吡唑并[3，4]嘧啶-4-基衍生物及其治疗糖尿病和肥胖症的用途的制作方法
专利名称：吡唑并[3，4]嘧啶-4-基衍生物及其治疗糖尿病和肥胖症的用途的制作方法
吡唑并[3，4]嘧啶-4-基衍生物及其治疗糖尿病和肥胖症
的用途本发明涉及有用于治疗或预防通过葡糖激酶(GLK或GK)介导的疾病或医学状况 (medical condition)的一组2_{[1_取代的-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_基](硫基、氧基或氨基)-N-(杂芳基)烷酰胺。已知GK激活剂(GKAs)激活胰β细胞中的GK，导致降低对胰岛素分泌的葡萄糖阈值。另外，GKAs激活肝GK，从而刺激肝葡萄糖摄取并抑制肝葡萄糖排出(output)。GKAs的净药理学效应是降低血糖水平。因此，此类化合物可能在2型糖尿病和肥胖症的治疗中具有实用性。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物治疗由GLK介导的疾病的方法。葡糖激酶的生物学以及GKAs可能在2型糖尿病中提供潜在的治疗益处的机制已经在文献中进行了广泛综述(参见例如Matschinsky FM等人(2006)Diabetes 55: 1-12, Leighton B, Atkinson A, Coghlan MP(2005)Biochemical Society Transactions 33:371-374 禾口"Glucokinase and Glycemic Disease :From Basics to Novel Therapeutics.，，Frontiers in Diabetes 第 16 卷，Matschinsky FM 禾口 Magnuson MA 编， Karger (Basel) 2005) 0在胰β -细胞和肝实质细胞中，主要的细胞质膜葡萄糖转运蛋白是 GLUT2。在生理葡萄糖浓度下，GLUT2跨膜转运葡萄糖的速率是不受这些细胞中葡萄糖摄取总速率限制的速率。葡萄糖摄取速率受葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸(G-6-P)的速率限制，该磷酸化由葡糖激酶(GLK)催化。GLK对葡萄糖具有高的(6-10mM)Km，并且不受生理浓度的G-6-P抑制。GLK表达受到一些组织和细胞类型(最显著地是胰β-细胞和肝细胞 (hepatocytes))的限制。在这些细胞中，GLK活性是葡萄糖利用的限制速率，因此调节葡萄糖诱导的胰岛素分泌和肝糖原合成的程度。这些过程在维持全身葡萄糖内环境稳定中是关键的，在糖尿病中二者均为功能不良的。在糖尿病的一个亚型(2型青年成熟型糖尿病(M0DY-2))中，该糖尿病是由GLK功能缺失突变所引起的。M0DY-2患者的高血糖由胰腺和肝脏二者中葡萄糖利用缺陷所导致。 M0DY-2患者的胰腺中葡萄糖利用缺陷导致对葡萄糖刺激的胰岛素分泌的阈值升高。相反， 罕见的GLK激活突变降低该阈值，导致家族性高胰岛素症。除了在M0DY-2糖尿病中观察到的GLK活性降低以外，肝葡糖激酶活性在2型糖尿病中也降低。重要的是，GLK的总体或肝选择性过表达防止或逆转了在该疾病的饮食模型和遗传模型二者中糖尿病表型的发展。此夕卜，用果糖急性处理2型糖 尿病通过刺激肝葡萄糖利用而改善了葡萄糖耐量。据信该效应是通过下述机制经由果糖诱导的肝细胞中胞质GLK活性的增加来介导的。GLK和Katp通道在下丘脑神经元中表达，下丘脑是调节能量平衡和控制食物摄取的重要脑区域。这些神经元已经显示表达增进食欲和抑制食欲的神经肽，且已经被假定为下丘脑内的葡萄糖感觉神经元，其通过环境葡萄糖浓度的改变而被抑制或激发。这些神经元感觉葡萄糖水平变化的能力在各种遗传和实验诱导的肥胖症模型中存在缺陷。作为葡糖激酶的竞争性抑制剂的葡萄糖类似物的脑室内(icv)输注刺激瘦大鼠的食物摄取。相反， 葡萄糖的icv输注抑制摄食。因此，GLK的小分子激活剂可以通过对GLK的中枢效应而降低食物摄取和体重增加。因此，除糖尿病以外，GLK激活剂在包括肥胖症在内的进食障碍的治疗中可能具有治疗用途。在2型糖尿病的治疗中，下丘脑效应会对作用于肝脏和/或胰腺的同样化合物使葡萄糖内环境稳定正常化的效应起累加或协同作用。因此，可将GLK系统描述为潜在的“糖尿病和肥胖症(DiabesityKIES (有益于糖尿病和肥胖症两者)。GLK也在特定的肠内分泌细胞中表达，据信其分别控制从肠K-细胞和L-细胞中胰岛素敏感性分泌肠降血糖素肽GIP(葡萄糖依赖型促胰岛素多肽(insulinotropic polypeptide))和GLP-1 (胰高血糖素样肽_1)。因此，作为刺激GIP和GLP-1从这些肠内分泌细胞中分泌的结果，GLK的小分子激活剂可能对胰岛素分泌、β细胞功能和存活以及体重具有额外的有益效应。已经发现一组新颖的GLK激活剂，其含有IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_基核。 在 Phosphorus，Sulfur and Silicon，第 178 卷，2003，1795-1805 页中公开了 N-(噻唑基)-2-[(1_苯基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)硫基]乙酰胺，其涉及相关化合物的抗微生物活性。类似化合物也可从市售的化合物库(Chemical Libraries)得知。W098/35944公开了其中R1-R5各自单独地选自宽范围的取代基，且X是氧或硫的式 R1R2N-C(O)-C(Rs) (R4)-X-R5的化合物凭借其对NPY受体拮抗剂的活性而有用于治疗贪食症和肥胖症。R5可以是IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基或4-氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基。 