类Toll受体抑制剂在高胆固醇血症和高脂血症及相关疾病的预防和治疗中的用途的制作方法
专利名称：类Toll受体抑制剂在高胆固醇血症和高脂血症及相关疾病的预防和治疗中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制类Toll受体信号通路的化合物和药物组合物用于预防或治疗疾病或病症的用途。本发明还涉及高胆固醇血症和高脂血症及其相关疾病的治疗。相关技术概述由于胆固醇和脂肪在血液中的不可溶性，胆固醇和脂肪在脂蛋白中于循环系统中传输。脂蛋白中的胆固醇和脂肪可能在整个循环系统中于组织中沉积。循环系统中高浓度的胆固醇(高胆固醇血症)和/或脂肪(高脂血症)是已知与多种疾病有关的病况，所述疾病包括但不限于冠心病、动脉硬化、动脉粥样硬化、中风、周围性血管疾病、糖尿病和高血压。已确定降低血液中低密度脂蛋白脂肪和/或低密度脂蛋白胆固醇浓度有益于预防与高血液浓度的胆固醇和/或脂肪有关的疾病。而且，还确定相对于血液中低密度脂蛋白脂肪和/或低密度脂蛋白胆固醇浓度，提高高密度脂蛋白脂肪和/或高密度脂蛋白胆固醇浓度有益于预防与高血液浓度的胆固醇和/或脂肪有关的疾病。类Toll受体(TLR)存在于免疫系统的多种细胞上，并且已表明该受体参与了先天性免疫反应(Hornung, V.等人，(2002) J. Immunol. 168 :4531-4537)。TLR 是哺乳动物用于识别外源分子并对其产生免疫应答的关键方式，并且TLR还提供了用于将先天性和适应性免疫应答关联的方式(Akira, S.等人，(2001) Nature Immunol. 2 :675-680 ；Medzhitov, R. (2001) Nature Rev. Immunol. 1 : 1；35_145)。在哺乳动物中，该家族包括称作 TLRl 至 TLRll 的至少11种蛋白质，并且已知它们识别来自细菌、真菌、寄生虫和病毒的病原体相关分子模式(PAMP)并引起由多种转录因子介导的免疫应答(Poltorak，Α.等人，(1998) Science 282 :2085-2088 ；Underhill, D. Μ.，等人，(1999)Nature 401 :811-815 ；Hayashi, F.等人， (2001)Nature410 :1099-1103 ；Zhang, D.等人，(2004)Science 303 :1522-1526 ；Meier, Α.等人，(2003)Cell. Microbiol. 5 :561-570 ;Campos，Μ. Α.等人，(2001) J. Immunol. 167 416-423 ；Hoebe, K.等人，(2003) Nature 424 :743-748 ；Lund, J. (2003) J. Exp. Med. 198 513-520 ；Heil, F.等人，(2004) Science 303 :1526-1529 ；Diebold, S. S.等人，(2004) Science 303 :1529-1531 ；Hornung, V. et al. (2004) J. Immunol. 173 :5935-5943)。已知 TLR 是哺乳动物识别外源分子并对其产生免疫应答的关键方式，并且还认为TLR提供了将先天性和适应性免疫应答关联的方式(Akira, S.等人，(2001) Nature Immunol. 2 =675-680 ； Medzhitov, R. (2001)Nature Rev. Immunol. 1 :135-145)。一些TLR位于细胞表面以发现并引起对胞外病原体的应答，而其它TLR位于细胞内部以发现并引起对胞内病原体的应答。表1提供了 TLR的表示，因而提供了已知激动剂和已知含有 TLR 的细胞类型(Diebold, S. S.等人，(2004) Science 303 :1529-1531 ；Liew, F.等人，Q005) Nature 5 :446-458 ；Hemmi H 等人，Q002)Nat. Immunol. 3 :196-200 Jurk M 等人，Q002)Nat. Immunol. 3 :499 ；Lee J 等人，Q003)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100 6646-6651) ； (Alexopoulou, L. (2001)Nature 413:732-738)。表 权利要求
1.一种用于降低胆固醇、脂肪和/或低密度脂蛋白的浓度较高的哺乳动物中胆固醇、 脂肪和/或低密度脂蛋白的血液浓度的方法，该方法包括抑制所述哺乳动物中的TLR信号转导。
