咪唑并吡啶-2-酮衍生物的制作方法
专利名称：咪唑并吡啶-2-酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有抑制mTOR的激酶活性的效果的新型化合物、其药理学上可接受的盐、或者含有该化合物或其盐作为有效成分的药物组合物。
背景技术：
哺乳动物雷帕霉素靶标(Mammalian target of rapamaycin,mTOR)是一种 289kD 的丝氨酸/苏氨酸激酶，被鉴定为大环内酯类抗菌剂雷帕霉素的靶点。mTOR(也称FRAP、RAPT1或RAFT1)在几乎所有的脏器、组织中表达，参与PII-Akt 信号传导系统。mTOR与raptor和rictor等衔接蛋白分别形成mTORCl复合物和mT0RC2复合物并传导胞外信号。mTORCl通过将S6K和4EBP-1等其下游靶标磷酸化来激活癌症相关蛋白(cyclin Dl、myC*HIF-la等)的翻译。另一方面，mT0RC2被认为通过将其下游靶标Akt的kr473磷酸化来激活癌细胞的存活信号。在临床上，在包括肾癌、骨肉瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌在内的多种癌症中观察到了 mTOR信号转导系统的增强。mTOR抑制剂雷帕霉素在细胞内与FKBP12(H(-506结合蛋白)结合而形成复合物。 然后，雷帕霉素/FKBP12复合物与mTOR结合，认为通过该结合可抑制mTOR激酶活性，进而抑制蛋白质合成和细胞增殖。实际上，已有报道称雷帕霉素在肿瘤患者中具有抗肿瘤效果。 目前正在进行包括雷帕霉素衍生物CCI-779在内的mTOR抑制剂的临床试验。如上所述，认为mTOR对于癌症治疗来说是有效的分子靶标，具有抑制mTOR激酶活性的效果(下文中有时也称mTOR抑制活性)的化合物在药理学上可用于癌症治疗，特别是可用于mTOR信号增强的癌症，例如具有LKB突变或TSC2突变的癌症、PTEN失活的癌症等 (非专利文献1 3)。已知吡啶并嘧啶衍生物和咪唑并吡嗪衍生物等化合物可抑制mTOR活性。现有技术文献专利文献专利文献1 :W0 2007/051493专利文献2 :W0 2008/023161专利文献3 :W0 2008/051493非专利文献非专利文献1 :Science，307 卷，18 号，1098-1101，2005非专利文献2 :Nature，441 卷，25 号，似4-430，2006非专利文献3:Drug Discovery iToday, 12 卷，3/4 号，112-124，200
发明内容
本发明人对具有mTOR抑制活性的化合物进行了认真研究，结果发现，以式(I)表示的本发明的化合物可强烈地抑制mTOR激酶活性，并且具有良好的细胞增殖抑制效果。藉
6此，本发明人完成了本发明。因此，本发明的目的是提供具有良好的mTOR抑制活性的化合物或其药理学上可接受的盐。本发明的另一个目的是提供含有所述化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的药物组合物、mTOR抑制剂、特别是抗肿瘤剂。具体地说，本发明涉及(1)以下式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐；
权利要求
1.或其药理学上可接受的盐； 通式(I)中，A是具有1 3个氮原子的八元 十元的部分饱和或芳香族的稠合双环含氮杂环基； A可以具有相同或不同的η个R1作为取代基；R1是选自羟基、卤素原子、氰基、氧代基、C1^4烷基(该CV4烷基可被1个或者相同或不同的2个Cy烷氧基或-NR7aR7b取代)、(V4烷氧基、卤代Cy烷基、-NR7aR7b、-C (0) R8和-C (0) NR9aR9b的取代基；η是0 3的任意整数；R7a> R7\ R9a和R9b相同或不同，分别是氢原子或烷基(该CV4烷基可被1个或2个羟基取代)；R8是氢原子、羟基、CV4烷基或Cy烷氧基；B是三元 七元的单环的饱和或部分饱和的环状烃基，可包含1个或2个氧原子、硫原子、氮原子、亚硫酰基和/或磺酰基作为环的构成成分； B可以具有相同或不同的m个R2作为取代基； R2是存在于构成B的碳原子或氮原子上的取代基；R2是存在于构成B的碳原子上的取代基时，R2是选自羟基、卤素原子、氰基、氧代基、CV4 烷基(该CV4烷基可被1个或2个Cy烷氧基取代)、Cy烷氧基、卤代Cy烷基、CV4烷基磺酰基、CV4烷基羰基和-NRiciaRltlb的取代基；R2是存在于构成环B的氮原子上的取代基时， R2是选自羟基、C1^4烷基(该Cy烷基可被1个或2个CV4烷氧基取代)、Cy烷氧基、卤代 CV4烷基、C1^4烷基磺酰基、CV4烷基羰基和-NRiciaRltlb的取代基； Rltla和Rltlb相同或不同，分别是氢原子或CV4烷基； m是0 3的任意整数； Q是键或Cy亚烷基；R3和R4相同或不同，分别是氢原子、卤素原子、C1^4烷基、卤代Cy烷基或氰基； R5和R6相同或不同，分别是氢原子、卤素原子或CV4烷基，或者R5和R6可以一起形成氧代基，或者可以与R5和R6所结合的碳原子一起形成C3_8环烷基。
2.权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，A是具有1 3个氮原子的下述稠合双环含氮杂环基(a)与咪唑并吡啶环直接结合的环是含0 2个氮原子的部分饱和或芳香族的六元环；(b)未与咪唑并吡啶环直接结合的环是含1 2个氮原子的部分饱和或芳香族的五元环。
