吡唑并[5，Ι-b]，恶唑；1-{1-[6-乙基-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-吡唑并[5，1-b] 唑-7-基]-IH-吡唑-3-基}-咪唑烷-2-酮；{1-[3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b] 唑-7-基]-IH-吡唑-3-基}-咪唑烷-2-酮；1-{1-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]^ 唑-7-基]-IH-吡唑-3-基}-咪唑烷-2-酮；3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-6-乙基-2-甲基-7-(5-甲基_3_三氟甲基-吡唑-I-基)-吡唑并[5，Ι-b]嘴唑；3-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-乙基-2-甲基-7-(5-甲基_3_三氟甲基-吡唑-I-基)-吡唑并[5，Ι-b] ’P恶唑；3-(2-氯-4-甲基-苯基)-6-乙基-2-甲基-7-(5-甲基_3_三氟甲基-吡唑-I-基)-吡唑并[5，1-b] P恶唑；2-[3-(2，4- 二氯-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，Ι-b]喷唑-7-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；{2-[3-(2，4_ 二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，1-b] 5恶唑_7_基]-5-甲基-2H-吡唑-3-基}-甲醇；{1-[3-(2，4_ 二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，1-b] 1^s恶唑 _7_ 基]-5-甲基-IH-吡唑-3-基}-甲醇；112-[3-(2,4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l_b]口恶唑-7-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺；1-{1_[3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5,1-b]P恶唑-7-基]-IH-吡唑-3-基}-咪唑烷-2-酮；3-(2，4-二氯苯基)-2-乙基-6-甲基-7-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡唑并[5，Ι-b]嘴唑；3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2，6-二甲基-7-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡唑并[5，Ι-b] ρ恶唑；3-(2，4-二氯苯基)-2，6-二甲基-7-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1!1-1，2，4-三唑-1-基) 吡唑并[5，Ι-b]巧恶唑；3- (2-氯-4-甲氧基苯基)-2，6- 二甲基-7- (5-甲基_3_ (三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡唑并[5，Ι-b] ρ恶唑；3- (2,4- 二甲氧基-苯基)-7- (3，5- 二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，1-b] 恶唑；7- (3，5- 二甲基-IH-1,2,4-三唑-1-基)~2~乙基-3- (4-甲氧基_2_甲基苯基)~6~甲基吡唑并[5，1-b] P恶唑；7-(3，5-二甲基_[1，2，4]三唑-1-基)-3- -甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，6-二甲基-吡唑并[5，Ι-b]喷唑；2-乙基-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-甲基-7-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1，2， 4-三唑-1-基)吡唑并[5，1-b] P恶唑；3-(2-氯-4-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-7_(3，5_二甲基-1H_1，2，4-三唑-1-基)-2-乙基-6-甲基吡唑并[5，Ι-b]巧恶唑；7-(3，5-二甲基 _[1，2，4]三唑-1-基)-3- -甲氧基-2，5-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，Ι-b]嘴唑；4-(7-(3,5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6- 二甲基吡唑并[5，l_b]巧恶唑-3-基)-3-甲基苄腈；7-(3，5-二甲基 _[1，2，4]三唑-1-基)-3- -甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，Ι-b]嘴唑；7- (3，5- 二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6- 二甲基-3- 甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡唑并[5，1-b] τ3恶唑；3- (4-溴-2-甲基苯基)-7- (3，5- 二甲基-IH-1,2,4-三唑-1-基)-2，6- 二甲基吡唑并[5，Ι-b]巧悉唑；3- (4-溴-2-氯苯基)-7- (3，5- 二甲基-IH-1,2,4-三唑-1-基)_2，6- 二甲基吡唑并 [5，Ι-b]巧悉唑；3- (2,6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-7- (3，5- 二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，1-b] 1P恶唑；7-(3，5-二甲基 _[1，2，4]三唑-1-基)-3- -甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5,1-b]喷唑；3-(5-氯-3-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-7_(3，5_ 二甲基 _[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5,1-b]碌唑；7- (3，5- 二甲基-IH-1,2,4-三唑-1-基)~3~ (2~甲氧基~4~甲基苯基)-2,6- 二甲基吡唑并[5，1-b] ^恶唑；7- (3，5- 二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6- 二甲基-3- (7-甲基-2，3- 二氢苯并 [b] [1,4] 二氧杂环己烯-6-基)吡唑并[5，Ι-b]喘唑；7-(3，5-二甲基_[1，2，4]三唑-1-基)-3- -甲氧基-5-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑；7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-3-(6-甲氧基 _2_ 甲基-吡啶 _3_ 基)-2，6-二甲基-吡唑并[5,1-b]喘唑；7- (3，5- 二甲基-IH-1,2,4-三唑-1-基)-3- (1，3- 二甲基-IH-吲哚-2-基)-2，6- 二甲基吡唑并[5,1-b] ρ恶唑；7- (3，5- 二甲基-IH-1,2,4-三唑-1-基)~3~ (5~甲氧基_2_甲基苯基)-2,6- 二甲基吡唑并[5，Ι-b] ·ρ恶唑；3- (4-环丁氧基-2-甲基苯基)-7- (3，5- 二甲基-IH-1,2,4-三唑-1-基)-2，6- 二甲基吡唑并[5，1-b] P恶唑；7- (3，5- 二甲基-IH-1,2,4-三唑-1-基)-3- (4-乙氧基_2_甲基苯基)-2,6- 二甲基吡唑并[5，Ι-b] 恶唑；3- (6-氯-2-甲基-吡啶-3-基)-7- (3，5- 二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑；7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-3-(2-甲基-6-甲基硫烷基-吡啶-3-基)-吡唑并[5，Ι-b]喘唑；7-(3，5-二甲基-1!1-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基-342-甲基_4_(甲硫基)苯基)吡唑并[5，1-b] P恶唑；3- (2，3- 二氢苯并呋喃-5-基)-7- (3，5- 二甲基-IH-1,2,4-三唑-1-基)-2，6- 二甲基吡唑并[5，1-b] P恶唑；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(1-甲亚基-丁基)_吡唑并[5，Ι-b]口恶唑；4-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，Ι-b]气f唑_7_基]-庚-4-醇； 1-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，Ι-b] 口恶唑_7_基]-乙醇；[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，Ι-b]巧恶唑-7-基]-苯基-甲醇； 7-(Φ)-丁-1-烯基)-3-O，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5,1-b]嘴’唑； 3-(2，4-二氯-苯基)-7-[1-乙-⑵-亚基-丁基]-2，6-二甲基-吡唑并[5,1-b]碌唑；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(1-甲亚基-丁基)_吡唑并[5，Ι-b] 口恶唑； 7-(3，5- 二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-2，6- 二甲基_3_(2-甲基~4~吡唑-1-基-苯基)-吡唑并[5，1-b] P恶唑；7-(3，5-二甲基_[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-3-(2-甲基-4-三氘甲氧基-苯基)-吡唑并[5，l-b] P恶唑；3- (4- (1H-咪唑-1-基)-2-甲基苯基)-7- (3，5- 二甲基 _1H_ 1,2,4-三唑-1-基)-2， 6- 二甲基吡唑并[5，Ι-b]巧§唑；禾口3-(苯并呋喃-5-基)-7- (3，5- 二甲基-IH-1,2,4-三唑-1-基)-2，6- 二甲基吡唑并 [5,1-b]巧悉唑。
9.用作药物的式I化合物。
10.用作促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)受体拮抗剂的式I化合物。
11.依据权利要求1的化合物在制备药物中的用途。
12.依据权利要求1的化合物在制备用作促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)受体拮抗剂的药物中的用途。
13.治疗或缓解具有CRF内源性水平升高或其中HPA(下丘脑垂体轴)失调的任何状况或者CRF诱导或促成的各种疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的依据权利要求1的化合物或其盐。
14.药物组合物，其包含游离形式或可药用盐形式的依据权利要求1的化合物和可药用辅助剂、稀释剂或载体。
15.药物组合物，其包含游离形式或可药用盐形式的依据权利要求1的式I化合物、与之组合使用的另外的具有治疗活性的成分，任选地包含可药用辅助剂、稀释剂或载体。
全文摘要
本发明描述了用作促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)受体拮抗剂的式I的吡唑并[5.1-b]唑衍生物。
文档编号A61K31/424GK102171220SQ200980139447
公开日2011年8月31日 申请日期2009年8月4日 优先权日2008年8月6日
发明者A·J·库尔尚, F·热西耶, H·E·欧克曼, I·布鲁斯, J·尼夫, J·麦肯纳, N·J·德弗罗 申请人:诺瓦提斯公司
技术领域：
本发明涉及吡唑并[5，l-b]巧i唑衍生物、它们的制备方法、它们作为药物的用途以及包含所述化合物的药物组合物。更具体而言，本发明涉及所述化合物作为促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)受体拮抗剂的用途。发明概述在本发明的第一个方面，我们提供了游离形式或可药用盐形式的式I化合物及其异构体，
权利要求
1.游离形式或可药用盐形式的式I化合物及其异构体
2.游离形式或可药用盐形式的依据权利要求1的化合物及其异构体，其中所述化合物是式II化合物
3.游离形式或可药用盐形式的依据权利要求1的化合物及其异构体，其中所述化合物是式III化合物
4.游离形式或可药用盐形式的依据权利要求1的化合物及其异构体，其中所述化合物是式IV化合物