2.根据权利要求1所述的方法，包括对所述哺乳动物施用参与TLR信号转导的一种或多种TLR或蛋白质的活力抑制剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述TLR选自由TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、 TLR8和TLR9组成的组。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述参与TLR信号转导的蛋白质选自MyD88、 IRAK、IRF、TRAF, TGF β、I κ B 激g|、I κ B 禾口 NF- κ B。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述抑制剂为化合物，该化合物选自由下列组成的组小分子；抗体；环己烯衍生物；脂肪衍生物；包含“CCT”三联体和“GGG”三联体的合成寡核苷酸；包含含有“GGG”和/或“GGGG”和/或“GC”序列的区域的合成寡核苷酸；甲基化的合成寡核苷酸；合成的免疫抑制性寡核苷酸，其在侧接如果未改性则将具有免疫刺激性的免疫刺激性基序的序列中具有一个或多个化学改性；以及合成的免疫抑制性寡核苷酸， 其含有包含一个或多个改性的免疫刺激性基序的改性的免疫刺激性基序，其中所述改性的免疫刺激性基序如果未改性则将具有免疫刺激性。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述小分子为氯喹或者羟氯喹。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所述抑制剂为TLR拮抗剂化合物，其具有以下结构5 ‘ -Nm-N3N2N1CGN1N2N3-Nm-S ‘其中CG为寡核苷酸基序，C为胞嘧啶或嘧啶核苷酸衍生物或非核苷酸键，G为鸟嘌呤核苷、 嘌呤核苷酸衍生物或非核苷酸键；在每种情况下，N1-N3和N1-N3独立地为核苷酸、核苷酸衍生物或非核苷酸键；在每种情况下，Nffl和Nm独立地为核苷酸、核苷酸衍生物或非核苷酸键；前提条件是N1-N3和/或N1-N3和/或C和/或G中的至少一个为核苷酸衍生物或非核苷酸键；其中所述寡核苷酸基序具有免疫刺激性，核苷酸衍生物或非核苷酸键除外；并且，其中m为从0至约30的整数。
8.根据权利要求2所述的方法，其中所述抑制剂为含有改性的免疫刺激性基序的TLR 拮抗剂化合物，所述含有改性的免疫刺激性基序包含一个或多个改性的免疫刺激性基序， 其中CG为所述改性的免疫刺激性基序，其中C为胞嘧啶，或选自5-甲基-dC、2 ‘ -0-取代-C、2' -0-甲基-C、2' -0-甲氧基乙氧基-C、2' -0-甲氧基乙基-5-甲基-C和 2' -0-甲基-5-甲基-C的嘧啶核苷酸衍生物，G为鸟嘌呤核苷，或选自2' -0-取代-G、 2' -0-甲基-G和2' -0-甲氧基乙氧基-G的嘌呤核苷酸衍生物；前提条件是所述改性的免疫刺激性基序的至少一个C和/或G为指定的核苷酸衍生物；并且任选地含有少于3个连续鸟嘌呤核苷酸；其中所述改性的免疫刺激性基序具有免疫刺激性，核苷酸衍生物除外。
9.根据权利要求2所述的方法，其中所述施用途径为肠胃外施用、粘膜递送施用、口服施用、舌下施用、经皮施用、局部施用、吸入施用、鼻内施用、气雾剂施用、眼内施用、气管内施用、直肠内施用、阴道施用、通过基因枪施用、皮肤贴片施用或以滴眼液或嗽口水的形式施用。
10.根据权利要求2所述的方法，还包括对所述哺乳动物施用一种或多种降脂化合物或组合物、降胆固醇化合物或组合物、利尿剂、非留体抗炎化合物(NSAID)、抑制素、抗体、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白质或基因治疗载体或它们的组合。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述降胆固醇组合物为抑制素。
12.根据权利要求1所述的方法，包括对所述哺乳动物施用参与TLR信号转导的一种或多种TLR或蛋白质的表达抑制剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述TLR选自由TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、 TLR8和TLR9组成的组。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述参与TLR信号转导的蛋白质选自由MyD88、 IRAK、IRF、TRAF, TGF β、I κ B 激醇、I κ B 禾口 NF- κ B 组成的组。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述施用途径为肠胃外施用、粘膜递送施用、口服施用、舌下施用、经皮施用、局部施用、吸入施用、鼻内施用、气雾剂施用、眼内施用、气管内施用、直肠内施用、阴道施用、通过基因枪施用、皮肤贴片施用或以滴眼液或嗽口水的形式施用。
16.根据权利要求12所述的方法，还包括对所述哺乳动物施用一种或多种降脂化合物或组合物、降胆固醇化合物或组合物、利尿剂、非留体抗炎化合物(NSAID)、抑制素、抗体、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白质或基因治疗载体或它们的组合。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述降胆固醇组合物为抑制素。
18.一种用于治疗性治疗具有疾病的哺乳动物的方法，所述疾病选自冠心病、动脉硬化、动脉粥样硬化、中风、周围性血管疾病、糖尿病和高血压，所述方法包括抑制所述哺乳动物中的TLR信号转导。
