用于治疗疾病的组胺受体的氨基嘧啶抑制剂的制作方法
专利名称：用于治疗疾病的组胺受体的氨基嘧啶抑制剂的制作方法
技术领域：
本文公开了新的杂环化合物和组合物，以及它们作为用于治疗疾病的药物的应用。还提供了抑制人或动物受治疗者的组胺受体活性的方法以治疗变应性疾病、炎症、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、结膜炎、类风湿关节炎、以及全身性和局部瘙痒症。
背景技术：
组胺是一种低分子量生物胺，是正常和病理生理学的一种有效的化学调节剂。组胺发挥免疫和炎性响应的分泌型信号以及神经递质的作用。通过4个不同的细胞表面受体 (H1KH2KH3R和H4R)介导组胺的功能。组胺受体在表达、信号传导、功能和组胺亲和力方面不同，并且因此具有不同潜在的治疗应用(Zhang Μ, Thurmond RL和Dunford PJ Pharmaco logy&Therapeutics. 2007)。
所有4个组胺受体是G蛋白偶联受体(GPCR)。当组胺或其它激动剂结合时，它们通过不同的异源三聚体G蛋白活化不同的信号传导途径。H1R偶联于G蛋白的Gtl家族，其主要的信号级联放大诱导细胞内储备的第二信使钙动员，随后是多种下游效应。H1R还可增加环GMP(cGMP)的产生，并活化NF κ B，一种有效的炎症的转录正调节子。H2R偶联于G蛋白的 Gs家族，并通过刺激腺苷酸环化酶增加环AMP(cAMP)的形成，尽管其还可以在一些细胞类型中诱导钙动员。H3R通过GiA)蛋白介导其功能，并通过抑制腺苷酸环化酶降低cAMP的形成。 类似于其它的GiA)-偶联受体，H3R还活化促分裂原活化蛋白/胞外信号调节蛋白(MAP/ERK) 激酶途径。还证明H4R偶联于Gi/()蛋白，且正规地抑制cAMP形成和MAP激酶活化。然而，在某些细胞类型中，H4R还偶联于钙动员。事实上，在肥大细胞中的H4R信号传导主要通过钙动员，对cAMP形成影响很小至无影响。
H1R在许多细胞类型中表达，所述细胞类型包括内皮细胞、大多数平滑肌细胞、心肌、中枢神经系统(CNQ神经元和淋巴细胞。H1R信号传导引起平滑肌收缩(包括支气管狭窄)、血管舒张和增加的血管通透性一变应性反应和其它即发型超敏反应的特征。在CNS 中，H1R活化与失眠有关。其活化还与皮肤和黏膜组织的瘙痒症和伤害感受有关。多年来， H1R拮抗物的抗变应性活性和抗炎活性已经用于治疗急性和慢性变应性病症和其它组胺介导的病理，诸如痒和荨麻疹。
H2R的表达相似于H1R,并且还可发现于胃壁细胞和嗜中性粒细胞。H2R因其在胃酸分泌中的核心作用而闻名，但还报道其涉及增加的血管通透性和呼吸道黏液产生。H2R的拮抗物广泛地用于治疗消化性溃疡和胃食管反流病。这些药物还广泛地用于降低与住院病人环境中的严重的上胃肠道溃疡和GI应激相关的胃肠(GI)出血的风险。
H3R主要发现于支配心脏、支气管和GI组织的CNS和外周神经。H3R信号传导调节多种神经递质(诸如乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺及组胺自身(此处，其作为CNS自身受体))的释放。在CNS中，H3R参与认知、记忆、睡眠和摄食行为的过程。H3R拮抗物可潜在地用于治疗认知障碍(诸如阿尔茨海默病)、睡眠和失眠病症、注意障碍和代谢病症(特别是与肥胖相关的)。
在20世纪90年代早期，预测存在H4R,但直到2000年才报道其多个组的克隆。不同于其它的组胺受体，在骨髓和某些类型的造血细胞中，H4R具有独特地选择性表达模式。H4R 信号传导调节肥大细胞、嗜酸性粒细胞、树突细胞以及T细胞亚型的功能。H4R显示出控制这些细胞的多个行为，诸如活化、迁移以及细胞因子和趋化因子的产生Chang M,Thurmond RL 禾口 Dunford PJ Pharmacology&Therapeutics. 2007)。
对于4个已知组胺受体，已经清楚地显示出H1KH2R和H4R影响炎症和其它免疫响应，并提议它们是治疗免疫和炎性病症的治疗靶(Jutel等人，2002 ；Akdis&Simons,2006)o H1R是第一个描述的组胺受体，并且靶向这一受体的配体最早在20世纪30年代开发，并在20世纪40年代广泛使用。目前批准使用的常见H1R拮抗物药物包括全身性药剂，诸如苯海拉明(还通常使用Benadryl)、西替利嗪(Zyrtec)、非索芬那定(Allegra)、氯雷他定 (Claritin)和地氯雷他定(Clarinex)，以及局部药剂，诸如奥洛他定(Patano 1、I^ataday、 Patanase)、酮替芬、氮卓斯汀(Optivar，Astelin)和依匹斯汀(Elestat)。常规用途已经包括变应性疾病和反应(诸如哮喘、鼻炎和其它慢性阻塞性肺病)、眼病(诸如变应性结膜炎)、以及变化病因的瘙痒症。
然而，H1受体拮抗物作为治疗剂在治疗其中组胺是重要调节剂的疾病中具有某些缺陷。首先，它们的效应通常仅调节并减少了仅40%至50%的变应性症状。特别地，H1受体拮抗物，特别是全身性药剂，在缓解鼻塞中具有很小的作用至没有作用。在变应性哮喘中，尽管组胺水平在呼吸道和在血浆中迅速增加(与疾病的严重性有关)这一事实，H1受体拮抗物作为治疗策略在很大程度上已经失败，虽然与攻击阶段不同，在引发阶段期间施用观察到一定作用(Thurmond RL 等人，Nat Rev Drug Discov，2008，7 :41-53)。此夕卜，尽管较好地证实H1受体拮抗物针对急性荨麻疹中的瘙痒症、与荨麻疹和昆虫叮咬相关的瘙痒症和慢性自发性荨麻疹中的瘙痒症的功效，H1R拮抗物在治疗特应性皮炎相关的瘙痒症中几乎无效，仅有适度的功效源自某些第一代化合物，可能是它们镇静特性的结果(Siarpe， G. R. &Shuster，S. Br. I Dermatol. 1993,129 :575-9)。最后，除其它副作用外，跨血脑屏障的 H1R拮抗物引起的镇静限制许多H1R拮抗物在疾病中的应用，否则它们对所述疾病将是有效的。这些缺陷使得H1R拮抗物应该用其它药剂代替或补充。
结果，注意力集中于最近开发的H4受体作为治疗靶。假定H4R能够调节嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突细胞和T细胞的细胞功能(MJhang等人，Pharmacol Ther 2007)，自然地推测H4R可能涉及各种炎性疾病，且H4R拮抗物可能具有治疗潜力(Jutel等人，2006)。事实上，体外和体内证据都已证明H4R拮抗物作为抗炎剂在炎性肠病(IBD)中的应用(Sander LE等人，Gut 2006 ；55 =498-504)。扎受体拮抗物在体外和体内抑制组胺诱导的肥大细胞和嗜酸性粒细胞的迁移这一发现，提高了这类化学物降低重复暴露于抗原时产生的变应性过度响应的可能性，所述肥大细胞和嗜酸性粒细胞都是变应性响应中的重要效应细胞，所述变应性过度响应的特征是鼻黏膜和支气管黏膜中肥大细胞和其它炎性细胞的数量的增加(Fung-Leung WP 等人，Curr Opin Inves Drugs, 2004 5:11 1174-1182)。与 H1R 拮抗物中的一些不同，在哮喘的小鼠模型的过敏原攻击阶段期间提供的H4R拮抗物与致敏期间提供的拮抗物等效(Thurmond RL 等人，Nat Rev Drug Discov，2008，7 :41-53)。在两个最近的小鼠研究中，已显示选择性的H4R激动剂诱导痒，而这些响应以及组胺的响应通过用H4R 拮抗物预处理来阻断。相似地，组胺或H4受体激动剂诱导的痒在H4受体缺陷动物中显着减弱(Dunford, P. J.等人，J. Allergy Clin. Immunol，2007，119 :176-183)。鼻组织中存在 H4R 首先由 Nakaya 等人发现(Nakaya, M.等人，Ann Otol Rhinol Laryngol，2004，113 552-557)。此外，最新发现显示从慢性鼻窦炎(鼻和鼻腔的感染)的患者中获取的人鼻息肉组织的H4R的水平，当与正常的鼻黏膜对比时，具有显着增加。J0kilti等人建议，施用H4R 拮抗物可能是治疗鼻息肉和慢性鼻窦炎的新途径。施用H4R拮抗物可能防止嗜酸性粒细胞由于损伤的细胞趋化作用而向息肉组织的积累(Jokuti,A.等人，Cell Biol Int, 2007, 31 1367)。尽管对于H4R在鼻炎中的作用的科学数据是有限的，但目前，其为唯一的适应症，对该适应症而言，已报道H4R逆激动剂(CZC-13788)正在临床前开发(Hale，R. Α.等人，Drug News Perspect，2007，20 :593-600)。
当前的研究工作包括对H4R选择剂和针对双H1RziH4R药剂的可选途径的关注。 Johnson&Johnson已经开发了良好表征的H4R拮抗物，JNJ-7777120,其选择性超过H1, H2 和H3受体1000倍，并且对人和几种非人物种等效。示例性H1RM4R双药剂将在本文公开的时候而公开，且H1R与H4R拮抗作用的理想比例是讨论的新课题。然而，经单一药剂的双活性概念是有良好先例的，且多活性配体的设计是药物开发中的当前课题(Morphy R 和 Rankovic Z, J Med Chem. 2005 ；48 (21) :6523-43)。其他报道已经显示 H4R 拮抗物或潜在地H1RM4R双拮抗物在治疗以下病症中的潜力代谢病症，诸如肥胖(Jorgensen E 等人，Neuroendocrinology. 2007 ；86(3) :210-4)；血管或心血管疾病，诸如动脉粥样硬化(Tanihide A 等人，TCM2006 16 (8) :280-4)；炎症和疼痛(Coruzzi G 等人，Eur J Pharmacol. 2007 年 1 月 1 日；563 (1-3) 240-4)；类风湿关节炎(Grzybowska-Kowalczyk A 等人，Inflamm Res. 2007 Apr ；56增刊1 :S59_60)和其它炎性和自身免疫疾病，包括全身性红斑 良疫(Zhang Μ, Thurmond RL 禾口 Dunford PJ Pharmacology&Therapeutics. 2007)。 i青楚的是本领域仍然存在对改善的和变化的用于治疗疾病的抗组胺的需要，且具有H4R和/ 或H1RM4R拮抗物活性的那种化合物可满足这一需要。
已报道，组胺牵涉变应性鼻炎，通过作用于三个HR亚型=H1K H3R和H4R。多年来， H1R拮抗物(抗组胺)的传统应用已经治疗变应性鼻炎。H1R拮抗物缓解水肿和血管收缩(两者都是该疾病的重要症状)，但这些药物不影响根本的炎性反应。发现H3R和H4R亚型后，H1R 拮抗物在鼻炎中的传统作用被重新评估。已显示H3R激动剂(R)-a-甲基组胺( 可诱导鼻血管的扩张，且这种效应可由H3R拮抗物/H4R激动剂clobenpropit抵消(Taylor-Clark， Τ.等人，Pulm Pharm Ther，2008，21 :455-460)。尽管不能排除H4R的作用，但在鼻消减充血中这种H3R拮抗物介导的机制已经必然地引起辉瑞公司的科学家的关注。最近，测试H3R 拮抗物(PF-036M746，结构未公开)作为季节性变应性鼻炎患者的新型鼻解充血药的II期临床试验启动了患者征募。GSK正在考察一种双靶方法，其正在征募患者以在I期临床试验中测试用于季节性变应性鼻炎的全身性H1M3拮抗物(GSK835726，结构未公开)。最近已经完成用于鼻内施用以治疗鼻炎的另一种H1M3拮抗物(GSK1004723，结构未公开)的第二个 I期试验。用这些化合物，使传统H1R拮抗物的作用模式与由H3R阻断增加的鼻消减充血的潜在临床受益组合。在khering-Plough进行的实验中，已经证明H1R和H3R的体内协同作用。鉴于H4R在变应性鼻炎中的作用，还可考虑其它潜在的治疗模式，诸如在同一分子中组合氏/扎、H3/H4或甚至H1Al3Al4拮抗物/逆激动剂活性的方法正在由GSK考察，其正在征募患者以在I期临床试验中测试用于季节性变应性鼻炎的全身性&/氏拮抗物(GSK8357^5，结构未公开)。最近已经完成用于鼻内施用以治疗鼻炎的另一种H1M3拮抗物(GSK1004723， 结构未公开)的第二个I期试验。用这些化合物，使传统H1R拮抗物的作用模式与由H3R阻断增加的鼻消减充血的潜在临床受益组合。在khering-Plough进行的实验中，已经证明 H1R 和 H3R 的体内协同作用(McLeod，R.等人，Am J Rhinol, 1999, 3 =391-399) 鉴于 H4R 在变应性鼻炎中的作用，还可考虑其它潜在的治疗模式，诸如在同一分子中组合H1A^H3M4 或甚至是H1M3Al4拮抗物/逆激动剂活性。
