三吡啶基甲酰胺食欲素受体拮抗剂的制作方法
专利名称：三吡啶基甲酰胺食欲素受体拮抗剂的制作方法
三吡啶基甲酰胺食欲素受体拮抗剂
背景技术：
食欲素(orexin，下丘脑泌素(hypocretin))包括下丘脑中所产生的两种神经肽食欲素A(OX-A) (33个氨基酸的肽)和食欲素B(OX-B) (28个氨基酸的肽)(Mkurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。人们发现，食欲素能够在大鼠中刺激食物消耗，这说明， 在调节摄食行为的中心反馈机制中，这些肽具有作为介质的生理学作用(Mkurai T.等人， Cell, 1998，92，573-585)。食欲素调节睡眠和失眠的状态，提出了潜在地治疗发作性睡眠或失眠症患者的新方法(Chemelli R.M.等人，Cell, 1999，98，437-451)。食欲素还在觉醒、激励、学习和记忆中起一定作用(Harris,等人，Trends Neurosci. , 2006, 29(10)， 571-577)。在哺乳动物中，已经克隆和表征了两种食欲素受体。它们属于G蛋白偶联受体的超科(Sakurai T.等人，Cell, 1998，92，573-585)食欲素-1 受体(OX 或 0X1R)对 ΟΧ-Α 具有选择性，食欲素-2受体(0X2或0X2R)能够与OX-A以及OX-B结合。人们认为，假定食欲素所参与的生理作用是通过OX 1受体和OX 2受体(作为食欲素受体的两个亚型)的其中一个或两个来表达的。在哺乳动物脑中可以发现食欲素受体，并且在例如下列病变中具有许多牵连忧郁症；焦虑症；成瘾；强迫性的强制病症；情感性神经症；抑郁性神经症；焦虑性神经症；精神抑郁病症；行为失常；心情病症；性功能紊乱；性心理的功能紊乱；性别病症；精神分裂症；躁狂性忧郁症；精神错乱；痴呆；严重的智力迟钝和运动障碍，例如亨丁顿舞蹈症和妥瑞症；进食障碍，例如厌食，贪食症，恶病体质，失调的食欲控制；肥胖症；上瘾性摄食行为； 狂吃/狂泻的摄食行为；心血管性疾病；糖尿病；食欲、味觉、进食或饮用失调；喷吐，呕吐， 恶心；哮喘；癌症；帕金森氏症；库兴氏综合症/疾病；嗜碱细胞腺瘤；泌乳素瘤；高催乳素血症；脑下垂体肿瘤/腺瘤；下丘脑疾病；炎症性肠病；胃机能障碍；胃溃疡；肥胖性生殖器退化；腺垂体疾病；脑下垂体疾病；腺垂体机能减退；腺垂体机能亢进；下丘脑的性腺机能减退；卡尔曼氏综合症(嗅觉缺失，嗅觉减退)；功能性或心因性闭经；垂体机能减退；下丘脑的甲状腺机能减退；下丘脑-肾上腺功能紊乱；突发性的高催乳素血症；下丘脑病的生长激素缺乏；突发性的生长缺乏；侏儒症；巨人症；肢端肥大症；受到干扰的生物和昼夜节律； 与疾病例如神经错乱、神经性疼痛和多动腿综合征相关的睡眠障碍；心脏和肺疾病，急性和充血性心力衰竭；低血压；高血压症；尿储留；骨质疏松症；心绞痛；急性心肌梗死；缺血性或出血性中风；蛛网膜出血；溃疡；变态反应；良性前列腺肥大；慢性肾衰竭；肾病；葡糖耐量削弱；偏头痛；痛觉过敏；疼痛；对疼痛敏感性增强或夸张，例如痛觉过敏、灼痛和触摸痛；急性疼痛；灼伤性疼痛；非典型性的面部疼痛；神经性疼痛；背痛；复合区域疼痛综合症I和II ；关节炎疼痛；运动创伤疼痛；与感染例如HIV相关的疼痛，化疗后疼痛；中风后的疼痛；手术后的疼痛；神经痛；与内脏疼痛相关的病症，例如过敏性肠综合症和心绞痛；膀胱失禁，例如急迫性尿失禁；对麻醉剂或戒除麻醉剂的耐受性；睡眠障碍；睡眠呼吸暂停； 嗜眠病；失眠；深眠状态；时差综合症；和神经变性的病症，包括疾病分类实体，例如抑制解除-痴呆-震颤性麻痹-肌萎缩综合征；pallido-ponto-黑质体恶化；癫痫；癫痫发作病症及其它与普通食欲素系统功能紊乱相关的疾病。
8
本发明概述
本发明涉及三吡啶基甲酰胺化合物，其是食欲素受体的拮抗剂，并且可有效用于治疗或预防神经和精神病症和与食欲素受体有关的疾病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，和这些化合物与组合物在预防或治疗与食欲素受体有关的这种疾病中的用途。本发明的详细说明本发明涉及式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求1的化合物，其中A选自苯基，吡啶基和吡嗪基。
3.权利要求1的化合物，其中Rla、Rlb和Rlc独立选自(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)C1^6烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基或萘基所取代，和(5)-O-Cp6烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基所取代。
4.权利要求3的化合物，其中Rla、Rlb和Rlc独立选自(1)氢，(2)卤素，和(3)C1^ 焼基。
5.权利要求1的化合物，其中R2a,R2b和R2c独立选自(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)C1^6烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基所取代，(5)-O-Cp6烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基所取代，和(6)_C3_6环烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基所取代，(7)-NH-Ch烷基，或-N- (C1^6烷基)((V6烷基)，其未被取代或被卤素所取代。