5.游离形式或可药用盐形式的依据权利要求1的化合物及其异构体，其中所述化合物是式V化合物
6.游离形式或可药用盐形式的依据权利要求1的式I化合物及其异构体
7.游离形式或可药用盐形式的依据权利要求1的式I化合物及其异构体
8.游离形式或可药用盐形式的依据权利要求1的化合物及其异构体，所述化合物选自3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，l-b]巧恶唑-7-甲酸环丙基甲基-丙基-酰胺；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] P恶唑-7-甲酸环丙基甲基-丙基-酰胺；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] P恶唑-7-甲酸二乙基酰胺； 3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] "P恶唑-7-甲酸二丙基酰胺； 3-(2，4-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] P恶唑-7-甲酸二丙基酰胺；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5,1-b]螺唑_7_甲酸丙基-(四氢-吡喃-4-基)_酰胺；3-(2，4-二甲基-苯基)-6-甲基-吡唑并[5，l-b] P恶唑-7-甲酸环丙基甲基-丙基-酰胺；3-(2，4-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b]巧唑-7-甲酸环丙基甲基-丙基-酰胺；3-(2,4- 二氯-苯基)-6-甲基-吡唑并[5，Ι-b]巧悉唑-7-甲酸二丙基酰胺； 6-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[5，l-b]气f唑-7-甲酸二丙基酰胺； [3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，l-b] 口恶唑-7-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，l-b] P恶唑-7-甲酸苄基-甲基-酰胺；[3-(2,4- 二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-基]-哌啶-1-基-甲酮；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，Ι-b] ’口恶唑-7-甲酸环丙基-(四氢-吡喃-4-基)_酰胺；[3-(2,4- 二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，Ι-b] ·ρ恶唑-7-基]-吗啉-4-基-甲酮；3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，Ι-b] 口恶唑-7-甲酸苄基-乙基-酰胺；3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b] τ3恶唑-7-甲酸乙基-苯基-酰胺；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-甲酸苄基-乙基-酰胺；[3- (2，4- 二氯-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，Ι-b] ·Ρ恶唑_7_基]-哌啶-1-基-甲酮；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-甲酸苯基-丙基-酰胺；[3-(2,4- 二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，Ι-b]巧恶唑-7-基]-(6，7- 二甲氧基-3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-基)-甲酮；[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，Ι-b] 口恶唑-7-基]-(3，4-二氢-IH-异喹啉-2-基)-甲酮；[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，Ι-b]巧悉唑-7-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮；3- (2,4- 二氯-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，Ι-b]喘唑-7-基H2，3- 二氢-吲哚-1-基)-甲酮；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-甲酸苄基-(2，2，2-三氟-乙基)_酰胺；(士)-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(1-苯基-丙氧基)-吡唑并[5,1-b]喷、唑；3-(2，4-二氯-苯基)-7-(1-乙基-丙氧基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] 口恶唑； 3-(2，4-二氯-苯基)-7-(1-甲氧基甲基-丁氧基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b]5悉唑；7-苄氧基-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] P恶脞；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(1-丙基-丁氧基)-吡唑并[5,1-b]喷唑；7-环戊基氧基-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] 口恶唑；3-(2，4-二氯-苯基)-7-(呋喃-2-基甲氧基)-2，6-二甲基-吡唑并[5,1-b]喷唑；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(四氢-呋喃-3-基氧基)-吡唑并[5,1-b]喘唑；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(3-甲基-环戊基氧基)_吡唑并[5，l_b]嘴唑；7-环己基氧基-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] 口恶唑； 3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(噻唑-4-基甲氧基)-吡唑并[5，l_b] 