聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂的制作方法
专利名称：聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂的制作方法
技术领域：
本文描述了化合物、制造所述化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物和药物、以及使用所述化合物治疗或预防与酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)相关的疾病或病症的方法。
背景技术：
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族包括大约18种蛋白，所有这些蛋白都在其催化结构域显示出一定水平的同源性，但它们的细胞功能不同(Ame等人，BioEssays, 26 (8)， 882-893 (2004))。PARP-I和PARP-2是该家族的独特成员，其催化活性由DNA链断裂的发生而刺激。PARP通过其识别并迅速结合到DNA单链或双链断裂的能力而参与DNA损伤的信号转导(D，Amours等人，Biochem. J, 342，249-268 (1999))。其参与各种DNA相关的功能， 包括基因扩增、细胞分裂、分化、凋亡、DNA碱基切除修复并影响端粒长度和染色体稳定性 (d，Adda di Fagagna 等人，Nature Gen, 23 (1), 76-80 (1999))
发明内容
本文提供了调节PARP活性的化合物、组合物和方法。本文提供的化合物包括是 PARP的抑制剂的化合物。本文还描述所述化合物、组合物的用途以及治疗与PARP活性相关的疾病、紊乱或病症的方法。在一些实施方案中，本文提供的化合物具有式(I)和式(II)的结构和其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸和前药。在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)和式(II)的结构并作为酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制剂的化合物。本文描述了8-B，Z-2-R4-4-R1-5-R2-6R3-7R5-9-A, Y_8，9_ 二氢-2H-吡啶并[4， 3,2-de]酞嗪-3 (7H)-酮、8_B，Z_5-R2-9_A，Y_8，9_ 二氢-2Η-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮，其中A、B、Z、Y、礼、&、R3> R4和&在本文中被进一步描述。在一些实施方案中，还提供具有式(I)和式(II)所表式的结构的化合物的异构体(包括对映异构体和非对映异构体)和化学受保护形式。式(I)如下
及其异构体、盐、溶剂化物、化学受保护形式和前药，其中Y和Z各自独立地选自a)任选被1、2或3个&取代的芳基；其中每个&选自OH、NO2, CN、Br、Cl、F、I、
C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基；C2-C6烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C2-C6炔基、芳基、芳基烷基、C3-C8环烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基亚烷基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基烷硫基、杂环烷氧基、C2-C8 杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRaRb、(NRaRb) C1-C6亚烷基、(NRaRb)羰基、(NRaRb)羰基亚烷基、(NRaRb)磺酰基和(NRaRb)磺酰基亚烷基；b)任选被1、2或3个&取代的杂芳基；c)取代基，独立地选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、商代烷基、羟基亚烷基、氧代、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、 (NRaRb)亚烷基、(NRaRb)羰基、(NRaRb)羰基亚烷基、(NRaRb)磺酰基和(NRaRb)磺酰基亚烷基；R1, &和1 3各自独立地选自氢、卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、环烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基亚烷基、硝基、NRARB、NRJb亚烷基和(NRaRb)羰基；A和B各自独立地选自氢、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、 F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基的至少一个取代基取代，其中B不是OH ；独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基；或Ra和&与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环，该3-10元杂环任选地具有选自以下的1-3个杂原子或杂官能团-0-、-NH、-N(C1-C6-烷基)_、-NCO(C1-C6-烷基)_、-N(芳基)-、_N(芳基-C1-C6-烷基-)_、"N(取代的-芳基-C1-C6-烷基-)_、_N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基_) _、"N(取代的-杂芳基-C1-C6-烷基_)-和-S-或S (0)，其中q是1或2，且该3_10 元杂环任选被一个或多个取代基取代；R4和Ii5各自独立地选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟基亚烷基和 (NRaRb)亚烷基。式(II)如下
权利要求
1. 一种式(I)的化合物，或其异构体、立体异构体、对映异构体、盐、溶剂化物、化学受保护形式或前药
2. 一种式(II)的化合物，或其异构体、立体异构体、对映异构体、盐、溶剂化物、化学受保护形式或前药
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中Y是芳基。
4.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中所述芳基是苯基。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述苯基被至少一个选自Br、Cl、F或 I的&取代。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中&是？。
7.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述苯基被至少一个选自(NRaRb)C1-C6 亚烷基、(NRaRb)羰基、(NRaRb)羰基亚烷基、(NRaRb)磺酰基和(NRaRb)磺酰基亚烷基的&取代。
8.如权利要求7所述的化合物，其中&是(NRaRb)C1-C6亚烷基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中C1-C6亚烷基选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基和亚叔丁基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中C1-C6亚烷基是亚甲基。
11.如权利要求7-10中任一项所述的化合物，其中各自独立地是氢、(^-(；烷基或C3-C8环烷基。
12.如权利要求7-11中任一项所述的化合物，其中C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
13.如权利要求7-12中任一项所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基。
14.如权利要求7-12中任一项所述的化合物，其中C1-C6烷基是乙基。
15.如权利要求7-11中任一项所述的化合物，其中(NRaRb)是吖丁啶、吡咯烷、哌啶或吗啉。
16.如权利要求7-11所述的化合物，其中C3-C8环烷基是环丙基。
17.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中&是羟基亚烷基。
18.如权利要求17所述的化合物，其中羟基亚烷基选自CH20H、CH2CH2OH,CH2CH2CH2OH, CH (OH) CH3、CH (OH) CH2CH3、CH2CH (OH) CH3 和 CH2CH2CH2CH2OH。
19.如权利要求7-11中任一项所述的化合物，其中与它们所连接的氮原子一起形成6元杂环，该6元杂环具有1个选自以下的杂原子或杂官能团-0-、-ΝΗ或-MC1-C6 焼基)ο
20.如权利要求19所述的化合物，其中所述杂官能团是-N(C1-C6烷基)。
21.如权利要求19或20所述的化合物，其中C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
22.如权利要求19-21中任一项所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基。
23.如权利要求1所述的化合物，其中Y是任选被至少一个&取代的杂芳基。
24.如权利要求23所述的化合物，其中所述杂芳基选自呋喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、 噻唑、异噻唑、吡唑、三唑、吡咯、噻吩、噁唑、异噁唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2， 4-三嗪、喷哚、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并呋喃、哒嗪、1，3，5-三嗪、噻吩并噻吩、喹喔啉、喹啉和异喹啉。
25.如权利要求M所述的化合物，其中所述杂芳基是咪唑。
26.如权利要求25所述的化合物，其中咪唑被选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基的C1-C6烷基取代。
27.如权利要求沈所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基。
28.如权利要求M所述的化合物，其中所述杂芳基是呋喃。
29.如权利要求M所述的化合物，其中所述杂芳基是噻唑。
30.如权利要求M所述的化合物，其中所述杂芳基是1，3，4_噁二唑。
31.如权利要求观-30中任一项所述的化合物，其中杂芳基被选自甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基的C1-C6烷基取代。
32.如权利要求观-31中任一项所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基。
33.如权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中Z是芳基。
34.如权利要求33所述的化合物，其中所述芳基是苯基。
35.如权利要求33-34中任一项所述的化合物，其中所述苯基被至少一个选自Br、Cl、 F或I的&取代。
36.如权利要求33-35中任一项所述的化合物，其中&是F。
