可用作蛋白激酶抑制剂的化合物的制作方法

专利名称：：可用作蛋白激酶抑制剂的化合物的制作方法
技术领域：
：提供了作为他0激酶(ROCK)的抑制剂的二环化合物，包括这样的化合物的组合物，和使用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。
背景技术：
：重要的大家族的酶是蛋白激酶酶家族。目前，约有500种不同的已知的蛋白激酶。蛋白激酶用来通过将ATP-Mg2+络合物的y-磷酸酯转移到氨基酸侧链催化各种蛋白质中的氨基酸侧链的磷酸化。这些酶控制大部分细胞内的信号处理，由此通过蛋白质中的丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基的羟基的可逆的磷酸化支配细胞功能、生长、分化和破坏(细胞程序死亡)。研究已经表明蛋白激酶是许多细胞功能的关键调节剂，包括信号转导、转录调整、细胞运动性和细胞分裂。还已经表明若干致癌基因编码蛋白激酶，这表明激酶在肿瘤生成中起作用。这些过程高度地通常通过络合物相互交叉的途径来调节，其中每个激酶可能本身通过一种或多种激酶来调节。因此，异常或不适当的蛋白激酶活性可能有助于与这样的异常的激酶活性有关的疾病状态的出现。由于它们的生理相关性、变化和普遍存在，在生物化学和医学研究中，蛋白激酶已经成为最重要且广泛研究的酶家族中的一个。蛋白激酶家族的酶典型地被分类为两个主要的子类蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，基于它们磷酸化的氨基酸残基。丝氨酸/苏氨酸激酶(PSTK)，包括环AMP-和环GMP-依赖性蛋白激酶，钙-和磷脂-依赖性蛋白激酶，钙-和钙调蛋白-依赖性蛋白激酶，酪蛋白激酶，细胞分裂周期蛋白激酶等。这些激酶通常是细胞质的或与细胞的颗粒组分有关，也许通过固定蛋白质。在许多病状如类风湿性关节炎，牛皮癣，脓毒性休克，骨骼损失，许多癌症及其他增生疾病中，异常的蛋白质丝氨酸-苏氨酸激酶活性已经被累及或怀疑。因此，丝氨酸/苏氨酸激酶和它们所属于的信号转导途径是药物设计的重要目标。酪氨酸激酶磷酸化酪氨酸残基。酪氨酸激酶在细胞调整中起着同样重要的作用。这些激酶包括分子如生长因子和激素的若干受体，包括表皮生长因子受体，胰岛素受体，血小板源生长因子受体等。研究已经表明许多酪氨酸激酶是横跨膜蛋白质，其中它们的受体域位于细胞的外部而它们的激酶域在内部。许多工作也在进行中以便也识别酪氨酸激酶的调节剂。细胞所用的主要的信号转导体系是MioA-信号途径。MioA是小GTP结合蛋白，其可以通过若干胞外刺激如生长因子，激素，机械应力，或渗透性变化以及高浓度的代谢产物如葡萄糖来激活。MioA激活包括GTP结合，构象改变，翻译后修饰(geranylization和法尼基化)和其固有的GTP酶活性的激活。激活的MioA能够与若干效应物蛋白质(包括ROCK(Rho激酶))相互作用并且将信号发射到细胞细胞质和细胞核中。Iiho激酶被发现在由两个不同的ROCK基因编码的两种同工型中R0CK1(亦称ROCKβ或pl60-R0CK)和R0CK2(亦称ROCKα)。ROCKl和R0CK2都包含氨基-末端催化激酶域，约600个氨基酸的中心盘绕的-螺旋域，和羧基末端的普列克底物蛋白(pleckstrin)同源(PH)域，后者被半胱氨酸-富集的区域分开。Mio/GTP与中心盘绕的-螺旋域的C-末端部分相互作用并且激活ROCK的激酶活性。因此，ROCKl和2构成丝氨酸/苏氨酸激酶的家族，其可以通过经由物理缔合的RhoA-GTP络合物激活。激活的ROCK磷酸化许多底物并且在关键的细胞功能中起着重要的作用。ROCK的底物包括肌球蛋白轻链磷酸酶的肌球蛋白结合亚单位(MBS，亦称MYPT1)，内收蛋白，膜突蛋白，肌球蛋白轻链(MLC)，LIM激酶以及转录因子FHL。这些底物的磷酸化调节蛋白质的生物活性并且因此提供一种改变细胞对外界刺激的响应的方法。一个文献中详述的实例是ROCK参与平滑肌收缩。当通过去氧肾上腺素刺激时，来自血管的平滑肌收缩。研究已经表明去氧肾上腺素刺激α-肾上腺素能受体并且导致激活Ih0A。激活的MioA反过来刺激ROCKl的激酶活性并且其反过来使MBS磷酸化。这样的磷酸化抑制肌球蛋白轻链磷酸酶的酶活性并且通过钙-依赖性肌球蛋白轻链激酶(MLCK)增加肌球蛋白轻链本身的磷酸化并且因此增加了肌球蛋白-肌动蛋白束的收缩性，导致平滑肌收缩。这种现象有时也称为钙敏化。除平滑肌收缩外，ROCK也已经显示出涉及细胞功能，包括细胞程序死亡，细胞迁移，转录激活，纤维化，胞质分裂，炎症和细胞增殖。此外，在神经元中，在通过髓鞘相关抑制因子如髓鞘相关糖蛋白(MAG)抑制轴突生长中，ROCK起着关键作用。ROCK-活性还介导在形成神经元中生长锥的坍陷。两种方法被认为通过底物如LIM激酶和肌球蛋白轻链磷酸酶的ROCK-诱发的磷酸化来介导，这导致神经元肌动蛋白-肌球蛋白体系的提高的收缩性。Iho/R0CK途径的异常的激活已经在各种病症中被观察到(Wettschureck，N.,Offermanns,S.,Rho/Rhο-kinasemediatedsignalinginphysiologyandpathophysiology.J.Mol.Med.80，2002，629-638;Muller,B.K.,Mack,H.,Teusch,N.,Rhokinase,apromisingdrugtargetforneurologicaldisorders.Nat.DrugDiscov.Rev.4，2005，387-398;Hu,E,Lee,D.，ROCKinhibitorsaspotentialtherapeuticagentsforcardiovasculardiseases·Curr.Opin.Investig.Drugs.4，2003,1065-1075)。如已经提到的，ROCK磷酸化肌球蛋白轻链(MLC)磷酸酶(MLCP)的肌球蛋白结合亚单位，导致提高的肌球蛋白磷酸化和肌动蛋白-肌球蛋白收缩(Somlyo,A.P.，SomlyojΑ.V.，Ca2+sensitivityofsmoothmuscleandnonmusclemyosinII:modulatedbyGproteins,kinases,andmyosinphosphatase.Physiol.Rev.83,2003，1325-1358)。与异常的Rho/ROCK活性(特别是血管痉挛活性)相关的疾病状态的实例包括心血管疾病如高血压(SatohS.，KreutzR.，WilmC.，GantenD.,PfitzerG.,Augmentedagonist-inducedCa2+-sensitizationofcoronaryarterycontractioningeneticallyhypertensiverats.Evidenceforalteredsignaltransductioninthecoronarysmoothmusclecells.J.Clin.Invest.94,1994，1397-1403；MukaijY.，ShimokawajH.，MatobajΤ.，KandabashijΤ.，SatohjS.，HirokijJ.，KaibuchijK.，TakeshitajΑ.，InvolvementofRho-kinaseinhypertensivevasculardisease:anoveltherapeutictargetinhypertension.FASEBJ.15，2001，1062-1064;UehatajM.，IshizakijT.，SatohjH.，OnojT.，KawaharajT.，MorishitajΤ.，TamakawajH.，YamagamijK.，InuijJ.，Maekawaj11Μ.，NarumiyajS.，CalciumsensitizationofsmoothmusclemediatedbyaRho-associatedproteinkinaseinhypertension.Nature389，1997，990—994；MasumotojΑ.，HirookajY.，ShimokawajH.，HironagajK.，SetoguchijS.，TakeshitajΑ.，PossibleinvolvementofRhokinaseinthepathogenesisofhypertensioninhumans.Hypertension38，2001，1307—1310)，慢性和充血性心力衰竭(Fuster，V.，BadimonjL，BadimonjJJjChesebrojJHjThepathogenesisofcoronaryarterydiseaseandtheacutecoronarysyndromes(2).NEnglJMed326，1992，310-318；ShimokawajH.，Cellularandmolecularmechanismsofcoronaryarteryspasm:lessonsfromanimalmodels.JpnCircJ64，2000，1-12；ShimokawajH.，MorishigejK.，MiyatajK.，KandabashijΤ.，EtojY.，IkegakijI.，AsanojΤ.，KaibuchijK.，TakeshitajΑ.，LongterminhibitionofRho—kinaseinducesaregressionofarterioscleroticcoronarylesionsinaporcinemodelinvivo.CardiovascRes51，2001，169-177;UtsunomiyajT.,SatohjS.,IkegakijI.，ToshimajY.，AsanojΤ.，ShimokawajH.