口恶唑； 3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(噻吩-3-基甲氧基)-吡唑并[5，l_b]巧§唑； (士)-2- [3- (2，4- 二氯-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-基氧基]-2-苯基-乙醇；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-((R)-I-苯基-乙氧基)-吡唑并[5,1-b]喷唑；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-((S)-I-苯基-乙氧基)-吡唑并[5,1-b]略唑；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(2-甲基-苄氧基)_吡唑并[5，l_b] 1P恶唑； 3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(吡啶-2-基甲氧基)-吡唑并[5,1-b]碌唑； 3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(吡啶-3-基甲氧基)-吡唑并[5,1-b]喷唑； 3-(2，4-二氯-苯基)-7-(茚满-1-基氧基)-2，6-二甲基-吡唑并[5,1-b]喘唑； 3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(3-甲基-苄氧基)_吡唑并[5，l_b] 口恶唑； 3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(吡啶-4-基甲氧基)-吡唑并[5,1-b]喘唑； 3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(4-甲基-苄氧基)_吡唑并[5，l_b] P恶唑； (士)-3-(2,4-二氯-苯基)-7-(1,2-二甲基-丙氧基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5， Ι-b]巧悉唑；7_(⑶-仲丁氧基)-3- ，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5,1-b]喷唑； 3-(2，4-二氯-苯基)-7-(呋喃-3-基甲氧基)-2，6-二甲基-吡唑并[5,1-b]喘唑； 7-((R)-仲丁氧基)-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5,1-b]喘唑； 7-苄氧基-3-(2，4- 二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，l_b] ^恶唑； 7-(4-氯-苄氧基)-3-O，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] τ，恶唑；(士)-3-(2,4-二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-7-(2-甲基-环戊基氧基)_吡唑并[5， Ι-b]，悉唑；(士)-[3-(2，4_ 二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，l-b] ？恶唑-7-基氧基]-苯基-乙酸甲酯；3- (2,4- 二氯-苯基)-2,6- 二甲基-7-(1-甲基-IH-吡唑-3-基甲氧基)-吡唑并[5， Ι-b]巧恶唑；(士)-3-O，4-二氯-苯基)-7-甲氧基-1-甲基-乙氧基)_2，6-二甲基-吡唑并 [5，Ι-b]巧恶唑；2-[3-(2，4_ 二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，l-b] ‘P恶唑_7_基氧基]-2-苯基-乙醇(对映体1)；2-[3_(2，4- 二氯-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，l_b] P恶唑-7-基氧基]-2-苯基-乙醇(对映体2)；2-[3-(2,4- 二氯-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，l_b] 口恶唑-7-基氧基]-3，3，3-三氟-丙-1-醇；[3-(2,4- 二氯-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-基]-二丙基-胺盐酸盐；[3-(2,4- 二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，Ι-b]巧悉唑-7-基]_(1_丙基-丁基)_胺;[3-(2，4-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-基]-(I-丙基-丁基)_胺;[3- (2,4- 二氯-苯基)-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5，Ι-b] ρ恶唑-7-基]-二丙基-胺；[3-(2,4-双-三氟甲基-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，1-b] "P恶唑-7-基]-二丙基-胺；[3-(2，4-二氯-苯基)-6-异丙基-2-甲基-吡唑并[5，Ι-b]气i唑-7-基]-二丙基-胺；[3-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-基]-二丙基-胺；N-[3-(2，4- 二氯-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，1-b] 恶唑-7-基]-N-丙基-丙酰胺；N-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，Ι-b] 口恶唑_7_基]-丙酰胺；N-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，Ι-b] 口恶唑_7_基]-N-乙基-丙酰胺；N-[3-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5，Ι-b]巧§唑_7_基]-丙酰胺；N- [3- (2，4- 二氯-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-基]-N- (2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺；3-(2，4-二氯苯基)-2，6_二甲基吡唑并[5，l-b] P恶唑-7-基(丙基)氨基甲酸乙酯；N-(3-(2，4-二氯苯基)-2，6-二甲基吡唑并[5，Ι-b] 