3.权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，A是吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡嗪基或咪唑并吡嗪基。
4.权利要求1 3中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R1是相同或不同的选自氟原子、氯原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、丙基氨基、(2-羟乙基) (甲基)氨基、甲酰基、乙酰基、乙基羰基、乙氧基羰基、羧基、氨基甲酰基和甲基氨基甲酰基的取代基；n是0 2的任意整数。
5.权利要求1 4中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R3是氢原子、氟原子、氯原子、氰基或甲基；R4是氢原子。
6.权利要求1 5中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，Q是键或亚甲基。
7.权利要求1 6中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R5和R6 相同或不同，分别是氢原子、卤素原子或Cy烷基。
8.权利要求1 7中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，B是C3_7 环烷基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二_烷基、哌啶基、哌嗪基或1，1-二氧化四氢噻喃基。
9.权利要求1 8中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R2是存在于构成B的碳原子上的取代基时，R2是羟基、卤素原子、氰基、氧代基、C1^4烷基、C1^4烷氧基Cy烷基、Cy烷氧基、CV4烷基磺酰基或Cy烷基羰基；R2是存在于构成环B的氮原子上的取代基时，R2是CV4烷基、Ch烷基磺酰基或CH烷基羰基；m是-0 2的任意整数。
10.权利要求1所述的化合物，其中，该化合物是选自下述化合物的任一种-1-[(2S)-1，4-二 Hg 烷-2-基甲基]-6-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮，-1-[ OS)-1，4-二_烷-2-基甲基]-6-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶 _5_ 基)_1， 3- 二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮，-6-(3，4-二甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-
-1，3-二氢-2H-咪唑并W，5-b]吡啶-2-酮，-6-(3-氯-4-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[ OS)-1，4-二 1 烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并W，5-b]吡啶-2-酮，-1-[(2S)-1，4-二螺烷-2-基甲基]-6-(3-氟-4-甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)-1，3_ 二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮，-2，6_脱水-1，3，5-三脱氧-4-0-甲基-l-[6-(4-甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇，·2，6_脱水-1，3，4-三脱氧-5-0-甲基-l-[644-甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇，·2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-1-[6-(3，4-二甲基-1!1-吡咯并[2，3-13]吡啶_5_基)_2_氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-5-0-甲基-L-苏式-己糖醇，·2，6_ 脱水-l-[6-(3-氯-4-甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶 _5_ 基)-2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-5-0-甲基-L-苏式-己糖醇，·2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-1-[6-(3，4-二甲基-1!1-吡咯并[2，3_b]吡啶_5_基)_2_氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基]-4-0-甲基-L-苏式-己糖醇，以及·2，6_ 脱水-l-[6-(3-氯-4-甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶 _5_ 基)-2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1，3，5-三脱氧-4-0-甲基-L-苏式-己糖醇。