19.根据权利要求18所述的方法，包括对所述哺乳动物施用参与TLR信号转导的一种或多种TLR或蛋白质的活力抑制剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述TLR选自由TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、 TLR8和TLR9组成的组。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述参与TLR信号转导的蛋白质选自由MyD88、 IRAK、IRF、TRAF, TGF β、I κ B 激醇、I κ B 禾口 NF- κ B 组成的组。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述抑制剂为化合物，该化合物选自由下列组成的组小分子；抗体；环己烯衍生物；脂肪衍生物；包含“CCT”三联体和“GGG”三联体的合成寡核苷酸；包含含有“GGG”和/或“GGGG”和/或“GC”序列的区域的合成寡核苷酸；甲基化的合成寡核苷酸；合成的免疫抑制性寡核苷酸，其在侧接如果未改性则将具有免疫刺激性的免疫刺激性基序的序列中具有一个或多个化学改性；以及合成的免疫抑制性寡核苷酸，其含有包含一个或多个改性的免疫刺激性基序的改性的免疫刺激性基序，其中所述改性的免疫刺激性基序如果未改性则将具有免疫刺激性。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述小分子为氯喹或者羟氯喹。
24.根据权利要求19所述的方法，其中所述抑制剂为TLR拮抗剂化合物，其具有以下结构5‘ -Nm-N3N2N1CGN1N2N3-Nm-S,其中CG为寡核苷酸基序，C为胞嘧啶或嘧啶核苷酸衍生物或非核苷酸键，G为鸟嘌呤核苷、 嘌呤核苷酸衍生物或非核苷酸键；在每种情况下，N1-N3和N1-N3独立地为核苷酸、核苷酸衍生物或非核苷酸键；在每种情况下，Nffl和Nm独立地为核苷酸、核苷酸衍生物或非核苷酸键；前提条件是至少一个N1-N3和/或N1-N3和/或C和/或G为核苷酸衍生物或非核苷酸键；其中所述寡核苷酸基序具有免疫刺激性，核苷酸衍生物或非核苷酸键除外；并且，其中m为从0至约30的整数。
25.根据权利要求19所述的方法，其中所述抑制剂为含有改性的免疫刺激性基序的 TLR拮抗剂化合物，所述含有改性的免疫刺激性基序包含一个或多个改性的免疫刺激性基序，其中CG为所述改性的免疫刺激性基序，其中C为胞嘧啶，或选自5-甲基-dC、2' -0-取代-C、2' -0-甲基-C、2' -0-甲氧基乙氧基-C、2' -0-甲氧基乙基-5-甲基-C和 2' -0-甲基-5-甲基-C的嘧啶核苷酸衍生物，而G为鸟嘌呤核苷，或选自2' -0-取代-G、 2' -0-甲基-G和2' -0-甲氧基乙氧基-G的嘌呤核苷酸衍生物；前提条件是所述改性的免疫刺激性基序的至少一个C和/或G为指定的核苷酸衍生物；和任选地含有少于3个连续鸟嘌呤核苷酸；其中所述改性的免疫刺激性基序具有免疫刺激性，核苷酸衍生物除外。
26.根据权利要求19所述的方法，其中所述施用途径为肠胃外施用、粘膜递送施用、口服施用、舌下施用、经皮施用、局部施用、吸入施用、鼻内施用、气雾剂施用、眼内施用、气管内施用、直肠内施用、阴道施用、通过基因枪施用、皮肤贴片施用或以滴眼液或嗽口水的形式施用。
27.根据权利要求19所述的方法，还包括对所述哺乳动物施用一种或多种降脂化合物或组合物、降胆固醇化合物或组合物、利尿剂、非留体抗炎化合物(NSAID)、抑制素、抗体、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白质或基因治疗载体或它们的组合。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述降胆固醇组合物为抑制素。
29.根据权利要求18所述的方法，包括对所述哺乳动物施用参与TLR信号转导的一种或多种TLR或蛋白质的表达抑制剂。
30.根据权利要求四所述的方法，其中所述TLR选自由TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、 TLR8和TLR9组成的组。
31.根据权利要求四所述的方法，其中所述参与TLR信号的蛋白质选自由MyD88、 IRAK、IRF、TRAF, TGF β、I κ B 激醇、I κ B 禾口 NF- κ B 组成的组。
32.根据权利要求四所述的方法，其中所述施用途径为肠胃外施用、粘膜递送施用、口服施用、舌下施用、经皮施用、局部施用、吸入施用、鼻内施用、气雾剂施用、眼内施用、气管内施用、直肠内施用、阴道施用、通过基因枪施用、皮肤贴片施用或以滴眼液或嗽口水的形式施用。
33.根据权利要求四所述的方法，还包括对所述哺乳动物施用一种或多种降脂化合物或组合物、降胆固醇化合物或组合物、利尿剂、非留体抗炎化合物(NSAID)、抑制素、抗体、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白质或基因治疗载体或它们的组合。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述降胆固醇组合物为抑制素。
35.一种用于预防哺乳动物疾病的方法，所述疾病选自冠心病、动脉硬化、动脉粥样硬化、中风、周围性血管疾病、糖尿病和高血压，所述方法包括抑制所述哺乳动物中的TLR信号转导。
36.根据权利要求35所述的方法，包括对所述哺乳动物施用参与TLR信号转导的一种或多种TLR或蛋白质的活力抑制剂。
37.根据权利要求35所述的方法，其中所述TLR选自由TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、 TLR8和TLR9组成的组。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述参与TLR信号转导的蛋白质选自由MyD88、 IRAK、IRF、TRAF, TGF β、I κ B 激醇、I κ B 禾口 NF- κ B 组成的组。