口恶唑_7_基)-N-丙基乙酰胺；N-(3-(2，4-二氯苯基)-2，6-二甲基吡唑并[5，l-b] 口恶唑_7_基)-N-丙基异丁酰胺； N-[3-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5，l-b] 恶唑_7_基]-N-乙基-丙酰胺；N-(3-(2，4-二氯苯基)-2，6-二甲基吡唑并[5，l-b] 恶唑_7_基)-N-丙基苯甲酰胺； N-[3-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5,1-b] 口恶唑 _7_ 基]-N-(2，2， 2-三氟-乙基)_丙酰胺；N-(3-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-2-甲基吡唑并[5,1-b] 口恶唑_7_基)-N-丙基丙酰胺；N-(3-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-2-甲基吡唑并[5,1-b] 口恶唑_7_基)-N-乙基丙酰胺；N-(3-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-2-甲基吡唑并[5,1-b]气§唑-7-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺；[3-O，4-二氯-苯基)-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5，l-b] P恶唑-7-基甲基]-二丙基-胺；[3- ，4-二甲基-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，l-b]曰恶唑-7-基甲基]-二丙基-胺；双-环丙基甲基-[3-(2，4-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] P恶唑-7-基甲基]-胺；环丙基甲基-[3- (2,4- 二氯-苯基)-2-甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-基甲基]-丙基-胺；环丙基甲基-[3-(2，4-二甲基-苯基)-6-甲基-吡唑并[5，Ι-b] τ恶唑-7-基甲基]-丙基-胺；环丙基甲基-[3- (2，4- 二甲基-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，Ι-b]巧恶唑-7-基甲基]-丙基-胺；环丙基甲基-[3- -甲氧基-2-甲基-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，1-b] Pf, 唑-7-基甲基]-丙基-胺；[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6_二甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-基甲基]-二丙基-胺； [6-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-基甲基]-二丙基-胺； 环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-基甲基]-丙基-胺；环丁基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-基甲基]-乙基-胺；环丁基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，Ι-b]气i唑-7-基甲基]-丙基-胺；[3-(2,4- 二氯-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，Ι-b] ρ恶唑-7-基甲基]-乙基-(3， 3,3-三氟-丙基)_胺；[3-(2,4- 二氯-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，1-b] "P恶唑-7-基甲基]-丙基-(3，83,3-三氟-丙基)_胺；环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，l-b] 口恶唑-7-基甲基]- -甲氧基-乙基)_胺；[2，6- 二甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[5，l_b] "P恶唑_7_基甲基]-二丙基-胺；环丙基甲基-[2，6-二甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[5，l-b] 口恶唑_7_基甲基]-丙基-胺；环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5，l-b] P恶唑-7-基甲基]-丙基-胺；(士)-7-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-2，6- 二甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[5，Ι-b] ？恶唑；2，6-二甲基-7-哌啶-1-基甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[5，l_b] P恶唑； [3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b]气§唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] 5恶唑-7-基甲基]-二丙基-胺；[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] P恶唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；[3-(2-氯-4-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] 5恶唑-7-基甲基]-二丙基-胺；[3-(2-氯-4-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b]巧恶唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；[3-O，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，l-b] 