所举例说明的具体化合物是N-(4-环己基苯基)-2-(1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫烷基 (sulfanyl))乙酰胺、N-(4-苯甲酰基苯基)-2-(1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-4-基硫烷基) 乙酰胺、2-(4-氨基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基硫烷基)-N-(4-环己基苯基)乙酰胺和2-(4-氨基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基硫烷基)-N-(4-苯甲酰基苯基)乙酰胺。因此，根据本发明的第一个方面，提供式I化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式(IA) 化合物
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式(IB) 化合物
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式(IC) 化合物
5.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1是任选被一个或两个独立地选自卤素(尤其氯)、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基、(1-6C)烷基磺酰基和氰基的取代基取代的HET-I。
6.根据权利要求1、权利要求2或权利要求5所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是任选被一个或两个羟基取代的(1-6C)烷基或R2是基团-(CHR4)n-P-Q ； η 是 1、2、3 或 4 ；一个R4任选是羟基，且另一个R4基团(在适当时)是氢或甲基； P是氧连接基；Q是(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基或4元、5元或6元杂环基，并且Q在可用碳原子上任选被羟基或(1-4C)烷氧基取代。
7.根据权利要求1、权利要求2、权利要求5或权利要求6所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是吡啶基，其在相对于与CONH基团的连接点的对位处被选自卤素、(1-4C)烷基、 (1-6C)烷基磺酰基、N，N- 二烷基氨基甲酰基和氰基的取代基取代。
8.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其是本文实施例的化合物或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自以下化合物中的一种或多种(2S) -N- (5-氯吡啶-2-基)-2- (1- (3-氯吡啶-2-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-4-基氧基)-3- (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙酰胺；(2S)-2-(1-(2-氯-6-氰基苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基氧基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-(2-羟基乙氧基)丙酰胺；(2S) -N- (5-氯吡啶-2-基)-2- (1- (3-氯吡啶-2-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-4-基氧基)-3- ((R)-1-羟基丙-2-基氧基)丙酰胺；(2S)-2-[l-(2-氯苯基)吡唑并[4，5-e]嘧啶_4_基]氧基-N-(5-氟-2-吡啶基)-3- (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙酰胺；(2S)-2-[1-(2-氯-6-氰基-苯基)吡唑并[4,5-e]嘧啶_4_基]氧基-N-(5-氯-2-口比啶基)-3- [ (IR) -2-羟基-1-甲基-乙氧基]丙酰胺；(2S)-2-[1-(2-氯-6-氰基-苯基)吡唑并[4,5-e]嘧啶_4_基]氧基-3-[ (IR)-2-羟基-1-甲基-乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙酰胺；(2S)-2-[l-(2，6-二氯苯基)吡唑并[4,5-e]嘧啶_4_基]氧基-N-(5-氟-2-吡啶基)-3-(2-羟基乙氧基)丙酰胺；(2S)-2-[l-(2-氯苯基)吡唑并[4，5-e]嘧啶_4_基]氧基_3_(3_羟基氮杂环丁烷-1-基)-N- (5-甲基吡嗪-2-基)丙酰胺；(2S)-2-[l-(2，6-二氯苯基)吡唑并[4,5-e]嘧啶_4_基]氧基-3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙酰胺；(2S)-2-[l-(2-氯苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]氧基-N-(5-氯-2-吡啶基)-3- (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙酰胺；(2S)-2-[l-(2，6-二氯苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_基]氧基_N_(5_氟-2-吡啶基)-3- (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙酰胺；和(2S)-2-[1-(2-氯-6-氰基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基]氧基-N-(5-氟-2-口比啶基)-3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙酰胺。