6.权利要求5的化合物，其中R2a,R2b和R2c独立选自(1)氢，(2)氯，(3)氟，(4)乙基，(5)异丙基，(6)甲氧基，(7)二氟甲基，和(8)环丙基。
7.权利要求1的化合物，其中R3a,R3b和R3c独立选自(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)C1^6烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基或萘基所取代，和(5)-O-Cp6烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基所取代。
8.权利要求7的化合物，其中R3a是氢，R3b是氢和R3。是氢。
9.权利要求1的化合物，其中R4是氢或Cp6烷基，和R5是氢或Cp6烷基。
10.权利要求1的化合物，其中R4是氢和R5是氢。
11.权利要求1的化合物，其中R6是氢。
12.化合物，其选自N-(3，4-二甲氧基苄基)-2，，-氟-5，，-甲基_2，2，5，，3，，-三联吡啶-3，-甲酰胺；N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2，，-氟-5，，-甲基-2，2，5，，3，，-三联吡啶-3，-甲酰胺；N-(3，4-二甲氧基苄基)-6，，-氟-5，，-甲基_2，2，5，，3，，-三联吡啶-3，-甲酰胺；5’’ -氯-N-[(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]_2，2，5，，3，，-三联吡啶-3，-甲酰胺；N-[(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5’’-甲基-2，2’ 5，，3’酰胺；N-[(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5’’-甲氧基-2，2’ 5’，3’ 酰胺；N_[ (5，6-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]-6-氟-5’’ -甲基-2，2’ 啶-3’ -甲酰胺；N-[(5，6-二甲氧基吡嗪-2-基)甲基]-5’’-甲基_2，2’5’，3’ 酰胺；N-[(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5” -甲基-2，2， 啶-3’ -甲酰胺；N-[(6-乙基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5，，-甲基_2，2， 啶-3’ -甲酰胺；N-[(6-环丙基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5’’ -甲基-2，2’ 啶-3’-甲酰胺；N-[(6-异丙基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5’，-甲基-2，2’ 啶-3’ -甲酰胺；5’’-氰基4-[(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]_2，2’5，，3’ 酰胺；5’’ -氯-N-[(6-环丙基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]_2，2’ 啶-3’-甲酰胺；5’’ -氯-N-[(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲基]_2，2，5，，3，，-三联吡啶-3，-甲酰胺；N-(4-乙基-3-甲氧基苄基)_5，，-甲基-2，2，5，，3，，-三联吡啶-3，-甲酰胺； N-[3，4-双(二氟甲氧基)苄基]-5，，-甲基_2，2，:5，，3，，-三联吡啶-3，-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
13.药物组合物，其包含惰性载体和权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，用在药物中。
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防睡眠障碍。
16.提高有此需要的哺乳动物患者的睡眠质量的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。-三联吡啶-3’-甲 ’-三联吡啶-3’-甲 :5，，3，，-三联吡 -三联吡啶-3’-甲 3，，-三联吡 3，，-三联吡 3，，-三联吡 3，，-三联吡 -三联吡啶-3’-甲 :5，，3，，-三联吡
17.在有此需要的哺乳动物患者中治疗失眠的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
18.在有此需要的哺乳动物患者中治疗或控制肥胖症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及三吡啶基甲酰胺化合物，其是食欲素受体的拮抗剂，并且用于治疗或预防神经和精神病症和与食欲素受体有关的疾病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，和这些化合物与组合物在预防或治疗与食欲素受体有关的这种疾病中的用途。
文档编号A61K31/44GK102171188SQ200980139500
公开日2011年8月31日 申请日期2009年8月5日 优先权日2008年8月7日