1P恶唑-7-基甲基]-二丙基-胺；环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，l-b] P恶唑-7-基甲基]-丙基-胺；[3-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] P恶唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；[3- (6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，l_b]唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；4-氯-5-{7-[(环丙基甲基-丙基-氨基)-甲基]-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b] 5恶唑-3-基}-吡啶-2-基)-二甲基-胺；环丙基甲基-[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，l-b] ^ 唑-7-基甲基]-丙基-胺；环丙基甲基-[3- (6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，l_b]碌唑-7-基甲基]-丙基-胺；环丙基甲基-[3- (6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，l_b]喘唑-7-基甲基]-丙基-胺；[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6_二甲基-吡唑并[5，Ι-b]巧恶唑-7-基甲基]-二乙基-胺；环丙基甲基-[3- (2，4- 二氯-苯基)-2-异丙基-6-甲基-吡唑并[5，Ι-b]巧i唑-7-基甲基]-丙基-胺；[6-环丙基-3-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-吡唑并[5，l-b] η恶唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；环丙基甲基-[3-(2，4- 二甲氧基-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，Ι-b] ·ρ恶唑-7-基甲基]-丙基-胺；环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-6-甲基-2-丙基-吡唑并[5，l-b]巧恶唑-7-基甲基]-丙基-胺；环丙基甲基-[3-(2，4-二氟-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b]巧恶唑-7-基甲基]-丙基-胺；[3-(2，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡唑并[5，l-b]巧悉唑-7-基甲基]-二丙基-胺；环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-6-丙基-吡唑并[5，l-b]气恶唑-7-基甲基]-丙基-胺；[2-丁基-3-O，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡唑并[5，l-b]巧恶唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；3-(6-氯-2-甲基-吡啶-3-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b] τ3恶唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；(5-{7-[(环丙基甲基-丙基-氨基)-甲基]-2，6-二甲基-吡唑并[5，l-b]，恶唑-3-基}-6_甲基-吡啶-2-基)-二甲基-胺；3- (2-氯-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，Ι-b]巧§唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；[3- (4-氯-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；3-(2,4- 二氯-苯基)-7-(3,5- 二甲基-吡唑-1-基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5， Ι-b] τ恶唑；3- (2，4- 二氯-苯基)-7- (3-三氟甲基-吡唑-1-基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5， Ι-b]巧恶唑；3-(2，4-二氯-苯基)-7-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5， Ι-b]，恶唑；3- (2,4- 二氯-苯基)-2，6- 二甲基-7- (3-甲基-5-三氟甲基-吡唑基)-吡唑并 [5，Ι-b]，恶唑；3-(2，4- 二氯-苯基)-2，6- 二甲基-7-(3-噻唑-2-基-吡唑基)-吡唑并[5， Ι-b] %唑；1-{1-[3-(2，4_ 二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，Ι-b] 口恶唑 _7_ 基]-IH-吡唑-3-基}-咪唑烷-2-酮；3- (2,4- 二氯-苯基)-2,6- 二甲基-7- (5-甲基-3-三氟甲基-吡唑基)-吡唑并[5，Ι-b]唑；3- (2,4- 二氯-苯基)-7- (3，5- 二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6- 二甲基-吡唑并 [5，Ι-b] 唑；1-{1-[3-(2，4_二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，l-b]气悉唑_7_基]-5-甲基-IH-吡唑-3-基}-咪唑烷-2-酮；3- (2，4- 二氯-苯基)-7- (2，4- 二甲基-咪唑-1-基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5， Ι-b]巧恶唑；3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-7-(3,5-二甲基_[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，Ι-b]巧悉唑；7-(3，5-二甲基_[1，2，4]三唑-1-基)-3-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑；3-(2，4-二氯-苯基)-7-(3,5-二甲基_[1，2，4]三唑-1-基)_2_乙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑；2-[3-(2，4- 