39.根据权利要求36所述的方法，其中所述抑制剂为化合物，该化合物选自由下列组成的组小分子；抗体；环己烯衍生物；脂肪衍生物；包含“CCT”三联体和“GGG”三联体的合成寡核苷酸；包含含有“GGG”和/或“GGGG”和/或“GC”序列的区域的合成寡核苷酸；甲基化的合成寡核苷酸或合成的免疫抑制性寡核苷酸，其在侧接如果未改性则将具有免疫刺激性的免疫刺激性基序的序列中具有一个或多个化学改性；以及合成的免疫抑制性寡核苷酸，其含有包含一个或多个改性的免疫刺激性基序的改性的免疫刺激性基序，其中所述改性的免疫刺激性基序如果未改性则将具有免疫刺激性。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述小分子为氯喹或者羟氯喹。
41.根据权利要求36所述的方法，其中所述抑制剂为TLR拮抗剂化合物，其具有以下结构5 ‘ -Nm-N3N2N1CGN1N2N3-Nm-S ‘ 其中CG为寡核苷酸基序，C为胞嘧啶或嘧啶核苷酸衍生物或非核苷酸键，而G为鸟嘌呤核苷、嘌呤核苷酸衍生物或非核苷酸键；在每种情况下，N1-N3和N1-N3独立地为核苷酸、核苷酸衍生物或非核苷酸键；在每种情况下，Nffl和Nm独立地为核苷酸、核苷酸衍生物或非核苷酸键；前提条件是至少一个N1-N3和/或N1-N3和/或C和/或G为核苷酸衍生物或非核苷酸键；其中所述寡核苷酸基序具有免疫刺激性，核苷酸衍生物或非核苷酸键除外； 和其中m为从0至约30的整数。
42.根据权利要求36所述的方法，其中所述抑制剂为含有改性的免疫刺激性基序的 TLR拮抗剂化合物，所述含有改性的免疫刺激性基序包含一个或多个改性的免疫刺激性基序，其中CG为所述改性的免疫刺激性基序，其中C为胞嘧啶，或选自5-甲基-dC、2' -0-取代-C、2' -0-甲基-C、2' -0-甲氧基乙氧基-C、2' -0-甲氧基乙基-5-甲基-C和 2' -0-甲基-5-甲基-C的嘧啶核苷酸衍生物，G为鸟嘌呤核苷，或其选自2' -0-取代-G、 2' -0-甲基-G和2' -0-甲氧基乙氧基-G的嘌呤核苷酸衍生物；前提条件是所述改性的免疫刺激性基序的至少一个C和/或G为指定的核苷酸衍生物；和任选地含有少于3个连续鸟嘌呤核苷酸；其中所述改性的免疫刺激性基序具有免疫刺激性，核苷酸衍生物除外。
43.根据权利要求36所述的方法，其中所述施用途径为肠胃外施用、粘膜递送施用、口服施用、舌下施用、经皮施用、局部施用、吸入施用、鼻内施用、气雾剂施用、眼内施用、气管内施用、直肠内施用、阴道施用、通过基因枪施用、皮肤贴片施用或以滴眼液或嗽口水的形式施用。
44.根据权利要求36所述的方法，还包括对所述哺乳动物施用一种或多种降脂化合物或组合物、降胆固醇化合物或组合物、利尿剂、非留体抗炎化合物(NSAID)、抑制素、抗体、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白质或基因治疗载体或它们的组合。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述降胆固醇组合物为抑制素。
46.根据权利要求35所述的方法，包括对所述哺乳动物施用参与TLR信号转导的一种或多种TLR或蛋白质的表达抑制剂。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述TLR选自由TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、 TLR8和TLR9组成的组。
48.根据权利要求46所述的方法，其中所述参与TLR信号转导的蛋白质选自由MyD88、 IRAK、IRF、TRAF, TGF β、I κ B 激醇、I κ B 禾口 NF- κ B 组成的组。
49.根据权利要求46所述的方法，其中所述施用途径为肠胃外施用、粘膜递送施用、口服施用、舌下施用、经皮施用、局部施用、吸入施用、鼻内施用、气雾剂施用、眼内施用、气管内施用、直肠内施用、阴道施用、通过基因枪施用、皮肤贴片施用或以滴眼液或嗽口水的形式施用。
50.根据权利要求46所述的方法，还包括对所述哺乳动物施用一种或多种降脂化合物或组合物、降胆固醇化合物或组合物、利尿剂、非留体抗炎化合物(NSAID)、抑制素、抗体、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白质或基因治疗载体或它们的组合。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述降胆固醇组合物为抑制素。
全文摘要
本发明提供了TLR抑制剂或它们的药物可用衍生物用于预防或治疗高胆固醇血症和/或高脂血症和/或与此相关疾病的用途，其任选地结合一种或多种降脂组合物、降胆固醇组合物、利尿剂、非甾体抗炎化合物(NSAID)、抗体、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白质或基因治疗载体或它们的组合物。
文档编号A61P9/10GK102281880SQ200980139628
公开日2011年12月14日 申请日期2009年10月6日 优先权日2008年10月6日