10.药物组合物，其包含权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐连同药学上可接受的稀释剂或载体。
11.权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
12.权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗2型糖尿病的药物中的用途。
13.通过将有效量的权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予需要此类治疗的哺乳动物来治疗GLK介导的疾病的方法。
14.根据权利要求13所述的方法，其中GLK介导的疾病是2型糖尿病。
15.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作治疗通过GLK介导的疾病的药物。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中通过GLK介导的疾病是2型糖尿病。
17.用于制备本文所述的式(I)化合物的方法。
18.药物组合，其包含权利要求1-9中任一项所述的化合物和另一种药理学活性物质。
19.根据权利要求18所述的药物组合，其中所述其它药理学活性物质是用于治疗2型糖尿病的药物。
20.根据权利要求15所述的化合物，其中通过GLK介导的的疾病是肥胖症。
21.在三氟甲磺酸镁的存在下，环氧乙烷-2-羧酸甲酯(IX)与醇ROH(其中R是(1-6C) 烷基、(3-6C)环烷基或Rx3SiO (2-4C)烷基(其中各Rx独立地选自(1_6C)烷基和苯基)在乙酸乙酯中的反应，以得到式⑴化合物。
全文摘要
式(I)化合物有用于治疗或预防通过葡糖激酶(GLK或GK)介导的疾病或医学状况，导致胰岛素分泌的葡萄糖阈值降低。
文档编号A61P3/10GK102171213SQ200980139583
公开日2011年8月31日 申请日期2009年8月3日 优先权日2008年8月4日
发明者A·M·斯文松亨里克松, C·R·韦斯特隆德, G·R·罗布, H·C·波因顿, J·R·费格哈格, L·坎贝尔, M·D·布林克, M·J·沃林, P·G·邦, R·D·M·戴维斯, R·J·巴特林, R·P·沃克, S·N·L·贝内特, U·朱尔瓦, V·施内克 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
吡唑并[3，4]嘧啶-4-基衍生物及其治疗糖尿病和肥胖症
的用途本发明涉及有用于治疗或预防通过葡糖激酶(GLK或GK)介导的疾病或医学状况 (medical condition)的一组2_{[1_取代的-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_基](硫基、氧基或氨基)-N-(杂芳基)烷酰胺。已知GK激活剂(GKAs)激活胰β细胞中的GK，导致降低对胰岛素分泌的葡萄糖阈值。另外，GKAs激活肝GK，从而刺激肝葡萄糖摄取并抑制肝葡萄糖排出(output)。GKAs的净药理学效应是降低血糖水平。因此，此类化合物可能在2型糖尿病和肥胖症的治疗中具有实用性。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物治疗由GLK介导的疾病的方法。葡糖激酶的生物学以及GKAs可能在2型糖尿病中提供潜在的治疗益处的机制已经在文献中进行了广泛综述(参见例如Matschinsky FM等人(2006)Diabetes 55: 1-12, Leighton B, Atkinson A, Coghlan MP(2005)Biochemical Society Transactions 33:371-374 禾口"Glucokinase and Glycemic Disease :From Basics to Novel Therapeutics.，，Frontiers in Diabetes 第 16 卷，Matschinsky FM 禾口 Magnuson MA 编， Karger (Basel) 2005) 0在胰β -细胞和肝实质细胞中，主要的细胞质膜葡萄糖转运蛋白是 GLUT2。在生理葡萄糖浓度下，GLUT2跨膜转运葡萄糖的速率是不受这些细胞中葡萄糖摄取总速率限制的速率。葡萄糖摄取速率受葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸(G-6-P)的速率限制，该磷酸化由葡糖激酶(GLK)催化。GLK对葡萄糖具有高的(6-10mM)Km，并且不受生理浓度的G-6-P抑制。GLK表达受到一些组织和细胞类型(最显著地是胰β-细胞和肝细胞 (hepatocytes))的限制。在这些细胞中，GLK活性是葡萄糖利用的限制速率，因此调节葡萄糖诱导的胰岛素分泌和肝糖原合成的程度。这些过程在维持全身葡萄糖内环境稳定中是关键的，在糖尿病中二者均为功能不良的。在糖尿病的一个亚型(2型青年成熟型糖尿病(M0DY-2))中，该糖尿病是由GLK功能缺失突变所引起的。M0DY-2患者的高血糖由胰腺和肝脏二者中葡萄糖利用缺陷所导致。 M0DY-2患者的胰腺中葡萄糖利用缺陷导致对葡萄糖刺激的胰岛素分泌的阈值升高。相反， 罕见的GLK激活突变降低该阈值，导致家族性高胰岛素症。除了在M0DY-2糖尿病中观察到的GLK活性降低以外，肝葡糖激酶活性在2型糖尿病中也降低。