37.如权利要求33-35中任一项所述的化合物，其中&是Cl。
38.如权利要求33-34中任一项所述的化合物，其中所述苯基被至少一个选自(NRJb) C1-C6亚烷基、(NRaRb)羰基、(NRaRb)羰基亚烷基、(NRaRb)磺酰基和(NRaRb)磺酰基亚烷基的R6取代。
39.如权利要求38所述的化合物，其中&是(NRaRb)C1-C6亚烷基。
40.如权利要求39所述的化合物，其中C1-C6亚烷基选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基和亚叔丁基。
41.如权利要求40所述的化合物，其中C1-C6亚烷基是亚甲基。
42.如权利要求38-41中任一项所述的化合物，其中各自独立地是氢、(^-(；烷基或C3-C8环烷基。
43.如权利要求38-42中任一项所述的化合物，其中C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
44.如权利要求38-43中任一项所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基。
45.如权利要求38-41中任一项所述的化合物，其中&和&与它们所连接的氮原子一起形成6元杂环，该6元杂环具有1个选自以下的杂原子或杂官能团-0-、-ΝΗ或-MC1-C6 焼基)ο
46.如权利要求45所述的化合物，其中所述杂官能团是-N(C1-C6烷基)。
47.如权利要求45或46所述的化合物，其中C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
48.如权利要求45-47中任一项所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基。
49.如权利要求1-48中任一项所述的化合物，其中&是氢。
50.如权利要求1-48中任一项所述的化合物，其中&选自F、Cl、Br和I。
51.如权利要求50所述的化合物，其中&是F。
52.选自以下的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药-9- 二苯基-8,9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮；-8，9_双0-((甲基氨基)甲基)苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8，9- 二(吡啶-4-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮；-8，9- 二(吡啶-3-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮；-8，9- 二(吡啶-2-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-异丙基-8-苯基-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8，9_双(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8，9_二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-(羟基甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-8，9-双(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(哌啶-3-基)-8-(吡啶-3-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(哌啶-4-基)-8-(吡啶-4-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8，9_双二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-0((甲基氨基)甲基)苯基)_8， 9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-844(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8， 9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-8- -(羟基甲基)苯基)-9-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并 W，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4， 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4， 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-(吗啉基甲基)苯基)-9-苯基-8，9- 二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-(羟基甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-0-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8， 9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-(3- -(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8- -(羟基甲基)苯基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-844-((甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞酞嗪-3 (7H)-酮；-9- (3- (4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并 [4,3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(批啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-(羟基甲基)苯基)-8-(批啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(批啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3 (7H)-酮;-9-(3-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(批啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(批啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-(3-(羟基甲基)苯基)-8-(批啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(批啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-(3-(羟基甲基)苯基)-8-(批啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-苯基-8-(吡啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮； 9-苯基-8-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-2Η-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮； 9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2Η-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮； 5-氟-9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2Η-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪 _3(7H)_ 酮； 9- (3- (( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8-(吡啶-4-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并 [4,3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-5-氟-9- (3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，-3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并 [4, 3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-5-氟-8，9- 二苯基-8,9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-酮；-5-氟-9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-酮；-9-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-酮；-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-酮；-5-氟-9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-酮；-5-氟-8-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-酮；-7-甲基-8，9- 二苯基-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮；-7-乙基-8,9-二苯基-8,9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮；-5-氟-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4, 3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-5-氟-8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并 