发明者埃卡姆巴·坎迪马拉, 朱富刚, 萨德尔·阿格拉瓦尔 申请人:艾德拉药物股份有限公司
技术领域：
本发明涉及抑制类Toll受体信号通路的化合物和药物组合物用于预防或治疗疾病或病症的用途。本发明还涉及高胆固醇血症和高脂血症及其相关疾病的治疗。相关技术概述由于胆固醇和脂肪在血液中的不可溶性，胆固醇和脂肪在脂蛋白中于循环系统中传输。脂蛋白中的胆固醇和脂肪可能在整个循环系统中于组织中沉积。循环系统中高浓度的胆固醇(高胆固醇血症)和/或脂肪(高脂血症)是已知与多种疾病有关的病况，所述疾病包括但不限于冠心病、动脉硬化、动脉粥样硬化、中风、周围性血管疾病、糖尿病和高血压。已确定降低血液中低密度脂蛋白脂肪和/或低密度脂蛋白胆固醇浓度有益于预防与高血液浓度的胆固醇和/或脂肪有关的疾病。而且，还确定相对于血液中低密度脂蛋白脂肪和/或低密度脂蛋白胆固醇浓度，提高高密度脂蛋白脂肪和/或高密度脂蛋白胆固醇浓度有益于预防与高血液浓度的胆固醇和/或脂肪有关的疾病。类Toll受体(TLR)存在于免疫系统的多种细胞上，并且已表明该受体参与了先天性免疫反应(Hornung, V.等人，(2002) J. Immunol. 168 :4531-4537)。TLR 是哺乳动物用于识别外源分子并对其产生免疫应答的关键方式，并且TLR还提供了用于将先天性和适应性免疫应答关联的方式(Akira, S.等人，(2001) Nature Immunol. 2 :675-680 ；Medzhitov, R. (2001) Nature Rev. Immunol. 1 : 1；35_145)。在哺乳动物中，该家族包括称作 TLRl 至 TLRll 的至少11种蛋白质，并且已知它们识别来自细菌、真菌、寄生虫和病毒的病原体相关分子模式(PAMP)并引起由多种转录因子介导的免疫应答(Poltorak，Α.等人，(1998) Science 282 :2085-2088 ；Underhill, D. Μ.，等人，(1999)Nature 401 :811-815 ；Hayashi, F.等人， (2001)Nature410 :1099-1103 ；Zhang, D.等人，(2004)Science 303 :1522-1526 ；Meier, Α.等人，(2003)Cell. Microbiol. 5 :561-570 ;Campos，Μ. Α.等人，(2001) J. Immunol. 167 416-423 ；Hoebe, K.等人，(2003) Nature 424 :743-748 ；Lund, J. (2003) J. Exp. Med. 198 513-520 ；Heil, F.等人，(2004) Science 303 :1526-1529 ；Diebold, S. S.等人，(2004) Science 303 :1529-1531 ；Hornung, V. et al. (2004) J. Immunol. 173 :5935-5943)。已知 TLR 是哺乳动物识别外源分子并对其产生免疫应答的关键方式，并且还认为TLR提供了将先天性和适应性免疫应答关联的方式(Akira, S.等人，(2001) Nature Immunol. 2 =675-680 ； Medzhitov, R. (2001)Nature Rev. Immunol. 1 :135-145)。一些TLR位于细胞表面以发现并引起对胞外病原体的应答，而其它TLR位于细胞内部以发现并引起对胞内病原体的应答。表1提供了 TLR的表示，因而提供了已知激动剂和已知含有 TLR 的细胞类型(Diebold, S. S.等人，(2004) Science 303 :1529-1531 ；Liew, F.等人，Q005) Nature 5 :446-458 ；Hemmi H 等人，Q002)Nat. Immunol. 3 :196-200 Jurk M 等人，Q002)Nat. Immunol. 3 :499 ；Lee J 等人，Q003)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100 6646-6651) ； (Alexopoulou, L. (2001)Nature 413:732-738)。表 权利要求
1.一种用于降低胆固醇、脂肪和/或低密度脂蛋白的浓度较高的哺乳动物中胆固醇、 脂肪和/或低密度脂蛋白的血液浓度的方法，该方法包括抑制所述哺乳动物中的TLR信号转导。
2.根据权利要求1所述的方法，包括对所述哺乳动物施用参与TLR信号转导的一种或多种TLR或蛋白质的活力抑制剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述TLR选自由TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、 TLR8和TLR9组成的组。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述参与TLR信号转导的蛋白质选自MyD88、 IRAK、IRF、TRAF, TGF β、I κ B 激g|、I κ B 禾口 NF- κ B。