新的释放no的类固醇衍生物的制作方法
专利名称：新的释放no的类固醇衍生物的制作方法
新的释放NO的类固醇衍生物本发明涉及已知类固醇的硝氧基衍生物、它们的制备方法、含这些化合物的药用组合物，和用这些化合物和组合物治疗其中通常施用已知类固醇、类固醇母体或前体的疾病的方法，它们与已知类固醇相比，在药理特性方面效益增加且副作用较少或较弱。因此，根据母体药物的活性，本发明化合物可作为在外周水平上具有抗炎活性、免疫抑制活性、血管抑制/血管发生活性、抗关节炎活性的药物，用于治疗以神经系统的发炎和创伤为基础的神经变性疾病、治疗呼吸疾病例如哮喘和COPD ；用于激素替代疗法，优选用于绝经后治疗；用于风湿性疾病治疗；用于肾病治疗；用于眼病例如高眼压、年龄相关的黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病视网膜病、高血压性视网膜病和视网膜血管病变治疗；用于皮肤病治疗；用于自身免疫疾病治疗；用于肿瘤处理治疗；用于治疗影响肠胃系统的炎性疾病。在现有技术中，已有关于类固醇的硝氧基衍生物也可用作治疗冠状动脉功能不全或心绞痛的心血管药物的描述。例如，在德国专利DE 2，222，491中描述了在21位具有-CH2-O-NO2基团的孕烷衍生物的制备方法。据所述专利称，所述衍生物具有亲心性(cardiotropic)活性。该活性代表所述化合物的缺点，因为它们改变心律(cardiac frequency) 0在USP 3，494，941中描述了 3_羟基-甲基留烷(extrane)或甲基留_4烯_3酮 (extr-4 en-3 one)的类固醇衍生物，此类衍生物作为血管舒张药用于治疗心脏病变例如冠脉动脉功能不全和心绞痛。在所述化合物的结构中，ONO2基团位于亚烷基链的自由端，该亚烷基链通过醚键与类固醇的17位连接。按所述专利所述，在类固醇结构的3位和16位上也可具有硝酸酯基团。该专利化合物可同样存在有关影响心律作用的上述缺点。在USP 3，183，252中描述了其中烷基通过碳-碳键与孕烷结构连接的16-硝酸酯-烷基孕烷的衍生物。所述专利化合物可用作血管舒张药。可同样存在以上现有技术报道的缺点。在WO 98/15568和WO 03/064443中，本发明申请人描述了类固醇化合物的硝酸酯，其中在类固醇结构和硝氧基之间嵌入二价连接基团。与相应前体相比，所述化合物显示出良好效力和/或良好耐受性。在专利申请WO 00/61604中，本发明申请人描述了具有各种连接基团的类固醇化合物的硝氧基衍生物，这些连接基团在一端具有硝氧基基团而在另一端与类固醇化合物共价连接。在所述申请中，用途涉及可用于治疗氧化应激患者的化合物。所述化合物分子中也含有二价连接基团，该连接基团必须能阻止游离基生成，根据其中报道的试验选择此类基团。在EP 1 336 602中描述了新的可释放氧化氮的药理化合物和它们防止和治疗炎症、缺血、变性和增生疾病的用途。与典型硝酸酯血管舒张药物相比，这些化合物的吸收较慢。在这些化合物中，公开了类固醇硝基衍生物。在WO 00/499993中描述了在3，11，17或21位被硝酸酯任选取代的亚硝酸酯、硝酸酯、硫代亚硝酸酯或硫代硝酸酯类固醇衍生物。本申请人惊奇地且预料之外地发现了一组释放氧化氮的化合物，与现有技术中已知化合物相比，此类化合物的生物利用度较好和/或释放NO的时间较长。一般而言，与现有技术相应化合物相比，本发明化合物具有较好可药性。本发明目的为通式(I)化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体
权利要求
1.式(I)化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体
其中R1为-H，或R1选自(A)-R1-CH (NHR2) -C (0) -O-Y(B)-R1-CH (COOH) NH-C (0) -Y(C)-R1-CH (COOH) -O-C (0) -Y(D)-C (0) CH (R3) -NH-C (0) -Y(E)-C (0) CH2-CH (R4) -NH-C (0) -Y