W，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-(1-异丙基-IH-咪唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-甲基-IH-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-苯基-9-(噻唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮；-9_(呋喃-3-基)-8-苯基-8，9-二氢-2Η-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮；-8-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2Η-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-苯基-8-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-8，9_二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(-甲基-IH-咪唑-2-基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8,9-双(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪 _3(7H)_ 酮；-9-(1-乙基-IH-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-苯基-9-(1-丙基-IH-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(1-甲基-IH-咪唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-(( 二乙基氨基)甲基)苯基)-8-(4-(( 二乙基氨基)甲基)苯基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-8-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4， 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； -9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2_de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮；-9-苯基-8-(哌啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并 W，3，2-de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮；-9-苯基-8-(吡啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮；-8-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_酮；-8，9-双(4-氟苯基)-8,9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8，9_双(3-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-((环丙基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(3-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(3-(吗啉基甲基)苯基)-9-苯基-8，9- 二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-0-(吖丁啶-1-基甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-5-氟-8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)_8，9- 二氢-2H-吡啶并 [4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8， 9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-8-(4-氟苯基)-9-甲基-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并 [4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8- (4-氟苯基)-9-(1,4，5-三甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶 ^ [4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)_8，9_二氢-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4，5- 二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)~8~ 苯基-8,9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9- (4，5- 二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)~8~ (4-氟苯基)-8,9- 二氢-2H-吡啶并[4， 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-氯苯基)-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9_二氢-2H-吡啶并W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4， 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-氟苯基)-9-(噻唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮；-9-(1-乙基-IH-咪唑-2-基)-8-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-((4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并 [4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4， 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-氟苯基)-8-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8，9_二氢-2H-吡啶并[4， 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-氟苯基)-8-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-(4-氟苯基)-8-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并[4， 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-氟苯基)-8-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-苯基-8,9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； 8- (4-氟苯基)-9- (4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-咪唑并W，5-c]吡啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并 [4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-5-氯-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4， 3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8，9-双(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-8-(4-((3，4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并 W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-((3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并 W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-苯基-8-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-8，9_二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-苯基-8-(4-(批咯烷-1-基甲基)苯基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并 W，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-氟苯基)-8-(喹啉-6-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮；-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-对甲苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-(4-氯苯基)-844-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9_二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-9-甲氧基苯基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并[4， 3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-(( 二乙基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-(4-氯苯基)-8-(二乙基氨基)甲基)苯基)-8，9_二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；(E) -6-氟-4- ((1-甲基-IH-咪唑-2-基)亚甲基氨基)异苯并呋喃-1 (3H)-酮；-5-氟-9- (4-氟苯基)-8-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-9-乙基苯基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-异丙基苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，-3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(三氟甲基)苯基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并 [4, 