生产可控释放口服剂型的方法
专利名称：生产可控释放口服剂型的方法
生产可控释放口服剂型的方法本发明涉及一种生产具有可控的活性成分释放的固体口服剂型的方法，所述剂型包含至少一种活性成分、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物、任选水溶性聚合物或亲油添加剂和任选其它常规赋形剂，其中该混合物或部分该混合物在60-200°C的温度下在挤出机中进行加工。具有可控释放的所谓的长效制剂或缓释药物剂型由于改进的持久疗效和剂型需较不频繁给药这一事实而在药物治疗中变得越来越重要。除了其中释放通过包衣控制的包衣缓释剂型外，基质剂型的使用变得更常见，其中活性成分嵌入基质中而存在，在与胃液或肠液接触时由基质缓慢扩散出来。这些剂型可通过各种技术如直接压片或湿法制粒生产。 常用的基质模型为易浸蚀物质或胶凝剂如羟丙基甲基纤维素或黄原胶，其与含水介质接触时控制释放。这些产品和方法的缺点是释放大大取决于制粒模式、原料和粒状颗粒的粒度、压缩力和盐含量或释放介质的渗透性。在每片和每批释放方面通常存在各种变型。此外，该类片剂通常显示出机械稳定性不够，这意味着低抗压碎性和高脆性。EP-A 1166776描述了一种生产具有缓释作用的口服剂型的方法，其中通过加热至 40-130°C将聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物与活性成分一起制粒。制粒通过软化聚乙酸乙烯酯得到粘性材料并且粉状颗粒由此粘结得到粒状颗粒进行。由此就活性成分释放和剂型机械稳定性而言所达到的结果是相当好的。然而，由此获得的颗粒显示出某些缺点，例如在所形成粒状颗粒的粒度和孔隙率方面，对释放有影响。该方法由此变得更难控制。EP-A 1138321同样描述了来自聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物的片剂，其通过物理粉末混合物直接压片或常规制粒技术生产并且同样显示出所述缺点。本发明的目的是找到一种避免这些缺点并由此获得极具再现性的释放和机械非常稳定的剂型的方法。此外，预期该方法简单且极具再现性地进行。该目的已经根据本发明通过生产具有可控的活性成分释放的固体口服剂型的方法实现，所述剂型包含如下成分的混合物a)至少一种活性成分，b)聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物，其中组分a)和b)的混合物通过在50_200°C的温度下在挤出机中共同加工a)和 b)获得。挤出在2-25MPa，优选3_20MPa，特别优选5_15MPa的压力下进行。挤出混合物的孔隙率小于10体积％，优选小于5体积％，特别优选小于1体积％。合适的话，可以进一步使用水溶性聚合物或亲油添加剂作为组分C)。合适的话，可以使用其它常规赋形剂作为组分d)。这些组分c)和/或d)在挤出机中同样掺入组分a) 和b)的混合物中。就本发明而言可控释放尤其指缓释(也称为持续释放)。根据本发明，小于80% 的活性成分在3小时内释放。
a)、b)以及任选c)和d)的总量为100重量％。原则上可以使用可在工艺条件下稳定加工的任何活性成分作为组分a)。加工的活性成分尤其为需要持续释放的那些。活性成分的用量取决于活性成分的药物相关剂量。这里可以提及以下实例苯并二氮杂革、抗高血压药、维生素、细胞抑制剂、麻醉药、抗精神病药、抗抑郁药、抗生素、抗真菌药、杀真菌药、化疗药、泌尿用药、血小板聚集抑制剂、磺酰胺、解痉药、激素、免疫球蛋白、血清、甲状腺治疗药、精神活性药物、抗帕金森药和其他抗运动机能亢进药、眼科用药、神经病变制剂、钙代谢调节剂、肌肉松弛剂、麻醉药、 降脂药、肝病治疗药、冠心病药、强心药、免疫治疗药、调节肽及其抑制剂、催眠药、镇静药、 妇科用药、痛风治疗药、纤维蛋白溶解药、酶制剂和转运蛋白、酶抑制剂、催吐药、灌流促进药(perfusion promoters)、利尿药、诊断助剂、皮质激素类、胆碱能药、胆道治疗药、抗哮喘药、支气管扩张药(bronchospasmolytics)、β受体阻断剂、钙通道阻断药、ACE抑制剂、动脉硬化治疗药、抗炎药、抗凝血药、抗低血压药、抗低血糖药、抗高血压药、抗纤溶药、抗癫痫药、止吐药、解毒药、抗糖尿病药、抗心律失常药、抗贫血药、抗过敏药、驱肠虫药、镇痛药、回苏剂、醛固酮拮抗剂、减肥药。该方法特别适合在25°C下在水中溶解度小于20mg/ml，尤其是小于10mg/ml的活性成分。