自中选^ 其R1R1-C (0) -S-CH2-、-C (0) O-CH (CH3) _、-C (0) O-CH2-； Rlb)-C (0) -CH2-、-C (0) - (CH2) 2-； R2 为-H 或-C (O)CH3;R3为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2) 2_、苄基； R4为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2) 2_、苄基； Z 为-C(O)或-C(O)-X"，其中 X"为 0、S 或 NR11, 其中R11为^1或C1-C4烷基； R2为直链或支链C1-Cltl亚烷基； R3为H或直链或支链C1-C4烷基； R4 为-H、-CH3 ； R4a 为-H，或R4和R4a—起为=CH2 ； R5 为-H、Cl ； R6 为-H、Cl、F、CH3 ； R6a 为-H ；
或&和& 一起为双键； R7a 为 H,或&和Rm—起为=0; R8 为 H、Cl，或R7和& 一起为式(V)基团R8a 为 H, R9 为-H，或R8a和& 一起为双键 R10 为-OH,R10a 为 H,或R10和Rltla—起为=0;R11 为-H、-Cl、-F ； R12 为-H、CH3 ；其中礼、1^、1 5、1 6、1^、1 7、1^、1 8、1^、1 9、1 1(1、1^可在α或β位连接至类固醇结构的相应碳原子； Y选自-R13-CH(ONO2)R14-R13-CH (ONO2) - (CR15R16) t_CH (ONO2) R14-[(CH2)。-X] p- [ (CH2) r-X] s- (CH2) q- (CR15R16) t_CH (ONO2) R14-[(CH2)。-Χ] p- [ (CH2) r-X] s- (CH2) q-CH (ONO2) - (CR15R16) t_CH (ONO2) R14其中R13为直链或支链C1-Cltl亚烷基；R14为H或直链或支链C1-C4烷基；R15和R16为H或直链或支链C「C1(1亚烷基；ο禾口 r为1-6的整数；P和s为1-6的整数；q为0-6的整数；t为0-6的整数；X为0、S或NR17，其中R17为H或CfC4烷基； 不包括以下式⑴结构
2.权利要求1的化合物，其中凡为-H。
3.权利要求1的化合物，其中队为(F)-(Z)-Y 其中Z 为-C(O)或-C (O)-X"，其中 X"为 O、S 或 NR11, 其中R11为^1或C1-C4烷基；Y选自-R13-CH(ONO2)R14-R13-CH (ONO2) - (CR15R16) t_CH (ONO2) R14-[(CH2)。-X] p- [ (CH2) r-X] s- (CH2) q- (CR15R16) t_CH (ONO2) R14-[(CH2)。-Χ] p- [ (CH2) r-X] s- (CH2) q-CH (ONO2) - (CR15R16) t_CH (ONO2) R14其中R13为直链或支链C1-Cltl亚烷基， I^14 为 H 或-CH3,每次出现时，R15和R16独立为H或-CH3, ο和r为1-4的整数， P和s为1-4的整数， q为0-4的整数， t为 或1 X为0。
4.权利要求1的化合物，其中R1为
其中 Y选自-R13-CH(ONO2)R14-R13-CH (ONO2) - (CR15R16) t_CH (ONO2) R14 -[(CH2)。-X] p- [ (CH2) r-X] s- (CH2) q- (CR15R16) t_CH (ONO2) R14其中R13为直链或支链C1-Cltl亚烷基， 札4为H或-CH3,每次出现时，R15和R16独立为H或-CH3, ο和r为1-4的整数， P和s为1-4的整数， q为0-4的整数， t为 或1， X为0。