二氯-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，Ι-b]喘唑-7-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯；1-[3-(2,4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，Ι-b]喘唑-7-基]-5-甲基-IH-吡唑-3-甲酸乙酯；3-(2，4-二氯-苯基)-7-(3,5-二甲基_[1，2，4]三唑-1-基)_6_乙基-2-甲基-吡唑并[5，Ι-b]，恶唑；1-{1-[6-乙基-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-吡唑并[5，1-b] 唑-7-基]-IH-吡唑-3-基}-咪唑烷-2-酮；{1-[3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b] 唑-7-基]-IH-吡唑-3-基}-咪唑烷-2-酮；1-{1-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]^ 唑-7-基]-IH-吡唑-3-基}-咪唑烷-2-酮；3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-6-乙基-2-甲基-7-(5-甲基_3_三氟甲基-吡唑-I-基)-吡唑并[5，Ι-b]嘴唑；3-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-乙基-2-甲基-7-(5-甲基_3_三氟甲基-吡唑-I-基)-吡唑并[5，Ι-b] ’P恶唑；3-(2-氯-4-甲基-苯基)-6-乙基-2-甲基-7-(5-甲基_3_三氟甲基-吡唑-I-基)-吡唑并[5，1-b] P恶唑；2-[3-(2，4- 二氯-苯基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，Ι-b]喷唑-7-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；{2-[3-(2，4_ 二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，1-b] 5恶唑_7_基]-5-甲基-2H-吡唑-3-基}-甲醇；{1-[3-(2，4_ 二氯-苯基)-2，6_ 二甲基-吡唑并[5，1-b] 1^s恶唑 _7_ 基]-5-甲基-IH-吡唑-3-基}-甲醇；112-[3-(2,4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，l_b]口恶唑-7-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺；1-{1_[3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5,1-b]P恶唑-7-基]-IH-吡唑-3-基}-咪唑烷-2-酮；3-(2，4-二氯苯基)-2-乙基-6-甲基-7-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡唑并[5，Ι-b]嘴唑；3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2，6-二甲基-7-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡唑并[5，Ι-b] ρ恶唑；3-(2，4-二氯苯基)-2，6-二甲基-7-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1!1-1，2，4-三唑-1-基) 吡唑并[5，Ι-b]巧恶唑；3- (2-氯-4-甲氧基苯基)-2，6- 二甲基-7- (5-甲基_3_ (三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡唑并[5，Ι-b] ρ恶唑；3- (2,4- 二甲氧基-苯基)-7- (3，5- 二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，1-b] 恶唑；7- (3，5- 二甲基-IH-1,2,4-三唑-1-基)~2~乙基-3- (4-甲氧基_2_甲基苯基)~6~甲基吡唑并[5，1-b] P恶唑；7-(3，5-二甲基_[1，2，4]三唑-1-基)-3- -甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，6-二甲基-吡唑并[5，Ι-b]喷唑；2-乙基-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-甲基-7-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1，2， 4-三唑-1-基)吡唑并[5，1-b] P恶唑；3-(2-氯-4-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-7_(3，5_二甲基-1H_1，2，4-三唑-1-基)-2-乙基-6-甲基吡唑并[5，Ι-b]巧恶唑；7-(3，5-二甲基 _[1，2，4]三唑-1-基)-3- -甲氧基-2，5-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，Ι-b]嘴唑；4-(7-(3,5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6- 二甲基吡唑并[5，l_b]巧恶唑-3-基)-3-甲基苄腈；7-(3，5-二甲基 _[1，2，4]三唑-1-基)-3- -甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，Ι-b]嘴唑；7- (3，5- 二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6- 二甲基-3- 甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡唑并[5，1-b] τ3恶唑；3- (4-溴-2-甲基苯基)-7- (3，5- 二甲基-IH-1,2,4-三唑-1-基)-2，6- 二甲基吡唑并[5，Ι-b]巧悉唑；3- (4-溴-2-氯苯基)-7- (3，5- 二甲基-IH-1,2,4-三唑-1-基)_2，6- 二甲基吡唑并 [5，Ι-b]巧悉唑；3- (2,6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-7- (3，5- 