然而，在水中溶解度较大如高达100mg/ml的活性成分也可以借助本发明方法加工。聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物用作组分b)，其中聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮以6 4-9 1，优选8 2的重量比存在。在挤出物中使用基于挤出物总量为至少20重量％的组分b)。它取决于活性成分的剂量为至多99. 9重量％。乙酸乙烯酯的均聚物称为本发明聚乙酸乙烯酯。聚乙酸乙烯酯可以具有的分子量为20000-1000000，优选450000道尔顿。N-乙烯吡咯烷酮的均聚物，尤其是菲肯切尔K值为30的聚乙烯吡咯烷酮称为本发明聚乙烯吡咯烷酮。聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮K30 的合适预配制混合物以:Kollidon SR由BASF市售。聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物可通过将聚乙烯吡咯烷酮溶解于聚乙酸乙烯酯颗粒粒度为100-300nm的聚乙酸乙烯酯细颗粒水分散体中并且随后喷雾干燥由此获得的混合物而获得。还可行的是在喷雾干燥过程中使用隔离剂如二氧化硅。为了确保两种聚合物在水中或在喷雾干燥过程中不混合，它们以两相体系存在，该两相体系不代表物理混合物且不能在不破坏结构体的情况下分离。除了聚乙酸乙烯酯外，用于生产预配制混合物的聚乙酸乙烯酯分散体还可以包含保护胶体以稳定水分散体，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠或其混合物。 用于生产预配制混合物的合适聚乙酸乙烯酯细颗粒水分散体例如以Kollieoat SR30D由 BASF市售，其固体含量为30重量％且包含27重量％聚乙酸乙烯酯、2. 7重量％聚乙烯吡咯烷酮K30和0. 3重量％十二烷基硫酸钠的水分散体，基于分散体总重量。水溶性聚合物或亲油添加剂可加入作为组分C)。活性成分释放可通过加入低粘度、不溶胀的水溶性聚合物如聚乙烯醇、聚乙二醇、 聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和N-乙烯吡咯烷酮的共聚物如乙酸乙烯酯-乙烯吡咯烷酮共聚物或淀粉衍生物，优选聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯-乙烯吡咯烷酮共聚物，或麦芽糖糊精或其混合物来加速。
释放可进一步通过加入水溶性的溶胀聚合物作为组分C)来改变。可以使用的水溶性的溶胀聚合物为藻酸盐，果胶，半乳甘露聚糖，角叉菜聚糖，葡聚糖，凝胶多糖，普鲁兰多糖(pullulan)，结冷胶(gellan)，甲壳质，明胶，黄原胶，半纤维素，纤维素衍生物如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素，淀粉衍生物如羧甲基淀粉，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物，聚乙烯醇，高分子量聚乙二醇，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和高分子量聚乙烯吡咯烷酮或所述物质的混合物。缓释作用的增强还可以通过亲油添加剂作为组分C)实现。对于这些物质重要的是以小粒度使用，因为它们在粗糙形式下作用小或不作用。聚合物和低分子量化合物两者均可以用作亲油添加剂。然而，优选聚合物。这些添加剂包括纤维素衍生物如乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸-邻苯二甲酸纤维素、乙酸-琥珀酸纤维素、乙酸-邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸-琥珀酸羟丙基甲基纤维素，丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物(尤其是甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物)，异丁烯酸铵共聚物类型A和类型B，甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚物(尤其是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物)，脂肪醇如硬脂醇，脂肪酸如硬脂酸，脂肪酸酯和脂肪醇酯，甘油酯，蜡，卵磷脂。