，Antianginaleffectsofhydroxyfasudil,aRho-kinaseinhibitor,inacaninemodelofeffortangina.BrJPharmacol134，201，1724-1730)，心脏肥大(Hoshijima，Μ·，SahjV.Ρ·，Wang,Υ·，ChienjK.R.，Brown,J.H.，ThelowmolecularweightGTPaseRhoregulatesmyofibrilformationandorganizationinneonatalratventricularmyocytes.InvolvementofRhokinase.JBiolChem273,1998,7725-77230;SahjV.P.,Hoshijima,M.，ChienjK.R.，Brown,J.H.，RhoisrequiredforGalphaqandalphal-adrenergicreceptorsignal-637ingincardiomyocytes.DissociationofRasandRhopathways.JBiolChem271，1996，31185-1190;KuwaharajK.,SaitojY.，Nakagawaj0.，KishimotojI.，HaradajΜ.，OgawajΕ.，Miyamoto,Y.，Hamanaka,I.，KajiyamajN.，Takahashi，N.，IzumijΤ.，Kawakami，R.，TamurajN.，OgawajY.，NakaojK.，TheeffectsoftheselectiveROCKinhibitor,Y27632，onET-l-inducedhypertrophicresponseinneonatalratcardiacmyocytes-possibleinvolvementofRho/ROCKpathwayincardiacmusclecellhypertrophy.FEBSLett452，1999，314-318)，慢性肾衰竭(Sharpe，C.C.，Hendry,B.，M.Signaling:focusonRhoinrenaldisease.J.Am.Soc.Nephrol.14，2003，261-264)，蛛网膜下出血后的脑血管痉挛(Shibuya，Μ.，Suzuki,Y.，SugitajK.，SaitojI.，Sasaki,Τ.，TakakurajK.，Okamoto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ShimokawaH，EtoY，KandabashiT，MiyataK，MatsumotoY，HoshijimaM，KaibuchiK，TakeshitaA,Adenovirus-mediatedtransferofdominant-negativerho-kinaseinducesaregressionofcoronaryarteriosclerosisinpigsinvivo.ArteriosclerThrombVascBiol21,2001,548-554;KandabashiTjShimokawaH,MukaiY，MatobaTjKunihiroI，MorikawaK，ItoM，TakahashiS，KaibuchiK，TakeshitaA，Involvementofrho-kinaseinagonists-inducedcontractionsofarteriosclerotichumanarteries.ArteriosclerThrombVascBiol22,2002,243-248;LiuMff,RoubinGS,KingSB3rd,Restenosisaftercoronaryangioplasty.Potentialbiologicdeterminantsandroleofintimalhyperplasia.Circulation79,1989,1374-1387；ShibataR,KaiH,SekiY,KatoS,MorimatsuΜ,KaibuchiK,ImaizumiΤ,RoleofRho-associatedkinaseinneointimaformationaftervascularinjury.Circulation103，2001,284-289)。另外，ROCK可能与其他的信号途径相互作用，这导致抑制磷酸肌醇-3激酶(PI-I)，内皮氧化氮合酶(eNOQ途径，和激活血纤蛋白溶酶原激活物抑制剂-l(PAI-l)，其可能有助于内皮功能障碍如再狭窄和动脉粥样硬化。因此，ROCK抑制剂已经被建议用于治疗再狭窄禾口云力脉粥样硬化(Iwasaki,H.etal.，Highglucoseinducesplasminogenactivatorinhibitor-lexpressionthroughRho/Rho-kinase-mediatedNF-kappaBactivationinbovineaorticendothelialcells.Atherosclerosis,2007,Jan31)。在手术后在静脉移植中的血管内膜变厚是晚期移植失败的主要原因。在用ROCK抑制剂法舒地尔的研究中，内膜变厚和血管平滑肌细胞(VSMC)增殖被显著地抑制，然而在该过程后的数周内提高了VSMC细胞程序死亡，这表明ROCK抑制剂可被用作预防移植失败的治疗剂。成年脊椎动物脑和脊髓的损伤激活R0CK，由此引起神经退行性变并且抑制神经再生(neuroregeneration)如轴突发育禾口生长(BitojH.，FuruyashikijT.，IshiharajH.，ShibasakijY.，OhashijK.，MizunojK.，MaekawajM.，IshizakijT.，NarumiyajS.，AcriticalroleforaRho-associatedkinase,pl60R0CK，indeterminingaxonoutgrowthinmammalianCNSneurons.Neuron26，2000，431—441)。在哺乳动物中的急性神经元损伤(脊髓损伤，创伤性脑损伤)后，ROCK的抑制导致诱发新的轴突生长，跨过CNS中的损伤的轴突重新布线，促进再生和提高机能恢复(Hara，Μ.etal.，Proteinkinaseinhibitionbyfasudilhydrochloridepromotesneurologicalrecoveryafterspinalcordinjuryinrats.J.Neurosurg.Spine93，94—101；Fournier，A.E.，TakizawajB.Τ.&StrittmatterjS.Μ.，ROCKinhibitionenhancesaxonalregenerationintheinjuredCNS.J.Neurosci.23，2003，1416-1423;Sung,J.K.etal.，ApossibleroleofRhoA/Rho-kinaseinexperimentalspinalcordinjuryinrat.BrainRes.959，2003，29-38;TanakajH.etal.,Cytoplasmicp21(Cipl/WAF1)enhancesaxonalregenerationandfunctionalrecoveryafterspinalcordinjuryinrats.Neuroscience127，2004，155-164)。ROCK抑制剂因此可能可用于再生(复原)治疗CNS病症如脊髓损伤，急性神经元损伤(中风，创伤性脑损伤MOkamuraNetal.，Vasodilatoreffectsoffasudil,aRho-kinaseinhibitor,onretinalarteriolesinstroke-pronespontaneouslyhypertensiverats.JOculPharmacolTher.23，2007，207-12;YagitaYetal.,Rho-kinaseactivationinendothelialcellscontributestoexpansionofinfarctionafterfocalcerebralischemia.JNeurosciRes.85，2007，2460-9)，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病(PedriniSetal.，Modulationofstatin-activatedsheddingofAlzheimerAPPectodomainbyROCK.PLoSMed.2，2005，18;BurtonΑ.,NSAIDSandAlzheimer'sdisease:it'sonlyRockandRho.LancetNeurol.3(1)，2004,6)及其他神经变性病症。ROCK抑制剂预计可用于的其它神经变性病症是亨廷顿舞蹈病(ShaoJ,WelchWJ,DiprosperoΝΑ,DiamondMI.PhosphorylationofprofiIinbyROCKlregulatespolyglutamineaggregation.MolCellBiol.2008Sep;28(17):5196-208;ShaoJ,WelchWJ,DiamondMI.ROCKandPRK-2mediatetheinhibitoryeffectofY-27632onpolyglutamineaggregation.FEBSLett.2008May28;582(12):1637-42)，脊髓性肌萎缩(BowermanΜ,ShafeyD,KotharyR.SmndepletionaltersprofilinIIexpressionandleadstoupregulationoftheRhoA/ROCKpathwayanddefectsinneuronalintegrity.JMolNeurosci.2007;32(:120-31)和肌萎缩性侧索硬化。