3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-9-对甲苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-(4-氟苯基)-844-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯基)-8，9_二氢-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-氟苯基)-844-(吡咯烷-2-基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-氟苯基)-9-甲基-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9_二氢-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-氟苯基)-8-(1Η-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)_8_ 苯基-8,9- 二氢-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9- (4-氟苯基)-9-羟基-8- (1-甲基- IH-咪唑-2-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；(8S，9R) -5-氟-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)~8~ 苯基-8,9- 二氢-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8R，9S) -5-氟-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)~8~ 苯基-8,9- 二氢-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8S，9R) -5-氟-8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)_8，9- 二氢-2H-吡啶并 [4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8R，9S) -5-氟-8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH 咪唑-2-基)_8，9- 二氢-2H-吡啶并 [4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8S，9R) -8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)_8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8R，9S) -8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)_8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8S, 9R) -5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑 ~5~ 基)~8~ 苯基-8,9- 二氢-2H-吡啶并 [4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8R, 9S) -5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑 ~5~ 基)~8~ 苯基-8,9- 二氢-2H-吡啶并 [4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8S，9R) -5-氟-8- (4-氟苯基)-9- (1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并 W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8R，9S) -5-氟-8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-1，2，4-三唑-5-基)-8,9- 二氢-2H-吡啶并 W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8S，9R) -8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-1,2,4-三唑-5-基)_8，9- 二氢-2H-吡啶并 [4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8R，9S) -8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-1,2,4-三唑-5-基)_8，9- 二氢-2H-吡啶并 [4,3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8S，9R)-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(甲基-1Η_1，2，4_三唑-基)-8，9- 二氢-2Η-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮，和(8R，9S)-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1Η_1，2，4_ 三唑-5-基)-8，9-二氢-2Η-吡啶并 W，3，2-de]酞嗪 _3(7H)_ 酮。
53.一种药物组合物，包含如权利要求1-52中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、药学可接受的溶剂化物、或药学可接受的前药，以及其药学可接受的载体、赋形剂、粘结剂或稀释剂。
54.一种在需要PARP抑制的个体中抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的方法，包括向该个体施用治疗有效量的如权利要求1-52中任一项所述的化合物。
55.一种治疗通过抑制PARP而改善的疾病的方法，包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的如权利要求1-52中任一项所述的化合物。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述疾病选自血管疾病；感染性休克；缺血性损伤；再灌注损伤；神经毒性；失血性休克；炎性疾病；多发性硬化症；糖尿病继发效应；和心血管手术后细胞毒性的急性治疗。
57.一种治疗癌症的方法，包括向需要治疗的个体联合施用治疗有效量的如权利要求 1-52中任一项所述的化合物以及电离辐射、一种或多种化疗剂或其组合。
58.如权利要求57所述的方法，其中如权利要求1-52中任一项所述的化合物与电离辐射、一种或多种化疗剂或其组合同时施用。
59.如权利要求57所述的方法，其中如权利要求1-52中任一项所述的化合物与电离辐射、一种或多种化疗剂或其组合依次施用。
60.一种治疗同源重组(HR)依赖性DNA双链断裂(DSB)修复途径缺失的癌症的方法， 包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的如权利要求1-52中任一项所述的化合物。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞具有相对于正常细胞降低或废除的利用HR修复DNA DSB的能力。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述癌细胞具有BRCAl或BRCA2缺失表型。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述癌细胞的BRCAl或BRCA2缺失。
64.如权利要求60所述的方法，其中所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞缺失了利用HR修复DNA DSB中涉及的蛋白。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述癌细胞的ATM、Rad51、Rad52、Rad54、Rad50、 MREl 1、NBSl、XRCC2、XRCC3、cABL、RPA、CtIP 和 MBC 缺失。
66.如权利要求60所述的方法，其中所述个体对于在编码HR依赖性DNADSB修复途径的组分的基因中的突变是杂合的。
67.如权利要求60所述的方法，其中所述个体对于BRCAl和/或BRCA2中的突变是杂合的。
68.如权利要求60所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
69.如权利要求60所述的方法，其中所述治疗还包括施用电离辐射或化疗剂。
70.一种治疗错配DNA修复途径缺失的癌症的方法，包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的如权利要求1-52中任一项所述的化合物。
71.如权利要求70所述的方法，其中所述癌细胞的MutS、MutH和MutL缺失。
72.—种治疗因减少或受损的DNA修复途径而表现出微卫星不稳定性的癌症的方法， 包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的如权利要求1-52中任一项所述的化合物。
73.一种治疗因减少或受损的DNA修复途径而表现出基因组不稳定性的癌症的方法， 包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的如权利要求1-52中任一项所述的化合物。
74.如权利要求1-52中任一项所述的化合物在配制用于治疗聚(ADP-核糖)聚合酶介导的疾病或病症的药物中的用途。
75.一种制品，其包括包装材料、如权利要求1-52中任一项所述的化合物和标签，其中所述化合物有效地用于调节酶聚(ADP-核糖)聚合酶的活性，或用于治疗、预防或改善聚 (ADP-核糖)聚合酶依赖性或聚(ADP-核糖)聚合酶介导的疾病或病症的一种或多种症状， 其中所述化合物包装在所述包装材料内，且其中所述标签表明所述化合物或其药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学可接受的前药或药学可接受的溶剂化物或包含所述化合物的药物组合物用于调节聚(ADP-核糖)聚合酶的活性，或用于治疗、 预防或改善聚(ADP-核糖)聚合酶依赖性或聚(ADP-核糖)聚合酶介导的疾病或病症的一种或多种症状。
全文摘要
本发明公开了具有式(I)和式(II)所示结构的化合物，其中取代基Y、Z、A、B、R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义。本文提供了聚(ADP-核糖)聚合酶活性的抑制剂。本文还描述了含有至少一种本文所述化合物的药物组合物以及本文所述化合物或药物组合物在治疗通过抑制PARP活性而改善的疾病、紊乱和病症中的用途。
文档编号A61P3/10GK102171214SQ200980139634
公开日2011年8月31日 申请日期2009年7月27日 优先权日2008年8月6日
发明者丹尼尔·楚, 兵·王 申请人:生物马林药物股份有限公司
技术领域：
本文描述了化合物、制造所述化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物和药物、以及使用所述化合物治疗或预防与酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)相关的疾病或病症的方法。