任选组分c)可以基于片剂总重量为1-40%，优选2-30%的浓度使用。这对于极低剂量的活性成分是有利的，其中构成结构体所需的聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物的量可能使释放太慢。这进一步对于微溶性活性成分也如此，其中虽然少量缓释剂使释放延缓，但是结构体并没有完全构成且经受宽的改变，并且片剂的机械稳定性不够。 在活性成分压缩性差时，情况尤其是这样。在加工中可任选包括常规药物赋形剂作为组分d)。这些为来自填料、增塑剂、加溶齐U、粘合剂、硅酸盐、崩解剂、吸附剂、润滑剂、流动剂、染料、稳定剂如抗氧化剂、润湿剂、防腐剂、脱模剂、调味剂或增甜剂的物质，优选填料、增塑剂和加溶剂。可加入的填料的实例为无机填料如镁、铝、硅的氧化物，碳酸钛或碳酸钙，磷酸钙或磷酸镁，或有机填料如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇。合适增塑剂的实例为三醋精、柠檬酸三乙酯、甘油单硬脂酰酯、低分子量聚乙二醇或泊洛沙姆。合适的加溶剂为HLB (亲水性亲油性平衡)大于11的表面活性物质，例如用40个氧化乙烯单元乙氧基化的氢化蓖麻油(Cremophor RH 40)、用35个氧化乙烯单元乙氧基化的蓖麻油(Cremophor eL)、失水山梨醇聚氧乙烯Q0)醚油酸酯、泊洛沙姆或十二烷基硫酸钠。可以使用的润滑剂为铝、钙、镁和锡的硬脂酸盐和硅酸镁，硅烷等。可以使用的流动剂的实例为滑石或胶体二氧化硅。合适粘合剂的实例为微晶纤维素。崩解剂可以为交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基淀粉钠。稳定剂可以为抗坏血酸或生育酚。染料的实例为用于使剂型着色的铁氧化物、二氧化钛、三苯甲烷染料、偶氮染料、 喹啉染料、靛蓝染料、类胡萝卜素，用以增加透光性并节省染料的不透明剂如二氧化钛或滑石。组分b)与至少一种活性成分和需要的话组分C)和d) —起在挤出机中在升温下加工。就此而言，将待挤出材料调节至60-200°C，优选80-180°C，特别优选100_150°C的温度。作为挤出机，本发明方法使得可以使用单螺杆机、啮合螺杆机或多螺杆挤出机，尤其是双螺杆挤出机，正转或反转以及合适的话安装有捏合盘。如果需要在挤出过程中蒸发溶剂，则挤出机通常安装有蒸发段。挤出机优选进一步安装有排气装置。挤出机可以安装有粉状或液体原料的进料装置。特别优选双螺杆挤出机。挤出机出料可以通过冲模或冲模板或多孔板进行，优选通过冲模出料。冲模还以是可加热的。本发明制剂以线料或带形式离开挤出机且可以借助下游压延机断裂成单剂量成型制品。这些可以具有圆形、长方形或足球形状。也可以借助模塑形成固体剂型。还可以借助热剪切、水下制粒或水冷却冲模面制粒使线料断裂成丸粒或粒状颗粒，其可以药物常规方式进一步加工。例如，它们可以在具有或不具有其它常规赋形剂下被包入胶囊或压缩成片剂。还可以先研磨。在本发明特别的实施方案中，挤出层厚度为100-1000 μ m的膜，而不是线料，可随后将膜切割成更小块。这些可用作所谓的口服片。由于挤出机中的高温和高压，将活性成分与聚合物基质紧密混合，使得孔隙率非常低。能够改变配制剂结构体的空气夹杂物基本上不存在这一事实一方面导致相比于通过熔融制粒或直接压片的常规加工而言更慢的释放和更具再现性的释放。在上述现有技术中公开的熔融制粒产品为疏松的颗粒，即由至少三相组成的结构体聚合物、药用物质和空气。本发明挤出物仅由两相组成，尤其是聚合物相和活性成分。聚乙酸乙烯酯作为连续相存在于聚合物相中。聚乙烯吡咯烷酮在连续PVAc相中形成区域。此外，成型制品如此的硬，但同时又如此的韧，使得赤手或甚至用简单的机械工具如锤都不能破坏它们。这防止了滥用片剂，其中片剂被压碎浸出以获得药用物质。在该方法中，全部或仅某一部分药用物质可通过在压力和高温下紧密混合而溶解于聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物中，得到固体溶液。这尤其阐明了缓释和更好的再现性。如果全部药用物质溶解于聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物中，则仅存在一相。本发明方法的一大优势进一步在于可以使用粒度相差大的活性成分。这例如在直接压片和熔融造粒中是不可能的，因为细颗粒在直接压片中大大降低了流动性且在熔融制粒中在已变粘的较大聚合物颗粒上起隔离剂作用，使得不发生成粒作用。该方法特别适合于微溶性药用物质，因为它们可以溶解于聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物中，使得释放不再取决于药用物质的颗粒状态。当微溶性药用物质呈颗粒状态时，颗粒的粒度、表面积、润湿性和改性对释放有非常大的影响。