重要的是，GLK的总体或肝选择性过表达防止或逆转了在该疾病的饮食模型和遗传模型二者中糖尿病表型的发展。此夕卜，用果糖急性处理2型糖 尿病通过刺激肝葡萄糖利用而改善了葡萄糖耐量。据信该效应是通过下述机制经由果糖诱导的肝细胞中胞质GLK活性的增加来介导的。GLK和Katp通道在下丘脑神经元中表达，下丘脑是调节能量平衡和控制食物摄取的重要脑区域。这些神经元已经显示表达增进食欲和抑制食欲的神经肽，且已经被假定为下丘脑内的葡萄糖感觉神经元，其通过环境葡萄糖浓度的改变而被抑制或激发。这些神经元感觉葡萄糖水平变化的能力在各种遗传和实验诱导的肥胖症模型中存在缺陷。作为葡糖激酶的竞争性抑制剂的葡萄糖类似物的脑室内(icv)输注刺激瘦大鼠的食物摄取。相反， 葡萄糖的icv输注抑制摄食。因此，GLK的小分子激活剂可以通过对GLK的中枢效应而降低食物摄取和体重增加。因此，除糖尿病以外，GLK激活剂在包括肥胖症在内的进食障碍的治疗中可能具有治疗用途。在2型糖尿病的治疗中，下丘脑效应会对作用于肝脏和/或胰腺的同样化合物使葡萄糖内环境稳定正常化的效应起累加或协同作用。因此，可将GLK系统描述为潜在的“糖尿病和肥胖症(DiabesityKIES (有益于糖尿病和肥胖症两者)。GLK也在特定的肠内分泌细胞中表达，据信其分别控制从肠K-细胞和L-细胞中胰岛素敏感性分泌肠降血糖素肽GIP(葡萄糖依赖型促胰岛素多肽(insulinotropic polypeptide))和GLP-1 (胰高血糖素样肽_1)。因此，作为刺激GIP和GLP-1从这些肠内分泌细胞中分泌的结果，GLK的小分子激活剂可能对胰岛素分泌、β细胞功能和存活以及体重具有额外的有益效应。已经发现一组新颖的GLK激活剂，其含有IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_基核。 在 Phosphorus，Sulfur and Silicon，第 178 卷，2003，1795-1805 页中公开了 N-(噻唑基)-2-[(1_苯基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)硫基]乙酰胺，其涉及相关化合物的抗微生物活性。类似化合物也可从市售的化合物库(Chemical Libraries)得知。W098/35944公开了其中R1-R5各自单独地选自宽范围的取代基，且X是氧或硫的式 R1R2N-C(O)-C(Rs) (R4)-X-R5的化合物凭借其对NPY受体拮抗剂的活性而有用于治疗贪食症和肥胖症。R5可以是IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基或4-氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基。 所举例说明的具体化合物是N-(4-环己基苯基)-2-(1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫烷基 (sulfanyl))乙酰胺、N-(4-苯甲酰基苯基)-2-(1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-4-基硫烷基) 乙酰胺、2-(4-氨基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基硫烷基)-N-(4-环己基苯基)乙酰胺和2-(4-氨基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基硫烷基)-N-(4-苯甲酰基苯基)乙酰胺。因此，根据本发明的第一个方面，提供式I化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式(IA) 化合物
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式(IB) 化合物
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是式(IC) 化合物
5.根据权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1是任选被一个或两个独立地选自卤素(尤其氯)、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基、(1-6C)烷基磺酰基和氰基的取代基取代的HET-I。
6.根据权利要求1、权利要求2或权利要求5所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是任选被一个或两个羟基取代的(1-6C)烷基或R2是基团-(CHR4)n-P-Q ； η 是 1、2、3 或 4 ；一个R4任选是羟基，且另一个R4基团(在适当时)是氢或甲基； P是氧连接基；Q是(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基或4元、5元或6元杂环基，并且Q在可用碳原子上任选被羟基或(1-4C)烷氧基取代。
7.根据权利要求1、权利要求2、权利要求5或权利要求6所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是吡啶基，其在相对于与CONH基团的连接点的对位处被选自卤素、(1-4C)烷基、 (1-6C)烷基磺酰基、N，N- 二烷基氨基甲酰基和氰基的取代基取代。