Rho/ROCK途径的抑制还已经被证明在以下的其他动物模型中是有效的神经退行性变如中风和炎性和脱髓鞘疾病如多发性硬化(SunXetal.，TheselectiveRho-kinaseinhibitorFasudilisprotectiveandtherapeuticinexperimentalautoimmuneencephalomyelitis.JNeuroimmunol.180，2006，口6-34)，急性和慢性疼痛Qnoue，Μ.etal.，Initiationofneuropathicpainrequireslysophosphatidicacidreceptorsignaling.NatureMed.10，2004，712-718；RamerjLΜ.，BorisoffjJ.F.&RamerjΜ.S.，Rho-kinaseinhibitionenhancesaxonalplasticityandattenuatescoldhyperalgesiaafterdorsalrhizotomy.JNeurosci.24，2004，10796—10805;TatsumijS.etal.,InvolvementofRho-kinaseininflammatoryandneuropathicpainthroughphosphorylationofmyristoylatedalanine-richC-kinasesubstrate(MARCKS).Neuroscience131，2005，491-49。ROCK抑制剂已经显示出通过降低细胞活素释放，例如TNFci，具有抗炎性能。因此它们可被用于治疗神经炎症性疾病如中风，多发性硬化，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化和炎性疼痛，以及其它炎性疾病如类风湿性关节炎，骨关节炎，骨质疏松，哮喘，过敏性肠综合征，或炎症性肠病(SegainJ.P.，RhokinaseblockadepreventsinflammationvianuclearfactorkappaBinhibition:evidenceinCrohn'sdiseaseandexperimentalcolitis.Gastroenterology.124(5)，2003，1180—7)。另外，最近的报道已经证明ROCK的抑制导致炎性细胞趋化性的分裂以及在与哮喘有关的肺炎的模型中的平滑肌收缩的抑制。因此，Rho/ROCK途径的抑制剂应当可用于治疗哮喘(KawaguchiA，OhmoriMjHaradaK，TsuruokaS，SugimotoK，FujimuraA.，TheeffectofaRhokinaseinhibitorY-27632onsuperoxideproduction,aggregationandadhesioninhumanpolymorphonuclearleukocytes.EurJPharmacol403,2000,203-208；LouZjBilladeauDDjSavoyDNjSchoonRAjLeibsonP.J.，AroleforaRhoA/ROCK/LIM—kinasepathwayintheregulationofcytotoxiclymphocytes.JImmunol167，2001，5749-5757;Vicente-ManzanaresM，CabreroJRjReyM，Perez-MartinezM，UrsaA,ItohK，Sanchez-MadridF.，ArolefortheRho_pl60Rhocoiled—coilkinaseaxisinthechemokinestromaleel1-derivedfactor-lalpha-inducedlymphocyteactomyosinandmicrotubularorganizationandchemotaxis.JImmunol168,2002,400-410;ThorlaciusKetal.,Protectiveeffectoffasudil,aRho-kinaseinhibitor,onchemokineexpression,leukocyterecruitment,andhepatocellularapoptosisinsepticliverinjury.JLeukocBiol.79,2006,923-31)。因为ROCK抑制剂降低细胞增殖和细胞迁移，它们可用于治疗癌症和肿瘤转移。ROCK抑制剂还可能在具有损伤的血脑屏障功能的疾病中是有益的，例如HIV-I脑炎(PersidskiYetal.,Rho-mediatedregulationoftightjunctionsduringmonocytemigrationacrosstheblood-brainbarrierinHIV-Iencephalitis(HIVE).Blood.107，2006,4770-4780)和阿尔茨海默氏病(ManS-Metal.,PeripheralTcellsoverexpressMIP-IatoenhanceitstransendothelialmigrationinAlzheimer'sdisease.Neurobiol.OfAging28，2007，485—496)。此外，有证据表明ROCK抑制剂抑制了病毒侵入时的细胞骨架重排，因此它们还在抗病毒和抗细菌应用中具有潜在的治疗价值。(FavoreelHW,CytoskeletalrearrangementsandcellextensionsinducedbytheUS3kinaseofanalphaherpesvirusareassociatedwithenhancedspread.ProcNatlAcadSciUSA.102(25),2006,8990-5)。ROCK已经被报道在培养的VSMC中通过胰岛素受体底物_1(IRS-I)的丝氨酸磷酸化妨碍胰岛素信号。在dicker肥胖大鼠的骨骼肌和主动脉组织中，观察到I^hoA/ROCK的激活。通过法舒地尔抑制R0CK4周，降低血压，改正葡萄糖和脂类代谢，改善胰岛素信号和内皮功能障碍。在另一实验中，在OLETF大鼠中，给予高剂量法舒地尔完全抑制了糖尿病，肥胖，和血脂障碍的发展并且提高血清脂联素(adiponectin)水平。ROCK抑制剂因此可用于治疗姨岛素耐受禾口糖尿病(NakamuraYetal.，MarkedincreaseofinsulingenetranscriptionbysuppressionoftheRho/Rho-kinasepathway.BiochemBiophysResCommun.350(1),2006,68-73;66KikuchiYetal.，ARho-kinaseinhibitor,fasudil,preventsdevelopmentofdiabetesandnephropathyininsulin-resistantdiabeticrats.JEndocrinol.192(3)，2007，595-603;GoyoAetal.，theRho-kinaseinhibitor,fasudil,attenuatesdiabeticnephropathyinstreptozotocin-induceddiabeticrats.EurJPharmacol.568(1-3)，2007，242-7)。ROCK抑制剂法舒地尔提高了脑血流量并且在CNS缺血状况中是神经保护性的(neuroprotective)。ROCK抑制剂被预计可用于治疗缺血性CNS病症并且因此在遭受中风，血管性或AD型痴呆的患者中可能改善功能性结果。由于Y-27632和法舒地尔在印il印togenesis的动物模型中的效力，ROCK抑制剂已经被建议用于治疗癫痫症和癫痫发作病症anmSY，BuyukafsarK.AntiepilepticeffectsoftwoRho-kinaseinhibitors,Y—27632andfasudil，inmice.Br.J.Pharmacol,advanceonlinepublication,9June2008；doi:10·1038/bjp·2008·225)。ROCK抑制剂还被预计可用于治疗青光眼，牛皮癣，视网膜病和良性前列腺肥大。此外，有证据表明ROCK抑制剂抑制了病毒侵入时的细胞骨架重排，因此它们还在抗病毒和抗细菌应用中具有潜在的治疗价值。由于ROCK已经涉及神经元形态形成，连接性和可塑性，一般说来，它们被预计可用于治疗精神病症，例如抑郁，精神分裂症，强制性障碍和双相型障碍。17ROCK抑制剂已经被描述在例如WO2007/026920,WO2005/074643,和WO2004/016597中。然而，它们的亲合力和选择性或它们的药理学分布曲线(profile)尚非令人满意。