二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，1-b] 1P恶唑；7-(3，5-二甲基 _[1，2，4]三唑-1-基)-3- -甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5,1-b]喷唑；3-(5-氯-3-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-7_(3，5_ 二甲基 _[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5,1-b]碌唑；7- (3，5- 二甲基-IH-1,2,4-三唑-1-基)~3~ (2~甲氧基~4~甲基苯基)-2,6- 二甲基吡唑并[5，1-b] ^恶唑；7- (3，5- 二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6- 二甲基-3- (7-甲基-2，3- 二氢苯并 [b] [1,4] 二氧杂环己烯-6-基)吡唑并[5，Ι-b]喘唑；7-(3，5-二甲基_[1，2，4]三唑-1-基)-3- -甲氧基-5-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑；7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-3-(6-甲氧基 _2_ 甲基-吡啶 _3_ 基)-2，6-二甲基-吡唑并[5,1-b]喘唑；7- (3，5- 二甲基-IH-1,2,4-三唑-1-基)-3- (1，3- 二甲基-IH-吲哚-2-基)-2，6- 二甲基吡唑并[5,1-b] ρ恶唑；7- (3，5- 二甲基-IH-1,2,4-三唑-1-基)~3~ (5~甲氧基_2_甲基苯基)-2,6- 二甲基吡唑并[5，Ι-b] ·ρ恶唑；3- (4-环丁氧基-2-甲基苯基)-7- (3，5- 二甲基-IH-1,2,4-三唑-1-基)-2，6- 二甲基吡唑并[5，1-b] P恶唑；7- (3，5- 二甲基-IH-1,2,4-三唑-1-基)-3- (4-乙氧基_2_甲基苯基)-2,6- 二甲基吡唑并[5，Ι-b] 恶唑；3- (6-氯-2-甲基-吡啶-3-基)-7- (3，5- 二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6- 二甲基-吡唑并[5，1-b] P恶唑；7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-3-(2-甲基-6-甲基硫烷基-吡啶-3-基)-吡唑并[5，Ι-b]喘唑；7-(3，5-二甲基-1!1-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基-342-甲基_4_(甲硫基)苯基)吡唑并[5，1-b] P恶唑；3- (2，3- 二氢苯并呋喃-5-基)-7- (3，5- 二甲基-IH-1,2,4-三唑-1-基)-2，6- 二甲基吡唑并[5，1-b] P恶唑；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(1-甲亚基-丁基)_吡唑并[5，Ι-b]口恶唑；4-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，Ι-b]气f唑_7_基]-庚-4-醇； 1-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，Ι-b] 口恶唑_7_基]-乙醇；[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，Ι-b]巧恶唑-7-基]-苯基-甲醇； 7-(Φ)-丁-1-烯基)-3-O，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5,1-b]嘴’唑； 3-(2，4-二氯-苯基)-7-[1-乙-⑵-亚基-丁基]-2，6-二甲基-吡唑并[5,1-b]碌唑；3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(1-甲亚基-丁基)_吡唑并[5，Ι-b] 口恶唑； 7-(3，5- 二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-2，6- 二甲基_3_(2-甲基~4~吡唑-1-基-苯基)-吡唑并[5，1-b] P恶唑；7-(3，5-二甲基_[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-3-(2-甲基-4-三氘甲氧基-苯基)-吡唑并[5，l-b] P恶唑；3- (4- (1H-咪唑-1-基)-2-甲基苯基)-7- (3，5- 二甲基 _1H_ 1,2,4-三唑-1-基)-2， 6- 二甲基吡唑并[5，Ι-b]巧§唑；禾口3-(苯并呋喃-5-基)-7- (3，5- 二甲基-IH-1,2,4-三唑-1-基)-2，6- 二甲基吡唑并 [5,1-b]巧悉唑。
9.用作药物的式I化合物。
10.用作促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)受体拮抗剂的式I化合物。
11.依据权利要求1的化合物在制备药物中的用途。
12.依据权利要求1的化合物在制备用作促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)受体拮抗剂的药物中的用途。
13.治疗或缓解具有CRF内源性水平升高或其中HPA(下丘脑垂体轴)失调的任何状况或者CRF诱导或促成的各种疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的依据权利要求1的化合物或其盐。
14.药物组合物，其包含游离形式或可药用盐形式的依据权利要求1的化合物和可药用辅助剂、稀释剂或载体。
15.药物组合物，其包含游离形式或可药用盐形式的依据权利要求1的式I化合物、与之组合使用的另外的具有治疗活性的成分，任选地包含可药用辅助剂、稀释剂或载体。
全文摘要
本发明描述了用作促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)受体拮抗剂的式I的吡唑并[5.1-b]唑衍生物。
文档编号A61K31/424GK102171220SQ200980139447
公开日2011年8月31日 申请日期2009年8月4日 优先权日2008年8月6日
发明者A·J·库尔尚, F·热西耶, H·E·欧克曼, I·布鲁斯, J·尼夫, J·麦肯纳, N·J·德弗罗 申请人:诺瓦提斯公司
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