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述抑制剂为化合物，该化合物选自由下列组成的组小分子；抗体；环己烯衍生物；脂肪衍生物；包含“CCT”三联体和“GGG”三联体的合成寡核苷酸；包含含有“GGG”和/或“GGGG”和/或“GC”序列的区域的合成寡核苷酸；甲基化的合成寡核苷酸；合成的免疫抑制性寡核苷酸，其在侧接如果未改性则将具有免疫刺激性的免疫刺激性基序的序列中具有一个或多个化学改性；以及合成的免疫抑制性寡核苷酸， 其含有包含一个或多个改性的免疫刺激性基序的改性的免疫刺激性基序，其中所述改性的免疫刺激性基序如果未改性则将具有免疫刺激性。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述小分子为氯喹或者羟氯喹。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所述抑制剂为TLR拮抗剂化合物，其具有以下结构5 ‘ -Nm-N3N2N1CGN1N2N3-Nm-S ‘其中CG为寡核苷酸基序，C为胞嘧啶或嘧啶核苷酸衍生物或非核苷酸键，G为鸟嘌呤核苷、 嘌呤核苷酸衍生物或非核苷酸键；在每种情况下，N1-N3和N1-N3独立地为核苷酸、核苷酸衍生物或非核苷酸键；在每种情况下，Nffl和Nm独立地为核苷酸、核苷酸衍生物或非核苷酸键；前提条件是N1-N3和/或N1-N3和/或C和/或G中的至少一个为核苷酸衍生物或非核苷酸键；其中所述寡核苷酸基序具有免疫刺激性，核苷酸衍生物或非核苷酸键除外；并且，其中m为从0至约30的整数。
8.根据权利要求2所述的方法，其中所述抑制剂为含有改性的免疫刺激性基序的TLR 拮抗剂化合物，所述含有改性的免疫刺激性基序包含一个或多个改性的免疫刺激性基序， 其中CG为所述改性的免疫刺激性基序，其中C为胞嘧啶，或选自5-甲基-dC、2 ‘ -0-取代-C、2' -0-甲基-C、2' -0-甲氧基乙氧基-C、2' -0-甲氧基乙基-5-甲基-C和 2' -0-甲基-5-甲基-C的嘧啶核苷酸衍生物，G为鸟嘌呤核苷，或选自2' -0-取代-G、 2' -0-甲基-G和2' -0-甲氧基乙氧基-G的嘌呤核苷酸衍生物；前提条件是所述改性的免疫刺激性基序的至少一个C和/或G为指定的核苷酸衍生物；并且任选地含有少于3个连续鸟嘌呤核苷酸；其中所述改性的免疫刺激性基序具有免疫刺激性，核苷酸衍生物除外。
9.根据权利要求2所述的方法，其中所述施用途径为肠胃外施用、粘膜递送施用、口服施用、舌下施用、经皮施用、局部施用、吸入施用、鼻内施用、气雾剂施用、眼内施用、气管内施用、直肠内施用、阴道施用、通过基因枪施用、皮肤贴片施用或以滴眼液或嗽口水的形式施用。
10.根据权利要求2所述的方法，还包括对所述哺乳动物施用一种或多种降脂化合物或组合物、降胆固醇化合物或组合物、利尿剂、非留体抗炎化合物(NSAID)、抑制素、抗体、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白质或基因治疗载体或它们的组合。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述降胆固醇组合物为抑制素。
12.根据权利要求1所述的方法，包括对所述哺乳动物施用参与TLR信号转导的一种或多种TLR或蛋白质的表达抑制剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述TLR选自由TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、 TLR8和TLR9组成的组。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述参与TLR信号转导的蛋白质选自由MyD88、 IRAK、IRF、TRAF, TGF β、I κ B 激醇、I κ B 禾口 NF- κ B 组成的组。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述施用途径为肠胃外施用、粘膜递送施用、口服施用、舌下施用、经皮施用、局部施用、吸入施用、鼻内施用、气雾剂施用、眼内施用、气管内施用、直肠内施用、阴道施用、通过基因枪施用、皮肤贴片施用或以滴眼液或嗽口水的形式施用。
16.根据权利要求12所述的方法，还包括对所述哺乳动物施用一种或多种降脂化合物或组合物、降胆固醇化合物或组合物、利尿剂、非留体抗炎化合物(NSAID)、抑制素、抗体、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白质或基因治疗载体或它们的组合。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述降胆固醇组合物为抑制素。
18.一种用于治疗性治疗具有疾病的哺乳动物的方法，所述疾病选自冠心病、动脉硬化、动脉粥样硬化、中风、周围性血管疾病、糖尿病和高血压，所述方法包括抑制所述哺乳动物中的TLR信号转导。
