p38MAP激酶抑制剂的制作方法
专利名称：p38MAP激酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及为P38促分裂原活化蛋白激酶的抑制剂(本文称为P38MAP激酶抑制剂)、特别是其α和Y激酶亚型的抑制剂的化合物，及其在治疗，包括在药物组合，特别是在治疗炎性疾病，包括肺的炎性疾病如COPD中的用途。
背景技术：
已鉴定4种p38 MAPK同种型(分别是α，β，γ和δ )，各自表现出组织特异性表达方式。p38 MAPK α和β同种型无所不在地表达在身体各处，可见于许多不同的细胞类型。p38 MAPK α和β同种型受某些已知的小分子p38 MAI3K抑制剂抑制。因为这些同种型的普遍表达方式和化合物的脱靶作用，所以较早一代化合物的毒性高。更多近代抑制剂被改良以对p38 MAPK α和β同种型呈高度选择性，且具有更宽的安全限度。关于p38 MAPKy和δ同种型所知较少。这些同种型表达于特异性组织/细胞中 (与ρ38α和ρ38β同种型不同)。p38 MAPK-δ亚型更多地表达于胰腺、睾丸、肺、小肠和肾脏中。在巨噬细胞中也是很丰富的(Smith, S. J. (2006)Br. J. Pharmacol. 149 =393-404), 并可于中性粒细胞、CD4+ T细胞和内皮细胞中检测到(www. genecard. org，Karin，K. (1999) J. Immunol.)。关于p38 MAPKy所知极少，但其更多表达于脑和心脏，以及淋巴细胞和巨噬细胞中(www. genecard. org)。目前尚无p38 MAPK- γ和-δ的选择性小分子抑制剂，但已知一种现有的化合物， BIRB 796，具有全亚型(pan-isoform)抑制活性。在化合物浓度高于抑制ρ38α和ρ38 β需要的浓度时观察到 ρ38 γ 和 ρ38 δ 抑制(Kuma，Y. (2005) J. Biol. Chem. 280 :19472-19479)。 BIRB 796还通过上游激酶MKK6或MKK4削弱p38 MAPKs或JNKs的磷酸化。Kuma讨论因抑制剂与MAPK结合所致构象变化可影响其磷酸化位点和上游激活物停泊位点两者的结构， 从而削弱P38 MAPKs或JNKs的磷酸化的可能性。p38 MAP激酶据信在许多信号传导途径中发挥中枢作用，所述途径涉及启动和维持人类疾病例如严重哮喘和COPD的慢性、持续炎症。现在有大量文献证实p38 MAP 激酶由多种致炎细胞因子激活，其活化导致更多致炎细胞因子募集和释放。的确，来自一些临床研究的数据证实在用P38 MAP激酶抑制剂治疗过程中患者疾病活动度的有益变化。例如 Smith，S. J. (2006) Br. J. Pharmacol. 149 :393-404 描述 p38 MAP 激酶抑制剂对人巨噬细胞释放的细胞因子的抑制作用。已提议用p38 MAP激酶的抑制剂治疗慢性阻塞性肺病(C0PD)。已证明靶向p38 MAPK α / β的小分子抑制剂可有效地降低从 COPD 患者获得的细胞和组织(Smith, S. J. (2006) Br. J. Pharmacol. 149 :393-404)以及体内动物模型(Underwood, D. C. et al. (2000)279 :895-902 ；Nath, P. et al. (2006)Eur. J. Pharmacol. 544 :160-167)的各种炎症参数，所述患者通常对皮质类固醇不敏感。Irusen 及其同事也提出ρ38 ΜΑΡΚα/β通过降低细胞核中糖皮质激素受体(GR)的结合亲和力参与皮质类固醇不敏感的可能性(Irusen，E. et al.，(2002) J. Allergy Clin. Immunol.，109 649-657)。关于多种 p38MAP 激酶抑制剂，包括 AMG548、BIRB 796、VX702、SCI0469 和 SCI0323 的临床经验描述于 Lee et al. (2005) Current Med. Chem. 12, J979-2994 中。
COPD是一种其中已报道潜在炎症对吸入皮质类固醇的抗炎作用基本抵抗的疾病。 因此，治疗COPD的有效策略可以很好地发展既具有内在抗炎作用，还能够增加COPD患者肺组织对吸入皮质类固醇的敏感性的干预。Mercado et al的最新公告^)07 ；American Thoracic Society Abstract A56)证实沉默的p38 γ具有恢复对皮质类固醇的敏感性的潜能。因此用p38 MAP激酶抑制剂治疗COPD可能有“两方面”益处。但是，妨碍p38 MAP激酶抑制剂用于治疗人慢性炎性疾病的主要障碍是在患者中观察到的毒性。这已经十分严重，导致发展的许多化合物，包括上文具体提到的所有那些化合物撤出临床研制。仍然需要鉴定和开发在治疗上用作p38 MAP激酶抑制剂的新化合物，所述化合物具有改善的治疗效力，特别是在相关治疗剂量时更有效、作用更久和/或毒性更小。本发明的目的是提供以一定亚型特异性抑制P38 MAP激酶的化合物，所述化合物显示良好的抗炎效力。发明概述根据本发明，提供式(I)化合物
权利要求
