共晶和包含所述共晶的药物制剂的制作方法
专利名称：共晶和包含所述共晶的药物制剂的制作方法
共晶和包含所述共晶的药物制剂相关申请的交叉参考本申请要求2008年08月27日提交的美国申请顺序号US61/092, 206,2008年08 月28日提交的美国申请顺序号US 61/092，503和2008年09月03日提交的美国申请顺序号US 61/093，942的优先权。将在先申请的公开内容部分视为本申请的公开内容(并且引入参考)。
背景技术：
据估计丙型肝炎病毒(HCV)感染全世界17亿人[Rircell，R. H.，Hepatitis C virus :historical perspective and current concepts. FEMS Microbiology Reviews, 1994. 14 :p. 181-192.]。仅在美国就有近4百万个体受到感染[M. J. Alter等人，“The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am. ,23, pp.437-455(1994) ；M. J. Alter, "Hepatitis C Virus Infection in the United States”，J. Hepatology, 31，(增刊 1)，pp. 88-91 (1999)]。VX-950是竞争性可逆素拟肽丙型肝炎病毒(“HCV”)NS3/4A蛋白酶抑制剂，它具有为3nM的稳态结合常数(ki*)(并且具有SnM的Ki)[参见国际公开号02/018369]
权利要求
1.药物组合物，所述组合物包含活性成分；和存在量占制剂总重至少约的一种或多种赋形剂；其中所述活性成分包含共晶，所述共晶包含VX-950和共成形剂4-羟基苯甲酸。
2.权利要求1的制剂，其中所述共晶的存在量占制剂总重的约1_99%。
3.权利要求1的制剂，其中所述共晶的存在量占制剂总重的至少约50%。
4.权利要求1的制剂，其中所述共晶的存在量占制剂总重的至少约68%。
5.权利要求1的制剂，其中活性成分与共成形剂的摩尔比为约5 1-约1 5。
6.权利要求1的制剂，其中VX-950与共成形剂的摩尔比为约1:1。
7.权利要求1的制剂，其中所述一种或多种赋形剂选自填充剂、表面活性剂、助流剂、 润滑剂和崩解剂。
8.权利要求1的制剂，其中所述一种或多种赋形剂包括一种或多种填充剂。
9.权利要求8的制剂，其中所述一种或多种填充剂选自下组中的一种或多种甘露糖醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖糊精、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、滑石粉、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙和碳酸钙。
10.权利要求9的制剂，其中所述一种或多种填充剂是微晶纤维素、乳糖或其组合。
11.权利要求9的制剂，其中所述一种或多种填充剂是微晶纤维素和乳糖。
12.权利要求1的制剂，其中所述一种或多种赋形剂包括一种或多种崩解剂。
13.权利要求13的制剂，其中所述一种或多种崩解剂选自下组中的一种或多种交联羧甲基纤维素钠、藻酸钠、藻酸钙、藻酸、淀粉、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮、纤维素及其衍生物、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、大豆多糖、瓜尔胶、离子交换树脂、基于食用酸和碱性碳酸盐组分的泡腾系统和碳酸氢钠。
14.权利要求13的制剂，其中所述一种或多种崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
15.权利要求1的制剂，其中所述一种或多种赋形剂包括一种或多种表面活性剂。
16.权利要求16的制剂，其中所述一种或多种表面活性剂选自下组中的一种或多种 月桂基硫酸钠、多库酯钠、聚氧乙烯山梨坦脂肪酸酯、聚氧乙烯20硬脂醚、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚乙二醇化氢化蓖麻油、脱水山梨醇脂肪酸酯、维生素E或母育酚衍生物、维生素E TPGS、生育酚酯、卵磷脂、磷脂及其衍生物、泊洛沙姆、硬脂酸、油酸、 油醇、鲸蜡醇、甘油单酯和甘油二酯、脂肪酸丙二醇酯、脂肪酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、聚乙二醇甘油酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯和聚甘油油酸酯。