19.根据权利要求18所述的方法，包括对所述哺乳动物施用参与TLR信号转导的一种或多种TLR或蛋白质的活力抑制剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述TLR选自由TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、 TLR8和TLR9组成的组。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述参与TLR信号转导的蛋白质选自由MyD88、 IRAK、IRF、TRAF, TGF β、I κ B 激醇、I κ B 禾口 NF- κ B 组成的组。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述抑制剂为化合物，该化合物选自由下列组成的组小分子；抗体；环己烯衍生物；脂肪衍生物；包含“CCT”三联体和“GGG”三联体的合成寡核苷酸；包含含有“GGG”和/或“GGGG”和/或“GC”序列的区域的合成寡核苷酸；甲基化的合成寡核苷酸；合成的免疫抑制性寡核苷酸，其在侧接如果未改性则将具有免疫刺激性的免疫刺激性基序的序列中具有一个或多个化学改性；以及合成的免疫抑制性寡核苷酸，其含有包含一个或多个改性的免疫刺激性基序的改性的免疫刺激性基序，其中所述改性的免疫刺激性基序如果未改性则将具有免疫刺激性。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述小分子为氯喹或者羟氯喹。
24.根据权利要求19所述的方法，其中所述抑制剂为TLR拮抗剂化合物，其具有以下结构5‘ -Nm-N3N2N1CGN1N2N3-Nm-S,其中CG为寡核苷酸基序，C为胞嘧啶或嘧啶核苷酸衍生物或非核苷酸键，G为鸟嘌呤核苷、 嘌呤核苷酸衍生物或非核苷酸键；在每种情况下，N1-N3和N1-N3独立地为核苷酸、核苷酸衍生物或非核苷酸键；在每种情况下，Nffl和Nm独立地为核苷酸、核苷酸衍生物或非核苷酸键；前提条件是至少一个N1-N3和/或N1-N3和/或C和/或G为核苷酸衍生物或非核苷酸键；其中所述寡核苷酸基序具有免疫刺激性，核苷酸衍生物或非核苷酸键除外；并且，其中m为从0至约30的整数。
25.根据权利要求19所述的方法，其中所述抑制剂为含有改性的免疫刺激性基序的 TLR拮抗剂化合物，所述含有改性的免疫刺激性基序包含一个或多个改性的免疫刺激性基序，其中CG为所述改性的免疫刺激性基序，其中C为胞嘧啶，或选自5-甲基-dC、2' -0-取代-C、2' -0-甲基-C、2' -0-甲氧基乙氧基-C、2' -0-甲氧基乙基-5-甲基-C和 2' -0-甲基-5-甲基-C的嘧啶核苷酸衍生物，而G为鸟嘌呤核苷，或选自2' -0-取代-G、 2' -0-甲基-G和2' -0-甲氧基乙氧基-G的嘌呤核苷酸衍生物；前提条件是所述改性的免疫刺激性基序的至少一个C和/或G为指定的核苷酸衍生物；和任选地含有少于3个连续鸟嘌呤核苷酸；其中所述改性的免疫刺激性基序具有免疫刺激性，核苷酸衍生物除外。
26.根据权利要求19所述的方法，其中所述施用途径为肠胃外施用、粘膜递送施用、口服施用、舌下施用、经皮施用、局部施用、吸入施用、鼻内施用、气雾剂施用、眼内施用、气管内施用、直肠内施用、阴道施用、通过基因枪施用、皮肤贴片施用或以滴眼液或嗽口水的形式施用。
27.根据权利要求19所述的方法，还包括对所述哺乳动物施用一种或多种降脂化合物或组合物、降胆固醇化合物或组合物、利尿剂、非留体抗炎化合物(NSAID)、抑制素、抗体、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白质或基因治疗载体或它们的组合。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述降胆固醇组合物为抑制素。
29.根据权利要求18所述的方法，包括对所述哺乳动物施用参与TLR信号转导的一种或多种TLR或蛋白质的表达抑制剂。
30.根据权利要求四所述的方法，其中所述TLR选自由TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、 TLR8和TLR9组成的组。
31.根据权利要求四所述的方法，其中所述参与TLR信号的蛋白质选自由MyD88、 IRAK、IRF、TRAF, TGF β、I κ B 激醇、I κ B 禾口 NF- κ B 组成的组。
32.根据权利要求四所述的方法，其中所述施用途径为肠胃外施用、粘膜递送施用、口服施用、舌下施用、经皮施用、局部施用、吸入施用、鼻内施用、气雾剂施用、眼内施用、气管内施用、直肠内施用、阴道施用、通过基因枪施用、皮肤贴片施用或以滴眼液或嗽口水的形式施用。
33.根据权利要求四所述的方法，还包括对所述哺乳动物施用一种或多种降脂化合物或组合物、降胆固醇化合物或组合物、利尿剂、非留体抗炎化合物(NSAID)、抑制素、抗体、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白质或基因治疗载体或它们的组合。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述降胆固醇组合物为抑制素。
35.一种用于预防哺乳动物疾病的方法，所述疾病选自冠心病、动脉硬化、动脉粥样硬化、中风、周围性血管疾病、糖尿病和高血压，所述方法包括抑制所述哺乳动物中的TLR信号转导。
36.根据权利要求35所述的方法，包括对所述哺乳动物施用参与TLR信号转导的一种或多种TLR或蛋白质的活力抑制剂。
37.根据权利要求35所述的方法，其中所述TLR选自由TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、 TLR8和TLR9组成的组。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述参与TLR信号转导的蛋白质选自由MyD88、 IRAK、IRF、TRAF, TGF β、I κ B 激醇、I κ B 禾口 NF- κ B 组成的组。