发明者J. 勒克 A., J. 科尔曼 P., P. 默瑟 S., S. 雷格 T. 申请人:默沙东公司
三吡啶基甲酰胺食欲素受体拮抗剂
背景技术：
食欲素(orexin，下丘脑泌素(hypocretin))包括下丘脑中所产生的两种神经肽食欲素A(OX-A) (33个氨基酸的肽)和食欲素B(OX-B) (28个氨基酸的肽)(Mkurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。人们发现，食欲素能够在大鼠中刺激食物消耗，这说明， 在调节摄食行为的中心反馈机制中，这些肽具有作为介质的生理学作用(Mkurai T.等人， Cell, 1998，92，573-585)。食欲素调节睡眠和失眠的状态，提出了潜在地治疗发作性睡眠或失眠症患者的新方法(Chemelli R.M.等人，Cell, 1999，98，437-451)。食欲素还在觉醒、激励、学习和记忆中起一定作用(Harris,等人，Trends Neurosci. , 2006, 29(10)， 571-577)。在哺乳动物中，已经克隆和表征了两种食欲素受体。它们属于G蛋白偶联受体的超科(Sakurai T.等人，Cell, 1998，92，573-585)食欲素-1 受体(OX 或 0X1R)对 ΟΧ-Α 具有选择性，食欲素-2受体(0X2或0X2R)能够与OX-A以及OX-B结合。人们认为，假定食欲素所参与的生理作用是通过OX 1受体和OX 2受体(作为食欲素受体的两个亚型)的其中一个或两个来表达的。在哺乳动物脑中可以发现食欲素受体，并且在例如下列病变中具有许多牵连忧郁症；焦虑症；成瘾；强迫性的强制病症；情感性神经症；抑郁性神经症；焦虑性神经症；精神抑郁病症；行为失常；心情病症；性功能紊乱；性心理的功能紊乱；性别病症；精神分裂症；躁狂性忧郁症；精神错乱；痴呆；严重的智力迟钝和运动障碍，例如亨丁顿舞蹈症和妥瑞症；进食障碍，例如厌食，贪食症，恶病体质，失调的食欲控制；肥胖症；上瘾性摄食行为； 狂吃/狂泻的摄食行为；心血管性疾病；糖尿病；食欲、味觉、进食或饮用失调；喷吐，呕吐， 恶心；哮喘；癌症；帕金森氏症；库兴氏综合症/疾病；嗜碱细胞腺瘤；泌乳素瘤；高催乳素血症；脑下垂体肿瘤/腺瘤；下丘脑疾病；炎症性肠病；胃机能障碍；胃溃疡；肥胖性生殖器退化；腺垂体疾病；脑下垂体疾病；腺垂体机能减退；腺垂体机能亢进；下丘脑的性腺机能减退；卡尔曼氏综合症(嗅觉缺失，嗅觉减退)；功能性或心因性闭经；垂体机能减退；下丘脑的甲状腺机能减退；下丘脑-肾上腺功能紊乱；突发性的高催乳素血症；下丘脑病的生长激素缺乏；突发性的生长缺乏；侏儒症；巨人症；肢端肥大症；受到干扰的生物和昼夜节律； 与疾病例如神经错乱、神经性疼痛和多动腿综合征相关的睡眠障碍；心脏和肺疾病，急性和充血性心力衰竭；低血压；高血压症；尿储留；骨质疏松症；心绞痛；急性心肌梗死；缺血性或出血性中风；蛛网膜出血；溃疡；变态反应；良性前列腺肥大；慢性肾衰竭；肾病；葡糖耐量削弱；偏头痛；痛觉过敏；疼痛；对疼痛敏感性增强或夸张，例如痛觉过敏、灼痛和触摸痛；急性疼痛；灼伤性疼痛；非典型性的面部疼痛；神经性疼痛；背痛；复合区域疼痛综合症I和II ；关节炎疼痛；运动创伤疼痛；与感染例如HIV相关的疼痛，化疗后疼痛；中风后的疼痛；手术后的疼痛；神经痛；与内脏疼痛相关的病症，例如过敏性肠综合症和心绞痛；膀胱失禁，例如急迫性尿失禁；对麻醉剂或戒除麻醉剂的耐受性；睡眠障碍；睡眠呼吸暂停； 嗜眠病；失眠；深眠状态；时差综合症；和神经变性的病症，包括疾病分类实体，例如抑制解除-痴呆-震颤性麻痹-肌萎缩综合征；pallido-ponto-黑质体恶化；癫痫；癫痫发作病症及其它与普通食欲素系统功能紊乱相关的疾病。
8
本发明概述
本发明涉及三吡啶基甲酰胺化合物，其是食欲素受体的拮抗剂，并且可有效用于治疗或预防神经和精神病症和与食欲素受体有关的疾病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，和这些化合物与组合物在预防或治疗与食欲素受体有关的这种疾病中的用途。本发明的详细说明本发明涉及式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求1的化合物，其中A选自苯基，吡啶基和吡嗪基。
3.权利要求1的化合物，其中Rla、Rlb和Rlc独立选自(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)C1^6烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基或萘基所取代，和(5)-O-Cp6烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基所取代。
4.权利要求3的化合物，其中Rla、Rlb和Rlc独立选自(1)氢，(2)卤素，和(3)C1^ 焼基。
5.权利要求1的化合物，其中R2a,R2b和R2c独立选自(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)C1^6烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基所取代，(5)-O-Cp6烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基所取代，和(6)_C3_6环烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基所取代，(7)-NH-Ch烷基，或-N- (C1^6烷基)((V6烷基)，其未被取代或被卤素所取代。