发明内容在本文中一般地提供了Iih0激酶抑制剂的二环化合物，包括这样的化合物的药物组合物，和使用这些化合物和药物组合物治疗病症的方法。一般地，本发明涉及式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐或组合，(I)其中R1是在环B上的任选的取代基，并且R1的每次出现独立地是烷基，CN,-O(Rla)，-N(Rlb)(Rlc)，-((^6亚烷基(alkylenyl))-O(Rla),-(C1^6亚烷基)-N(Rlb)(Rlc),-(C1^6亚烷基)_CN，烯基，卤素，或卤代烷基；Rla和Rlb，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基或卤代烷基；Rlc,在每一次出现时，独立地是氢，烷基，卤代烷基，0(Rza)，C(0)NRzaRzb,C(0)Rzb，S(0)2『，或S(O)2NRzaRzb；其中Rza和Rzb的每次出现各自独立地是氢，烷基或卤代烷基，并且Rzc是烷基或卤代烷基；R2是在环A的碳原子上的任选的取代基，R2的每次出现独立地是芳基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环，芳基烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基，环烯基烷基，或杂环烷基；其中芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环部分中的每一个，作为取代基或取代基的一部分，独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个如由R7a表示的取代基取代的；R3是在环A的碳原子上的任选的取代基；m是0、1、2或3；η是或1；ρ是0、1、2或3；A是式(i)，(ii)，或(iii)PV.SrHZ、----N/其中-ω(i>is)-是至环B的连接点；和R2和R3是在二环的环中在任何可取代的碳原子上的任选的取代基(susbtituents)；X1是C(0)，C(S)，C(0)0，C(0)N(R4),S(O),S(O)2,S(0)2N(R4)，或C(=NR5)；其中C(0)0，C(0)N(R4)和S(O)2N(R4)分别通过碳和硫原子连接到环B的氮原子；和X2是羟烷基，-(CR6aR6b),-G1,-亚烯基-G1，-(CR6aR6b)r-X3-G1,-(CR6aR6b),-X3-(CR6aR6b),-G1，或Ja其中X3是0，S，N(H)，或N(烷基)；G1在每一次出现时，独立地是环烷基，环烯基，杂环，杂芳基，或芳基，其每个独立地是未被取代的或被1、2、3、4或5个如由R7b表示的取代基取代的；Ja是单环杂环或单环环烷基，其任选被1、2、3、4、5或6个如由R表示的取代基取代；两个在Ja的相邻碳原子上的R，与它们所连接的碳原子一起，任选地形成苯并，单环杂环，单环环烷基，或单环的环烯基环，其中所述环中的每一个独立地是未被取代的或是被1、2或3个如由R7b表示取代基取代的；R6IPR6b可以是相同的或不同的，并且在每一次出现时，各自独立地是氧，卤素，卤代烷基，芳基，-ORu,-N(Rv)(Rw)，或烷基；其中烷基是任选被一个选自-OR11，-N(Rv)(Rw)，芳基和单环杂环的取代基取代的；其中芳基和单环杂环基团每一个独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个如由R6za表示的取代基取代的；或X1-X2一起是五元的单环杂环或五元的单环杂芳基环，任选被1、2、3或4个如由R7e表示的取代基取代；R4是氢或烷基，其任选被1或2个独立地选自0H，0(烷基)，卤素，-C(0)(烷基)，-C(0)0(烷基)，-C(0)NH2,-C(0)N(H)(烷基)，-C(0)N(烷基)2，环烷基，环烯基，杂环，芳基，和杂芳基的取代基取代；Ru，Rv,和Rw，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基；R和R7%在每一次出现时，各自独立地是烷基，烯基，炔基，卤素，氧代，NO2,CN，卤代烷基，ORa,OC(0)Ra,NRaRb,N(Rb)C(0)Ra,N(Rb)S(0)2Ra，SRa,S(0)Rc,S(0)2RC,S(0)2NRaRb,C(0)Ra,C(0)ORa,C(0)NRaRb,-(Ch亚烷基)-NO2,-(C1^6亚烷基)-CN,-(C1^6亚烷基)-ORa，-(C1^6亚烷基)-OC(0)Ra，-(C1^6亚烷基)-NRaRb,-((V6亚烷基)-N(Rb)C(0)Ra，-(C1^6亚烷基)-N(Rb)S(0)2R%-(C1^6亚烷基)-SRa,-((V6亚烷基)-S(0)Rc,-(C1^6亚烷基)-S(0)2RC,-(C1^6亚烷基)-S(0)2NRaRb，-(C1^6亚烷基)-C(0)Ra，-(C1^6亚烷基)-C(0)ORa,-(C1^6亚烷基)-C(0)NRaRb，G2，-(C1^6亚烷基)-G2，或-0(CRaxRbx)t0-，其中-0(CRaxRbx)t0_的氧原子连接到苯基的相邻碳原子；R7b,在每一次出现时，独立地是烷基，烯基，炔基，卤素，氧代，NO2,CN,卤代烷基，OR7ab,OC(O)R7ab,NR7abRb,N(Rb)C(O)R7ab,N(Rb)S(O)2R7ab,SR7ab,S(O)Rc,S(O)2Rc,S(O)2NR7abRb,C(O)R7ab,C(O)OR7ab,C(O)NR7abRb,-(C1^6亚烷基)_N02，-(C1^6亚烷基)_CN，-(C1^6亚烷S)-OR7ab,-(C1^6亚烷基)-OC(O)R7ab,-((V6亚烷基)-NR7abRb，-(C1^6亚烷基)_N(Rb)C(0)R7ab,-((V6亚烷基)-N(Rb)S(0)2R7ab，-((V6亚烷基)-SR7ab,-(C1^6亚烷基)-S(0)Rc，-(C1^6亚烷基)-S(0)2R%-(C1^6亚烷基)-S(0)2NR7abRb，-(C1^6亚烷基)-C(0)R7ab,-(C1^6亚烷基)-C(0)OR7ab,-((V6亚烷基)-C(0)NR7abRb,G2，-(C1^6亚烷基)-G2，或-0(CRaxRbx)t0_其中_0(CRaxRbx)t0-的氧原子连接到苯基的相邻碳原子；G2，在每一次出现时，独立地是环烷基，环烯基，杂环，杂芳基，或芳基，其每个独立地是未被取代的或被1、2、3、4或5个如由R7d表示的取代基取代的；19R3，R7a,R6za,和R7d,在每一次出现时，各自独立地是烷基，烯基，炔基，卤素，NO2,CN,卤代烧基，ORa,OC(0)Ra,NRaRb,N(Rb)C(0)Ra,N(Rb)S(0)2Ra，SRa,S(0)Rc,S(0)2RC,S(0)2NRaRb,C(0)Ra，C(0)ORa,C(0)NRaRb，-(C1^6亚烷基)-NO2,-(C1^6亚烷基)-CN，-(C1^6亚烷基)-ORa,-(C1^6亚烷基)-OC(0)Ra，-(C1^6亚烷基)-NRaRb,-((V6亚烷基)-N(Rb)C(0)Ra，-(C1^6亚烷基)-N(Rb)S(0)2R%-(C1^6亚烷基)-SRa,-((V6亚烷基)-S(0)Rc,-(C1^6亚烷基)-S(0)2RC,-(C1^6亚烷基)-S(0)2NRaRb，-((V6亚烷基)-C(0)Ra,-(C1^6亚烷基)-C(0)ORa,或-((^6亚烷基)-C(0)NRaRb；Ra和Rb，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基；Rax和Rbx，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，烷基，或卤代烷基；R7ab，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，卤代烷基，G2，或-((V6亚烷基)-G2；f，在每一次出现时，独立地是烷基或商代烷基；q，在每一次出现时，独立地是1、2、3或4;t是1、2或3；和r是2、3或4；前提是(a)当A是式⑴，X1是C(O)，和X2是-亚烯基-G1时，那么G1不是单环的杂芳基；和(b)当A是式(ii)，X1是C(O)，X2是-(CR6aR6b)q-G1,和G1是芳基时，那么R6IPR6b之一不是N(Rv)(Rw)。本发明的另一方面涉及药物组合物，其包括治疗有效量的一种或多种本文中所示的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物，以及一种或多种药用可接受的载体，助剂，赋形剂，或其它辅助物质。这些药物组合物可用于治疗如本文中所述的疾病。本发明的化合物可用于防止或治疗与异常的ROCK活性有关的疾病。因此，这样的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物的药用有效的组合物可用于防止或治疗疾病。本发明的化合物具有对R0CK-1和R0CK-2激酶的抑制活性并且因此可用于抑制这样的激酶。因此，所述化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物可以用作制备组合物的活性成分，其使得能够预防和/或治疗由异常的ROCK激酶(包括R0CK-1和ROCK-幻活性所引起的疾病或状况。响应ROCK的调节，特别地ROCK抑制的疾病包括但不局限于疼痛如但不限于，神经性(neuropathtic)疼痛，伤害性疼痛，炎性疼痛，和癌症疼痛；心血管疾病如高血压，慢性和充血性心力衰竭，心脏肥大，再狭窄，慢性肾衰竭，动脉粥样硬化，哮喘，雄性勃起功能障碍，雌性性功能障碍，膀胱活动过度综合征，神经炎症性疾病如中风，多发性硬化，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化和炎性疼痛，以及其它炎性疾病如类风湿性关节炎，过敏性肠综合征，或炎症性肠病。另外，基于它们的轴突长出诱发效果，ROCK抑制剂可被用作用于神经元再生、诱发新的轴突生长和跨过CNS中的损伤的轴突重新布线(axonalrewiring)的药物。ROCK抑制剂因此可用于再生(复原)治疗CNS病症如脊髓损伤、急性神经元损伤(中风，创伤性脑损伤)、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病及其他神经变性病症，如，特别地，亨廷顿舞蹈病、脊髓性肌萎缩和肌萎缩性侧索硬化。因为ROCK抑制剂降低细胞增殖和细胞迁移，它们可用于治疗癌症和肿瘤转移。此外，ROCK抑制剂抑制了病毒侵入时的细胞骨架重排并且还在抗病毒和抗细菌应用中具有潜在的治疗价值。ROCK抑制剂还可用于治疗胰岛素耐受和糖尿病。ROCK抑制剂还可用于治疗缺血性CNS病症，血管性或AD型痴呆，青光眼，牛皮癣，视网膜病，良性前列腺肥大，精神病症，特别地抑郁，精神分裂症，强制性障碍和双相型障碍，癫痫症和癫痫发作病症，以便降低缺血-再灌注损伤，心肌梗塞尺寸和心肌纤维化，和预防移植失败。因此，本文中所述的化合物可用于治疗上列的病症。更优选地，它们用于治疗疼痛，哮喘，阿尔茨海默病，多发性硬化，类风湿性关节炎和脊髓损伤。进一步的方面提供治疗以上如本文中所述的疾病的方法。该方法包括，在有或者没有一种或多种药用可接受的载体，赋形剂，助剂，或其它辅助物质的情况下，将治疗有效量的一种或多种本文中所述的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物给予需要其的受试者(包括人)。本申请进一步提供了本文中所述的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，有或者没有一种或多种药用可接受的载体，赋形剂，助剂，或其它辅助物质，在制造用于治疗本文中所述的疾病或状况的药物中的用途。具体实施例方式公开了式(I)的化合物(I),其中A、X1、X2、R1、R2、R3、m、η和P是如以上