11.1-[(25)-1，4-二|)1烷-2-基甲基]-6-(1!1-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。
12.1-[(2S)-1,4- 二德烷-2-基甲基]-644-甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)_1，3-二氢-咪唑并W，5-b]吡啶-2-酮。
13.6- (3，4- 二甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)_1_[ QS)-1,4- 二螺烷 _2_ 基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
14.6-(3-氯-4-甲基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶 _5_ 基)_1_[ (2S)-1，4-二_烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
15.1-[(2S)-1，4-二螺烷-2-基甲基]-6-(3-氟-4-甲基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1，3_ 二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
16.2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-4-0-甲基-1-[6- -甲基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇。
17.2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-5-0-甲基-1-[6- -甲基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇。
18.2,6-脱水-1,3,4-三脱氧-1- -(3，4- 二甲基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基]-5-0-甲基-L-苏式-己糖醇。
19.2，6-脱水-146-(3-氯-4-甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_5_基)-2-氧代-2， 3-二氢-IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-5-0-甲基-L-苏式-己糖醇。
20.2,6-脱水-1,3,5-三脱氧-1- -(3，4- 二甲基-IH-批咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-4-0-甲基-L-苏式-己糖醇。
21.2，6_脱水-146-(3-氯-4-甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_5_基)-2-氧代-2， 3-二氢-IH-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1，3，5-三脱氧-4-0-甲基-L-苏式-己糖醇。
22.权利要求10 21中的任一项所述的化合物的药理学上可接受的盐。
23.含有权利要求1 21中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的药物组合物。
24.含有权利要求1 21中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的抗肿瘤剂。
25.含有权利要求1 21中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的mTOR抑制剂。
26.权利要求25所述的抗肿瘤剂，其中，肿瘤是白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脑肿瘤、头颈癌、食管癌、胃癌、阑尾癌、结肠癌、肛门癌、胆囊癌、胆管癌、胰腺癌、胃肠道间质瘤、 肺癌、肝癌、间皮瘤、甲状腺癌、肾癌、前列腺癌、神经内分泌瘤、黑色素瘤、乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、卡波西肉瘤、肌肉瘤、肾癌、膀胱癌和/或睾丸癌。
全文摘要
本发明提供以下式(I)表示的具有mTOR抑制活性的化合物或其药理学上可接受的盐。[式(I)中，A是具有1～3个氮原子的八元～十元的部分饱和或芳香族的稠合双环含氮杂环基；R1是羟基、卤素原子、氰基等；n是0～3的任意整数；B是三元～七元的单环的饱和或部分饱和的环状烃基，可包含1个或2个氧原子、硫原子、氮原子等作为环的构成成分；R2是存在于构成B的碳原子或氮原子上的取代基；m是0～3的任意整数；Q是键或C1-4亚烷基；R3和R4相同或不同，分别是氢原子、卤素原子、C1-4烷基等；R5和R6相同或不同，分别是氢原子、卤素原子、C1-4烷基等]。
文档编号A61K31/4709GK102171210SQ20098013955
公开日2011年8月31日 申请日期2009年8月4日 优先权日2008年8月5日