1. 一种式(I)化合物其中R1是被羟基任选取代的Cp6烷基；R2是H或被羟基任选取代的CV6烷基；R3是H、C1^6烷基或CQ_3烷基C3_6环烷基，Ar是萘基或苯基环，两者中的任一个可被一个或多个独立选自C^6烷基、Cp6烷氧基、 氨基、C1^4 一或二烷基氨基的基团任选取代；L是饱和或不饱和、分支或不分支的CV8亚烷基链，其中一个或多个碳被-0-任选代替且链被一个或多个卤原子任选取代，X是包含至少一个氮原子且任选包含1或2个选自0、S和N的另外杂原子的5或6元杂芳基；Q选自a)饱和或不饱和、分支或不分支的C1,烷基链，其中至少一个碳(如1、2或3个碳) 被选自0、N、S (O)p的杂原子代替，其中所述链被一个或多个选自氧代、卤素、芳基、杂芳基或杂环基的基团任选取代，每个芳基、杂芳基或杂环基携带0-3个选自卤素、C1^6烷基、CV6烷氧基、Cp6卤代烷基、 氨基、C1^4 一或二烷基氨基的取代基，前提是与-NR3C(O)-中的羰基直接连接的原子不是氧或硫原子；和b)Cch8烷基C5_6杂环基，所述杂环基包含至少一个选自0、N和S的杂原子，和被1或2 或3个独立选自卤素、Cp6烷基、CV6烷氧基、Cp6卤代烷基、氨基、CV4 —和二烷基氨基的基团任选取代；和ρ是0、1或2 ；或其药学上可接受的盐或溶剂化物，包括其所有立体异构体和互变异构体。
2.权利要求1的式⑴化合物，其中Ar是萘基。
3.权利要求1或2的式(I)化合物，其中R1是叔丁基。
4.权利要求1-3中任一项的式(I)化合物，其中R2是甲基。
5.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物，其中R2位于对位。
6.权利要求1-5中任一项的式(I)化合物，其中L代表-(CH2)nO(CH2)m-,其中η和m独立是0、1、2、3、4、5、6或7，前提是n+m是0或整数1-7。
7.权利要求1-6中任一项的式(I)化合物，其中R3是H。
8.权利要求1-7中任一项的式(I)化合物，其中Q选自-NR3C (0) CH2OC1-J5 烷基，-NR3C (0) CH2O (CH2) 20CH3,
9.权利要求8的式⑴化合物，其中Q选自-NHC(O)CH2OCH3； -NHC (0) CH2O (CH2) 20CH3 ；-NHC (0) CH (CH3) OCH3 ；
10.权利要求1的式(I)化合物，其中化合物是式(IA)化合物(IA)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，包括其所有立体异构体和互变异构体。
11.权利要求10的式(I)化合物，其中化合物是式(IB)化合物 R1(IB)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，包括其所有立体异构体和互变异构体。
12.权利要求1的式(I)化合物，其中化合物是式(IC)化合物
13.权利要求1的式(I)化合物，其中化合物是式(ID)化合物
14.权利要求1的式(I)化合物，其中化合物选自N-((3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；4-((4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基) 吡啶-2-基甲基脲；N-((3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-N-(4-((4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘基氧基) 甲基)吡啶-2-基)-2-甲氧基丙酰胺；(R)-N-(4-((4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基) 甲基)吡啶-2-基)-2-甲氧基丙酰胺；N-((3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(甲硫基)乙酰胺；N-((3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-吗啉代乙酰胺；N-((3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；N-((3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；N- (4--(G1- (3- (3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)奈-1-基氧基)甲基吡啶-2-基)-2-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙酰胺；N- (4--(G1- (3- (3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)奈-1-基氧基)甲基吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基氨基)乙酰胺；N- (4--(G1- (3- (3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)奈-1-基氧基)甲基吡啶-2-基)-2-( 