发明内容中和以下详细说明中限定的。还公开了包括这样的化合物的组合物，和用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。在各种实施方案中，一种或多种变量可以在任何取代基中或在所述的化合物或本文中的任何其它配方中出现大于一次。每次出现时变量的定义独立于其在另一次出现时的定义。另外，只有这样的组合产生稳定的化合物时，取代基或变量的组合才可允许。稳定的化合物为可从反应混合物中分离的化合物。a.定义如在说明书和所附权利要求中使用的，除非相反规定，以下术语具有所指明的含义如在说明书和所附权利要求中使用的，除非相反规定，以下术语具有所指明的含义如本文中使用的术语“烯基"，是指含2-10个碳，例如，2-6个碳和更优选地2-4个碳，并且含至少一个碳-碳双键的直或支链烃。烯基的代表性实例包括但不局限于乙烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基，和3-癸烯基。术语〃亚烯基〃或"alkenylenyl"表示衍生自2、3或4个碳原子的直或支链烃链的二价基团并且包含至少一个碳-碳双键。亚烯基或alkenylenyl的代表性实例包括但不局限于-CH=CH-和-Ol2CH=CH-。如本文中使用的术语“烷基“是指包含1-10个碳原子，例如1-6个碳原子的饱和的直或支链烃链。烷基的代表性实例包括但不局限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，1-二甲丙基，1，2-二甲丙基，2，2-二甲丙基，1-甲基丙基，1-乙基丙基，1，2，2-三甲基丙基，3-甲基己基，2，2-二甲基戊基，2，3-二甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基和正癸基。术语〃亚烷基〃或〃亚烷基(alkylenyl)〃是指衍生自1_10个碳原子的饱和的直或支链烃链的二价基团。术语"Cp6亚烷基“是指具有1-6个碳原子的那些亚烷基或亚烷基(alkylenyl)基团。亚烷基的代表性实例包括但不局限于_CH2_，-CH(CH3)-，-CH(C2H5)，-CH(CH(CH3)(C2H5))-,-C(H)(CH3)CH2CH2-,-C(CH3)2-,-CH2CH2-,-CH2CH2CH2-,-CH2CH2CH2CH2-,和-CH2CH(CH3)CH2-。如本文中使用的术语“炔基”是指含2-10个碳原子和含至少一个碳-碳三键的直或支链烃基团。炔基的代表性实例包括但不局限于乙炔基，I"丙炔基，2-丙炔基，1，1-二甲基丙-2-炔基，I-丙基-戊-3-炔基，3-丁炔基，2-戊炔基和1-丁炔基。如本文中使用的术语“芳基”是指苯基、二环芳基或三环芳基。二环芳基是萘基，或稠合至单环环烷基的苯基，或稠合至单环环烯基的苯基。二环芳基的非限制性实例包括二氢茚基，茚基，萘基，二氢萘基和四氢萘基(包括1，2，3，4-四氢萘-1-基)。三环芳基例证为稠合至单环环烷基的二环芳基，或稠合至单环的环烯基的二环芳基，或稠合至苯基的二环芳基。三环芳基的非限制性实例包括蒽，菲，二氢蒽基，芴基，1，2-二氢苊基和四氢菲基。苯基、二环和三环芳基分别通过苯基、二环和三环芳基中所含的任何碳原子连接到母体分子部分。如本文中使用的术语“芳基烷基”是指通过如本文中定义的亚烷基或亚烷基(alkylenyl)基团连接到母体分子部分的如本文中定义的芳基。芳基烷基的非限制性实例包括苄基(苯基甲基)，萘基甲基和苯基乙基。如本文中使用的术语“环烯基“是指在环中包含零个杂原子的单环或二环的环系。单环的环烯基具有3、4、5、6、7或8个碳原子和零个杂原子。三或四元环系具有1个双键，五或六元环系具有1或2个双键，和七或八元环系具有1、2或3个双键。单环的环烯基的代表性实例包括但不局限于环己-I-烯-I-基，2-环己烯-1-基，3-环己烯-1-基，2，4-环己二烯-1-基和3-环戊烯-1-基。二环的环烯基例证为稠合至单环环烷基的单环的环烯基，或稠合至单环的环烯基的单环的环烯基。二环的环系统的非限制性实例包括3a,4，5，6，7，7a-六氢-IH-茚基，4，5，6，7-四氢-3aH_茚和八氢萘基。环烯基通过基团中任何可取代的碳原子连接到母体分子部分，并且可以包含一或两个1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，其中每个桥连接基团中的两个非相邻的原子。如本文中使用的术语“环烯基烷基“是指通过如本文中定义的亚烷基或亚烷基(alkylenyl)基团连接到母体分子部分的如本文中定义的环烯基。如本文中使用的术语“环烷基”是指单环或二环的环烷基，或螺环的环烷基。单环的环烷基是包含3、4、5、6、7或8个碳原子和零个杂原子作为环原子，和零双键的碳环环系。单环的环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，和环辛基。二环的环烷基例证为稠合至单环环烷基的单环的环烷基。二环的环烷基的非限制性实例包括二环[4.1.0]庚烷，二环[6.1.0]壬烷，八氢茚，和十氢萘。单环和二环的环烷基基团可以包含一或两个1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，其中每个桥连接基团中的两个非相邻的原子。这样的桥连的环烷基的实例包括但不局限于二环[2.2.1]庚烷，二环[3.1.1]庚烷，二环[2.2.2]辛烷，二环[3.3.1]壬烷，金刚烷(三环[3.3.1.I3'7]癸烷)，和降金刚烷(noradamantane)(八氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯(methanopentalene))。螺环环烷基例证为单环的或二环的环烷基，其中在所述环的相同碳原子上的两个取代基，与碳原子一起，形成4-、5_或6-元单环的环烷基。螺环环烷基的实例是螺[2.5]辛烷。单环、二环、和螺环环烷基基团是通过该基团的任何可取代的碳原子连接到母体分子部分。如本文中使用的术语“环烷基烷基“是指通过如本文中定义的亚烷基或亚烷基(alkylenyl)基团连接到母体分子部分的如本文中定义的环烷基。如本文中使用的术语“卤代”或“卤素”表示-Cl、-Br、-I，或-F。如本文中使用的术语“卤代烷基”是指其中1、2、3、4、5，6或7个氢原子被卤素替代的如本文中定义的烷基。卤代烷基的代表性实例包括但不局限于氯甲基，二氟甲基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基，二氟甲基，3，3，3-三氟丙基，五氟乙基，2-氯-3-氟戊基，和2-碘乙基。如本文中使用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基或二环杂芳基。单环杂芳基是含至少一个独立地选自0、N和S的杂原子的5-或6-元环，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化并且氮原子可以任选地被季化(quarternized)。5元环包含两个双键和1、2、3或4个杂原子。6元环包含3个双键和1、2、3或4个杂原子。单环的杂芳基的非限制性实例包括呋喃基(包括呋喃-2-基，呋喃-3-基)，咪唑基(包括IH-咪唑-1-基)，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基(包括1，2，4-噁二唑-5-基)，噁唑基(包括1，3-噁唑-2-基)，吡啶基(包括吡啶-2-基，吡啶-4-基，吡啶-3-基)，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，吡咯基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基(包括噻吩-2-基，噻吩-3-基)，三唑基和三嗪基。二环杂芳基例证为稠合至苯基的单环的杂芳基，或稠合至单环的环烷基的单环的杂芳基，或稠合至单环的环烯基的单环的杂芳基，或稠合至单环的杂芳基的单环的杂芳基，或稠合至单环的杂环的单环的杂芳基。