发明者大塚雅己, 市川正则, 常深智之, 松永大典, 柴田宪宏, 萩野谷宪康, 齐藤博直 申请人:第一三共株式会社
技术领域：
本发明涉及一种具有抑制mTOR的激酶活性的效果的新型化合物、其药理学上可接受的盐、或者含有该化合物或其盐作为有效成分的药物组合物。
背景技术：
哺乳动物雷帕霉素靶标(Mammalian target of rapamaycin,mTOR)是一种 289kD 的丝氨酸/苏氨酸激酶，被鉴定为大环内酯类抗菌剂雷帕霉素的靶点。mTOR(也称FRAP、RAPT1或RAFT1)在几乎所有的脏器、组织中表达，参与PII-Akt 信号传导系统。mTOR与raptor和rictor等衔接蛋白分别形成mTORCl复合物和mT0RC2复合物并传导胞外信号。mTORCl通过将S6K和4EBP-1等其下游靶标磷酸化来激活癌症相关蛋白(cyclin Dl、myC*HIF-la等)的翻译。另一方面，mT0RC2被认为通过将其下游靶标Akt的kr473磷酸化来激活癌细胞的存活信号。在临床上，在包括肾癌、骨肉瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌在内的多种癌症中观察到了 mTOR信号转导系统的增强。mTOR抑制剂雷帕霉素在细胞内与FKBP12(H(-506结合蛋白)结合而形成复合物。 然后，雷帕霉素/FKBP12复合物与mTOR结合，认为通过该结合可抑制mTOR激酶活性，进而抑制蛋白质合成和细胞增殖。实际上，已有报道称雷帕霉素在肿瘤患者中具有抗肿瘤效果。 目前正在进行包括雷帕霉素衍生物CCI-779在内的mTOR抑制剂的临床试验。如上所述，认为mTOR对于癌症治疗来说是有效的分子靶标，具有抑制mTOR激酶活性的效果(下文中有时也称mTOR抑制活性)的化合物在药理学上可用于癌症治疗，特别是可用于mTOR信号增强的癌症，例如具有LKB突变或TSC2突变的癌症、PTEN失活的癌症等 (非专利文献1 3)。已知吡啶并嘧啶衍生物和咪唑并吡嗪衍生物等化合物可抑制mTOR活性。现有技术文献专利文献专利文献1 :W0 2007/051493专利文献2 :W0 2008/023161专利文献3 :W0 2008/051493非专利文献非专利文献1 :Science，307 卷，18 号，1098-1101，2005非专利文献2 :Nature，441 卷，25 号，似4-430，2006非专利文献3:Drug Discovery iToday, 12 卷，3/4 号，112-124，200
发明内容
本发明人对具有mTOR抑制活性的化合物进行了认真研究，结果发现，以式(I)表示的本发明的化合物可强烈地抑制mTOR激酶活性，并且具有良好的细胞增殖抑制效果。藉
6此，本发明人完成了本发明。因此，本发明的目的是提供具有良好的mTOR抑制活性的化合物或其药理学上可接受的盐。本发明的另一个目的是提供含有所述化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的药物组合物、mTOR抑制剂、特别是抗肿瘤剂。具体地说，本发明涉及(1)以下式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐；
权利要求
1.或其药理学上可接受的盐； 通式(I)中，A是具有1 3个氮原子的八元 十元的部分饱和或芳香族的稠合双环含氮杂环基； A可以具有相同或不同的η个R1作为取代基；R1是选自羟基、卤素原子、氰基、氧代基、C1^4烷基(该CV4烷基可被1个或者相同或不同的2个Cy烷氧基或-NR7aR7b取代)、(V4烷氧基、卤代Cy烷基、-NR7aR7b、-C (0) R8和-C (0) NR9aR9b的取代基；η是0 3的任意整数；R7a> R7\ R9a和R9b相同或不同，分别是氢原子或烷基(该CV4烷基可被1个或2个羟基取代)；R8是氢原子、羟基、CV4烷基或Cy烷氧基；B是三元 七元的单环的饱和或部分饱和的环状烃基，可包含1个或2个氧原子、硫原子、氮原子、亚硫酰基和/或磺酰基作为环的构成成分； B可以具有相同或不同的m个R2作为取代基； R2是存在于构成B的碳原子或氮原子上的取代基；R2是存在于构成B的碳原子上的取代基时，R2是选自羟基、卤素原子、氰基、氧代基、CV4 烷基(该CV4烷基可被1个或2个Cy烷氧基取代)、Cy烷氧基、卤代Cy烷基、CV4烷基磺酰基、CV4烷基羰基和-NRiciaRltlb的取代基；R2是存在于构成环B的氮原子上的取代基时， R2是选自羟基、C1^4烷基(该Cy烷基可被1个或2个CV4烷氧基取代)、Cy烷氧基、卤代 CV4烷基、C1^4烷基磺酰基、CV4烷基羰基和-NRiciaRltlb的取代基； Rltla和Rltlb相同或不同，分别是氢原子或CV4烷基； m是0 3的任意整数； Q是键或Cy亚烷基；R3和R4相同或不同，分别是氢原子、卤素原子、C1^4烷基、卤代Cy烷基或氰基； R5和R6相同或不同，分别是氢原子、卤素原子或CV4烷基，或者R5和R6可以一起形成氧代基，或者可以与R5和R6所结合的碳原子一起形成C3_8环烷基。
2.权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，A是具有1 3个氮原子的下述稠合双环含氮杂环基(a)与咪唑并吡啶环直接结合的环是含0 2个氮原子的部分饱和或芳香族的六元环；(b)未与咪唑并吡啶环直接结合的环是含1 2个氮原子的部分饱和或芳香族的五元环。