发明内容
已经开发了新型化合物和药物组合物，连同合成和使用该化合物的方法，包括通过施用该化合物治疗患者的组胺受体介导的疾病的方法，已经发现所述新型化合物和药物组合物中的一些抑制组胺1型受体(H1R)和/或组胺4型受体(H4R)。
在本发明的某些实施方案中，化合物具有结构式I或其盐
权利要求
1. 一种治疗H1R和/或H4R介导的疾病的方法，包括施用治疗有效量的结构式I的化合物或其盐
其中虚线表示键可以存在或不存在； X1和X3独立地选自由[C (R2) (R3)]和NR4组成的组； X2选自由[C (R5) (R6) ]、NR7, 0和S组成的组； X4选自由[C (R8) (R9) ]、NR10, 0和S组成的组； X5选自由[C (R11) (R12) ]、NR13> 0和S组成的组； X6选自由[C (R14) (R15) ]、NR16, 0和S组成的组； X7选自由[C(R17) (R18) ]、NR19, 0、S和键组成的组； &选自由C和N组成的组； X1至\ 一起形成完全芳族的双环系统；Y 选自由以下组成的组键、NR1 [C (R20) (R21) ]n、NR1 [C (R22) (R23) ]n-ff- [C (R24) (R25) ]m、 S-[C (R26) (R27)Jn-W-[C (R28) (R29) ]m、OtC(R30) (R31) ]n> [C(R32) (R33) ]n_W-[C (R34) (R35)Iffl 和 [C(R36) (R37)In;η和m各自独立地是0至3的整数；W选自由以下组成的组0、S、S(O)2, NR38 > NR39S (O2)、C(O)、C (S)、C (0)0、C(O)NR40, NR41C (0)和 NR42C (0) 0 ；Z选自由以下组成的组氢、芳基、烷基、杂环烷基和环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；R1至R42各自独立地选自由以下组成的组不存在、氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11和R14可连接到一起形成部分饱和的环烷基；且R1和K。，或队和&2，或Ii22和R38，或队和R38可连接到一起形成杂环烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有结构式II或其盐
其中X1选自由[C(R2)I和N组成的组；Y选自由以下组成的组键、NR1 [C (R20) (R21) ]n、NR1 [C (R22) (R23) ]n-ff- [C (R24) (R25) ]m、 S-[C (R26) (R27)Jn-W-[C (R28) (R29) ]m、OtC(R30) (R31) ]n> [C(R32) (R33) ]n_W-[C (R34) (R35)Iffl 和 [C(R36) (R37)In;η和m各自独立地是0至3的整数；W 选自由以下组成的组0、S、S (0) 2、NR38> NR39S (O2)、C (0)、C (S)、C (0) 0、C (0) NR40, NR41C (0)和 NR42C (0) 0 ；Z选自由以下组成的组芳基、烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、酰基和环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；R1、&、R14和R2tl至R42各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、 环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11选自由以下组成的组氧、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11和R14可连接到一起形成部分饱和的环烷基；且R1和R20,或R1和R22,或R22和R38，或R1和R38可连接到一起形成杂环烷基；且条件是；如果Y是NR1 [C (R20) (R21)Jn, R1是氢，且η是0，则Z不是芳基或杂芳基；且如果 Y 是 NR1 [C (R22) (R23) In-W-[C (R24) (R25)Jm, η 是 2，m 是 0，W 是 NR38, R22 和 R23 是氢， 且R1和R38连接到一起形成哌嗪环，则Z不是苯基或甲基。
3.如权利要求2所述的方法，其中Y选自由键、NRJC (R2tl) (R21)Jn^P NR1 [C (R22) (R23) ] n_W_ [C (R24) (R25)]Ji成的组；且 W 是 NR3815
4.如权利要求3所述的方法，其中R11和R14各自独立地选自由氢和C1-C3烷基组成的组。
5.如权利要求4所述的方法，其中 R11是氢；且R14是甲基。
6.如权利要求2所述的方法，其中所述化合物具有选自由结构式III和结构式IV组成的组的结构式或其盐
其中A1和A2各自独立地选自由键、-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-组成的组；X1选自由[C(R2)]和N组成的组；R2^R14和R43至R46各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；且R11选自由以下组成的组氧、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代。
7.如权利要求6所述的方法，其中A1和A2各自独立地选自由-CH2-和-CH2CH2-组成的组；R11和R14独立地选自由氢和C1-C3烷基组成的组；且R43至R46各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、 氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基和巯基。
8.如权利要求7所述的方法，其中A1 禾口 A2 是-CH2-；R11 是 S ；R14是甲基；R43和R46是氢；且R44和R45各自独立地选自由氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素和低级卤代烷基组成的组。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述化合物具有结构式III ；R44是S ；且R45是卤素。
10.如权利要求9所述的方法，其中R45是氯。
11.如权利要求8所述的方法，其中 所述化合物具有结构式IV ；R44和R45之一是氢；且 R44和R45的另一个是卤素。
12.如权利要求11所述的方法，其中R45是氯。
13.如权利要求2所述的方法，其中 Y 是 NR1 [C(Kci) (R21)Jn;η是从2至3的整数；
R1^R20和R21各自独立地选自由氢和任选取代的低级烷基组成的组；且R47至I^51各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、 氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；且任何两个相邻的R47、R48、R49> R50或R51可连接到一起形成5-、6_或7-元环烷基或杂环焼基。
14.如权利要求13所述的方法，其中η是2 ；且R1、R20和R21各自独立地选自由氢和甲基组成的组。
15.如权利要求14所述的方法，其中R11和R14各自独立地选自由氢和C1-C3烷基组成的组；且R47至I^51各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、 氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基和巯基。
16.如权利要求15所述的方法，其中R1、R11、R20和&各自是氢；且R14是甲基。
17.如权利要求16所述的方法，其中R47至Ii51各自独立地选自由氢、卤素、低级烷基和低级烷氧基组成的组。
18.如权利要求17所述的方法，其中R47、R48、R50 禾口 R51 是fi ；且R49选自由氢、卤素、甲基和甲氧基组成的组。
19.如权利要求18所述的方法，其中R49是氯。
20.如权利要求2所述的方法，其中所述化合物具有结构式V或其盐
其中X1选自由[C(R2)I和N组成的组；Z是5-至7-元饱和环烷基，其可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组低级烷基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级卤代烷基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级烷氧基、低级商代烷氧基、低级烷氧基烷基、氧代、低级酰氧基、羧基、低级羧基酯、低级甲酰氨基、氰基、氢、商素、羟基、氨基、低级烷基氨基、酰氨基、硫醇、低级烷基硫、低级卤代烷基硫和低级全卤代烷基硫；R1^ R2和R14各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；且R11选自由以下组成的组氧、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代。
21.如权利要求20所述的方法，其中R1是氢；且R11和R14独立地选自由氢和C1-C3烷基组成的组。
22.如权利要求21所述的方法，其中Z是环己基，其可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组低级烷基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级烷氧基、氧代、低级酰氧基、羧基、低级羧基酯和低级烷基氨基。
23.如权利要求22所述的方法，其中Z是环己基，其可任选地用选自由低级烷基和低级烷氧基组成的组的取代基在4位取代；R11是氢；且R14是甲基。
24.如权利要求23所述的方法，其中Z是4-烷基环己基。
25.如权利要求M所述的方法，其中Z是4-甲基环己基。
26.如权利要求2所述的方法，其中所述化合物具有结构式VI或其盐
其中X1选自由[C(R2)I和N组成的组；Z选自由以下组成的组氢、芳基、烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、酰基和环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；R2、R14和R34各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11选自由以下组成的组氧、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；且R11和R14可连接到一起形成部分饱和的环烷基。
27.如权利要求沈所述的方法，其中&是N;且R11和R14各自独立地选自由氢和C1-C3烷基组成的组。
28.如权利要求27所述的方法，其中R11是氢；且R14是甲基。
29.如权利要求观所述的方法，其中Z选自由烷氧基羰基和酰基组成的组；且R34是低级烷基。
30.如权利要求2所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的组实施例1-14、 16-87、89-111、113-125、127、129-141、143-290、293、295-304、306-313 和 316-318。
31.如权利要求2所述的方法，其中所述治疗是全身性的。
32.如权利要求2所述的方法，其中所述施用是局部的。
33.如权利要求2所述的方法，其中所述疾病选自由炎性疾病、自身免疫疾病、变应性病症和眼病组成的组。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述疾病选自由以下组成的组瘙痒症、湿疹、哮喘、鼻炎、干眼、眼部炎症、变应性结膜炎、春季结膜炎、春季角结膜炎和巨乳头性结膜炎。