8.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其是本文实施例的化合物或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自以下化合物中的一种或多种(2S) -N- (5-氯吡啶-2-基)-2- (1- (3-氯吡啶-2-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-4-基氧基)-3- (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙酰胺；(2S)-2-(1-(2-氯-6-氰基苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基氧基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-(2-羟基乙氧基)丙酰胺；(2S) -N- (5-氯吡啶-2-基)-2- (1- (3-氯吡啶-2-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-4-基氧基)-3- ((R)-1-羟基丙-2-基氧基)丙酰胺；(2S)-2-[l-(2-氯苯基)吡唑并[4，5-e]嘧啶_4_基]氧基-N-(5-氟-2-吡啶基)-3- (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙酰胺；(2S)-2-[1-(2-氯-6-氰基-苯基)吡唑并[4,5-e]嘧啶_4_基]氧基-N-(5-氯-2-口比啶基)-3- [ (IR) -2-羟基-1-甲基-乙氧基]丙酰胺；(2S)-2-[1-(2-氯-6-氰基-苯基)吡唑并[4,5-e]嘧啶_4_基]氧基-3-[ (IR)-2-羟基-1-甲基-乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙酰胺；(2S)-2-[l-(2，6-二氯苯基)吡唑并[4,5-e]嘧啶_4_基]氧基-N-(5-氟-2-吡啶基)-3-(2-羟基乙氧基)丙酰胺；(2S)-2-[l-(2-氯苯基)吡唑并[4，5-e]嘧啶_4_基]氧基_3_(3_羟基氮杂环丁烷-1-基)-N- (5-甲基吡嗪-2-基)丙酰胺；(2S)-2-[l-(2，6-二氯苯基)吡唑并[4,5-e]嘧啶_4_基]氧基-3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙酰胺；(2S)-2-[l-(2-氯苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]氧基-N-(5-氯-2-吡啶基)-3- (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙酰胺；(2S)-2-[l-(2，6-二氯苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_基]氧基_N_(5_氟-2-吡啶基)-3- (3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙酰胺；和(2S)-2-[1-(2-氯-6-氰基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基]氧基-N-(5-氟-2-口比啶基)-3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙酰胺。
10.药物组合物，其包含权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐连同药学上可接受的稀释剂或载体。
11.权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
12.权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗2型糖尿病的药物中的用途。
13.通过将有效量的权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予需要此类治疗的哺乳动物来治疗GLK介导的疾病的方法。
14.根据权利要求13所述的方法，其中GLK介导的疾病是2型糖尿病。
15.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作治疗通过GLK介导的疾病的药物。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中通过GLK介导的疾病是2型糖尿病。
17.用于制备本文所述的式(I)化合物的方法。
18.药物组合，其包含权利要求1-9中任一项所述的化合物和另一种药理学活性物质。
19.根据权利要求18所述的药物组合，其中所述其它药理学活性物质是用于治疗2型糖尿病的药物。
20.根据权利要求15所述的化合物，其中通过GLK介导的的疾病是肥胖症。
21.在三氟甲磺酸镁的存在下，环氧乙烷-2-羧酸甲酯(IX)与醇ROH(其中R是(1-6C) 烷基、(3-6C)环烷基或Rx3SiO (2-4C)烷基(其中各Rx独立地选自(1_6C)烷基和苯基)在乙酸乙酯中的反应，以得到式⑴化合物。
全文摘要
式(I)化合物有用于治疗或预防通过葡糖激酶(GLK或GK)介导的疾病或医学状况，导致胰岛素分泌的葡萄糖阈值降低。
文档编号A61P3/10GK102171213SQ200980139583
公开日2011年8月31日 申请日期2009年8月3日 优先权日2008年8月4日
发明者A·M·斯文松亨里克松, C·R·韦斯特隆德, G·R·罗布, H·C·波因顿, J·R·费格哈格, L·坎贝尔, M·D·布林克, M·J·沃林, P·G·邦, R·D·M·戴维斯, R·J·巴特林, R·P·沃克, S·N·L·贝内特, U·朱尔瓦, V·施内克 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
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