3.权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，A是吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡嗪基或咪唑并吡嗪基。
4.权利要求1 3中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R1是相同或不同的选自氟原子、氯原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、丙基氨基、(2-羟乙基) (甲基)氨基、甲酰基、乙酰基、乙基羰基、乙氧基羰基、羧基、氨基甲酰基和甲基氨基甲酰基的取代基；n是0 2的任意整数。
5.权利要求1 4中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R3是氢原子、氟原子、氯原子、氰基或甲基；R4是氢原子。
6.权利要求1 5中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，Q是键或亚甲基。
7.权利要求1 6中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R5和R6 相同或不同，分别是氢原子、卤素原子或Cy烷基。
8.权利要求1 7中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，B是C3_7 环烷基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二_烷基、哌啶基、哌嗪基或1，1-二氧化四氢噻喃基。
9.权利要求1 8中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R2是存在于构成B的碳原子上的取代基时，R2是羟基、卤素原子、氰基、氧代基、C1^4烷基、C1^4烷氧基Cy烷基、Cy烷氧基、CV4烷基磺酰基或Cy烷基羰基；R2是存在于构成环B的氮原子上的取代基时，R2是CV4烷基、Ch烷基磺酰基或CH烷基羰基；m是-0 2的任意整数。
10.权利要求1所述的化合物，其中，该化合物是选自下述化合物的任一种-1-[(2S)-1，4-二 Hg 烷-2-基甲基]-6-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮，-1-[ OS)-1，4-二_烷-2-基甲基]-6-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶 _5_ 基)_1， 3- 二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮，-6-(3，4-二甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-
-1，3-二氢-2H-咪唑并W，5-b]吡啶-2-酮，-6-(3-氯-4-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-[ OS)-1，4-二 1 烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并W，5-b]吡啶-2-酮，-1-[(2S)-1，4-二螺烷-2-基甲基]-6-(3-氟-4-甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)-1，3_ 二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮，-2，6_脱水-1，3，5-三脱氧-4-0-甲基-l-[6-(4-甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇，·2，6_脱水-1，3，4-三脱氧-5-0-甲基-l-[644-甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇，·2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-1-[6-(3，4-二甲基-1!1-吡咯并[2，3-13]吡啶_5_基)_2_氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-5-0-甲基-L-苏式-己糖醇，·2，6_ 脱水-l-[6-(3-氯-4-甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶 _5_ 基)-2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-5-0-甲基-L-苏式-己糖醇，·2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-1-[6-(3，4-二甲基-1!1-吡咯并[2，3_b]吡啶_5_基)_2_氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基]-4-0-甲基-L-苏式-己糖醇，以及·2，6_ 脱水-l-[6-(3-氯-4-甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶 _5_ 基)-2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1，3，5-三脱氧-4-0-甲基-L-苏式-己糖醇。