背景技术：
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族包括大约18种蛋白，所有这些蛋白都在其催化结构域显示出一定水平的同源性，但它们的细胞功能不同(Ame等人，BioEssays, 26 (8)， 882-893 (2004))。PARP-I和PARP-2是该家族的独特成员，其催化活性由DNA链断裂的发生而刺激。PARP通过其识别并迅速结合到DNA单链或双链断裂的能力而参与DNA损伤的信号转导(D，Amours等人，Biochem. J, 342，249-268 (1999))。其参与各种DNA相关的功能， 包括基因扩增、细胞分裂、分化、凋亡、DNA碱基切除修复并影响端粒长度和染色体稳定性 (d，Adda di Fagagna 等人，Nature Gen, 23 (1), 76-80 (1999))
发明内容
本文提供了调节PARP活性的化合物、组合物和方法。本文提供的化合物包括是 PARP的抑制剂的化合物。本文还描述所述化合物、组合物的用途以及治疗与PARP活性相关的疾病、紊乱或病症的方法。在一些实施方案中，本文提供的化合物具有式(I)和式(II)的结构和其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸和前药。在一些实施方案中，本文提供了具有式(I)和式(II)的结构并作为酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制剂的化合物。本文描述了8-B，Z-2-R4-4-R1-5-R2-6R3-7R5-9-A, Y_8，9_ 二氢-2H-吡啶并[4， 3,2-de]酞嗪-3 (7H)-酮、8_B，Z_5-R2-9_A，Y_8，9_ 二氢-2Η-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮，其中A、B、Z、Y、礼、&、R3> R4和&在本文中被进一步描述。在一些实施方案中，还提供具有式(I)和式(II)所表式的结构的化合物的异构体(包括对映异构体和非对映异构体)和化学受保护形式。式(I)如下
及其异构体、盐、溶剂化物、化学受保护形式和前药，其中Y和Z各自独立地选自a)任选被1、2或3个&取代的芳基；其中每个&选自OH、NO2, CN、Br、Cl、F、I、
C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基；C2-C6烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C2-C6炔基、芳基、芳基烷基、C3-C8环烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基亚烷基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基烷硫基、杂环烷氧基、C2-C8 杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRaRb、(NRaRb) C1-C6亚烷基、(NRaRb)羰基、(NRaRb)羰基亚烷基、(NRaRb)磺酰基和(NRaRb)磺酰基亚烷基；b)任选被1、2或3个&取代的杂芳基；c)取代基，独立地选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、商代烷基、羟基亚烷基、氧代、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、 (NRaRb)亚烷基、(NRaRb)羰基、(NRaRb)羰基亚烷基、(NRaRb)磺酰基和(NRaRb)磺酰基亚烷基；R1, &和1 3各自独立地选自氢、卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、环烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基亚烷基、硝基、NRARB、NRJb亚烷基和(NRaRb)羰基；A和B各自独立地选自氢、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、 F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基的至少一个取代基取代，其中B不是OH ；独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基；或Ra和&与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环，该3-10元杂环任选地具有选自以下的1-3个杂原子或杂官能团-0-、-NH、-N(C1-C6-烷基)_、-NCO(C1-C6-烷基)_、-N(芳基)-、_N(芳基-C1-C6-烷基-)_、"N(取代的-芳基-C1-C6-烷基-)_、_N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基_) _、"N(取代的-杂芳基-C1-C6-烷基_)-和-S-或S (0)，其中q是1或2，且该3_10 元杂环任选被一个或多个取代基取代；R4和Ii5各自独立地选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟基亚烷基和 (NRaRb)亚烷基。式(II)如下
权利要求
1. 一种式(I)的化合物，或其异构体、立体异构体、对映异构体、盐、溶剂化物、化学受保护形式或前药
2. 一种式(II)的化合物，或其异构体、立体异构体、对映异构体、盐、溶剂化物、化学受保护形式或前药
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中Y是芳基。
4.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中所述芳基是苯基。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述苯基被至少一个选自Br、Cl、F或 I的&取代。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中&是？。
7.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述苯基被至少一个选自(NRaRb)C1-C6 亚烷基、(NRaRb)羰基、(NRaRb)羰基亚烷基、(NRaRb)磺酰基和(NRaRb)磺酰基亚烷基的&取代。
8.如权利要求7所述的化合物，其中&是(NRaRb)C1-C6亚烷基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中C1-C6亚烷基选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基和亚叔丁基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中C1-C6亚烷基是亚甲基。
11.如权利要求7-10中任一项所述的化合物，其中各自独立地是氢、(^-(；烷基或C3-C8环烷基。
12.如权利要求7-11中任一项所述的化合物，其中C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
13.如权利要求7-12中任一项所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基。
14.如权利要求7-12中任一项所述的化合物，其中C1-C6烷基是乙基。
15.如权利要求7-11中任一项所述的化合物，其中(NRaRb)是吖丁啶、吡咯烷、哌啶或吗啉。
16.如权利要求7-11所述的化合物，其中C3-C8环烷基是环丙基。
17.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中&是羟基亚烷基。
18.如权利要求17所述的化合物，其中羟基亚烷基选自CH20H、CH2CH2OH,CH2CH2CH2OH, CH (OH) CH3、CH (OH) CH2CH3、CH2CH (OH) CH3 和 CH2CH2CH2CH2OH。
19.如权利要求7-11中任一项所述的化合物，其中与它们所连接的氮原子一起形成6元杂环，该6元杂环具有1个选自以下的杂原子或杂官能团-0-、-ΝΗ或-MC1-C6 焼基)ο
20.如权利要求19所述的化合物，其中所述杂官能团是-N(C1-C6烷基)。
21.如权利要求19或20所述的化合物，其中C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
22.如权利要求19-21中任一项所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基。
23.如权利要求1所述的化合物，其中Y是任选被至少一个&取代的杂芳基。
24.如权利要求23所述的化合物，其中所述杂芳基选自呋喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、 噻唑、异噻唑、吡唑、三唑、吡咯、噻吩、噁唑、异噁唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2， 4-三嗪、喷哚、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并呋喃、哒嗪、1，3，5-三嗪、噻吩并噻吩、喹喔啉、喹啉和异喹啉。
25.如权利要求M所述的化合物，其中所述杂芳基是咪唑。
26.如权利要求25所述的化合物，其中咪唑被选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基的C1-C6烷基取代。
27.如权利要求沈所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基。
28.如权利要求M所述的化合物，其中所述杂芳基是呋喃。
29.如权利要求M所述的化合物，其中所述杂芳基是噻唑。
30.如权利要求M所述的化合物，其中所述杂芳基是1，3，4_噁二唑。
31.如权利要求观-30中任一项所述的化合物，其中杂芳基被选自甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基的C1-C6烷基取代。
32.如权利要求观-31中任一项所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基。
33.如权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中Z是芳基。
34.如权利要求33所述的化合物，其中所述芳基是苯基。
35.如权利要求33-34中任一项所述的化合物，其中所述苯基被至少一个选自Br、Cl、 F或I的&取代。
36.如权利要求33-35中任一项所述的化合物，其中&是F。
37.如权利要求33-35中任一项所述的化合物，其中&是Cl。
38.如权利要求33-34中任一项所述的化合物，其中所述苯基被至少一个选自(NRJb) C1-C6亚烷基、(NRaRb)羰基、(NRaRb)羰基亚烷基、(NRaRb)磺酰基和(NRaRb)磺酰基亚烷基的R6取代。
39.如权利要求38所述的化合物，其中&是(NRaRb)C1-C6亚烷基。
40.如权利要求39所述的化合物，其中C1-C6亚烷基选自亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基和亚叔丁基。