二甲基氨基)乙酰胺；N- (4-1- (3- (3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)奈-1-基氧基)甲基吡啶-2-基)-2-(甲基氨基)乙酰胺；N- (4-1- (3- (3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)奈-1-基氧基)甲基吡啶-2-基)-2- ((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)乙酰胺；1-(4--((3-甲基脲基吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)-3-(3-叔丁基-ι-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲；N- (4--(G1-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘--1-基氧基)甲基吡啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺；N- (4--(G1-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘--1-基氧基)甲基吡啶-3-基)-2-甲氧基乙氧基)乙酰胺；N- (4--(2--(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1--基氧基)乙基吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；N- (4--(2--(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1--基氧基)乙基吡啶-2-基)-2- -甲氧基乙氧基)乙酰胺；4-(2--(4--(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘--1-基氧基)乙基-1-甲基-3-(吡啶-2-基)脲；4-(2--(4--(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘--1-基氧基)乙基)-3-(卩比啶-2-基)脲；N-(2-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)乙基)吡啶-3-基)-2- -甲氧基乙氧基)乙酰胺；N-((3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；和N-(1-(2-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)乙基)-IH-咪唑-4-基)-2-甲氧基乙酰胺。
15.一种药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1-14中任一项的化合物和一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
16.权利要求1-14中任一项的式(I)化合物，所述化合物用作药物。
17.权利要求1-14中任一项的式(I)化合物，所述化合物用于治疗或预防选自以下的疾病C0PD(包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、儿科哮喘、囊性纤维化、肉状瘤病、特发性肺纤维化、变应性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎、变应性结膜炎、结膜炎、变应性皮炎、接触性皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎、继发于类风湿性关节炎或骨关节炎的炎性关节、类风湿性关节炎、胰腺炎、恶病质、抑制肿瘤包括非小细胞肺癌、乳癌、胃癌、结肠直肠癌和恶性黑素瘤的生长和转移。
18.权利要求1-14中任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防选自以下的疾病C0PD(包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、儿科哮喘、囊性纤维化、肉状瘤病、特发性肺纤维化、变应性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎、变应性结膜炎、结膜炎、变应性皮炎、接触性皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎、继发于类风湿性关节炎或骨关节炎的炎性关节、 类风湿性关节炎、胰腺炎、恶病质、抑制肿瘤包括非小细胞肺癌、乳癌、胃癌、结肠直肠癌和恶性黑素瘤的生长和转移。
19.一种治疗疾病的方法，所述疾病选自C0PD(包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、 儿科哮喘、囊性纤维化、肉状瘤病、特发性肺纤维化、变应性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎、变应性结膜炎、结膜炎、变应性皮炎、接触性皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎、继发于类风湿性关节炎或骨关节炎的炎性关节、类风湿性关节炎、胰腺炎、恶病质、抑制肿瘤包括非小细胞肺癌、乳癌、 胃癌、结肠直肠癌和恶性黑素瘤的生长和转移，所述方法包括给予受试者有效量的权利要求1-14中任一项的式(I)化合物或权利要求15的药用组合物。
全文摘要
本发明特别提供式(I)化合物，其中R1、Ar、L、X、R3和Q如在说明书中限定，所述化合物用于治疗，尤其是用于治疗炎性疾病。
文档编号A61K31/415GK102256964SQ200980139555
公开日2011年11月23日 申请日期2009年10月2日 优先权日2008年10月2日
发明者C·E·沙伦, D·M·A·塔代, J·G·威廉斯, J·金-昂德伍德, P·J·默里, P·斯特隆, S·C·赫斯特, S·T·奥尼恩斯, W·G·拉佩波特, 伊藤一洋 申请人:瑞斯比维特有限公司