17.权利要求16的制剂，其中所述一种或多种表面活性剂是月桂基硫酸钠。
18.权利要求1的制剂，其中所述一种或多种赋形剂包括一种或多种助流剂。
19.权利要求19的制剂，其中所述一种或多种助流剂选自下组中的一种或多种滑石粉、胶态二氧化硅、氧化镁、硅酸镁、亮氨酸和淀粉。
20.权利要求18的制剂，其中所述一种或多种助流剂是胶态二氧化硅。
21.权利要求1的制剂，其中所述一种或多种赋形剂包括一种或多种润滑剂。
22.权利要求21的制剂，其中所述一种或多种润滑剂选自下组中一种或多种滑石粉、脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂富马酸钠、氢化油、脂肪醇、脂肪酸酯、二十二烷酸甘油酯、矿物油、植物油、亮氨酸、苯甲酸钠或其组合。
23.权利要求21的制剂，其中所述一种或多种润滑剂是硬脂富马酸钠。
24.权利要求1的制剂，所述制剂包含 约5wt% _99wt%的所述共晶；约5wt% _60衬％的第一种填充剂； 约5wt% _60衬％的第二种填充剂； 约Iwt % _30衬％的崩解剂； 约0. Iwt % _30wt%的表面活性剂； 约0. Iwt %助流剂；和约0. Iwt % _30wt%的润滑剂。
25.权利要求1的制剂，所述制剂包含 约50wt% _75wt%的所述共晶；约5wt% _15衬％的第一种填充剂； 约5wt% _15衬％的第二种填充剂； 约Iwt % -IOwt %的崩解剂； 约Iwt % -IOwt %的表面活性剂； 约0. Iwt% -IOwt%的助流剂；和约Iwt % -IOwt %的润滑剂。
26.权利要求1的制剂，所述制剂包含 约67wt%的所述共晶；约12wt%的第一种填充剂； 约12wt%的第二种填充剂； 约3wt%的崩解剂； 约2wt%的表面活性剂； 约Iwt %的助流剂；和约3wt%的润滑剂。
27.权利要求1的制剂，其中所述一种或多种赋形剂包含微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅和硬脂富马酸钠。
28.权利要求1的制剂，所述制剂包含 约IOwt% _99wt%的所述共晶；约5wt% -60wt%的微晶纤维素； 约5wt% -60wt%的乳糖； 约Iwt% -30wt%的交联羧甲基纤维素钠； 约Iwt % _30衬％的月桂基硫酸钠； 约0. Iwt %胶态二氧化硅；和约Iwt% -30wt%的硬脂富马酸钠。
29.权利要求1的制剂，所述制剂包含约50wt% _75wt%的所述共晶； 约5wt% -15wt%的微晶纤维素； 约5wt% -15wt%的乳糖； 约Iwt% -IOwt%的交联羧甲基纤维素钠； 约Iwt % -IOwt %的月桂基硫酸钠； 约0. Iwt % -IOwt %的胶态二氧化硅；和约Iwt% -IOwt%的硬脂富马酸钠。
30.权利要求1的制剂，所述制剂包含 约67wt%的所述共晶；约12wt%的微晶纤维素钠； 约12wt%的乳糖； 约3wt%的交联羧甲基纤维素钠； 约2wt%的月桂基硫酸钠； 约Iwt %的胶态二氧化硅；和约3wt%的硬脂富马酸钠。
31.权利要求1的制剂，其中所述制剂是胶囊、片剂、丸剂、粉末、颗粒、含水混悬液或溶液的形式。
32.权利要求1的制剂，其中所述制剂是胶囊形式。
33.权利要求1的制剂，其中所述制剂是片剂形式。
34.权利要求33的制剂，其中将片剂包衣。
35.权利要求1的制剂，其中所述制剂是速释制剂。
36.配制包含VX-950和4-羟基苯甲酸的活性成分的方法，所述方法包括 提供活性成分；和共混所述活性成分与一种或多种赋形剂，形成共混的混合物。
37.权利要求36的方法，所述方法还包括加工所述共混的混合物。
38.权利要求37的方法，其中加工共混的混合物包括将所述共混的混合物制粒。
39.权利要求38的方法，其中将共混的混合物制粒包括 将所述共混的混合物干法制粒；将所述共混的混合物湿法制粒； 将所述共混的混合物高剪切制粒； 将所述共混的混合物流化床制粒；或其组合。
40.权利要求38的方法，其中将共混的混合物制粒包括将所述共混的混合物干法制粒。