二环杂芳基的非限制性实例包括苯并呋喃基，苯并噁二唑基，1，3-苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并二氧杂环戊烯基，苯并噻吩基，IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基(包括IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)，苯并吡喃基，噌啉基，呋喃并吡啶，吲哚基(包括IH-吲哚-3-基)，吲唑基，异吲哚基，异喹啉基，萘啶基，噁唑并吡啶，喹啉基，噻吩并吡啶和噻吩并吡啶基。单环和二环杂芳基基团通过该基团中所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分。杂芳基环的氮杂原子可以任选地被氧化，并且被预期在本发明的范围内。如本文中使用的术语“杂芳基烷基“是指通过如本文中定义的亚烷基或亚烷基(alkylenyl)基团连接到母体分子部分的如本文中定义的杂芳基。如本文中使用的术语“杂环“或“杂环的“是指含至少一个选自氮原子，氧原子和/或硫原子的杂原子的单环、二环或螺环环系，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化并且氮原子可以任选地被季化(quarternized)。单环杂环是含至少一个独立地选自0、N和S的杂原子的3、4、5、6、7或8元环。3-或4-元环包含1个选自0、N和S的杂原子，和任选地1个双键。5元环包含零或一个双键、和1、2或3个选自0、N和S的环中的杂原子。6_，7_，或8-元环包含零、一个或两个双键，和1、2或3个选自0、N和S的环中的杂原子。单环的杂环的实例包括但不局限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氮杂环庚烷基(az印anyl)、氮杂环丙烷基(aziridinyl)、二氮杂环庚烷基(diaz印anyl)、1，3-二氧杂环己烷基，1，4-二氧杂环己烷基，1，3-二氧杂环戊烷基，4，5-二氢异噁唑-5-基，3，4-二氢吡喃-6-基，1，3-二硫杂环戊烷基、1，3-二硫杂环己烷基，咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基，吗啉基(包括吗啉-4-基)，噁二唑啉基，噁二唑烷基，噁唑啉基，噁唑烷基，氧杂环丁基，哌嗪基(包括哌嗪-ι-基)，哌啶基，吡喃基，吡唑啉基，吡唑烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基)，四氢吡喃基，四氢噻吩基(包括四氢噻吩-3-基)，噻二唑啉基，噻二唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，硫代吗啉基，1，1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)，硫代吡喃基，二氧化(dioxodo)-四氢噻吩-3-基，和三硫杂环己烷基。二环杂环例证为稠合至苯基的单环杂环，或稠合至单环的环烷基的单环的杂环，或稠合至单环的环烯基的单环的杂环，或稠合至单环的杂环的单环的杂环。二环杂环的实例包括但不局限于1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基，1，3-苯并二硫杂环戊烯基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯基，2，3-二氢-1-苯并呋喃基，2，3-二氢-1-苯并噻吩基，2，3-二氢-IH-吲哚基，和1，2，3，4-四氢喹啉基。螺环杂环是指单环或二环的杂环环，其中相同碳原子上的两个取代基，与碳原子一起，形成4-、5_或6-元单环的环烷基。螺杂环的一个实例是5-氧杂螺[3，4]辛烷。杂环基团通过该基团中所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分。本发明的单环或二环的杂环基团可以包含2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥，或一或两个1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，其中每个桥连接该基团中两个非相邻的碳原子。这样的桥接杂环的实例包括但不局限于氧杂金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.I3'7]癸烷)，八氢-2，5-环氧并环戊二烯(印oxypentalene)、六氢-2H-2，5-桥亚甲基环戊二烯并(methanocyclopenta)[b]呋喃、六氢_1Η_1，4_桥亚甲基环戊二烯并(methanocyclopenta)[c]呋喃、氧杂二环[2.2.1]庚烷和2，4_二氧杂二环[4.2.1]壬烷。杂环环中的氮和硫杂原子可以任选地被氧化(例如1，1-二氧化四氢噻吩基)和氮原子可以任选地被季化(quarternized)。如本文中使用的术语“杂环烷基“是指通过如本文中定义的亚烷基或亚烷基(alkylenyl)基团连接到母体分子部分的如本文中定义的杂环基团。如本文中使用的术语“羟烷基“是指通过如本文中定义的亚烷基或亚烷基(alkylenyl)基团连接到母体分子部分的至少一个OH基团。羟烷基的代表性实例包括但不限于羟甲基，2-羟乙基，3-羟丙基，2，3-二羟基丙基，2，3-二羟基戊基，和2-乙基-4-羟基庚基。术语“氧代”是指=0。术语“治疗”是指减轻或消除疾病和/或其伴随的症状的方法。符号、/、是指至母体部分的连接点。Γb.化合物本发明化合物具有如上所述的式(I)。式(I)的化合物中的可变基团的特定值如下。在适当的情况下，这样的值可以与任何上下文中限定的其他值、定义、权利要求或实施方案一起使用。如在
发明内容中对式(I)的化合物概述的，A是式(i)，(ii)，或(iii)。某些实施方案涉及一组式⑴的化合物，其中A是式(i)。因此，式⑴中的化合物包括式(Ia)的化合物和其药用可接受的盐或溶剂化物2权利要求1.式(I)的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合2.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(0)，C(0)N(R4)，C(0)0或S(0)2，和X2是-(CR6aR6b),-G1，-(CR6aR6b),-X3-G1或Ja。3.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(0)N(R4)和X2是-(CR6aR6b),-G1，-(CR6aR6b),-X3-G1或Ja。4.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中X1-X2—起是五元的单环杂环或五元的单环杂芳基环，其任选被1、2、3或4个如由Rk表示的取代基取代。5.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中X1-X2—起是式(iv)，(ν)或(vi)6.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ia)7.权利要求6的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，X1是C(0)，C(0)N(R4)，C(0)0或S(0)2，和X2是-(CR6aR6b),-G1，-(CR6aR6b),-X3-G1或Ja。8.权利要求6的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(0)N(R4)和X2是-(CR6aR6b),-G1，-(CR6aR6b),-X3-G1或Ja。9.权利要求6的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中X1-X2—起是五元的单环杂环或五元的单环杂芳基环，其任选被1、2、3或4个如由Rk表示的取代基取代。10.权利要求6的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中X1-X2—起是式(iv)，(ν)或(vi)11.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ib)12.权利要求11的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中X1是C(O)，C(O)N(R4)，C(0)0或S(0)2，和X2是-(CR6aR6b),-G1，-(CR6aR6b),-X3-G1或Ja。13.权利要求11的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中X1-X2—起是五元的单环杂环或五元的单环杂芳基环，其任选被1、2、3或4个如由Rk表示的取代基取代。14.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ic)15.权利要求14的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，X1是C(0)，C(0)N(R4)，C(0)0或S(0)2，和X2是-(CR6aR6b),-G1，-(CR6aR6b),-X3-G1或Ja。16.权利要求14的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其中X1-X2—起是五元的单环杂环或五元的单环杂芳基环，其任选被1、2、3或4个如由Rk表示的取代基取代。17.