实施例所用缩写PVAc:聚乙酸乙烯酯PVP 聚乙烯吡咯烷酮K30VA 64 =Kollidon VA 64 (BASF)，重量比为6 4的N-乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物除非另有说明，％数据表示重量百分数。用于生产持续释放基质片剂的挤出的适用性通过使用茶碱和(0重量％ PVAc, 19重量％ PVP,0. 8重量％十二烷基硫酸钠和0. 2重量％ 二氧化硅的预配制混合物 (Kollidon SR)的配制剂在添加和不添加VA 64下以控制释放分布来研究。精确的组成列于下表1中。
权利要求
1.一种生产具有可控的活性成分释放的固体口服剂型的方法，所述剂型包含如下成分的混合物a)至少一种活性成分，和b)聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物，其中所述混合物通过在50-200°C的温度下在挤出机中共同加工组分a)和b)获得。
2.根据权利要求1的方法，其中水溶性聚合物或亲油添加剂作为额外组分c)掺入组分 a)和b)的混合物中。
3.根据权利要求1或2的方法，其中其它常规赋形剂作为组分d)掺入所述混合物中。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中挤出在2-25MPa的压力下进行。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中挤出在3-20MPa的压力下进行。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中挤出在5-15MPa的压力下进行。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中挤出混合物的孔隙率小于10体积％。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中孔隙率小于5体积％。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中孔隙率小于1体积％。
10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中所述混合物以线料形式挤出。
11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中挤出线料被压延成单剂量的片状成型制PΡΠ O
12.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中挤出线料尺寸减小为丸粒或粒状颗粒。
13.根据权利要求1-12中任一项的方法，其中尺寸已减小的挤出线料被包入胶囊或小药囊或压缩成片剂。
14.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中挤出层厚度为100-1000μ m的膜，随后立即由其切割成口服给药的小块膜。
15.根据权利要求1-14中任一项的方法，其中使用在水中溶解度小于20mg/ml的活性成分。
16.根据权利要求1-15中任一项的方法，其中使用在水中溶解度小于10mg/ml的活性成分。
17.具有可控释放的包含根据权利要求1-16中任一项的挤出混合物的固体口服剂型。
全文摘要
本发明涉及一种生产具有可控的活性成分释放的固体口服剂型的方法。所述剂型含有如下成分的混合物a)至少一种活性成分，和b)聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物，其中所述混合物通过在50-200℃的温度下在挤出机中混合组分a)和b)获得。
文档编号A61K9/16GK102176901SQ200980139577
公开日2011年9月7日 申请日期2009年10月2日 优先权日2008年10月7日
发明者A·马施克, K·科尔特 申请人:巴斯夫欧洲公司