技术领域：
本发明涉及为P38促分裂原活化蛋白激酶的抑制剂(本文称为P38MAP激酶抑制剂)、特别是其α和Y激酶亚型的抑制剂的化合物，及其在治疗，包括在药物组合，特别是在治疗炎性疾病，包括肺的炎性疾病如COPD中的用途。
背景技术：
已鉴定4种p38 MAPK同种型(分别是α，β，γ和δ )，各自表现出组织特异性表达方式。p38 MAPK α和β同种型无所不在地表达在身体各处，可见于许多不同的细胞类型。p38 MAPK α和β同种型受某些已知的小分子p38 MAI3K抑制剂抑制。因为这些同种型的普遍表达方式和化合物的脱靶作用，所以较早一代化合物的毒性高。更多近代抑制剂被改良以对p38 MAPK α和β同种型呈高度选择性，且具有更宽的安全限度。关于p38 MAPKy和δ同种型所知较少。这些同种型表达于特异性组织/细胞中 (与ρ38α和ρ38β同种型不同)。p38 MAPK-δ亚型更多地表达于胰腺、睾丸、肺、小肠和肾脏中。在巨噬细胞中也是很丰富的(Smith, S. J. (2006)Br. J. Pharmacol. 149 =393-404), 并可于中性粒细胞、CD4+ T细胞和内皮细胞中检测到(www. genecard. org，Karin，K. (1999) J. Immunol.)。关于p38 MAPKy所知极少，但其更多表达于脑和心脏，以及淋巴细胞和巨噬细胞中(www. genecard. org)。目前尚无p38 MAPK- γ和-δ的选择性小分子抑制剂，但已知一种现有的化合物， BIRB 796，具有全亚型(pan-isoform)抑制活性。在化合物浓度高于抑制ρ38α和ρ38 β需要的浓度时观察到 ρ38 γ 和 ρ38 δ 抑制(Kuma，Y. (2005) J. Biol. Chem. 280 :19472-19479)。 BIRB 796还通过上游激酶MKK6或MKK4削弱p38 MAPKs或JNKs的磷酸化。Kuma讨论因抑制剂与MAPK结合所致构象变化可影响其磷酸化位点和上游激活物停泊位点两者的结构， 从而削弱P38 MAPKs或JNKs的磷酸化的可能性。p38 MAP激酶据信在许多信号传导途径中发挥中枢作用，所述途径涉及启动和维持人类疾病例如严重哮喘和COPD的慢性、持续炎症。现在有大量文献证实p38 MAP 激酶由多种致炎细胞因子激活，其活化导致更多致炎细胞因子募集和释放。的确，来自一些临床研究的数据证实在用P38 MAP激酶抑制剂治疗过程中患者疾病活动度的有益变化。例如 Smith，S. J. (2006) Br. J. Pharmacol. 149 :393-404 描述 p38 MAP 激酶抑制剂对人巨噬细胞释放的细胞因子的抑制作用。已提议用p38 MAP激酶的抑制剂治疗慢性阻塞性肺病(C0PD)。已证明靶向p38 MAPK α / β的小分子抑制剂可有效地降低从 COPD 患者获得的细胞和组织(Smith, S. J. (2006) Br. J. Pharmacol. 149 :393-404)以及体内动物模型(Underwood, D. C. et al. (2000)279 :895-902 ；Nath, P. et al. (2006)Eur. J. Pharmacol. 544 :160-167)的各种炎症参数，所述患者通常对皮质类固醇不敏感。Irusen 及其同事也提出ρ38 ΜΑΡΚα/β通过降低细胞核中糖皮质激素受体(GR)的结合亲和力参与皮质类固醇不敏感的可能性(Irusen，E. et al.，(2002) J. Allergy Clin. Immunol.，109 649-657)。关于多种 p38MAP 激酶抑制剂，包括 AMG548、BIRB 796、VX702、SCI0469 和 SCI0323 的临床经验描述于 Lee et al. (2005) Current Med. Chem. 12, J979-2994 中。
COPD是一种其中已报道潜在炎症对吸入皮质类固醇的抗炎作用基本抵抗的疾病。 因此，治疗COPD的有效策略可以很好地发展既具有内在抗炎作用，还能够增加COPD患者肺组织对吸入皮质类固醇的敏感性的干预。Mercado et al的最新公告^)07 ；American Thoracic Society Abstract A56)证实沉默的p38 γ具有恢复对皮质类固醇的敏感性的潜能。因此用p38 MAP激酶抑制剂治疗COPD可能有“两方面”益处。但是，妨碍p38 MAP激酶抑制剂用于治疗人慢性炎性疾病的主要障碍是在患者中观察到的毒性。这已经十分严重，导致发展的许多化合物，包括上文具体提到的所有那些化合物撤出临床研制。仍然需要鉴定和开发在治疗上用作p38 MAP激酶抑制剂的新化合物，所述化合物具有改善的治疗效力，特别是在相关治疗剂量时更有效、作用更久和/或毒性更小。本发明的目的是提供以一定亚型特异性抑制P38 MAP激酶的化合物，所述化合物显示良好的抗炎效力。发明概述根据本发明，提供式(I)化合物
权利要求
1. 一种式(I)化合物其中R1是被羟基任选取代的Cp6烷基；R2是H或被羟基任选取代的CV6烷基；R3是H、C1^6烷基或CQ_3烷基C3_6环烷基，Ar是萘基或苯基环，两者中的任一个可被一个或多个独立选自C^6烷基、Cp6烷氧基、 氨基、C1^4 一或二烷基氨基的基团任选取代；L是饱和或不饱和、分支或不分支的CV8亚烷基链，其中一个或多个碳被-0-任选代替且链被一个或多个卤原子任选取代，X是包含至少一个氮原子且任选包含1或2个选自0、S和N的另外杂原子的5或6元杂芳基；Q选自a)饱和或不饱和、分支或不分支的C1,烷基链，其中至少一个碳(如1、2或3个碳) 被选自0、N、S (O)p的杂原子代替，其中所述链被一个或多个选自氧代、卤素、芳基、杂芳基或杂环基的基团任选取代，每个芳基、杂芳基或杂环基携带0-3个选自卤素、C1^6烷基、CV6烷氧基、Cp6卤代烷基、 氨基、C1^4 一或二烷基氨基的取代基，前提是与-NR3C(O)-中的羰基直接连接的原子不是氧或硫原子；和b)Cch8烷基C5_6杂环基，所述杂环基包含至少一个选自0、N和S的杂原子，和被1或2 或3个独立选自卤素、Cp6烷基、CV6烷氧基、Cp6卤代烷基、氨基、CV4 —和二烷基氨基的基团任选取代；和ρ是0、1或2 ；或其药学上可接受的盐或溶剂化物，包括其所有立体异构体和互变异构体。