5.权利要求1的化合物， 其中R1为(A)-R1-CH (NHR2) -C (0) -O-Y(B)-R1-CH (COOH) NH-C (0) -Y(C)-R1-CH (COOH) -O-C (0) -Y(D)-C (0) CH (R3) -NH-C (0) -Y(E)-C (0) CH2-CH (R4) -NH-C (0) -Y 其中Y选自-R13-CH(ONO2)R14-R13-CH (ONO2) - (CR15R16) t_CH (ONO2) R14 其中R13为直链或支链C1-Cltl亚烷基， 队4为H或-CH3,每次出现时，R15和R16独立为H或-CH3, t为 或1。
6.权利要求5的化合物，其中 Rla)的R1为
- 或Rlb)的 R1 为-C(O)-CH2-, R3 为 H 或-CH3, R4 为-H 或-CH3。
7.权利要求1的化合物，所述化合物选自以下
8.权利要求1的化合物，所述化合物作为药物使用。
9.权利要求1-7中任一项的化合物，所述化合物用于治疗炎性疾病。
10.权利要求1-7中任一项的化合物，所述化合物用于治疗风湿病、肾和支气管疾病、 眼和皮肤疾病、自身免疫病、肿瘤病症，也与化疗和/或放疗联用，用于治疗神经变性疾病例如因创伤所致脊髓损害，和用于移植后治疗。
11.权利要求1-7中任一项的化合物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
12.权利要求1-7中任一项的化合物在制备用于治疗风湿病、肾和支气管疾病、眼和皮肤疾病、自身免疫病、肿瘤病症，也与化疗和/或放疗治疗联用，用于治疗神经变性疾病例如创伤所致脊髓损害和移植后治疗的药物中的用途。
13. 一种药用组合物，所述组合物含药学上有效量的至少权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体。本发明化合物用于治疗其中通常施用已知类固醇、类固醇母体或前体的疾病，与已知类固醇相比，所述化合物在药理学特性方面的效益增加且副作用较少或较弱。
文档编号A61K31/57GK102186874SQ200980139570
公开日2011年9月14日 申请日期2009年7月24日 优先权日2008年8月5日
发明者F·贝内迪尼, L·卡扎尼加, E·翁吉尼, S·比翁迪 申请人:尼科克斯公司
新的释放NO的类固醇衍生物本发明涉及已知类固醇的硝氧基衍生物、它们的制备方法、含这些化合物的药用组合物，和用这些化合物和组合物治疗其中通常施用已知类固醇、类固醇母体或前体的疾病的方法，它们与已知类固醇相比，在药理特性方面效益增加且副作用较少或较弱。因此，根据母体药物的活性，本发明化合物可作为在外周水平上具有抗炎活性、免疫抑制活性、血管抑制/血管发生活性、抗关节炎活性的药物，用于治疗以神经系统的发炎和创伤为基础的神经变性疾病、治疗呼吸疾病例如哮喘和COPD ；用于激素替代疗法，优选用于绝经后治疗；用于风湿性疾病治疗；用于肾病治疗；用于眼病例如高眼压、年龄相关的黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病视网膜病、高血压性视网膜病和视网膜血管病变治疗；用于皮肤病治疗；用于自身免疫疾病治疗；用于肿瘤处理治疗；用于治疗影响肠胃系统的炎性疾病。在现有技术中，已有关于类固醇的硝氧基衍生物也可用作治疗冠状动脉功能不全或心绞痛的心血管药物的描述。例如，在德国专利DE 2，222，491中描述了在21位具有-CH2-O-NO2基团的孕烷衍生物的制备方法。据所述专利称，所述衍生物具有亲心性(cardiotropic)活性。该活性代表所述化合物的缺点，因为它们改变心律(cardiac frequency) 0在USP 3，494，941中描述了 3_羟基-甲基留烷(extrane)或甲基留_4烯_3酮 (extr-4 en-3 one)的类固醇衍生物，此类衍生物作为血管舒张药用于治疗心脏病变例如冠脉动脉功能不全和心绞痛。在所述化合物的结构中，ONO2基团位于亚烷基链的自由端，该亚烷基链通过醚键与类固醇的17位连接。按所述专利所述，在类固醇结构的3位和16位上也可具有硝酸酯基团。该专利化合物可同样存在有关影响心律作用的上述缺点。在USP 3，183，252中描述了其中烷基通过碳-碳键与孕烷结构连接的16-硝酸酯-烷基孕烷的衍生物。所述专利化合物可用作血管舒张药。