35.如权利要求32所述的方法，其中所述局部施用是施用至皮肤。
36.如权利要求32所述的方法，其中所述局部施用是施用至眼。
37.如权利要求32所述的方法，其中所述局部施用是鼻内的或通过吸入。
38.一种抑制H1R和/或H4R的方法，包括用结构式II的化合物或其盐接触H1R和/或
其中X1选自由[C(R2)I和N组成的组；Y 选自由以下组成的组键、NR1 [C (R20) (R21) ]n、NR1 [C (R22) (R23) ]n-ff- [C (R24) (R25) ]m、 S-[C (R26) (R27)Jn-W-[C (R28) (R29) ]m、OtC(R30) (R31) ]n> [C(R32) (R33) ]n_W-[C (R34) (R35)Iffl 和 [C(R36) (R37)In;η和m各自独立地是0至3的整数；W 选自由以下组成的组0、S、S (0) 2、NR38> NR39S (O2)、C (0)、C (S)、C (0) 0、C (0) NR40, NR41C (0)和 NR42C (0) 0 ；Z选自由以下组成的组芳基、烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、酰基和环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；R1、&、R14和R2tl至R42各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、 环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11选自由以下组成的组氧、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11和R14可连接到一起形成部分饱和的环烷基；R1和R20,或R1和R22,或R22和R38，或R1和R38可连接到一起形成杂环烷基； 且条件是；如果Y是NR1 [C (R20) (R21)Jn, R1是氢，且η是0，则Z不是芳基或杂芳基；且如果 Y 是 NR1 [C (R22) (R23) In-W-[C (R24) (R25)Jm, η 是 2，m 是 0，W 是 NR38, R22 和 R23 是氢， 且R1和R38连接到一起形成哌嗪环，则Z不是苯基或甲基。
39. 一种治疗由白内障手术引起的疼痛或炎症的方法，包括向需要这种治疗的患者递送治疗有效量的结构式II的化合物或其盐
其中X1选自由[C(R2)I和N组成的组；Y 选自由以下组成的组键、NR1 [C (R20) (R21) ]n、NR1 [C (R22) (R23) ]n-ff- [C (R24) (R25) ]m、 S-[C (R26) (R27)Jn-W-[C (R28) (R29) ]m、OtC(R30) (R31) ]n> [C(R32) (R33) ]n_W-[C (R34) (R35)Iffl 和 [C(R36) (R37)In;η和m各自独立地是0至3的整数；W 选自由以下组成的组0、S、S (0) 2、NR38> NR39S (O2)、C (0)、C (S)、C (0) 0、C (0) NR40, NR41C (0)和 NR42C (0) 0 ；Z选自由以下组成的组芳基、烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、酰基和环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；R1、&、R14和R2tl至R42各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、 环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11选自由以下组成的组氧、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11和R14可连接到一起形成部分饱和的环烷基；且 R1和K。，或队和&2，或Ii22和R38，或队和R38可连接到一起形成杂环烷基。
40. 一种治疗H4R-介导的疾病的方法，包括施用 a.治疗有效量的结构式II的化合物或其盐，
其中X1选自由[C(R2)I和N组成的组；Y 选自由以下组成的组键、NR1 [C (R20) (R21) ]n、NR1 [C (R22) (R23) ]n-ff- [C (R24) (R25) ]m、 S-[C (R26) (R27)Jn-W-[C (R28) (R29) ]m、OtC(R30) (R31) ]n> [C(R32) (R33) ]n_W-[C (R34) (R35)Iffl 和 [C(R36) (R37)In;η和m各自独立地是0至3的整数；W选自由以下组成的组0、S、S(O)2, NR38 > NR39S (O2)、C(O)、C (S)、C (0)0、C(O)NR40, NR41C (0)和 NR42C (0) 0 ；Z选自由以下组成的组芳基、烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、酰基和环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；R1、&、R14和R2tl至R42各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、 环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11选自由以下组成的组氧、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11和R14可连接到一起形成部分饱和的环烷基；R1和R20,或R1和R22,或R22和R38，或R1和R38可连接到一起形成杂环烷基； 且条件是；如果Y是NR1 [C (R20) (R21)Jn, R1是氢，且η是0，则Z不是芳基或杂芳基；且如果 Y 是 NR1 [C (R22) (R23) In-W-[C (R24) (R25)Jm, η 是 2，m 是 0，W 是 NR38, R22 和 R23 是氢， 且R1和R38连接到一起形成哌嗪环，则Z不是苯基或甲基；和 b.另一种治疗剂。
41. 一种实现对患者的效应的方法，其中所述效应选自由以下组成的组肥大细胞数量的减少，任选至鼻粘膜、眼或伤口部位的嗜酸性粒细胞迁移的抑制，炎性标记的减少，炎性细胞因子的减少，搔抓的减少，流泪或眼红的缓解，和眼痛的减弱，所述方法包括向患者施用治疗有效量的结构式II的化合物或其盐
其中X1选自由[C(R2)]和N组成的组；Y 选自由以下组成的组键、NR1 [C (R20) (R21) ]n、NR1 [C (R22) (R23) ]n-ff- [C (R24) (R25) ]m、 S-[C (R26) (R27)Jn-W-[C (R28) (R29) ]m、OtC(R30) (R31) ]n> [C(R32) (R33) ]n_W-[C (R34) (R35)Iffl 和 [C(R36) (R37)In;η和m各自独立地是0至3的整数；W 选自由以下组成的组0、S、S (0) 2、NR38> NR39S (O2)、C (0)、C (S)、C (0) 0、C (0) NR40, NR41C (0)和 NR42C (0) 0 ；Z选自由以下组成的组芳基、烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、酰基和环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；R1、&、R14和R2tl至R42各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、 环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11选自由以下组成的组氧、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11和R14可连接到一起形成部分饱和的环烷基；且R1和R20,或R1和R22,或R22和R38，或R1和R38可连接到一起形成杂环烷基；且条件是；如果Y是NR1 [C (R20) (R21)Jn, R1是氢，且η是0，则Z不是芳基或杂芳基；且如果 Y 是 NR1 [C (R22) (R23) In-W-[C (R24) (R25)Jm, η 是 2，m 是 0，W 是 NR38, R22 和 R23 是氢， 且R1和R38连接到一起形成哌嗪环，则Z不是苯基或甲基。
42. 一种结构式II的化合物或其盐，其用于制备预防或治疗通过抑制H1R和/或H4R而缓解的疾病或疾患的药物
其中X1选自由[C(R2)]和N组成的组；Y 选自由以下组成的组键、NR1 [C (R20) (R21) ]n、NR1 [C (R22) (R23) ]n-ff- [C (R24) (R25) ]m、 S-[C (R26) (R27)Jn-W-[C (R28) (R29) ]m、OtC(R30) (R31) ]n> [C(R32) (R33) ]n_W-[C (R34) (R35)Iffl 和 [C(R36) (R37)In;η和m各自独立地是0至3的整数；W 选自由以下组成的组0、S、S (0) 2、NR38> NR39S (O2)、C (0)、C (S)、C (0) 0、C (0) NR40, NR41C (0)和 NR42C (0) 0 ；Z选自由以下组成的组芳基、烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、酰基和环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；R1、&、R14和R2tl至R42各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、 环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11选自由以下组成的组氧、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11和R14可连接到一起形成部分饱和的环烷基；R1和R20,或R1和R22,或R22和R38，或R1和R38可连接到一起形成杂环烷基； 且条件是；如果Y是NR1 [C (R20) (R21)Jn, R1是氢，且η是0，则Z不是芳基或杂芳基；且如果 Y 是 NR1 [C (R22) (R23) In-W-[C (R24) (R25)Jm, η 是 2，m 是 0，W 是 NR38, R22 和 R23 是氢， 且R1和R38连接到一起形成哌嗪环，则Z不是苯基或甲基。
43. 一种具有选自由结构式III和结构式IV组成的组的结构式的化合物或其盐
其中A1和A2各自独立地选自由键、-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-组成的组； X1选自由[C(R2)]和N组成的组；&选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、商素、商代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、幾基、 酰基、羟基、氰基、硝基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R14选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R43和R46各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、C2-C6烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R44和R45各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、C2-C6烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；且条件是；如果所述化合物具有结构式III，A1是-CH2-, R11是氢或甲基，且R14是氢、甲基或异丙基，则R43至R46中的至少一个不是氢。