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其选自N-[(IS)-2-羟基-1-苯基乙基]-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)-3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；3-[1-(3-苯基丙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶；3-{1-[(2_苯基乙基)磺酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶；N-苄基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶-I(2H)-甲酰胺；N-(l-萘基甲基)-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶-1QH)-甲酰胺；3-{1-[(3-苯基吗啉-4-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-{1-[(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶；N-[(IS)-I-苯基乙基]-4-(IH-吡咯并[2，3-b]卩比啶-3-基)_3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；N-[(IR)-I-苯基乙基]-4-(IH-吡咯并[2，3-b]卩比啶-3-基)_3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；N-(2-苯氧基乙基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)_3，6-二氢吡啶_1(2H)-甲酰胺；N-(2-苯基乙基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶-1QH)-甲酰胺；N-(2，4-二氯苄基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶-I(2H)-甲酰胺；N-(2-氯苄基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶-I(2H)-甲酰胺；N-(3，4-二氯苄基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶_1(2H)-甲酰胺；N-(4-氟苄基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶-I(2H)-甲酰胺；N-(4-甲氧基苄基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶-I(2H)-甲酰胺；N-(3-甲苯甲基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶-1QH)-甲酰胺；N-(4-甲苯甲基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶-1QH)-甲酰胺；N-(2-甲苯甲基)-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶-1QH)-甲酰胺；N-(4-溴苄基)-ζI-(IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3--基)._3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺N-(2-氟苄基)-I-(IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3--基)._3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺N-(3-氟苄基)-I-(IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3--基)._3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；N-(2-甲氧基苄基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶-I(2H)-甲酰胺；N-(2-乙氧基苄基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶-I(2H)-甲酰胺；N-(3-甲氧基苄基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶-I(2H)-甲酰胺；N-[2-(l,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]-4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基)_3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺；N-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-4-(IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；N-[2-(2，3-二甲氧基苯基)乙基]-4-(IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-4-(IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基)_3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；N-[2-(2，6-二氯苯基)乙基]-4-(IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基)_3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；N-[2-(5-溴-2-甲氧苯基)乙基]-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)-3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；N-[2-(3-溴-4-甲氧苯基)乙基]-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)-3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；N-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-4-(IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶-I(2H)-甲酰胺；N-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)_3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；N-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-4-(IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)_3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；N-[2-(3-氯苯基)乙基]-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)_3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-4-(IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)_3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；N-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-(IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)_3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；N-(2，2-二苯基乙基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶_1(2H)-甲酰胺；N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-4-(IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；N-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-(IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)_3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；N-(环己基甲基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶-1QH)-甲酰胺；N-(4-苯丁