6.权利要求5的化合物，其中R2a,R2b和R2c独立选自(1)氢，(2)氯，(3)氟，(4)乙基，(5)异丙基，(6)甲氧基，(7)二氟甲基，和(8)环丙基。
7.权利要求1的化合物，其中R3a,R3b和R3c独立选自(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)C1^6烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基或萘基所取代，和(5)-O-Cp6烷基，其未被取代或被卤素，羟基或苯基所取代。
8.权利要求7的化合物，其中R3a是氢，R3b是氢和R3。是氢。
9.权利要求1的化合物，其中R4是氢或Cp6烷基，和R5是氢或Cp6烷基。
10.权利要求1的化合物，其中R4是氢和R5是氢。
11.权利要求1的化合物，其中R6是氢。
12.化合物，其选自N-(3，4-二甲氧基苄基)-2，，-氟-5，，-甲基_2，2，5，，3，，-三联吡啶-3，-甲酰胺；N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2，，-氟-5，，-甲基-2，2，5，，3，，-三联吡啶-3，-甲酰胺；N-(3，4-二甲氧基苄基)-6，，-氟-5，，-甲基_2，2，5，，3，，-三联吡啶-3，-甲酰胺；5’’ -氯-N-[(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]_2，2，5，，3，，-三联吡啶-3，-甲酰胺；N-[(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5’’-甲基-2，2’ 5，，3’酰胺；N-[(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5’’-甲氧基-2，2’ 5’，3’ 酰胺；N_[ (5，6-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]-6-氟-5’’ -甲基-2，2’ 啶-3’ -甲酰胺；N-[(5，6-二甲氧基吡嗪-2-基)甲基]-5’’-甲基_2，2’5’，3’ 酰胺；N-[(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5” -甲基-2，2， 啶-3’ -甲酰胺；N-[(6-乙基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5，，-甲基_2，2， 啶-3’ -甲酰胺；N-[(6-环丙基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5’’ -甲基-2，2’ 啶-3’-甲酰胺；N-[(6-异丙基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5’，-甲基-2，2’ 啶-3’ -甲酰胺；5’’-氰基4-[(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]_2，2’5，，3’ 酰胺；5’’ -氯-N-[(6-环丙基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]_2，2’ 啶-3’-甲酰胺；5’’ -氯-N-[(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)甲基]_2，2，5，，3，，-三联吡啶-3，-甲酰胺；N-(4-乙基-3-甲氧基苄基)_5，，-甲基-2，2，5，，3，，-三联吡啶-3，-甲酰胺； N-[3，4-双(二氟甲氧基)苄基]-5，，-甲基_2，2，:5，，3，，-三联吡啶-3，-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
13.药物组合物，其包含惰性载体和权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，用在药物中。
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防睡眠障碍。
16.提高有此需要的哺乳动物患者的睡眠质量的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。-三联吡啶-3’-甲 ’-三联吡啶-3’-甲 :5，，3，，-三联吡 -三联吡啶-3’-甲 3，，-三联吡 3，，-三联吡 3，，-三联吡 3，，-三联吡 -三联吡啶-3’-甲 :5，，3，，-三联吡
17.在有此需要的哺乳动物患者中治疗失眠的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
18.在有此需要的哺乳动物患者中治疗或控制肥胖症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及三吡啶基甲酰胺化合物，其是食欲素受体的拮抗剂，并且用于治疗或预防神经和精神病症和与食欲素受体有关的疾病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，和这些化合物与组合物在预防或治疗与食欲素受体有关的这种疾病中的用途。
文档编号A61K31/44GK102171188SQ200980139500
公开日2011年8月31日 申请日期2009年8月5日 优先权日2008年8月7日
发明者J. 勒克 A., J. 科尔曼 P., P. 默瑟 S., S. 雷格 T. 申请人:默沙东公司
最新回复(0)