生产可控释放口服剂型的方法本发明涉及一种生产具有可控的活性成分释放的固体口服剂型的方法，所述剂型包含至少一种活性成分、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物、任选水溶性聚合物或亲油添加剂和任选其它常规赋形剂，其中该混合物或部分该混合物在60-200°C的温度下在挤出机中进行加工。具有可控释放的所谓的长效制剂或缓释药物剂型由于改进的持久疗效和剂型需较不频繁给药这一事实而在药物治疗中变得越来越重要。除了其中释放通过包衣控制的包衣缓释剂型外，基质剂型的使用变得更常见，其中活性成分嵌入基质中而存在，在与胃液或肠液接触时由基质缓慢扩散出来。这些剂型可通过各种技术如直接压片或湿法制粒生产。 常用的基质模型为易浸蚀物质或胶凝剂如羟丙基甲基纤维素或黄原胶，其与含水介质接触时控制释放。这些产品和方法的缺点是释放大大取决于制粒模式、原料和粒状颗粒的粒度、压缩力和盐含量或释放介质的渗透性。在每片和每批释放方面通常存在各种变型。此外，该类片剂通常显示出机械稳定性不够，这意味着低抗压碎性和高脆性。EP-A 1166776描述了一种生产具有缓释作用的口服剂型的方法，其中通过加热至 40-130°C将聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物与活性成分一起制粒。制粒通过软化聚乙酸乙烯酯得到粘性材料并且粉状颗粒由此粘结得到粒状颗粒进行。由此就活性成分释放和剂型机械稳定性而言所达到的结果是相当好的。然而，由此获得的颗粒显示出某些缺点，例如在所形成粒状颗粒的粒度和孔隙率方面，对释放有影响。该方法由此变得更难控制。EP-A 1138321同样描述了来自聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物的片剂，其通过物理粉末混合物直接压片或常规制粒技术生产并且同样显示出所述缺点。本发明的目的是找到一种避免这些缺点并由此获得极具再现性的释放和机械非常稳定的剂型的方法。此外，预期该方法简单且极具再现性地进行。该目的已经根据本发明通过生产具有可控的活性成分释放的固体口服剂型的方法实现，所述剂型包含如下成分的混合物a)至少一种活性成分，b)聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物，其中组分a)和b)的混合物通过在50_200°C的温度下在挤出机中共同加工a)和 b)获得。挤出在2-25MPa，优选3_20MPa，特别优选5_15MPa的压力下进行。挤出混合物的孔隙率小于10体积％，优选小于5体积％，特别优选小于1体积％。合适的话，可以进一步使用水溶性聚合物或亲油添加剂作为组分C)。合适的话，可以使用其它常规赋形剂作为组分d)。这些组分c)和/或d)在挤出机中同样掺入组分a) 和b)的混合物中。就本发明而言可控释放尤其指缓释(也称为持续释放)。根据本发明，小于80% 的活性成分在3小时内释放。
a)、b)以及任选c)和d)的总量为100重量％。原则上可以使用可在工艺条件下稳定加工的任何活性成分作为组分a)。加工的活性成分尤其为需要持续释放的那些。活性成分的用量取决于活性成分的药物相关剂量。这里可以提及以下实例苯并二氮杂革、抗高血压药、维生素、细胞抑制剂、麻醉药、抗精神病药、抗抑郁药、抗生素、抗真菌药、杀真菌药、化疗药、泌尿用药、血小板聚集抑制剂、磺酰胺、解痉药、激素、免疫球蛋白、血清、甲状腺治疗药、精神活性药物、抗帕金森药和其他抗运动机能亢进药、眼科用药、神经病变制剂、钙代谢调节剂、肌肉松弛剂、麻醉药、 降脂药、肝病治疗药、冠心病药、强心药、免疫治疗药、调节肽及其抑制剂、催眠药、镇静药、 妇科用药、痛风治疗药、纤维蛋白溶解药、酶制剂和转运蛋白、酶抑制剂、催吐药、灌流促进药(perfusion promoters)、利尿药、诊断助剂、皮质激素类、胆碱能药、胆道治疗药、抗哮喘药、支气管扩张药(bronchospasmolytics)、β受体阻断剂、钙通道阻断药、ACE抑制剂、动脉硬化治疗药、抗炎药、抗凝血药、抗低血压药、抗低血糖药、抗高血压药、抗纤溶药、抗癫痫药、止吐药、解毒药、抗糖尿病药、抗心律失常药、抗贫血药、抗过敏药、驱肠虫药、镇痛药、回苏剂、醛固酮拮抗剂、减肥药。该方法特别适合在25°C下在水中溶解度小于20mg/ml，尤其是小于10mg/ml的活性成分。然而，在水中溶解度较大如高达100mg/ml的活性成分也可以借助本发明方法加工。聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物用作组分b)，其中聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮以6 4-9 1，优选8 2的重量比存在。在挤出物中使用基于挤出物总量为至少20重量％的组分b)。它取决于活性成分的剂量为至多99. 9重量％。乙酸乙烯酯的均聚物称为本发明聚乙酸乙烯酯。聚乙酸乙烯酯可以具有的分子量为20000-1000000，优选450000道尔顿。N-乙烯吡咯烷酮的均聚物，尤其是菲肯切尔K值为30的聚乙烯吡咯烷酮称为本发明聚乙烯吡咯烷酮。聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮K30 的合适预配制混合物以:Kollidon SR由BASF市售。聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物可通过将聚乙烯吡咯烷酮溶解于聚乙酸乙烯酯颗粒粒度为100-300nm的聚乙酸乙烯酯细颗粒水分散体中并且随后喷雾干燥由此获得的混合物而获得。还可行的是在喷雾干燥过程中使用隔离剂如二氧化硅。为了确保两种聚合物在水中或在喷雾干燥过程中不混合，它们以两相体系存在，该两相体系不代表物理混合物且不能在不破坏结构体的情况下分离。除了聚乙酸乙烯酯外，用于生产预配制混合物的聚乙酸乙烯酯分散体还可以包含保护胶体以稳定水分散体，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠或其混合物。 用于生产预配制混合物的合适聚乙酸乙烯酯细颗粒水分散体例如以Kollieoat SR30D由 BASF市售，其固体含量为30重量％且包含27重量％聚乙酸乙烯酯、2. 7重量％聚乙烯吡咯烷酮K30和0. 3重量％十二烷基硫酸钠的水分散体，基于分散体总重量。水溶性聚合物或亲油添加剂可加入作为组分C)。活性成分释放可通过加入低粘度、不溶胀的水溶性聚合物如聚乙烯醇、聚乙二醇、 聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和N-乙烯吡咯烷酮的共聚物如乙酸乙烯酯-乙烯吡咯烷酮共聚物或淀粉衍生物，优选聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯-乙烯吡咯烷酮共聚物，或麦芽糖糊精或其混合物来加速。
释放可进一步通过加入水溶性的溶胀聚合物作为组分C)来改变。可以使用的水溶性的溶胀聚合物为藻酸盐，果胶，半乳甘露聚糖，角叉菜聚糖，葡聚糖，凝胶多糖，普鲁兰多糖(pullulan)，结冷胶(gellan)，甲壳质，明胶，黄原胶，半纤维素，纤维素衍生物如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素，淀粉衍生物如羧甲基淀粉，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物，聚乙烯醇，高分子量聚乙二醇，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和高分子量聚乙烯吡咯烷酮或所述物质的混合物。缓释作用的增强还可以通过亲油添加剂作为组分C)实现。对于这些物质重要的是以小粒度使用，因为它们在粗糙形式下作用小或不作用。聚合物和低分子量化合物两者均可以用作亲油添加剂。然而，优选聚合物。这些添加剂包括纤维素衍生物如乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸-邻苯二甲酸纤维素、乙酸-琥珀酸纤维素、乙酸-邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸-琥珀酸羟丙基甲基纤维素，丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物(尤其是甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物)，异丁烯酸铵共聚物类型A和类型B，甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚物(尤其是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物)，脂肪醇如硬脂醇，脂肪酸如硬脂酸，脂肪酸酯和脂肪醇酯，甘油酯，蜡，卵磷脂。