41.权利要求40的方法，其中将所述共混的混合物干法制粒包括滚压所述共混的混合物。
42.权利要求36的方法，所述方法还包括将所述共混的混合物压制成片剂。
43.权利要求36的方法，其中VX-950与4-羟基苯甲酸的摩尔比为约5 1-约1 5。
44.权利要求36的方法，其中VX-950与4-羟基苯甲酸的摩尔比为约1:1。
45.权利要求36的方法，其中提供包含VX-950和4-羟基苯甲酸的活性成分包括控制所述共晶的粒度。
46.权利要求45的方法，其中控制所述共晶的粒度包括a)粉碎所述共晶；b)筛分所述共晶；c)研磨所述共晶；或d)其组合。
47.权利要求36的方法，其中提供包含VX-950和4-羟基苯甲酸的活性成分包括将 VX-950溶液与4-羟基苯甲酸溶液分开制备。
48.权利要求47的方法，其中将VX-950溶液与4-羟基苯甲酸溶液分开制备包括a)制备VX-950在第一种溶剂中的溶液；和b)制备4-羟基苯甲酸在第二种溶剂中的溶液。
49.权利要求48的方法，其中将VX-950溶液与4-羟基苯甲酸溶液分开制备还包括合并VX-950的溶液和4-羟基苯甲酸的溶液。
50.权利要求48的方法，其中所述第一种溶剂和第二种溶剂独立地选自乙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、丙酮、2- 丁酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈、丁腈、甲苯和苯。
51.权利要求48的方法，其中 所述第一种溶剂是二氯甲烷；且所述第二种溶剂是叔丁基甲基醚、乙腈或乙酸乙酯。
52.权利要求48的方法，其中第一种溶剂与第二种溶剂之比为约2 1-约1 5。
53.权利要求36的方法，其中提供包含VX-950和4-羟基苯甲酸的活性成分包括将 VX-950和4-羟基苯甲酸溶于两种或多种溶剂的混合物。
54.权利要求53的方法，其中所述两种或多种溶剂的混合物包含选自乙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、丙酮、2- 丁酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈、丁腈、甲苯和苯的两种或多种溶剂。
55.权利要求53的方法，其中所述两种或多种溶剂的混合物包含二氯甲烷和叔丁基甲基醚。
56.权利要求55的方法，其中二氯甲烷与叔丁基甲基醚之比为约2 1-约1 5。
57.权利要求55的方法，其中二氯甲烷与叔丁基甲基醚之比为约2 1-约1 5。
58.权利要求53的方法，所述方法还包括添加抗溶剂。
59.权利要求58的方法，其中所述抗溶剂包括叔丁基甲基醚、庚烷、乙腈和乙酸乙酯。
60.权利要求53的方法，其中将VX-950和4-羟基苯甲酸溶于两种或多种溶剂的混合物包括给两种或多种溶剂的混合物接种所述活性成分。
61.权利要求36的方法，其中共混活性成分与一种或多种赋形剂包括共混一种或多种选自填充剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂和崩解剂的赋形剂。
62.治疗受试者HCV感染的方法，所述方法包括对该受试者给予制剂，其中所述制剂包含活性成分；和存在量占制剂总重至少约的一种或多种赋形剂； 其中所述活性成分包含共晶，所述共晶包含VX-950和共成形剂4-羟基苯甲酸。
63.权利要求62的方法，所述方法还包括给予额外的药剂，所述额外的药剂选自免疫调节剂；抗病毒剂；另一种HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂；另一种IMPDH抑制剂；HCV生命周期中除了 NS3/4A蛋白酶之外的靶的抑制剂；内部核糖体进入抑制剂；广谱病毒抑制剂；细胞色素P-450抑制剂；或其组合。
全文摘要
一种活性成分的速释制剂，其中所述活性成分是VX-950和4-羟基苯甲酸的共晶。
文档编号A61K9/20GK102215816SQ200980139541
公开日2011年10月12日 申请日期2009年8月28日 优先权日2008年9月3日
发明者B·克兰, D·尼兹克, E·多库, R·加斯帕拉克, V·朱尔考斯卡斯 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司