44.如权利要求43所述的化合物，其中A1和A2各自独立地选自由-CH2-和-CH2CH2-组成的组；R11和R14各自独立地选自由氢和C1-C3烷基组成的组；且R43至R46各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、C2-C6烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基和巯基。
45.如权利要求44所述的化合物，其中 A1 禾口 A2 是-CH2-；R11 是 S ；R14是甲基；R43和R46是氢；且R44和R45各自独立地选自由以下组成的组氧、低级烷基、低级烷氧基、卤素和低级卤代焼基。
46.如权利要求45所述的化合物，其中 所述化合物具有结构式III ；R44是S ；且R45是卤素。
47.如权利要求46所述的化合物，其中R45是氯。
48.如权利要求45所述的化合物，其中 所述化合物具有结构式IV ；R44和R45之一是氢；且 R44和R45的另一个是卤素。
49.如权利要求48所述的化合物，其中R45是氯。
50.一种结构式II的化合物或其盐
其中X1选自由[C(R2)]和N组成的组； Y 是 NR1 [C(Kci) (R21)Jn;η是从2至3的整数；
R1^R20和R21各自独立地选自由氢和低级烷基组成的组； R11和R14独立地选自由氢和C1-C3烷基组成的组；R2> R47至I^51各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；任何两个相邻的&7、R48、R49> R50或R51可连接到一起形成5-、6-或7-元环烷基或杂环烧基；条件是；如果X1是[C(R2) ], R1^ R2> R20和R21是氢，R11是乙基且R14是氢，则R47至R51中至少一个不是氢；如果\是N，则R2tl和R21中至少一个是低级烷基；且如果 X1 是 N，Rn、R14 和 R47 至 R51 是氢，则 Y 不是-CH2C (CH3) 2_。
51.如权利要求50所述的化合物，其中η是2 ；且R1^R20和R21各自独立地选自由氢和甲基组成的组。
52.如权利要求51所述的化合物，其中R47至R51各自独立地选自由以下组成的组氢、 烷基、杂烷基、烷氧基、商素、商代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基和巯基。
53.如权利要求52所述的化合物，其中 R1和R11各自是氢；且R14是甲基。
54.如权利要求53所述的化合物，其中R47至Ii51各自独立地选自由氢、卤素、低级烷基和低级烷氧基组成的组。
55.如权利要求M所述的化合物，其中 R47、R48、R50 禾口 R51 τ^Μ, ； R49选自由氢、卤素、甲基和甲氧基组成的组。
56.如权利要求55所述的化合物，其中R49是氯。
57.一种结构式V的化合物或其盐
其中X1选自由[C(R2)I和N组成的组；Z是5-至7-元饱和环烷基，其用至少一个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组低级烷基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级商代烷基、低级全商代烷基、低级全商代烷氧基、低级烷氧基、低级商代烷氧基、低级烷氧基烷基、氧代、低级酰氧基、低级羧基酯、低级甲酰氨基、氰基、氢、卤素、羟基、硫醇、低级烷基硫、低级卤代烷基硫和低级全卤代烷基硫氓和&各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11和R14独立地选自由氢和C1-C3烷基组成的组； 条件是；如果R11是甲基且R14是氢，则Z不是2，3- 二甲基环己基；如果R11和R14都是氢，如果R11和R14都是甲基，或如果R11是乙基且R14是氢，则Z不是 4-羟基环己基；如果R11和R14都是氢，或如果R11和R14都是甲基，则Z不是2-甲基环己基； 如果R11和R14都是氢，或如果R11和R14都是甲基，则Z不是3-甲基环己基；且如果R11和R14都是氢，或如果R11和R14都是甲基，则Z不是4-甲基环己基。
58.如权利要求57所述的化合物，其中 &是N;且R1 是S。
59.如权利要求58所述的化合物，其中Z是环己基，其可任选地用至少一个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组低级烷基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级烷氧基、氧代、低级酰氧基、羧基、低级羧基酯和低级烷基氨基。
60.如权利要求59所述的化合物，其中Z是环己基，其用选自由低级烷基和低级烷氧基组成的组的取代基在4位上取代； R11是氢；且 R14是甲基。
61.如权利要求60所述的化合物，其中Z是4-烷基环己基。
62.如权利要求61所述的化合物，其中Z是4-甲基环己基。
63.一种结构式VI的化合物或其盐
其中X1选自由[C(R2)]和N组成的组；Z选自由以下组成的组氢、芳基、烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、酰基和环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；R2、R14和R34各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、 磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；且R11和R14可连接到一起形成部分饱和的环烷基。
64.如权利要求63所述的化合物，其中&是N;且R11和R14各自独立地选自由氢和C1-C3烷基组成的组。
65.如权利要求64所述的化合物，其中R11是氢；且R14是甲基。
66.如权利要求65所述的化合物，其中Z选自由烷氧基羰基和酰基组成的组；且R34是低级烷基。
67.一种药物组合物，包括权利要求43所述的化合物连同药学上可接受的载体。
68.一种药物组合物，包括a.在权利要求43中选择的化合物；KH1R拮抗物；和c. 一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
69.如权利要求68所述的药物组合物，其中所述H1R拮抗物选自由以下组成的组阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴马嗪、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索芬那定、羟嗪、酮替芬、 左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、异丙嗪、奥洛他定和曲普利啶。
70.一种药物组合物，其包括a.在权利要求43中选择的化合物；b.H3R拮抗物；和c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
71.一种药物组合物，包括a.在权利要求43中选择的化合物；b.H1R拮抗物和H3R拮抗物；和c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
72.权利要求43所述的化合物用作药物。
73.一种药物组合物，包括权利要求50所述的化合物连同药学上可接受的载体。
74.一种药物组合物，包括a.在权利要求50中选择的化合物； KH1R拮抗物；和c. 一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
75.如权利要求74所述的药物组合物，其中所述H1R拮抗物选自由以下组成的组阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴马嗪、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索芬那定、羟嗪、酮替芬、 左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、异丙嗪、奥洛他定和曲普利啶。
76.一种药物组合物，包括a.在权利要求50中选择的化合物；b.H3R拮抗物；和c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
77.一种药物组合物，包括a.在权利要求50中选择的化合物；b.H1R拮抗物和H3R拮抗物；和c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
78.权利要求50所述的化合物用作药物。
79.—种药物组合物，包括权利要求57所述的化合物连同药学上可接受的载体。
80.一种药物组合物，包括a.在权利要求57中选择的化合物； KH1R拮抗物；和c. 一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
81.如权利要求80所述的药物组合物，其中所述H1R拮抗物选自由以下组成的组阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴马嗪、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索芬那定、羟嗪、酮替芬、 左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、异丙嗪、奥洛他定和曲普利啶。
82.一种药物组合物，包括a.在权利要求57中选择的化合物；b.H3R拮抗物；和c. 一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
83.一种药物组合物，包括a.在权利要求57中选择的化合物；b.H1R拮抗物和H3R拮抗物；和c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
84.权利要求57所述的化合物用作药物。
85.—种药物组合物，包括权利要求63所述的化合物连同药学上可接受的载体。
86.一种药物组合物，包括a.在权利要求63中选择的化合物； KH1R拮抗物；和c. 一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
87.如权利要求68所述的药物组合物，其中所述H1R拮抗物选自由以下组成的组阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴马嗪、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索芬那定、羟嗪、酮替芬、 左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、异丙嗪、奥洛他定和曲普利啶。
88.一种药物组合物，包括a.在权利要求63中选择的化合物；b.H3R拮抗物；和c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
89.一种药物组合物，包括a.在权利要求63中选择的化合物；b.H1R拮抗物和H3R拮抗物；和c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
90.权利要求63所述的化合物，其用作药物。
全文摘要
本发明涉及可用作治疗或预防炎性疾病、自身免疫疾病、过敏性疾病和眼病的H1R和/或H4R抑制剂的化合物和方法。
文档编号A61P37/08GK102186479SQ200980139627
公开日2011年9月14日 申请日期2009年9月10日 优先权日2008年9月10日
发明者A·J·博尔夏特, C·博勒加德, R·L·戴维斯, D·A·加马什, J·M·扬尼 申请人:凯利普西斯公司, 爱尔康研究有限公司
技术领域：