11.1-[(25)-1，4-二|)1烷-2-基甲基]-6-(1!1-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。
12.1-[(2S)-1,4- 二德烷-2-基甲基]-644-甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)_1，3-二氢-咪唑并W，5-b]吡啶-2-酮。
13.6- (3，4- 二甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基)_1_[ QS)-1,4- 二螺烷 _2_ 基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
14.6-(3-氯-4-甲基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶 _5_ 基)_1_[ (2S)-1，4-二_烷-2-基甲基]-1，3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
15.1-[(2S)-1，4-二螺烷-2-基甲基]-6-(3-氟-4-甲基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1，3_ 二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。
16.2，6-脱水-1，3，5-三脱氧-4-0-甲基-1-[6- -甲基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇。
17.2，6-脱水-1，3，4-三脱氧-5-0-甲基-1-[6- -甲基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基]-L-苏式-己糖醇。
18.2,6-脱水-1,3,4-三脱氧-1- -(3，4- 二甲基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基]-5-0-甲基-L-苏式-己糖醇。
19.2，6-脱水-146-(3-氯-4-甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_5_基)-2-氧代-2， 3-二氢-IH-咪唑并W，5-b]吡啶-1-基]-1，3，4-三脱氧-5-0-甲基-L-苏式-己糖醇。
20.2,6-脱水-1,3,5-三脱氧-1- -(3，4- 二甲基-IH-批咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-4-0-甲基-L-苏式-己糖醇。
21.2，6_脱水-146-(3-氯-4-甲基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_5_基)-2-氧代-2， 3-二氢-IH-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-1，3，5-三脱氧-4-0-甲基-L-苏式-己糖醇。
22.权利要求10 21中的任一项所述的化合物的药理学上可接受的盐。
23.含有权利要求1 21中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的药物组合物。
24.含有权利要求1 21中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的抗肿瘤剂。
25.含有权利要求1 21中的任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的mTOR抑制剂。
26.权利要求25所述的抗肿瘤剂，其中，肿瘤是白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脑肿瘤、头颈癌、食管癌、胃癌、阑尾癌、结肠癌、肛门癌、胆囊癌、胆管癌、胰腺癌、胃肠道间质瘤、 肺癌、肝癌、间皮瘤、甲状腺癌、肾癌、前列腺癌、神经内分泌瘤、黑色素瘤、乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、卡波西肉瘤、肌肉瘤、肾癌、膀胱癌和/或睾丸癌。
全文摘要
本发明提供以下式(I)表示的具有mTOR抑制活性的化合物或其药理学上可接受的盐。[式(I)中，A是具有1～3个氮原子的八元～十元的部分饱和或芳香族的稠合双环含氮杂环基；R1是羟基、卤素原子、氰基等；n是0～3的任意整数；B是三元～七元的单环的饱和或部分饱和的环状烃基，可包含1个或2个氧原子、硫原子、氮原子等作为环的构成成分；R2是存在于构成B的碳原子或氮原子上的取代基；m是0～3的任意整数；Q是键或C1-4亚烷基；R3和R4相同或不同，分别是氢原子、卤素原子、C1-4烷基等；R5和R6相同或不同，分别是氢原子、卤素原子、C1-4烷基等]。
文档编号A61K31/4709GK102171210SQ20098013955
公开日2011年8月31日 申请日期2009年8月4日 优先权日2008年8月5日
发明者大塚雅己, 市川正则, 常深智之, 松永大典, 柴田宪宏, 萩野谷宪康, 齐藤博直 申请人:第一三共株式会社
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