共晶和包含所述共晶的药物制剂相关申请的交叉参考本申请要求2008年08月27日提交的美国申请顺序号US61/092, 206,2008年08 月28日提交的美国申请顺序号US 61/092，503和2008年09月03日提交的美国申请顺序号US 61/093，942的优先权。将在先申请的公开内容部分视为本申请的公开内容(并且引入参考)。
背景技术：
据估计丙型肝炎病毒(HCV)感染全世界17亿人[Rircell，R. H.，Hepatitis C virus :historical perspective and current concepts. FEMS Microbiology Reviews, 1994. 14 :p. 181-192.]。仅在美国就有近4百万个体受到感染[M. J. Alter等人，“The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am. ,23, pp.437-455(1994) ；M. J. Alter, "Hepatitis C Virus Infection in the United States”，J. Hepatology, 31，(增刊 1)，pp. 88-91 (1999)]。VX-950是竞争性可逆素拟肽丙型肝炎病毒(“HCV”)NS3/4A蛋白酶抑制剂，它具有为3nM的稳态结合常数(ki*)(并且具有SnM的Ki)[参见国际公开号02/018369]
权利要求
1.药物组合物，所述组合物包含活性成分；和存在量占制剂总重至少约的一种或多种赋形剂；其中所述活性成分包含共晶，所述共晶包含VX-950和共成形剂4-羟基苯甲酸。
2.权利要求1的制剂，其中所述共晶的存在量占制剂总重的约1_99%。
3.权利要求1的制剂，其中所述共晶的存在量占制剂总重的至少约50%。
4.权利要求1的制剂，其中所述共晶的存在量占制剂总重的至少约68%。
5.权利要求1的制剂，其中活性成分与共成形剂的摩尔比为约5 1-约1 5。
6.权利要求1的制剂，其中VX-950与共成形剂的摩尔比为约1:1。
7.权利要求1的制剂，其中所述一种或多种赋形剂选自填充剂、表面活性剂、助流剂、 润滑剂和崩解剂。
8.权利要求1的制剂，其中所述一种或多种赋形剂包括一种或多种填充剂。
9.权利要求8的制剂，其中所述一种或多种填充剂选自下组中的一种或多种甘露糖醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖糊精、山梨醇、木糖醇、粉状纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、滑石粉、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙和碳酸钙。
10.权利要求9的制剂，其中所述一种或多种填充剂是微晶纤维素、乳糖或其组合。
11.权利要求9的制剂，其中所述一种或多种填充剂是微晶纤维素和乳糖。
12.权利要求1的制剂，其中所述一种或多种赋形剂包括一种或多种崩解剂。
13.权利要求13的制剂，其中所述一种或多种崩解剂选自下组中的一种或多种交联羧甲基纤维素钠、藻酸钠、藻酸钙、藻酸、淀粉、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮、纤维素及其衍生物、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、大豆多糖、瓜尔胶、离子交换树脂、基于食用酸和碱性碳酸盐组分的泡腾系统和碳酸氢钠。
14.权利要求13的制剂，其中所述一种或多种崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
15.权利要求1的制剂，其中所述一种或多种赋形剂包括一种或多种表面活性剂。
16.权利要求16的制剂，其中所述一种或多种表面活性剂选自下组中的一种或多种 月桂基硫酸钠、多库酯钠、聚氧乙烯山梨坦脂肪酸酯、聚氧乙烯20硬脂醚、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚乙二醇化氢化蓖麻油、脱水山梨醇脂肪酸酯、维生素E或母育酚衍生物、维生素E TPGS、生育酚酯、卵磷脂、磷脂及其衍生物、泊洛沙姆、硬脂酸、油酸、 油醇、鲸蜡醇、甘油单酯和甘油二酯、脂肪酸丙二醇酯、脂肪酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、聚乙二醇甘油酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯和聚甘油油酸酯。