可同样存在以上现有技术报道的缺点。在WO 98/15568和WO 03/064443中，本发明申请人描述了类固醇化合物的硝酸酯，其中在类固醇结构和硝氧基之间嵌入二价连接基团。与相应前体相比，所述化合物显示出良好效力和/或良好耐受性。在专利申请WO 00/61604中，本发明申请人描述了具有各种连接基团的类固醇化合物的硝氧基衍生物，这些连接基团在一端具有硝氧基基团而在另一端与类固醇化合物共价连接。在所述申请中，用途涉及可用于治疗氧化应激患者的化合物。所述化合物分子中也含有二价连接基团，该连接基团必须能阻止游离基生成，根据其中报道的试验选择此类基团。在EP 1 336 602中描述了新的可释放氧化氮的药理化合物和它们防止和治疗炎症、缺血、变性和增生疾病的用途。与典型硝酸酯血管舒张药物相比，这些化合物的吸收较慢。在这些化合物中，公开了类固醇硝基衍生物。在WO 00/499993中描述了在3，11，17或21位被硝酸酯任选取代的亚硝酸酯、硝酸酯、硫代亚硝酸酯或硫代硝酸酯类固醇衍生物。本申请人惊奇地且预料之外地发现了一组释放氧化氮的化合物，与现有技术中已知化合物相比，此类化合物的生物利用度较好和/或释放NO的时间较长。一般而言，与现有技术相应化合物相比，本发明化合物具有较好可药性。本发明目的为通式(I)化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体
权利要求
1.式(I)化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体
其中R1为-H，或R1选自(A)-R1-CH (NHR2) -C (0) -O-Y(B)-R1-CH (COOH) NH-C (0) -Y(C)-R1-CH (COOH) -O-C (0) -Y(D)-C (0) CH (R3) -NH-C (0) -Y(E)-C (0) CH2-CH (R4) -NH-C (0) -Y
自中选^ 其R1R1-C (0) -S-CH2-、-C (0) O-CH (CH3) _、-C (0) O-CH2-； Rlb)-C (0) -CH2-、-C (0) - (CH2) 2-； R2 为-H 或-C (O)CH3;R3为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2) 2_、苄基； R4为-H、-CH3、异丙基、异丁基、仲丁基、甲硫基-(CH2) 2_、苄基； Z 为-C(O)或-C(O)-X"，其中 X"为 0、S 或 NR11, 其中R11为^1或C1-C4烷基； R2为直链或支链C1-Cltl亚烷基； R3为H或直链或支链C1-C4烷基； R4 为-H、-CH3 ； R4a 为-H，或R4和R4a—起为=CH2 ； R5 为-H、Cl ； R6 为-H、Cl、F、CH3 ； R6a 为-H ；
或&和& 一起为双键； R7a 为 H,或&和Rm—起为=0; R8 为 H、Cl，或R7和& 一起为式(V)基团R8a 为 H, R9 为-H，或R8a和& 一起为双键 R10 为-OH,R10a 为 H,或R10和Rltla—起为=0;R11 为-H、-Cl、-F ； R12 为-H、CH3 ；其中礼、1^、1 5、1 6、1^、1 7、1^、1 8、1^、1 9、1 1(1、1^可在α或β位连接至类固醇结构的相应碳原子； Y选自-R13-CH(ONO2)R14-R13-CH (ONO2) - (CR15R16) t_CH (ONO2) R14-[(CH2)。-X] p- [ (CH2) r-X] s- (CH2) q- (CR15R16) t_CH (ONO2) R14-[(CH2)。-Χ] p- [ (CH2) r-X] s- (CH2) q-CH (ONO2) - (CR15R16) t_CH (ONO2) R14其中R13为直链或支链C1-Cltl亚烷基；R14为H或直链或支链C1-C4烷基；R15和R16为H或直链或支链C「C1(1亚烷基；ο禾口 r为1-6的整数；P和s为1-6的整数；q为0-6的整数；t为0-6的整数；X为0、S或NR17，其中R17为H或CfC4烷基； 不包括以下式⑴结构