任选组分c)可以基于片剂总重量为1-40%，优选2-30%的浓度使用。这对于极低剂量的活性成分是有利的，其中构成结构体所需的聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物的量可能使释放太慢。这进一步对于微溶性活性成分也如此，其中虽然少量缓释剂使释放延缓，但是结构体并没有完全构成且经受宽的改变，并且片剂的机械稳定性不够。 在活性成分压缩性差时，情况尤其是这样。在加工中可任选包括常规药物赋形剂作为组分d)。这些为来自填料、增塑剂、加溶齐U、粘合剂、硅酸盐、崩解剂、吸附剂、润滑剂、流动剂、染料、稳定剂如抗氧化剂、润湿剂、防腐剂、脱模剂、调味剂或增甜剂的物质，优选填料、增塑剂和加溶剂。可加入的填料的实例为无机填料如镁、铝、硅的氧化物，碳酸钛或碳酸钙，磷酸钙或磷酸镁，或有机填料如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇。合适增塑剂的实例为三醋精、柠檬酸三乙酯、甘油单硬脂酰酯、低分子量聚乙二醇或泊洛沙姆。合适的加溶剂为HLB (亲水性亲油性平衡)大于11的表面活性物质，例如用40个氧化乙烯单元乙氧基化的氢化蓖麻油(Cremophor RH 40)、用35个氧化乙烯单元乙氧基化的蓖麻油(Cremophor eL)、失水山梨醇聚氧乙烯Q0)醚油酸酯、泊洛沙姆或十二烷基硫酸钠。可以使用的润滑剂为铝、钙、镁和锡的硬脂酸盐和硅酸镁，硅烷等。可以使用的流动剂的实例为滑石或胶体二氧化硅。合适粘合剂的实例为微晶纤维素。崩解剂可以为交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基淀粉钠。稳定剂可以为抗坏血酸或生育酚。染料的实例为用于使剂型着色的铁氧化物、二氧化钛、三苯甲烷染料、偶氮染料、 喹啉染料、靛蓝染料、类胡萝卜素，用以增加透光性并节省染料的不透明剂如二氧化钛或滑石。组分b)与至少一种活性成分和需要的话组分C)和d) —起在挤出机中在升温下加工。就此而言，将待挤出材料调节至60-200°C，优选80-180°C，特别优选100_150°C的温度。作为挤出机，本发明方法使得可以使用单螺杆机、啮合螺杆机或多螺杆挤出机，尤其是双螺杆挤出机，正转或反转以及合适的话安装有捏合盘。如果需要在挤出过程中蒸发溶剂，则挤出机通常安装有蒸发段。挤出机优选进一步安装有排气装置。挤出机可以安装有粉状或液体原料的进料装置。特别优选双螺杆挤出机。挤出机出料可以通过冲模或冲模板或多孔板进行，优选通过冲模出料。冲模还以是可加热的。本发明制剂以线料或带形式离开挤出机且可以借助下游压延机断裂成单剂量成型制品。这些可以具有圆形、长方形或足球形状。也可以借助模塑形成固体剂型。还可以借助热剪切、水下制粒或水冷却冲模面制粒使线料断裂成丸粒或粒状颗粒，其可以药物常规方式进一步加工。例如，它们可以在具有或不具有其它常规赋形剂下被包入胶囊或压缩成片剂。还可以先研磨。在本发明特别的实施方案中，挤出层厚度为100-1000 μ m的膜，而不是线料，可随后将膜切割成更小块。这些可用作所谓的口服片。由于挤出机中的高温和高压，将活性成分与聚合物基质紧密混合，使得孔隙率非常低。能够改变配制剂结构体的空气夹杂物基本上不存在这一事实一方面导致相比于通过熔融制粒或直接压片的常规加工而言更慢的释放和更具再现性的释放。在上述现有技术中公开的熔融制粒产品为疏松的颗粒，即由至少三相组成的结构体聚合物、药用物质和空气。本发明挤出物仅由两相组成，尤其是聚合物相和活性成分。聚乙酸乙烯酯作为连续相存在于聚合物相中。聚乙烯吡咯烷酮在连续PVAc相中形成区域。此外，成型制品如此的硬，但同时又如此的韧，使得赤手或甚至用简单的机械工具如锤都不能破坏它们。这防止了滥用片剂，其中片剂被压碎浸出以获得药用物质。在该方法中，全部或仅某一部分药用物质可通过在压力和高温下紧密混合而溶解于聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物中，得到固体溶液。这尤其阐明了缓释和更好的再现性。如果全部药用物质溶解于聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物中，则仅存在一相。本发明方法的一大优势进一步在于可以使用粒度相差大的活性成分。这例如在直接压片和熔融造粒中是不可能的，因为细颗粒在直接压片中大大降低了流动性且在熔融制粒中在已变粘的较大聚合物颗粒上起隔离剂作用，使得不发生成粒作用。该方法特别适合于微溶性药用物质，因为它们可以溶解于聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物中，使得释放不再取决于药用物质的颗粒状态。当微溶性药用物质呈颗粒状态时，颗粒的粒度、表面积、润湿性和改性对释放有非常大的影响。