39.根据权利要求36所述的方法，其中所述抑制剂为化合物，该化合物选自由下列组成的组小分子；抗体；环己烯衍生物；脂肪衍生物；包含“CCT”三联体和“GGG”三联体的合成寡核苷酸；包含含有“GGG”和/或“GGGG”和/或“GC”序列的区域的合成寡核苷酸；甲基化的合成寡核苷酸或合成的免疫抑制性寡核苷酸，其在侧接如果未改性则将具有免疫刺激性的免疫刺激性基序的序列中具有一个或多个化学改性；以及合成的免疫抑制性寡核苷酸，其含有包含一个或多个改性的免疫刺激性基序的改性的免疫刺激性基序，其中所述改性的免疫刺激性基序如果未改性则将具有免疫刺激性。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述小分子为氯喹或者羟氯喹。
41.根据权利要求36所述的方法，其中所述抑制剂为TLR拮抗剂化合物，其具有以下结构5 ‘ -Nm-N3N2N1CGN1N2N3-Nm-S ‘ 其中CG为寡核苷酸基序，C为胞嘧啶或嘧啶核苷酸衍生物或非核苷酸键，而G为鸟嘌呤核苷、嘌呤核苷酸衍生物或非核苷酸键；在每种情况下，N1-N3和N1-N3独立地为核苷酸、核苷酸衍生物或非核苷酸键；在每种情况下，Nffl和Nm独立地为核苷酸、核苷酸衍生物或非核苷酸键；前提条件是至少一个N1-N3和/或N1-N3和/或C和/或G为核苷酸衍生物或非核苷酸键；其中所述寡核苷酸基序具有免疫刺激性，核苷酸衍生物或非核苷酸键除外； 和其中m为从0至约30的整数。
42.根据权利要求36所述的方法，其中所述抑制剂为含有改性的免疫刺激性基序的 TLR拮抗剂化合物，所述含有改性的免疫刺激性基序包含一个或多个改性的免疫刺激性基序，其中CG为所述改性的免疫刺激性基序，其中C为胞嘧啶，或选自5-甲基-dC、2' -0-取代-C、2' -0-甲基-C、2' -0-甲氧基乙氧基-C、2' -0-甲氧基乙基-5-甲基-C和 2' -0-甲基-5-甲基-C的嘧啶核苷酸衍生物，G为鸟嘌呤核苷，或其选自2' -0-取代-G、 2' -0-甲基-G和2' -0-甲氧基乙氧基-G的嘌呤核苷酸衍生物；前提条件是所述改性的免疫刺激性基序的至少一个C和/或G为指定的核苷酸衍生物；和任选地含有少于3个连续鸟嘌呤核苷酸；其中所述改性的免疫刺激性基序具有免疫刺激性，核苷酸衍生物除外。
43.根据权利要求36所述的方法，其中所述施用途径为肠胃外施用、粘膜递送施用、口服施用、舌下施用、经皮施用、局部施用、吸入施用、鼻内施用、气雾剂施用、眼内施用、气管内施用、直肠内施用、阴道施用、通过基因枪施用、皮肤贴片施用或以滴眼液或嗽口水的形式施用。
44.根据权利要求36所述的方法，还包括对所述哺乳动物施用一种或多种降脂化合物或组合物、降胆固醇化合物或组合物、利尿剂、非留体抗炎化合物(NSAID)、抑制素、抗体、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白质或基因治疗载体或它们的组合。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述降胆固醇组合物为抑制素。
46.根据权利要求35所述的方法，包括对所述哺乳动物施用参与TLR信号转导的一种或多种TLR或蛋白质的表达抑制剂。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述TLR选自由TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、 TLR8和TLR9组成的组。
48.根据权利要求46所述的方法，其中所述参与TLR信号转导的蛋白质选自由MyD88、 IRAK、IRF、TRAF, TGF β、I κ B 激醇、I κ B 禾口 NF- κ B 组成的组。
49.根据权利要求46所述的方法，其中所述施用途径为肠胃外施用、粘膜递送施用、口服施用、舌下施用、经皮施用、局部施用、吸入施用、鼻内施用、气雾剂施用、眼内施用、气管内施用、直肠内施用、阴道施用、通过基因枪施用、皮肤贴片施用或以滴眼液或嗽口水的形式施用。
50.根据权利要求46所述的方法，还包括对所述哺乳动物施用一种或多种降脂化合物或组合物、降胆固醇化合物或组合物、利尿剂、非留体抗炎化合物(NSAID)、抑制素、抗体、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白质或基因治疗载体或它们的组合。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述降胆固醇组合物为抑制素。
全文摘要
本发明提供了TLR抑制剂或它们的药物可用衍生物用于预防或治疗高胆固醇血症和/或高脂血症和/或与此相关疾病的用途，其任选地结合一种或多种降脂组合物、降胆固醇组合物、利尿剂、非甾体抗炎化合物(NSAID)、抗体、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、肽、蛋白质或基因治疗载体或它们的组合物。
文档编号A61P9/10GK102281880SQ200980139628
公开日2011年12月14日 申请日期2009年10月6日 优先权日2008年10月6日
发明者埃卡姆巴·坎迪马拉, 朱富刚, 萨德尔·阿格拉瓦尔 申请人:艾德拉药物股份有限公司
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