本文公开了新的杂环化合物和组合物，以及它们作为用于治疗疾病的药物的应用。还提供了抑制人或动物受治疗者的组胺受体活性的方法以治疗变应性疾病、炎症、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、结膜炎、类风湿关节炎、以及全身性和局部瘙痒症。
背景技术：
组胺是一种低分子量生物胺，是正常和病理生理学的一种有效的化学调节剂。组胺发挥免疫和炎性响应的分泌型信号以及神经递质的作用。通过4个不同的细胞表面受体 (H1KH2KH3R和H4R)介导组胺的功能。组胺受体在表达、信号传导、功能和组胺亲和力方面不同，并且因此具有不同潜在的治疗应用(Zhang Μ, Thurmond RL和Dunford PJ Pharmaco logy&Therapeutics. 2007)。
所有4个组胺受体是G蛋白偶联受体(GPCR)。当组胺或其它激动剂结合时，它们通过不同的异源三聚体G蛋白活化不同的信号传导途径。H1R偶联于G蛋白的Gtl家族，其主要的信号级联放大诱导细胞内储备的第二信使钙动员，随后是多种下游效应。H1R还可增加环GMP(cGMP)的产生，并活化NF κ B，一种有效的炎症的转录正调节子。H2R偶联于G蛋白的 Gs家族，并通过刺激腺苷酸环化酶增加环AMP(cAMP)的形成，尽管其还可以在一些细胞类型中诱导钙动员。H3R通过GiA)蛋白介导其功能，并通过抑制腺苷酸环化酶降低cAMP的形成。 类似于其它的GiA)-偶联受体，H3R还活化促分裂原活化蛋白/胞外信号调节蛋白(MAP/ERK) 激酶途径。还证明H4R偶联于Gi/()蛋白，且正规地抑制cAMP形成和MAP激酶活化。然而，在某些细胞类型中，H4R还偶联于钙动员。事实上，在肥大细胞中的H4R信号传导主要通过钙动员，对cAMP形成影响很小至无影响。
H1R在许多细胞类型中表达，所述细胞类型包括内皮细胞、大多数平滑肌细胞、心肌、中枢神经系统(CNQ神经元和淋巴细胞。H1R信号传导引起平滑肌收缩(包括支气管狭窄)、血管舒张和增加的血管通透性一变应性反应和其它即发型超敏反应的特征。在CNS 中，H1R活化与失眠有关。其活化还与皮肤和黏膜组织的瘙痒症和伤害感受有关。多年来， H1R拮抗物的抗变应性活性和抗炎活性已经用于治疗急性和慢性变应性病症和其它组胺介导的病理，诸如痒和荨麻疹。
H2R的表达相似于H1R,并且还可发现于胃壁细胞和嗜中性粒细胞。H2R因其在胃酸分泌中的核心作用而闻名，但还报道其涉及增加的血管通透性和呼吸道黏液产生。H2R的拮抗物广泛地用于治疗消化性溃疡和胃食管反流病。这些药物还广泛地用于降低与住院病人环境中的严重的上胃肠道溃疡和GI应激相关的胃肠(GI)出血的风险。
H3R主要发现于支配心脏、支气管和GI组织的CNS和外周神经。H3R信号传导调节多种神经递质(诸如乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺及组胺自身(此处，其作为CNS自身受体))的释放。在CNS中，H3R参与认知、记忆、睡眠和摄食行为的过程。H3R拮抗物可潜在地用于治疗认知障碍(诸如阿尔茨海默病)、睡眠和失眠病症、注意障碍和代谢病症(特别是与肥胖相关的)。
在20世纪90年代早期，预测存在H4R,但直到2000年才报道其多个组的克隆。不同于其它的组胺受体，在骨髓和某些类型的造血细胞中，H4R具有独特地选择性表达模式。H4R 信号传导调节肥大细胞、嗜酸性粒细胞、树突细胞以及T细胞亚型的功能。H4R显示出控制这些细胞的多个行为，诸如活化、迁移以及细胞因子和趋化因子的产生Chang M,Thurmond RL 禾口 Dunford PJ Pharmacology&Therapeutics. 2007)。
对于4个已知组胺受体，已经清楚地显示出H1KH2R和H4R影响炎症和其它免疫响应，并提议它们是治疗免疫和炎性病症的治疗靶(Jutel等人，2002 ；Akdis&Simons,2006)o H1R是第一个描述的组胺受体，并且靶向这一受体的配体最早在20世纪30年代开发，并在20世纪40年代广泛使用。目前批准使用的常见H1R拮抗物药物包括全身性药剂，诸如苯海拉明(还通常使用Benadryl)、西替利嗪(Zyrtec)、非索芬那定(Allegra)、氯雷他定 (Claritin)和地氯雷他定(Clarinex)，以及局部药剂，诸如奥洛他定(Patano 1、I^ataday、 Patanase)、酮替芬、氮卓斯汀(Optivar，Astelin)和依匹斯汀(Elestat)。常规用途已经包括变应性疾病和反应(诸如哮喘、鼻炎和其它慢性阻塞性肺病)、眼病(诸如变应性结膜炎)、以及变化病因的瘙痒症。
然而，H1受体拮抗物作为治疗剂在治疗其中组胺是重要调节剂的疾病中具有某些缺陷。首先，它们的效应通常仅调节并减少了仅40%至50%的变应性症状。特别地，H1受体拮抗物，特别是全身性药剂，在缓解鼻塞中具有很小的作用至没有作用。在变应性哮喘中，尽管组胺水平在呼吸道和在血浆中迅速增加(与疾病的严重性有关)这一事实，H1受体拮抗物作为治疗策略在很大程度上已经失败，虽然与攻击阶段不同，在引发阶段期间施用观察到一定作用(Thurmond RL 等人，Nat Rev Drug Discov，2008，7 :41-53)。此夕卜，尽管较好地证实H1受体拮抗物针对急性荨麻疹中的瘙痒症、与荨麻疹和昆虫叮咬相关的瘙痒症和慢性自发性荨麻疹中的瘙痒症的功效，H1R拮抗物在治疗特应性皮炎相关的瘙痒症中几乎无效，仅有适度的功效源自某些第一代化合物，可能是它们镇静特性的结果(Siarpe， G. R. &Shuster，S. Br. I Dermatol. 1993,129 :575-9)。最后，除其它副作用外，跨血脑屏障的 H1R拮抗物引起的镇静限制许多H1R拮抗物在疾病中的应用，否则它们对所述疾病将是有效的。这些缺陷使得H1R拮抗物应该用其它药剂代替或补充。
结果，注意力集中于最近开发的H4受体作为治疗靶。假定H4R能够调节嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突细胞和T细胞的细胞功能(MJhang等人，Pharmacol Ther 2007)，自然地推测H4R可能涉及各种炎性疾病，且H4R拮抗物可能具有治疗潜力(Jutel等人，2006)。事实上，体外和体内证据都已证明H4R拮抗物作为抗炎剂在炎性肠病(IBD)中的应用(Sander LE等人，Gut 2006 ；55 =498-504)。扎受体拮抗物在体外和体内抑制组胺诱导的肥大细胞和嗜酸性粒细胞的迁移这一发现，提高了这类化学物降低重复暴露于抗原时产生的变应性过度响应的可能性，所述肥大细胞和嗜酸性粒细胞都是变应性响应中的重要效应细胞，所述变应性过度响应的特征是鼻黏膜和支气管黏膜中肥大细胞和其它炎性细胞的数量的增加(Fung-Leung WP 等人，Curr Opin Inves Drugs, 2004 5:11 1174-1182)。与 H1R 拮抗物中的一些不同，在哮喘的小鼠模型的过敏原攻击阶段期间提供的H4R拮抗物与致敏期间提供的拮抗物等效(Thurmond RL 等人，Nat Rev Drug Discov，2008，7 :41-53)。在两个最近的小鼠研究中，已显示选择性的H4R激动剂诱导痒，而这些响应以及组胺的响应通过用H4R 拮抗物预处理来阻断。相似地，组胺或H4受体激动剂诱导的痒在H4受体缺陷动物中显着减弱(Dunford, P. J.等人，J. Allergy Clin. Immunol，2007，119 :176-183)。鼻组织中存在 H4R 首先由 Nakaya 等人发现(Nakaya, M.等人，Ann Otol Rhinol Laryngol，2004，113 552-557)。此外，最新发现显示从慢性鼻窦炎(鼻和鼻腔的感染)的患者中获取的人鼻息肉组织的H4R的水平，当与正常的鼻黏膜对比时，具有显着增加。J0kilti等人建议，施用H4R 拮抗物可能是治疗鼻息肉和慢性鼻窦炎的新途径。施用H4R拮抗物可能防止嗜酸性粒细胞由于损伤的细胞趋化作用而向息肉组织的积累(Jokuti,A.等人，Cell Biol Int, 2007, 31 1367)。尽管对于H4R在鼻炎中的作用的科学数据是有限的，但目前，其为唯一的适应症，对该适应症而言，已报道H4R逆激动剂(CZC-13788)正在临床前开发(Hale，R. Α.等人，Drug News Perspect，2007，20 :593-600)。
当前的研究工作包括对H4R选择剂和针对双H1RziH4R药剂的可选途径的关注。 Johnson&Johnson已经开发了良好表征的H4R拮抗物，JNJ-7777120,其选择性超过H1, H2 和H3受体1000倍，并且对人和几种非人物种等效。示例性H1RM4R双药剂将在本文公开的时候而公开，且H1R与H4R拮抗作用的理想比例是讨论的新课题。然而，经单一药剂的双活性概念是有良好先例的，且多活性配体的设计是药物开发中的当前课题(Morphy R 和 Rankovic Z, J Med Chem. 2005 ；48 (21) :6523-43)。其他报道已经显示 H4R 拮抗物或潜在地H1RM4R双拮抗物在治疗以下病症中的潜力代谢病症，诸如肥胖(Jorgensen E 等人，Neuroendocrinology. 2007 ；86(3) :210-4)；血管或心血管疾病，诸如动脉粥样硬化(Tanihide A 等人，TCM2006 16 (8) :280-4)；炎症和疼痛(Coruzzi G 等人，Eur J Pharmacol. 2007 年 1 月 1 日；563 (1-3) 240-4)；类风湿关节炎(Grzybowska-Kowalczyk A 等人，Inflamm Res. 2007 Apr ；56增刊1 :S59_60)和其它炎性和自身免疫疾病，包括全身性红斑 良疫(Zhang Μ, Thurmond RL 禾口 Dunford PJ Pharmacology&Therapeutics. 2007)。 i青楚的是本领域仍然存在对改善的和变化的用于治疗疾病的抗组胺的需要，且具有H4R和/ 或H1RM4R拮抗物活性的那种化合物可满足这一需要。
已报道，组胺牵涉变应性鼻炎，通过作用于三个HR亚型=H1K H3R和H4R。多年来， H1R拮抗物(抗组胺)的传统应用已经治疗变应性鼻炎。H1R拮抗物缓解水肿和血管收缩(两者都是该疾病的重要症状)，但这些药物不影响根本的炎性反应。发现H3R和H4R亚型后，H1R 拮抗物在鼻炎中的传统作用被重新评估。已显示H3R激动剂(R)-a-甲基组胺( 可诱导鼻血管的扩张，且这种效应可由H3R拮抗物/H4R激动剂clobenpropit抵消(Taylor-Clark， Τ.等人，Pulm Pharm Ther，2008，21 :455-460)。尽管不能排除H4R的作用，但在鼻消减充血中这种H3R拮抗物介导的机制已经必然地引起辉瑞公司的科学家的关注。最近，测试H3R 拮抗物(PF-036M746，结构未公开)作为季节性变应性鼻炎患者的新型鼻解充血药的II期临床试验启动了患者征募。GSK正在考察一种双靶方法，其正在征募患者以在I期临床试验中测试用于季节性变应性鼻炎的全身性H1M3拮抗物(GSK835726，结构未公开)。最近已经完成用于鼻内施用以治疗鼻炎的另一种H1M3拮抗物(GSK1004723，结构未公开)的第二个 I期试验。用这些化合物，使传统H1R拮抗物的作用模式与由H3R阻断增加的鼻消减充血的潜在临床受益组合。在khering-Plough进行的实验中，已经证明H1R和H3R的体内协同作用。鉴于H4R在变应性鼻炎中的作用，还可考虑其它潜在的治疗模式，诸如在同一分子中组合氏/扎、H3/H4或甚至H1Al3Al4拮抗物/逆激动剂活性的方法正在由GSK考察，其正在征募患者以在I期临床试验中测试用于季节性变应性鼻炎的全身性&/氏拮抗物(GSK8357^5，结构未公开)。最近已经完成用于鼻内施用以治疗鼻炎的另一种H1M3拮抗物(GSK1004723， 结构未公开)的第二个I期试验。用这些化合物，使传统H1R拮抗物的作用模式与由H3R阻断增加的鼻消减充血的潜在临床受益组合。在khering-Plough进行的实验中，已经证明 H1R 和 H3R 的体内协同作用(McLeod，R.等人，Am J Rhinol, 1999, 3 =391-399) 鉴于 H4R 在变应性鼻炎中的作用，还可考虑其它潜在的治疗模式，诸如在同一分子中组合H1A^H3M4 或甚至是H1M3Al4拮抗物/逆激动剂活性。