17.权利要求16的制剂，其中所述一种或多种表面活性剂是月桂基硫酸钠。
18.权利要求1的制剂，其中所述一种或多种赋形剂包括一种或多种助流剂。
19.权利要求19的制剂，其中所述一种或多种助流剂选自下组中的一种或多种滑石粉、胶态二氧化硅、氧化镁、硅酸镁、亮氨酸和淀粉。
20.权利要求18的制剂，其中所述一种或多种助流剂是胶态二氧化硅。
21.权利要求1的制剂，其中所述一种或多种赋形剂包括一种或多种润滑剂。
22.权利要求21的制剂，其中所述一种或多种润滑剂选自下组中一种或多种滑石粉、脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂富马酸钠、氢化油、脂肪醇、脂肪酸酯、二十二烷酸甘油酯、矿物油、植物油、亮氨酸、苯甲酸钠或其组合。
23.权利要求21的制剂，其中所述一种或多种润滑剂是硬脂富马酸钠。
24.权利要求1的制剂，所述制剂包含 约5wt% _99wt%的所述共晶；约5wt% _60衬％的第一种填充剂； 约5wt% _60衬％的第二种填充剂； 约Iwt % _30衬％的崩解剂； 约0. Iwt % _30wt%的表面活性剂； 约0. Iwt %助流剂；和约0. Iwt % _30wt%的润滑剂。
25.权利要求1的制剂，所述制剂包含 约50wt% _75wt%的所述共晶；约5wt% _15衬％的第一种填充剂； 约5wt% _15衬％的第二种填充剂； 约Iwt % -IOwt %的崩解剂； 约Iwt % -IOwt %的表面活性剂； 约0. Iwt% -IOwt%的助流剂；和约Iwt % -IOwt %的润滑剂。
26.权利要求1的制剂，所述制剂包含 约67wt%的所述共晶；约12wt%的第一种填充剂； 约12wt%的第二种填充剂； 约3wt%的崩解剂； 约2wt%的表面活性剂； 约Iwt %的助流剂；和约3wt%的润滑剂。
27.权利要求1的制剂，其中所述一种或多种赋形剂包含微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅和硬脂富马酸钠。
28.权利要求1的制剂，所述制剂包含 约IOwt% _99wt%的所述共晶；约5wt% -60wt%的微晶纤维素； 约5wt% -60wt%的乳糖； 约Iwt% -30wt%的交联羧甲基纤维素钠； 约Iwt % _30衬％的月桂基硫酸钠； 约0. Iwt %胶态二氧化硅；和约Iwt% -30wt%的硬脂富马酸钠。
29.权利要求1的制剂，所述制剂包含约50wt% _75wt%的所述共晶； 约5wt% -15wt%的微晶纤维素； 约5wt% -15wt%的乳糖； 约Iwt% -IOwt%的交联羧甲基纤维素钠； 约Iwt % -IOwt %的月桂基硫酸钠； 约0. Iwt % -IOwt %的胶态二氧化硅；和约Iwt% -IOwt%的硬脂富马酸钠。
30.权利要求1的制剂，所述制剂包含 约67wt%的所述共晶；约12wt%的微晶纤维素钠； 约12wt%的乳糖； 约3wt%的交联羧甲基纤维素钠； 约2wt%的月桂基硫酸钠； 约Iwt %的胶态二氧化硅；和约3wt%的硬脂富马酸钠。
31.权利要求1的制剂，其中所述制剂是胶囊、片剂、丸剂、粉末、颗粒、含水混悬液或溶液的形式。
32.权利要求1的制剂，其中所述制剂是胶囊形式。
33.权利要求1的制剂，其中所述制剂是片剂形式。
34.权利要求33的制剂，其中将片剂包衣。
35.权利要求1的制剂，其中所述制剂是速释制剂。
36.配制包含VX-950和4-羟基苯甲酸的活性成分的方法，所述方法包括 提供活性成分；和共混所述活性成分与一种或多种赋形剂，形成共混的混合物。
37.权利要求36的方法，所述方法还包括加工所述共混的混合物。
38.权利要求37的方法，其中加工共混的混合物包括将所述共混的混合物制粒。
39.权利要求38的方法，其中将共混的混合物制粒包括 将所述共混的混合物干法制粒；将所述共混的混合物湿法制粒； 将所述共混的混合物高剪切制粒； 将所述共混的混合物流化床制粒；或其组合。
40.权利要求38的方法，其中将共混的混合物制粒包括将所述共混的混合物干法制粒。
41.权利要求40的方法，其中将所述共混的混合物干法制粒包括滚压所述共混的混合物。