2.权利要求1的式⑴化合物，其中Ar是萘基。
3.权利要求1或2的式(I)化合物，其中R1是叔丁基。
4.权利要求1-3中任一项的式(I)化合物，其中R2是甲基。
5.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物，其中R2位于对位。
6.权利要求1-5中任一项的式(I)化合物，其中L代表-(CH2)nO(CH2)m-,其中η和m独立是0、1、2、3、4、5、6或7，前提是n+m是0或整数1-7。
7.权利要求1-6中任一项的式(I)化合物，其中R3是H。
8.权利要求1-7中任一项的式(I)化合物，其中Q选自-NR3C (0) CH2OC1-J5 烷基，-NR3C (0) CH2O (CH2) 20CH3,
9.权利要求8的式⑴化合物，其中Q选自-NHC(O)CH2OCH3； -NHC (0) CH2O (CH2) 20CH3 ；-NHC (0) CH (CH3) OCH3 ；
10.权利要求1的式(I)化合物，其中化合物是式(IA)化合物(IA)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，包括其所有立体异构体和互变异构体。
11.权利要求10的式(I)化合物，其中化合物是式(IB)化合物 R1(IB)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，包括其所有立体异构体和互变异构体。
12.权利要求1的式(I)化合物，其中化合物是式(IC)化合物
13.权利要求1的式(I)化合物，其中化合物是式(ID)化合物
14.权利要求1的式(I)化合物，其中化合物选自N-((3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；4-((4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)甲基) 吡啶-2-基甲基脲；N-((3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；(S)-N-(4-((4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)萘基氧基) 甲基)吡啶-2-基)-2-甲氧基丙酰胺；(R)-N-(4-((4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基) 甲基)吡啶-2-基)-2-甲氧基丙酰胺；N-((3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(甲硫基)乙酰胺；N-((3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-吗啉代乙酰胺；N-((3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；N-((3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；N- (4--(G1- (3- (3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)奈-1-基氧基)甲基吡啶-2-基)-2-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙酰胺；N- (4--(G1- (3- (3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)奈-1-基氧基)甲基吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基氨基)乙酰胺；N- (4--(G1- (3- (3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)奈-1-基氧基)甲基吡啶-2-基)-2-( 二甲基氨基)乙酰胺；N- (4-1- (3- (3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)奈-1-基氧基)甲基吡啶-2-基)-2-(甲基氨基)乙酰胺；N- (4-1- (3- (3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)奈-1-基氧基)甲基吡啶-2-基)-2- ((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)乙酰胺；1-(4--((3-甲基脲基吡啶-4-基)甲氧基)萘-1-基)-3-(3-叔丁基-ι-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲；N- (4--(G1-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘--1-基氧基)甲基吡啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺；N- (4--(G1-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘--1-基氧基)甲基吡啶-3-基)-2-甲氧基乙氧基)乙酰胺；N- (4--(2--(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1--基氧基)乙基吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；N- (4--(2--(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1--基氧基)乙基吡啶-2-基)-2- -甲氧基乙氧基)乙酰胺；4-(2--(4--(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘--1-基氧基)乙基-1-甲基-3-(吡啶-2-基)脲；4-(2--(4--(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘--1-基氧基)乙基)-3-(卩比啶-2-基)脲；N-(2-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)乙基)吡啶-3-基)-2- -甲氧基乙氧基)乙酰胺；N-((3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)甲基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；和N-(1-(2-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)乙基)-IH-咪唑-4-基)-2-甲氧基乙酰胺。
15.一种药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1-14中任一项的化合物和一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
16.权利要求1-14中任一项的式(I)化合物，所述化合物用作药物。
17.权利要求1-14中任一项的式(I)化合物，所述化合物用于治疗或预防选自以下的疾病C0PD(包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、儿科哮喘、囊性纤维化、肉状瘤病、特发性肺纤维化、变应性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎、变应性结膜炎、结膜炎、变应性皮炎、接触性皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎、继发于类风湿性关节炎或骨关节炎的炎性关节、类风湿性关节炎、胰腺炎、恶病质、抑制肿瘤包括非小细胞肺癌、乳癌、胃癌、结肠直肠癌和恶性黑素瘤的生长和转移。
18.权利要求1-14中任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防选自以下的疾病C0PD(包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、儿科哮喘、囊性纤维化、肉状瘤病、特发性肺纤维化、变应性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎、变应性结膜炎、结膜炎、变应性皮炎、接触性皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎、继发于类风湿性关节炎或骨关节炎的炎性关节、 类风湿性关节炎、胰腺炎、恶病质、抑制肿瘤包括非小细胞肺癌、乳癌、胃癌、结肠直肠癌和恶性黑素瘤的生长和转移。
19.一种治疗疾病的方法，所述疾病选自C0PD(包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、 儿科哮喘、囊性纤维化、肉状瘤病、特发性肺纤维化、变应性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎、变应性结膜炎、结膜炎、变应性皮炎、接触性皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎、继发于类风湿性关节炎或骨关节炎的炎性关节、类风湿性关节炎、胰腺炎、恶病质、抑制肿瘤包括非小细胞肺癌、乳癌、 胃癌、结肠直肠癌和恶性黑素瘤的生长和转移，所述方法包括给予受试者有效量的权利要求1-14中任一项的式(I)化合物或权利要求15的药用组合物。
全文摘要
本发明特别提供式(I)化合物，其中R1、Ar、L、X、R3和Q如在说明书中限定，所述化合物用于治疗，尤其是用于治疗炎性疾病。
文档编号A61K31/415GK102256964SQ200980139555
公开日2011年11月23日 申请日期2009年10月2日 优先权日2008年10月2日
发明者C·E·沙伦, D·M·A·塔代, J·G·威廉斯, J·金-昂德伍德, P·J·默里, P·斯特隆, S·C·赫斯特, S·T·奥尼恩斯, W·G·拉佩波特, 伊藤一洋 申请人:瑞斯比维特有限公司
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