41.如权利要求40所述的化合物，其中C1-C6亚烷基是亚甲基。
42.如权利要求38-41中任一项所述的化合物，其中各自独立地是氢、(^-(；烷基或C3-C8环烷基。
43.如权利要求38-42中任一项所述的化合物，其中C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
44.如权利要求38-43中任一项所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基。
45.如权利要求38-41中任一项所述的化合物，其中&和&与它们所连接的氮原子一起形成6元杂环，该6元杂环具有1个选自以下的杂原子或杂官能团-0-、-ΝΗ或-MC1-C6 焼基)ο
46.如权利要求45所述的化合物，其中所述杂官能团是-N(C1-C6烷基)。
47.如权利要求45或46所述的化合物，其中C1-C6烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
48.如权利要求45-47中任一项所述的化合物，其中C1-C6烷基是甲基。
49.如权利要求1-48中任一项所述的化合物，其中&是氢。
50.如权利要求1-48中任一项所述的化合物，其中&选自F、Cl、Br和I。
51.如权利要求50所述的化合物，其中&是F。
52.选自以下的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物或前药-9- 二苯基-8,9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮；-8，9_双0-((甲基氨基)甲基)苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8，9- 二(吡啶-4-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮；-8，9- 二(吡啶-3-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮；-8，9- 二(吡啶-2-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-异丙基-8-苯基-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8，9_双(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8，9_二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-(羟基甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-8，9-双(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(哌啶-3-基)-8-(吡啶-3-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(哌啶-4-基)-8-(吡啶-4-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8，9_双二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-0((甲基氨基)甲基)苯基)_8， 9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-844(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8， 9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-8- -(羟基甲基)苯基)-9-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并 W，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4， 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4， 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-(吗啉基甲基)苯基)-9-苯基-8，9- 二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-(羟基甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-0-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8， 9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-(3- -(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8- -(羟基甲基)苯基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-844-((甲基氨基)甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞酞嗪-3 (7H)-酮；-9- (3- (4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并 [4,3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(批啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-(羟基甲基)苯基)-8-(批啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(批啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3 (7H)-酮;-9-(3-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(批啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(批啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-(3-(羟基甲基)苯基)-8-(批啶-3-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(批啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-(3-(羟基甲基)苯基)-8-(批啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(卩比啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-苯基-8-(吡啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮； 9-苯基-8-(吡啶-3-基)-8，9-二氢-2Η-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮； 9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2Η-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮； 5-氟-9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2Η-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪 _3(7H)_ 酮； 9- (3- (( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8-(吡啶-4-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并 [4,3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-5-氟-9- (3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，-3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并 [4, 3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-5-氟-8，9- 二苯基-8,9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-酮；-5-氟-9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-酮；-9-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-酮；-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-酮；-5-氟-9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-酮；-5-氟-8-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-酮；-7-甲基-8，9- 二苯基-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮；-7-乙基-8,9-二苯基-8,9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮；-5-氟-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4, 3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-5-氟-8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并 W，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-(1-异丙基-IH-咪唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-甲基-IH-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-苯基-9-(噻唑-5-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮；-9_(呋喃-3-基)-8-苯基-8，9-二氢-2Η-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮；-8-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2Η-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-苯基-8-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-8，9_二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(-甲基-IH-咪唑-2-基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8,9-双(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪 _3(7H)_ 酮；-9-(1-乙基-IH-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-苯基-9-(1-丙基-IH-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(1-甲基-IH-咪唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-(( 二乙基氨基)甲基)苯基)-8-(4-(( 二乙基氨基)甲基)苯基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-8-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4， 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮； -9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2_de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮；-9-苯基-8-(哌啶-4-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并 W，3，2-de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮；-9-苯基-8-(吡啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮；-8-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_酮；-8，9-双(4-氟苯基)-8,9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8，9_双(3-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(3-((环丙基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(3-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(3-(吗啉基甲基)苯基)-9-苯基-8，9- 二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-0-(吖丁啶-1-基甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-5-氟-8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)_8，9- 二氢-2H-吡啶并 [4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8， 9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-8-(4-氟苯基)-9-甲基-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并 [4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8- (4-氟苯基)-9-(1,4，5-三甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶 ^ [4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)_8，9_二氢-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4，5- 二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)~8~ 苯基-8,9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9- (4，5- 二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)~8~ (4-氟苯基)-8,9- 二氢-2H-吡啶并[4， 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-氯苯基)-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9_二氢-2H-吡啶并W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8-(三氟甲基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4， 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-氟苯基)-9-(噻唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮；-9-(1-乙基-IH-咪唑-2-基)-8-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-((4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并 [4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4， 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-氟苯基)-8-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8，9_二氢-2H-吡啶并[4， 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-氟苯基)-8-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-(4-氟苯基)-8-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并[4， 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-氟苯基)-8-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-苯基-8,9- 二氢-2H-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮； 8- (4-氟苯基)-9- (4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-咪唑并W，5-c]吡啶-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并 [4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-5-氯-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4， 3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8，9-双(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-8-(4-((3，4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并 W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-((3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并 W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-苯基-8-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-8，9_二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-苯基-8-(4-(批咯烷-1-基甲基)苯基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并 W，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮；-9-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-氟苯基)-8-(喹啉-6-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并 W，3，2_de]酞嗪 _3(7Η)_ 酮；-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-对甲苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-(4-氯苯基)-844-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8，9_二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-9-甲氧基苯基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并[4， 3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-(( 二乙基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-9-(4-氟苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-(4-氯苯基)-8-(二乙基氨基)甲基)苯基)-8，9_二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；(E) -6-氟-4- ((1-甲基-IH-咪唑-2-基)亚甲基氨基)异苯并呋喃-1 (3H)-酮；-5-氟-9- (4-氟苯基)-8-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-9-乙基苯基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-异丙基苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，-3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(三氟甲基)苯基)-8，9_ 二氢-2H-吡啶并 [4, 3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-((二乙基氨基)甲基)苯基)-9-对甲苯基-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de] 