基)-4-(IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶-I(2H)-甲酰胺；N-[(l,1-二氧化四氢噻吩-3-基)甲基]-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)_3，6-二氢吡啶-1OH)-甲酰胺；4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N42-噻吩-2-基乙基)_3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；N-(2-呋喃基甲基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶-1QH)-甲酰胺；N-(3-苯丙基)-4-(IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶-I(2H)-甲酰胺；N-(吡啶-3-基甲基)-4-(IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶-I(2H)-甲酰胺；3-(1-(4-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-2-基}-1，2，3，6_四氢吡啶-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶；N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-5-基甲基)-4-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-基)_3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺；N-甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)-3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶_1(2H)-甲酸苄酯；4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶_1(2H)-甲酸2-氯苄酯；N-[1-(2-氯苯基)乙基]-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)_3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；3-{l-[(4S)-4-苯基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶；N-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)-3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N-{4-[(三氟甲基)硫代]苄基}-3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N44-(三氟甲氧基)苄基]_3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]_3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；N-(2，3-二甲氧基苄基)-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)_3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；N-(2，5-二氟苄基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶_1(2H)-甲酰胺；4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-Ν-1，2，3，4-四氢萘-1-基-3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；N-(2，6-二氟苄基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶_1(2H)-甲酰胺；N-(1，2-二苯基乙基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶_1(2H)-甲酰胺；N-(2，4-二氟苄基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶_1(2H)-甲酰胺；N-(2，5-二甲氧基苄基)-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)_3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；N-(2，3-二氯苄基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶_1(2H)-甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶_1(2H)-甲酰胺；N-(2-环己-1-烯-1-基乙基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)-3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；N-(3，3-二苯基丙基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶-I(2H)-甲酰胺；Ν-[2-(1Η-吲哚-3-基)乙基]-4-(IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_基)-3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-3，6-二氢吡啶-I(2H)-甲酰胺；3-[1-(3-吡啶-3-基-1，2，4-噁二唑-5-基)_1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶；N-[(IR)-1-(3-甲氧苯基)乙基]-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)-3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；N-[(IR)-1-(3-甲氧苯基)乙基]-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_4_基)-3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺；和N-[(IR)-1-(3-甲氧苯基)乙基]-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基)-3，6-二氢吡啶-K2H)-甲酰胺。18.—种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求(I)的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，以及药用可接受的载体。19.一种治疗对用ROCK调节剂治疗敏感的病症的方法，所述方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物。20.一种在需要其的哺乳动物中治疗疾病或病症的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1的至少一种化合物或其药用可接受的盐，其中所述疾病或病症选自高血压，慢性和充血性心力衰竭，心脏肥大，慢性肾衰竭，脑血管痉挛，肺性高血压症，高眼压症，癌症，肿瘤转移，哮喘，雄性勃起功能障碍，雌性性功能障碍，膀胱活动过度综合征，未足月产，再狭窄，动脉粥样硬化，神经元损伤，脊髓损伤，创伤性脑损伤和中风，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，亨廷顿舞蹈病，脊髓性肌萎缩，肌萎缩性侧索硬化，多发性硬化，脑脊髓炎，疼痛，类风湿性关节炎，骨关节炎，骨质疏松，过敏性肠综合征，炎症性肠病，HIV-I脑炎，糖尿病，胰岛素耐受，缺血性CNS病症，血管性或AD型痴呆，青光眼，牛皮癣，视网膜病，良性前列腺肥大，精神病症，抑郁，精神分裂症，强制性障碍，双相型障碍，癫痫症和癫痫发作病症，缺血-再灌注损伤，心肌梗塞尺寸和心肌纤维化，和由病毒和细菌感染所引起的疾病。21.权利要求20的方法，其中疾病或病症选自疼痛，哮喘，认知功能障碍，多发性硬化，癌症，类风湿性关节炎，和脊髓损伤。全文摘要本文中公开了式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，(I)其中A、X1、X2、R1、R2、R3、m、n和p是说明书中所限定的。还描述了包括该化合物的组合物，其可用于抑制Rho激酶(ROCK)，和使用组合物的方法。文档编号A61K31/454GK102170883SQ200980139501公开日2011年8月31日申请日期2009年8月3日优先权日2008年8月5日发明者D.霍布森A.,瓦苏德文A.,S.布朗B.,G.克迪R.申请人:雅培制药有限公司