发明内容
已经开发了新型化合物和药物组合物，连同合成和使用该化合物的方法，包括通过施用该化合物治疗患者的组胺受体介导的疾病的方法，已经发现所述新型化合物和药物组合物中的一些抑制组胺1型受体(H1R)和/或组胺4型受体(H4R)。
在本发明的某些实施方案中，化合物具有结构式I或其盐
权利要求
1. 一种治疗H1R和/或H4R介导的疾病的方法，包括施用治疗有效量的结构式I的化合物或其盐
其中虚线表示键可以存在或不存在； X1和X3独立地选自由[C (R2) (R3)]和NR4组成的组； X2选自由[C (R5) (R6) ]、NR7, 0和S组成的组； X4选自由[C (R8) (R9) ]、NR10, 0和S组成的组； X5选自由[C (R11) (R12) ]、NR13> 0和S组成的组； X6选自由[C (R14) (R15) ]、NR16, 0和S组成的组； X7选自由[C(R17) (R18) ]、NR19, 0、S和键组成的组； &选自由C和N组成的组； X1至\ 一起形成完全芳族的双环系统；Y 选自由以下组成的组键、NR1 [C (R20) (R21) ]n、NR1 [C (R22) (R23) ]n-ff- [C (R24) (R25) ]m、 S-[C (R26) (R27)Jn-W-[C (R28) (R29) ]m、OtC(R30) (R31) ]n> [C(R32) (R33) ]n_W-[C (R34) (R35)Iffl 和 [C(R36) (R37)In;η和m各自独立地是0至3的整数；W选自由以下组成的组0、S、S(O)2, NR38 > NR39S (O2)、C(O)、C (S)、C (0)0、C(O)NR40, NR41C (0)和 NR42C (0) 0 ；Z选自由以下组成的组氢、芳基、烷基、杂环烷基和环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；R1至R42各自独立地选自由以下组成的组不存在、氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11和R14可连接到一起形成部分饱和的环烷基；且R1和K。，或队和&2，或Ii22和R38，或队和R38可连接到一起形成杂环烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有结构式II或其盐
其中X1选自由[C(R2)I和N组成的组；Y选自由以下组成的组键、NR1 [C (R20) (R21) ]n、NR1 [C (R22) (R23) ]n-ff- [C (R24) (R25) ]m、 S-[C (R26) (R27)Jn-W-[C (R28) (R29) ]m、OtC(R30) (R31) ]n> [C(R32) (R33) ]n_W-[C (R34) (R35)Iffl 和 [C(R36) (R37)In;η和m各自独立地是0至3的整数；W 选自由以下组成的组0、S、S (0) 2、NR38> NR39S (O2)、C (0)、C (S)、C (0) 0、C (0) NR40, NR41C (0)和 NR42C (0) 0 ；Z选自由以下组成的组芳基、烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、酰基和环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；R1、&、R14和R2tl至R42各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、 环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11选自由以下组成的组氧、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11和R14可连接到一起形成部分饱和的环烷基；且R1和R20,或R1和R22,或R22和R38，或R1和R38可连接到一起形成杂环烷基；且条件是；如果Y是NR1 [C (R20) (R21)Jn, R1是氢，且η是0，则Z不是芳基或杂芳基；且如果 Y 是 NR1 [C (R22) (R23) In-W-[C (R24) (R25)Jm, η 是 2，m 是 0，W 是 NR38, R22 和 R23 是氢， 且R1和R38连接到一起形成哌嗪环，则Z不是苯基或甲基。
3.如权利要求2所述的方法，其中Y选自由键、NRJC (R2tl) (R21)Jn^P NR1 [C (R22) (R23) ] n_W_ [C (R24) (R25)]Ji成的组；且 W 是 NR3815
4.如权利要求3所述的方法，其中R11和R14各自独立地选自由氢和C1-C3烷基组成的组。
5.如权利要求4所述的方法，其中 R11是氢；且R14是甲基。
6.如权利要求2所述的方法，其中所述化合物具有选自由结构式III和结构式IV组成的组的结构式或其盐
其中A1和A2各自独立地选自由键、-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-组成的组；X1选自由[C(R2)]和N组成的组；R2^R14和R43至R46各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；且R11选自由以下组成的组氧、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代。
7.如权利要求6所述的方法，其中A1和A2各自独立地选自由-CH2-和-CH2CH2-组成的组；R11和R14独立地选自由氢和C1-C3烷基组成的组；且R43至R46各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、 氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基和巯基。
8.如权利要求7所述的方法，其中A1 禾口 A2 是-CH2-；R11 是 S ；R14是甲基；R43和R46是氢；且R44和R45各自独立地选自由氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素和低级卤代烷基组成的组。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述化合物具有结构式III ；R44是S ；且R45是卤素。
10.如权利要求9所述的方法，其中R45是氯。
11.如权利要求8所述的方法，其中 所述化合物具有结构式IV ；R44和R45之一是氢；且 R44和R45的另一个是卤素。
12.如权利要求11所述的方法，其中R45是氯。
13.如权利要求2所述的方法，其中 Y 是 NR1 [C(Kci) (R21)Jn;η是从2至3的整数；
R1^R20和R21各自独立地选自由氢和任选取代的低级烷基组成的组；且R47至I^51各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、 氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；且任何两个相邻的R47、R48、R49> R50或R51可连接到一起形成5-、6_或7-元环烷基或杂环焼基。
14.如权利要求13所述的方法，其中η是2 ；且R1、R20和R21各自独立地选自由氢和甲基组成的组。
15.如权利要求14所述的方法，其中R11和R14各自独立地选自由氢和C1-C3烷基组成的组；且R47至I^51各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、 氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基和巯基。
16.如权利要求15所述的方法，其中R1、R11、R20和&各自是氢；且R14是甲基。
17.如权利要求16所述的方法，其中R47至Ii51各自独立地选自由氢、卤素、低级烷基和低级烷氧基组成的组。
18.如权利要求17所述的方法，其中R47、R48、R50 禾口 R51 是fi ；且R49选自由氢、卤素、甲基和甲氧基组成的组。
19.如权利要求18所述的方法，其中R49是氯。
20.如权利要求2所述的方法，其中所述化合物具有结构式V或其盐
其中X1选自由[C(R2)I和N组成的组；Z是5-至7-元饱和环烷基，其可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组低级烷基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级卤代烷基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级烷氧基、低级商代烷氧基、低级烷氧基烷基、氧代、低级酰氧基、羧基、低级羧基酯、低级甲酰氨基、氰基、氢、商素、羟基、氨基、低级烷基氨基、酰氨基、硫醇、低级烷基硫、低级卤代烷基硫和低级全卤代烷基硫；R1^ R2和R14各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；且R11选自由以下组成的组氧、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代。
21.如权利要求20所述的方法，其中R1是氢；且R11和R14独立地选自由氢和C1-C3烷基组成的组。
22.如权利要求21所述的方法，其中Z是环己基，其可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组低级烷基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级烷氧基、氧代、低级酰氧基、羧基、低级羧基酯和低级烷基氨基。
23.如权利要求22所述的方法，其中Z是环己基，其可任选地用选自由低级烷基和低级烷氧基组成的组的取代基在4位取代；R11是氢；且R14是甲基。
24.如权利要求23所述的方法，其中Z是4-烷基环己基。
25.如权利要求M所述的方法，其中Z是4-甲基环己基。
26.如权利要求2所述的方法，其中所述化合物具有结构式VI或其盐
其中X1选自由[C(R2)I和N组成的组；Z选自由以下组成的组氢、芳基、烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、酰基和环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；R2、R14和R34各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11选自由以下组成的组氧、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；且R11和R14可连接到一起形成部分饱和的环烷基。
27.如权利要求沈所述的方法，其中&是N;且R11和R14各自独立地选自由氢和C1-C3烷基组成的组。
28.如权利要求27所述的方法，其中R11是氢；且R14是甲基。
29.如权利要求观所述的方法，其中Z选自由烷氧基羰基和酰基组成的组；且R34是低级烷基。
30.如权利要求2所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的组实施例1-14、 16-87、89-111、113-125、127、129-141、143-290、293、295-304、306-313 和 316-318。
31.如权利要求2所述的方法，其中所述治疗是全身性的。
32.如权利要求2所述的方法，其中所述施用是局部的。
33.如权利要求2所述的方法，其中所述疾病选自由炎性疾病、自身免疫疾病、变应性病症和眼病组成的组。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述疾病选自由以下组成的组瘙痒症、湿疹、哮喘、鼻炎、干眼、眼部炎症、变应性结膜炎、春季结膜炎、春季角结膜炎和巨乳头性结膜炎。
35.如权利要求32所述的方法，其中所述局部施用是施用至皮肤。