42.权利要求36的方法，所述方法还包括将所述共混的混合物压制成片剂。
43.权利要求36的方法，其中VX-950与4-羟基苯甲酸的摩尔比为约5 1-约1 5。
44.权利要求36的方法，其中VX-950与4-羟基苯甲酸的摩尔比为约1:1。
45.权利要求36的方法，其中提供包含VX-950和4-羟基苯甲酸的活性成分包括控制所述共晶的粒度。
46.权利要求45的方法，其中控制所述共晶的粒度包括a)粉碎所述共晶；b)筛分所述共晶；c)研磨所述共晶；或d)其组合。
47.权利要求36的方法，其中提供包含VX-950和4-羟基苯甲酸的活性成分包括将 VX-950溶液与4-羟基苯甲酸溶液分开制备。
48.权利要求47的方法，其中将VX-950溶液与4-羟基苯甲酸溶液分开制备包括a)制备VX-950在第一种溶剂中的溶液；和b)制备4-羟基苯甲酸在第二种溶剂中的溶液。
49.权利要求48的方法，其中将VX-950溶液与4-羟基苯甲酸溶液分开制备还包括合并VX-950的溶液和4-羟基苯甲酸的溶液。
50.权利要求48的方法，其中所述第一种溶剂和第二种溶剂独立地选自乙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、丙酮、2- 丁酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈、丁腈、甲苯和苯。
51.权利要求48的方法，其中 所述第一种溶剂是二氯甲烷；且所述第二种溶剂是叔丁基甲基醚、乙腈或乙酸乙酯。
52.权利要求48的方法，其中第一种溶剂与第二种溶剂之比为约2 1-约1 5。
53.权利要求36的方法，其中提供包含VX-950和4-羟基苯甲酸的活性成分包括将 VX-950和4-羟基苯甲酸溶于两种或多种溶剂的混合物。
54.权利要求53的方法，其中所述两种或多种溶剂的混合物包含选自乙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、丙酮、2- 丁酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈、丁腈、甲苯和苯的两种或多种溶剂。
55.权利要求53的方法，其中所述两种或多种溶剂的混合物包含二氯甲烷和叔丁基甲基醚。
56.权利要求55的方法，其中二氯甲烷与叔丁基甲基醚之比为约2 1-约1 5。
57.权利要求55的方法，其中二氯甲烷与叔丁基甲基醚之比为约2 1-约1 5。
58.权利要求53的方法，所述方法还包括添加抗溶剂。
59.权利要求58的方法，其中所述抗溶剂包括叔丁基甲基醚、庚烷、乙腈和乙酸乙酯。
60.权利要求53的方法，其中将VX-950和4-羟基苯甲酸溶于两种或多种溶剂的混合物包括给两种或多种溶剂的混合物接种所述活性成分。
61.权利要求36的方法，其中共混活性成分与一种或多种赋形剂包括共混一种或多种选自填充剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂和崩解剂的赋形剂。
62.治疗受试者HCV感染的方法，所述方法包括对该受试者给予制剂，其中所述制剂包含活性成分；和存在量占制剂总重至少约的一种或多种赋形剂； 其中所述活性成分包含共晶，所述共晶包含VX-950和共成形剂4-羟基苯甲酸。
63.权利要求62的方法，所述方法还包括给予额外的药剂，所述额外的药剂选自免疫调节剂；抗病毒剂；另一种HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂；另一种IMPDH抑制剂；HCV生命周期中除了 NS3/4A蛋白酶之外的靶的抑制剂；内部核糖体进入抑制剂；广谱病毒抑制剂；细胞色素P-450抑制剂；或其组合。
全文摘要
一种活性成分的速释制剂，其中所述活性成分是VX-950和4-羟基苯甲酸的共晶。
文档编号A61K9/20GK102215816SQ200980139541
公开日2011年10月12日 申请日期2009年8月28日 优先权日2008年9月3日
发明者B·克兰, D·尼兹克, E·多库, R·加斯帕拉克, V·朱尔考斯卡斯 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司
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