2.权利要求1的化合物，其中凡为-H。
3.权利要求1的化合物，其中队为(F)-(Z)-Y 其中Z 为-C(O)或-C (O)-X"，其中 X"为 O、S 或 NR11, 其中R11为^1或C1-C4烷基；Y选自-R13-CH(ONO2)R14-R13-CH (ONO2) - (CR15R16) t_CH (ONO2) R14-[(CH2)。-X] p- [ (CH2) r-X] s- (CH2) q- (CR15R16) t_CH (ONO2) R14-[(CH2)。-Χ] p- [ (CH2) r-X] s- (CH2) q-CH (ONO2) - (CR15R16) t_CH (ONO2) R14其中R13为直链或支链C1-Cltl亚烷基， I^14 为 H 或-CH3,每次出现时，R15和R16独立为H或-CH3, ο和r为1-4的整数， P和s为1-4的整数， q为0-4的整数， t为 或1 X为0。
4.权利要求1的化合物，其中R1为
其中 Y选自-R13-CH(ONO2)R14-R13-CH (ONO2) - (CR15R16) t_CH (ONO2) R14 -[(CH2)。-X] p- [ (CH2) r-X] s- (CH2) q- (CR15R16) t_CH (ONO2) R14其中R13为直链或支链C1-Cltl亚烷基， 札4为H或-CH3,每次出现时，R15和R16独立为H或-CH3, ο和r为1-4的整数， P和s为1-4的整数， q为0-4的整数， t为 或1， X为0。
5.权利要求1的化合物， 其中R1为(A)-R1-CH (NHR2) -C (0) -O-Y(B)-R1-CH (COOH) NH-C (0) -Y(C)-R1-CH (COOH) -O-C (0) -Y(D)-C (0) CH (R3) -NH-C (0) -Y(E)-C (0) CH2-CH (R4) -NH-C (0) -Y 其中Y选自-R13-CH(ONO2)R14-R13-CH (ONO2) - (CR15R16) t_CH (ONO2) R14 其中R13为直链或支链C1-Cltl亚烷基， 队4为H或-CH3,每次出现时，R15和R16独立为H或-CH3, t为 或1。
6.权利要求5的化合物，其中 Rla)的R1为
- 或Rlb)的 R1 为-C(O)-CH2-, R3 为 H 或-CH3, R4 为-H 或-CH3。
7.权利要求1的化合物，所述化合物选自以下
8.权利要求1的化合物，所述化合物作为药物使用。
9.权利要求1-7中任一项的化合物，所述化合物用于治疗炎性疾病。
10.权利要求1-7中任一项的化合物，所述化合物用于治疗风湿病、肾和支气管疾病、 眼和皮肤疾病、自身免疫病、肿瘤病症，也与化疗和/或放疗联用，用于治疗神经变性疾病例如因创伤所致脊髓损害，和用于移植后治疗。
11.权利要求1-7中任一项的化合物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
12.权利要求1-7中任一项的化合物在制备用于治疗风湿病、肾和支气管疾病、眼和皮肤疾病、自身免疫病、肿瘤病症，也与化疗和/或放疗治疗联用，用于治疗神经变性疾病例如创伤所致脊髓损害和移植后治疗的药物中的用途。
13. 一种药用组合物，所述组合物含药学上有效量的至少权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体。本发明化合物用于治疗其中通常施用已知类固醇、类固醇母体或前体的疾病，与已知类固醇相比，所述化合物在药理学特性方面的效益增加且副作用较少或较弱。
文档编号A61K31/57GK102186874SQ200980139570
公开日2011年9月14日 申请日期2009年7月24日 优先权日2008年8月5日
发明者F·贝内迪尼, L·卡扎尼加, E·翁吉尼, S·比翁迪 申请人:尼科克斯公司
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