酞嗪-3(7H)_酮；-9-(4-氟苯基)-844-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯基)-8，9_二氢-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-氟苯基)-844-(吡咯烷-2-基)苯基)-8，9-二氢-2H-吡啶并W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-8-(4-氟苯基)-9-甲基-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-8，9_二氢-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9-(4-氟苯基)-8-(1Η-咪唑-2-基)-8，9-二氢-2H-吡啶并[4，3，2_de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)_8_ 苯基-8,9- 二氢-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；-9- (4-氟苯基)-9-羟基-8- (1-甲基- IH-咪唑-2-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并[4,3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮；(8S，9R) -5-氟-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)~8~ 苯基-8,9- 二氢-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8R，9S) -5-氟-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)~8~ 苯基-8,9- 二氢-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8S，9R) -5-氟-8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)_8，9- 二氢-2H-吡啶并 [4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8R，9S) -5-氟-8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH 咪唑-2-基)_8，9- 二氢-2H-吡啶并 [4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8S，9R) -8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)_8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8R，9S) -8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)_8，9- 二氢-2H-吡啶并[4，3， 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8S, 9R) -5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑 ~5~ 基)~8~ 苯基-8,9- 二氢-2H-吡啶并 [4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8R, 9S) -5-氟-9-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑 ~5~ 基)~8~ 苯基-8,9- 二氢-2H-吡啶并 [4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8S，9R) -5-氟-8- (4-氟苯基)-9- (1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9- 二氢-2H-吡啶并 W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8R，9S) -5-氟-8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-1，2，4-三唑-5-基)-8,9- 二氢-2H-吡啶并 W，3，2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8S，9R) -8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-1,2,4-三唑-5-基)_8，9- 二氢-2H-吡啶并 [4, 3, 2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8R，9S) -8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-IH-1,2,4-三唑-5-基)_8，9- 二氢-2H-吡啶并 [4,3,2-de]酞嗪-3(7H)_ 酮，(8S，9R)-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(甲基-1Η_1，2，4_三唑-基)-8，9- 二氢-2Η-吡啶并[4，3，2-de]酞嗪-3 (7H)-酮，和(8R，9S)-8-(4-(( 二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-(1-甲基-1Η_1，2，4_ 三唑-5-基)-8，9-二氢-2Η-吡啶并 W，3，2-de]酞嗪 _3(7H)_ 酮。
53.一种药物组合物，包含如权利要求1-52中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、药学可接受的溶剂化物、或药学可接受的前药，以及其药学可接受的载体、赋形剂、粘结剂或稀释剂。
54.一种在需要PARP抑制的个体中抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的方法，包括向该个体施用治疗有效量的如权利要求1-52中任一项所述的化合物。
55.一种治疗通过抑制PARP而改善的疾病的方法，包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的如权利要求1-52中任一项所述的化合物。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述疾病选自血管疾病；感染性休克；缺血性损伤；再灌注损伤；神经毒性；失血性休克；炎性疾病；多发性硬化症；糖尿病继发效应；和心血管手术后细胞毒性的急性治疗。
57.一种治疗癌症的方法，包括向需要治疗的个体联合施用治疗有效量的如权利要求 1-52中任一项所述的化合物以及电离辐射、一种或多种化疗剂或其组合。
58.如权利要求57所述的方法，其中如权利要求1-52中任一项所述的化合物与电离辐射、一种或多种化疗剂或其组合同时施用。
59.如权利要求57所述的方法，其中如权利要求1-52中任一项所述的化合物与电离辐射、一种或多种化疗剂或其组合依次施用。
60.一种治疗同源重组(HR)依赖性DNA双链断裂(DSB)修复途径缺失的癌症的方法， 包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的如权利要求1-52中任一项所述的化合物。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞具有相对于正常细胞降低或废除的利用HR修复DNA DSB的能力。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述癌细胞具有BRCAl或BRCA2缺失表型。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述癌细胞的BRCAl或BRCA2缺失。
64.如权利要求60所述的方法，其中所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞缺失了利用HR修复DNA DSB中涉及的蛋白。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述癌细胞的ATM、Rad51、Rad52、Rad54、Rad50、 MREl 1、NBSl、XRCC2、XRCC3、cABL、RPA、CtIP 和 MBC 缺失。
66.如权利要求60所述的方法，其中所述个体对于在编码HR依赖性DNADSB修复途径的组分的基因中的突变是杂合的。
67.如权利要求60所述的方法，其中所述个体对于BRCAl和/或BRCA2中的突变是杂合的。
68.如权利要求60所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
69.如权利要求60所述的方法，其中所述治疗还包括施用电离辐射或化疗剂。
70.一种治疗错配DNA修复途径缺失的癌症的方法，包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的如权利要求1-52中任一项所述的化合物。
71.如权利要求70所述的方法，其中所述癌细胞的MutS、MutH和MutL缺失。
72.—种治疗因减少或受损的DNA修复途径而表现出微卫星不稳定性的癌症的方法， 包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的如权利要求1-52中任一项所述的化合物。
73.一种治疗因减少或受损的DNA修复途径而表现出基因组不稳定性的癌症的方法， 包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的如权利要求1-52中任一项所述的化合物。
74.如权利要求1-52中任一项所述的化合物在配制用于治疗聚(ADP-核糖)聚合酶介导的疾病或病症的药物中的用途。
75.一种制品，其包括包装材料、如权利要求1-52中任一项所述的化合物和标签，其中所述化合物有效地用于调节酶聚(ADP-核糖)聚合酶的活性，或用于治疗、预防或改善聚 (ADP-核糖)聚合酶依赖性或聚(ADP-核糖)聚合酶介导的疾病或病症的一种或多种症状， 其中所述化合物包装在所述包装材料内，且其中所述标签表明所述化合物或其药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学可接受的前药或药学可接受的溶剂化物或包含所述化合物的药物组合物用于调节聚(ADP-核糖)聚合酶的活性，或用于治疗、 预防或改善聚(ADP-核糖)聚合酶依赖性或聚(ADP-核糖)聚合酶介导的疾病或病症的一种或多种症状。
全文摘要
本发明公开了具有式(I)和式(II)所示结构的化合物，其中取代基Y、Z、A、B、R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义。本文提供了聚(ADP-核糖)聚合酶活性的抑制剂。本文还描述了含有至少一种本文所述化合物的药物组合物以及本文所述化合物或药物组合物在治疗通过抑制PARP活性而改善的疾病、紊乱和病症中的用途。
文档编号A61P3/10GK102171214SQ200980139634
公开日2011年8月31日 申请日期2009年7月27日 优先权日2008年8月6日
发明者丹尼尔·楚, 兵·王 申请人:生物马林药物股份有限公司
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