实施例所用缩写PVAc:聚乙酸乙烯酯PVP 聚乙烯吡咯烷酮K30VA 64 =Kollidon VA 64 (BASF)，重量比为6 4的N-乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物除非另有说明，％数据表示重量百分数。用于生产持续释放基质片剂的挤出的适用性通过使用茶碱和(0重量％ PVAc, 19重量％ PVP,0. 8重量％十二烷基硫酸钠和0. 2重量％ 二氧化硅的预配制混合物 (Kollidon SR)的配制剂在添加和不添加VA 64下以控制释放分布来研究。精确的组成列于下表1中。
权利要求
1.一种生产具有可控的活性成分释放的固体口服剂型的方法，所述剂型包含如下成分的混合物a)至少一种活性成分，和b)聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物，其中所述混合物通过在50-200°C的温度下在挤出机中共同加工组分a)和b)获得。
2.根据权利要求1的方法，其中水溶性聚合物或亲油添加剂作为额外组分c)掺入组分 a)和b)的混合物中。
3.根据权利要求1或2的方法，其中其它常规赋形剂作为组分d)掺入所述混合物中。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中挤出在2-25MPa的压力下进行。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中挤出在3-20MPa的压力下进行。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中挤出在5-15MPa的压力下进行。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中挤出混合物的孔隙率小于10体积％。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中孔隙率小于5体积％。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中孔隙率小于1体积％。
10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中所述混合物以线料形式挤出。
11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中挤出线料被压延成单剂量的片状成型制PΡΠ O
12.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中挤出线料尺寸减小为丸粒或粒状颗粒。
13.根据权利要求1-12中任一项的方法，其中尺寸已减小的挤出线料被包入胶囊或小药囊或压缩成片剂。
14.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中挤出层厚度为100-1000μ m的膜，随后立即由其切割成口服给药的小块膜。
15.根据权利要求1-14中任一项的方法，其中使用在水中溶解度小于20mg/ml的活性成分。
16.根据权利要求1-15中任一项的方法，其中使用在水中溶解度小于10mg/ml的活性成分。
17.具有可控释放的包含根据权利要求1-16中任一项的挤出混合物的固体口服剂型。
全文摘要
本发明涉及一种生产具有可控的活性成分释放的固体口服剂型的方法。所述剂型含有如下成分的混合物a)至少一种活性成分，和b)聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物，其中所述混合物通过在50-200℃的温度下在挤出机中混合组分a)和b)获得。
文档编号A61K9/16GK102176901SQ200980139577
公开日2011年9月7日 申请日期2009年10月2日 优先权日2008年10月7日
发明者A·马施克, K·科尔特 申请人:巴斯夫欧洲公司
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