适用于使神经炎症显像的吲哚衍生物的制作方法
专利名称：适用于使神经炎症显像的吲哚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及体内显像，特别是外周苯并二氮杂罩受体(PBR)的体内显像。提供与 PBR高亲和力结合的四环吲哚体内显像剂，给药后很好地摄取入脑内，优选与表达较高水平 PBR的组织结合。本发明还提供可用于合成本发明体内显像剂的前体化合物，以及合成所述体内显像剂的方法，包括使用所述前体化合物，和实施所述方法的药剂盒。还提供自动合成体内显像剂的暗盒。此外，本发明提供包含本发明体内显像剂的放射性药用组合物，以及使用所述体内显像剂的方法。相关技术的说明外周苯并二氮杂罩受体(PBR)，也称为转位蛋白(TSPO)，已知主要位于外周组织和胶质细胞中，但其生理功能仍然有待阐明清楚。在亚细胞定位上，已知PBR集中于线粒体外膜，提示在线粒体功能调节和免疫系统中可能发挥作用。此外，已假定PBR参与细胞增殖、类固醇生成、钙流动和细胞呼吸。PBR与多种疾病有关，包括急性和慢性应激、焦虑症、抑郁症、帕金森病、阿尔茨海默病、脑损伤、癌(Gavish et al Pharm. Rev. 1999 ；51 629)、亨廷顿舞蹈病(Me ^mer 和 Reynolds Neurosci. Lett. 1998 ；241 :53-6)、哮喘(Pelaia et al Gen. Pharmacol. 1997 ；28 (4) :495-8)、类风湿性关节炎(Bribes et al Eur. J. Pharmacol. 2002 ；452(1) :111-22)、动脉粥样硬化(Davies et al J. Nucl. Med. 2004 ；45 1898-1907)和多发性硬化(Banati et al 2000 Brain ； 123 :2321)。PBR 还与神经性疼痛有关，Tsuda et al在神经性疼痛受试者中已观察到活化的小胶质细胞Q005 TINS 28(2) pplOl-7)。本领域已知对PBR具有高亲和力的配体。对PBR具有亲和力(大多数活性化合物的IC5tl值为0. 2nM-5. OnM)的一类吲哚化合物公开于US 6451795。据说其中公开的化合物可用于预防或治疗外周神经病变和治疗中枢神经退行性病变。Okubu et al (Bioorganic & Medicinal Chemistry 2004 ；12 :3569-80)描述对 PBR 具有亲和力(IC5tl 值低至约 0. 4nM) 的一组四环吲哚化合物的设计、合成和结构。在该出版物中Okubu et al没有讨论化合物的具体申请。本领域也已知PBR的体内显像。用PBR选择性配体(R)-[11C]PKl 1195正电子发射断层摄影(PET)显像提供中枢神经系统(CNS)炎症的一般标记。尽管成功地使用(R)_["C] HQ1195，但它具有局限性。已知具有高蛋白结合，和低特异性至非特异性结合(Loclchart et al. Nucl Med Biol. 30 (2) :199-206)。其放射性标记代谢物的作用未明，结合的量化需要复杂的造模。已尝试提供对PBR具有高亲和力和选择性的化合物以便能够改善测量 CNS中的PBR。["C]DAA1106和[18F]FEDAAl 106是以芳氧基苯胺化合物为基础的PET放射性配体，已在人进行研究(Ikomo et al J. Cereb. Blood Flow Metab. 2007 ;27 :173-84 和 Fujimura et al J. Nuc. Med. 2006 ;47 :43-50)。但是，这些化合物的动力学特征不理想，可能限制其用于定量研究。在进一步改善这些放射性配体的尝试中，另一种芳氧基苯胺衍生物 PBR28 已由 Briard et al 报道(J. Med. Chem. 2008 ；51 17-30)。将 11C-标记的 PBR28 注入猴子体内以用PET评估其脑动力学。["C]PBI^8显示高的脑摄取，与PBR表达组织结合的良好特异性和更适合体内显像的动力学特征。PBR结合吡唑并嘧啶化合物也已被评估为靶向 PBR 的 PET 放射性配体。James et al (J. Nuc. Med. 2008 ；49 (5) :814-22)报道 PET 放射性配体[18F]-DPA-714对PBR具有高亲和力，静脉内给药后在狒狒脑中由PBR选择性摄取。据报道[18F]-DPA-714的脑摄取动力学比["C]DAA1106和[18F]FEDAAl 106慢，但性质相似。WO 2007/057705公开用显像部分标记的四环吲哚化合物，适合体内显像。在WO 2007/057705 中例示的体内显像剂显示对PBR具有良好的亲和力，在竞争性测定中抗[3H]-PK-11195的 Ki值为l.OnM-O. InM。但是，本发明人现在已发现这些化合物对PBR表达组织的选择性并非理想地用于在中枢神经系统中PBR表达的体内显像。改善已知的四环吲哚化合物，以提供备选体内显像剂用于评估中枢神经系统中 PBR的表达有很大的空间。发明概述本发明提供以四环吲哚化合物为基础的体内显像剂。与基于四环吲哚化合物的已知体内显像剂相比，本发明的体内显像剂具有更好的特性用于体内显像。本发明的体内显像剂具有与外周苯并二氮杂草受体良好结合的特性，以及给予受试者后良好的脑摄取和体