36.如权利要求32所述的方法，其中所述局部施用是施用至眼。
37.如权利要求32所述的方法，其中所述局部施用是鼻内的或通过吸入。
38.一种抑制H1R和/或H4R的方法，包括用结构式II的化合物或其盐接触H1R和/或
其中X1选自由[C(R2)I和N组成的组；Y 选自由以下组成的组键、NR1 [C (R20) (R21) ]n、NR1 [C (R22) (R23) ]n-ff- [C (R24) (R25) ]m、 S-[C (R26) (R27)Jn-W-[C (R28) (R29) ]m、OtC(R30) (R31) ]n> [C(R32) (R33) ]n_W-[C (R34) (R35)Iffl 和 [C(R36) (R37)In;η和m各自独立地是0至3的整数；W 选自由以下组成的组0、S、S (0) 2、NR38> NR39S (O2)、C (0)、C (S)、C (0) 0、C (0) NR40, NR41C (0)和 NR42C (0) 0 ；Z选自由以下组成的组芳基、烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、酰基和环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；R1、&、R14和R2tl至R42各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、 环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11选自由以下组成的组氧、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11和R14可连接到一起形成部分饱和的环烷基；R1和R20,或R1和R22,或R22和R38，或R1和R38可连接到一起形成杂环烷基； 且条件是；如果Y是NR1 [C (R20) (R21)Jn, R1是氢，且η是0，则Z不是芳基或杂芳基；且如果 Y 是 NR1 [C (R22) (R23) In-W-[C (R24) (R25)Jm, η 是 2，m 是 0，W 是 NR38, R22 和 R23 是氢， 且R1和R38连接到一起形成哌嗪环，则Z不是苯基或甲基。
39. 一种治疗由白内障手术引起的疼痛或炎症的方法，包括向需要这种治疗的患者递送治疗有效量的结构式II的化合物或其盐
其中X1选自由[C(R2)I和N组成的组；Y 选自由以下组成的组键、NR1 [C (R20) (R21) ]n、NR1 [C (R22) (R23) ]n-ff- [C (R24) (R25) ]m、 S-[C (R26) (R27)Jn-W-[C (R28) (R29) ]m、OtC(R30) (R31) ]n> [C(R32) (R33) ]n_W-[C (R34) (R35)Iffl 和 [C(R36) (R37)In;η和m各自独立地是0至3的整数；W 选自由以下组成的组0、S、S (0) 2、NR38> NR39S (O2)、C (0)、C (S)、C (0) 0、C (0) NR40, NR41C (0)和 NR42C (0) 0 ；Z选自由以下组成的组芳基、烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、酰基和环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；R1、&、R14和R2tl至R42各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、 环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11选自由以下组成的组氧、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11和R14可连接到一起形成部分饱和的环烷基；且 R1和K。，或队和&2，或Ii22和R38，或队和R38可连接到一起形成杂环烷基。
40. 一种治疗H4R-介导的疾病的方法，包括施用 a.治疗有效量的结构式II的化合物或其盐，
其中X1选自由[C(R2)I和N组成的组；Y 选自由以下组成的组键、NR1 [C (R20) (R21) ]n、NR1 [C (R22) (R23) ]n-ff- [C (R24) (R25) ]m、 S-[C (R26) (R27)Jn-W-[C (R28) (R29) ]m、OtC(R30) (R31) ]n> [C(R32) (R33) ]n_W-[C (R34) (R35)Iffl 和 [C(R36) (R37)In;η和m各自独立地是0至3的整数；W选自由以下组成的组0、S、S(O)2, NR38 > NR39S (O2)、C(O)、C (S)、C (0)0、C(O)NR40, NR41C (0)和 NR42C (0) 0 ；Z选自由以下组成的组芳基、烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、酰基和环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；R1、&、R14和R2tl至R42各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、 环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11选自由以下组成的组氧、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11和R14可连接到一起形成部分饱和的环烷基；R1和R20,或R1和R22,或R22和R38，或R1和R38可连接到一起形成杂环烷基； 且条件是；如果Y是NR1 [C (R20) (R21)Jn, R1是氢，且η是0，则Z不是芳基或杂芳基；且如果 Y 是 NR1 [C (R22) (R23) In-W-[C (R24) (R25)Jm, η 是 2，m 是 0，W 是 NR38, R22 和 R23 是氢， 且R1和R38连接到一起形成哌嗪环，则Z不是苯基或甲基；和 b.另一种治疗剂。
41. 一种实现对患者的效应的方法，其中所述效应选自由以下组成的组肥大细胞数量的减少，任选至鼻粘膜、眼或伤口部位的嗜酸性粒细胞迁移的抑制，炎性标记的减少，炎性细胞因子的减少，搔抓的减少，流泪或眼红的缓解，和眼痛的减弱，所述方法包括向患者施用治疗有效量的结构式II的化合物或其盐
其中X1选自由[C(R2)]和N组成的组；Y 选自由以下组成的组键、NR1 [C (R20) (R21) ]n、NR1 [C (R22) (R23) ]n-ff- [C (R24) (R25) ]m、 S-[C (R26) (R27)Jn-W-[C (R28) (R29) ]m、OtC(R30) (R31) ]n> [C(R32) (R33) ]n_W-[C (R34) (R35)Iffl 和 [C(R36) (R37)In;η和m各自独立地是0至3的整数；W 选自由以下组成的组0、S、S (0) 2、NR38> NR39S (O2)、C (0)、C (S)、C (0) 0、C (0) NR40, NR41C (0)和 NR42C (0) 0 ；Z选自由以下组成的组芳基、烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、酰基和环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；R1、&、R14和R2tl至R42各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、 环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11选自由以下组成的组氧、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11和R14可连接到一起形成部分饱和的环烷基；且R1和R20,或R1和R22,或R22和R38，或R1和R38可连接到一起形成杂环烷基；且条件是；如果Y是NR1 [C (R20) (R21)Jn, R1是氢，且η是0，则Z不是芳基或杂芳基；且如果 Y 是 NR1 [C (R22) (R23) In-W-[C (R24) (R25)Jm, η 是 2，m 是 0，W 是 NR38, R22 和 R23 是氢， 且R1和R38连接到一起形成哌嗪环，则Z不是苯基或甲基。
42. 一种结构式II的化合物或其盐，其用于制备预防或治疗通过抑制H1R和/或H4R而缓解的疾病或疾患的药物
其中X1选自由[C(R2)]和N组成的组；Y 选自由以下组成的组键、NR1 [C (R20) (R21) ]n、NR1 [C (R22) (R23) ]n-ff- [C (R24) (R25) ]m、 S-[C (R26) (R27)Jn-W-[C (R28) (R29) ]m、OtC(R30) (R31) ]n> [C(R32) (R33) ]n_W-[C (R34) (R35)Iffl 和 [C(R36) (R37)In;η和m各自独立地是0至3的整数；W 选自由以下组成的组0、S、S (0) 2、NR38> NR39S (O2)、C (0)、C (S)、C (0) 0、C (0) NR40, NR41C (0)和 NR42C (0) 0 ；Z选自由以下组成的组芳基、烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、酰基和环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；R1、&、R14和R2tl至R42各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、 环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11选自由以下组成的组氧、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11和R14可连接到一起形成部分饱和的环烷基；R1和R20,或R1和R22,或R22和R38，或R1和R38可连接到一起形成杂环烷基； 且条件是；如果Y是NR1 [C (R20) (R21)Jn, R1是氢，且η是0，则Z不是芳基或杂芳基；且如果 Y 是 NR1 [C (R22) (R23) In-W-[C (R24) (R25)Jm, η 是 2，m 是 0，W 是 NR38, R22 和 R23 是氢， 且R1和R38连接到一起形成哌嗪环，则Z不是苯基或甲基。
43. 一种具有选自由结构式III和结构式IV组成的组的结构式的化合物或其盐
其中A1和A2各自独立地选自由键、-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-组成的组； X1选自由[C(R2)]和N组成的组；&选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、商素、商代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、幾基、 酰基、羟基、氰基、硝基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R14选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R43和R46各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、C2-C6烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R44和R45各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、C2-C6烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；且条件是；如果所述化合物具有结构式III，A1是-CH2-, R11是氢或甲基，且R14是氢、甲基或异丙基，则R43至R46中的至少一个不是氢。
44.如权利要求43所述的化合物，其中A1和A2各自独立地选自由-CH2-和-CH2CH2-组成的组；R11和R14各自独立地选自由氢和C1-C3烷基组成的组；且R43至R46各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、C2-C6烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基和巯基。
45.如权利要求44所述的化合物，其中 A1 禾口 A2 是-CH2-；R11 是 S ；R14是甲基；R43和R46是氢；且R44和R45各自独立地选自由以下组成的组氧、低级烷基、低级烷氧基、卤素和低级卤代焼基。
46.如权利要求45所述的化合物，其中 所述化合物具有结构式III ；R44是S ；且R45是卤素。
47.如权利要求46所述的化合物，其中R45是氯。
48.如权利要求45所述的化合物，其中 所述化合物具有结构式IV ；R44和R45之一是氢；且 R44和R45的另一个是卤素。
49.如权利要求48所述的化合物，其中R45是氯。
50.一种结构式II的化合物或其盐
其中X1选自由[C(R2)]和N组成的组； Y 是 NR1 [C(Kci) (R21)Jn;η是从2至3的整数；
R1^R20和R21各自独立地选自由氢和低级烷基组成的组； R11和R14独立地选自由氢和C1-C3烷基组成的组；R2> R47至I^51各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；任何两个相邻的&7、R48、R49> R50或R51可连接到一起形成5-、6-或7-元环烷基或杂环烧基；条件是；如果X1是[C(R2) ], R1^ R2> R20和R21是氢，R11是乙基且R14是氢，则R47至R51中至少一个不是氢；如果\是N，则R2tl和R21中至少一个是低级烷基；且如果 X1 是 N，Rn、R14 和 R47 至 R51 是氢，则 Y 不是-CH2C (CH3) 2_。
51.如权利要求50所述的化合物，其中η是2 ；且R1^R20和R21各自独立地选自由氢和甲基组成的组。
52.如权利要求51所述的化合物，其中R47至R51各自独立地选自由以下组成的组氢、 烷基、杂烷基、烷氧基、商素、商代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基和巯基。
53.如权利要求52所述的化合物，其中 R1和R11各自是氢；且R14是甲基。
54.如权利要求53所述的化合物，其中R47至Ii51各自独立地选自由氢、卤素、低级烷基和低级烷氧基组成的组。
55.如权利要求M所述的化合物，其中 R47、R48、R50 禾口 R51 τ^Μ, ； R49选自由氢、卤素、甲基和甲氧基组成的组。
56.如权利要求55所述的化合物，其中R49是氯。
57.一种结构式V的化合物或其盐
其中X1选自由[C(R2)I和N组成的组；Z是5-至7-元饱和环烷基，其用至少一个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组低级烷基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级商代烷基、低级全商代烷基、低级全商代烷氧基、低级烷氧基、低级商代烷氧基、低级烷氧基烷基、氧代、低级酰氧基、低级羧基酯、低级甲酰氨基、氰基、氢、卤素、羟基、硫醇、低级烷基硫、低级卤代烷基硫和低级全卤代烷基硫氓和&各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11和R14独立地选自由氢和C1-C3烷基组成的组； 条件是；如果R11是甲基且R14是氢，则Z不是2，3- 二甲基环己基；如果R11和R14都是氢，如果R11和R14都是甲基，或如果R11是乙基且R14是氢，则Z不是 4-羟基环己基；如果R11和R14都是氢，或如果R11和R14都是甲基，则Z不是2-甲基环己基； 如果R11和R14都是氢，或如果R11和R14都是甲基，则Z不是3-甲基环己基；且如果R11和R14都是氢，或如果R11和R14都是甲基，则Z不是4-甲基环己基。
58.如权利要求57所述的化合物，其中 &是N;且R1 是S。
59.如权利要求58所述的化合物，其中Z是环己基，其可任选地用至少一个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组低级烷基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级烷氧基、氧代、低级酰氧基、羧基、低级羧基酯和低级烷基氨基。
60.如权利要求59所述的化合物，其中Z是环己基，其用选自由低级烷基和低级烷氧基组成的组的取代基在4位上取代； R11是氢；且 R14是甲基。
61.如权利要求60所述的化合物，其中Z是4-烷基环己基。
62.如权利要求61所述的化合物，其中Z是4-甲基环己基。
63.一种结构式VI的化合物或其盐
其中X1选自由[C(R2)]和N组成的组；Z选自由以下组成的组氢、芳基、烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、酰基和环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；R2、R14和R34各自独立地选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R11选自由以下组成的组氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、 磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；且R11和R14可连接到一起形成部分饱和的环烷基。
64.如权利要求63所述的化合物，其中&是N;且R11和R14各自独立地选自由氢和C1-C3烷基组成的组。
65.如权利要求64所述的化合物，其中R11是氢；且R14是甲基。
66.如权利要求65所述的化合物，其中Z选自由烷氧基羰基和酰基组成的组；且R34是低级烷基。
67.一种药物组合物，包括权利要求43所述的化合物连同药学上可接受的载体。
68.一种药物组合物，包括a.在权利要求43中选择的化合物；KH1R拮抗物；和c. 一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
69.如权利要求68所述的药物组合物，其中所述H1R拮抗物选自由以下组成的组阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴马嗪、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索芬那定、羟嗪、酮替芬、 左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、异丙嗪、奥洛他定和曲普利啶。
70.一种药物组合物，其包括a.在权利要求43中选择的化合物；b.H3R拮抗物；和c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
71.一种药物组合物，包括a.在权利要求43中选择的化合物；b.H1R拮抗物和H3R拮抗物；和c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
72.权利要求43所述的化合物用作药物。
73.一种药物组合物，包括权利要求50所述的化合物连同药学上可接受的载体。
74.一种药物组合物，包括a.在权利要求50中选择的化合物； KH1R拮抗物；和c. 一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
75.如权利要求74所述的药物组合物，其中所述H1R拮抗物选自由以下组成的组阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴马嗪、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索芬那定、羟嗪、酮替芬、 左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、异丙嗪、奥洛他定和曲普利啶。
76.一种药物组合物，包括a.在权利要求50中选择的化合物；b.H3R拮抗物；和c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
77.一种药物组合物，包括a.在权利要求50中选择的化合物；b.H1R拮抗物和H3R拮抗物；和c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
78.权利要求50所述的化合物用作药物。
79.—种药物组合物，包括权利要求57所述的化合物连同药学上可接受的载体。
80.一种药物组合物，包括a.在权利要求57中选择的化合物； KH1R拮抗物；和c. 一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
81.如权利要求80所述的药物组合物，其中所述H1R拮抗物选自由以下组成的组阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴马嗪、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索芬那定、羟嗪、酮替芬、 左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、异丙嗪、奥洛他定和曲普利啶。
82.一种药物组合物，包括a.在权利要求57中选择的化合物；b.H3R拮抗物；和c. 一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
83.一种药物组合物，包括a.在权利要求57中选择的化合物；b.H1R拮抗物和H3R拮抗物；和c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
84.权利要求57所述的化合物用作药物。
85.—种药物组合物，包括权利要求63所述的化合物连同药学上可接受的载体。
86.一种药物组合物，包括a.在权利要求63中选择的化合物； KH1R拮抗物；和c. 一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
87.如权利要求68所述的药物组合物，其中所述H1R拮抗物选自由以下组成的组阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴马嗪、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索芬那定、羟嗪、酮替芬、 左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、异丙嗪、奥洛他定和曲普利啶。
88.一种药物组合物，包括a.在权利要求63中选择的化合物；b.H3R拮抗物；和c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
89.一种药物组合物，包括a.在权利要求63中选择的化合物；b.H1R拮抗物和H3R拮抗物；和c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
90.权利要求63所述的化合物，其用作药物。
全文摘要
本发明涉及可用作治疗或预防炎性疾病、自身免疫疾病、过敏性疾病和眼病的H1R和/或H4R抑制剂的化合物和方法。
文档编号A61P37/08GK102186479SQ200980139627
公开日2011年9月14日 申请日期2009年9月10日 优先权日2008年9月10日
发明者A·J·博尔夏特, C·博勒加德, R·L·戴维斯, D·A·加马什, J·M·扬尼 申请人:凯利普西斯公司, 爱尔康研究有限公司
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