内动力学。发明详述体内显像剂一方面本发明提供式I的体内显像剂或其盐或溶剂化物，其中Q是氢或氟；X是氢、氟基、溴基、碘基、羟基、CV6烷基、C^6卤代烷基、C1^6烷氧基或Cp6烷基酰胺；Y 是 S、SO 或 SO2 ；禾口R是氢、CV6烷基或Cp6氟代烷基；且其中所述式I体内显像剂的至少一个原子是适合体内显像的放射性同位素；其中当所述放射性同位素是碳的放射性同位素时，它是羰基碳；条件是当Y是S时，Q或X不都是氢。术语“^ Μ^”用于本文指非侵入性产生本发明受试者体内方面的全部或部分图像的那些技术。用于本发明的优选体内显像方法是单光子发射计算机断层摄影(SPECT)
7和正电子发射断层摄影(PET)，特别优选PET。在本发明方法中优选PET是因为其优秀的敏感性和分辨率，以便可以随时间推移观察病损中即使相对小的变化。PET扫描机常规测量皮摩尔范围的放射性浓度。Micro-PET扫描机现在达到约Imm空间分辨率，临床扫描机为约 4-5mm。式I的“体内显像布丨”包含适合体内显像的放射件同位素。这种“适合体内显像的放射件同位素”是hf关干式I体内显像剂定义的一种原子的放射性同位素形式。为了适合本文定义的体内显像，放射性同位素优选Y -或正电子-发射体，从而能够在给药后从受试者体外检测体内显像剂。根据本发明合适的盐包括⑴生理学上可接受的酸加成盐例如用无机酸如盐酸、 氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸衍生的那些盐，和用有机酸如酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、 苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、葡萄糖酸、琥珀酸、甲磺酸和对甲苯磺酸衍生的那些盐；和( )生理学上可接受的碱盐例如铵盐、碱金属盐(如钠和钾的那些盐)、碱土金属盐 (如钙和镁的那些盐)、与有机碱如三乙醇胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、哌啶、吡啶、哌嗪和吗啉成的盐，和与氨基酸如精氨酸和赖氨酸成的盐。根据本发明合适的溶剂化物包括与乙醇、水、盐水、生理缓冲液和二醇形成的那些溶剂化物。除非另外说明，术语“―”单独或组合，指包含优选1-6个碳原子、最优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。此类基团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基。除非另外说明，术语“烷氧基”单独或组合，指烷基醚基团，其中术语烷基如上文定义。合适烷基醚基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、 异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。“烷基酰胺”是与酰胺连接的如上文定义的烷基，其中酰胺是基团_C(= 0)-NR' R"，其中R'和R"独立是氢或烃基。术语“卤素”或“卤代_(或卤基)”指诜自氟、氯、溴或碘的取代基。“卤代烷基”是被一个或多个卤素取代的如上文定义的烷基。术语“g^”指-OH基团。在一个优选实施方案中，Q是氢。X优选为氢、氟基、溴基、碘基、羟基、CV4烷基、CV4卤代烷基、C1^4烷氧基或Cy烷基酰胺。X最优选为氢或CV4烷氧基。Y优选为S或SO2。Y最优选为S。R优选为氢、CV4烷基或Cy氟代烷基。R最优选为CV4氟代烷基。在式I的一个优选实施方案中X是氢、氟基、溴基、碘基、羟基、CV4烷基、CV4卤代烷基、C1^4烷氧基或Cy烷基酰胺；Y 是 S 或 SO2 ；禾口R是氢、CV4烷基或Ch氟代烷基。在式I的一个最优选实施方案中Q 是氢；
X是CV4烷氧基；Y是 S;禾口R是CV4氟代烷基。在一个备选的式I优选实施方案中Q 是氟；X 是氢；Y 是 S ；禾口R是CV4氟代烷基。适合本发明体内显像的优选放射性同位素是Y-发射性放射性卤素和正电子发射性放射性非金属。适合用于本发明的Y -发射性放射性卤素实例是123I、mI和77Br。优选、-发射性放射性卤素是123I。适合用于本发明的正电子发射性放射性非金属实例是"C、13N、18F和124L优选正电子发射性放射性非金属是WF。18F是适合本发明体内显像的最优选放射性同位素。在一个优选实施方案中，对于式I体内显像剂，X是1231、1241或131I、18F或 C1J18F]-氟代烷基。在一个备选优选实施方案中，对于式I体内显像剂，R是C1J18F]-氟代烷基。在又一个备选优选实施方案中，对于式I体内显像剂，羰基碳是"C。本发明一些优选体内显像剂的非限制性实例如下
权利要求
1. 一种式I的体内显像剂或其盐或溶剂化物，其中 Q是氢或氟；X是氢、氟基、溴基、碘基、羟基、C1^6烷基、CV6卤代烷基、C1^6烷氧基或Ch6烷基酰胺； Y是S、SO或SO2 ；和 R是氢、C1^6烷基或CV6氟代烷基；且其中所述式I体内显像剂的至少一个原子是适合体内显像的放射性同位素；其中当所述放射性同位素是碳的放射性同位素时，它是羰基碳； 条件是当Y是S时，Q或X不都是氢。
2.权利要求1定义的体内显像剂，其中Q是氢。
3.权利要求1或权利要求2定义的体内显像剂，其中X是氢、氟基、溴基、碘基、羟基、 Ch烷基、C1^4卤代烷基、CV4烷氧基或CV4烷基酰胺。
4.权利要求3定义的体内显像剂，其中X是氢或Cy烷氧基。
5.权利要求1-4中任一项定义的体内显像剂，其中Y是S或S02。
6.权利要求5定义的体内显像剂，其中Y是S。
7.权利要求1-6中任一项定义的体内显像剂，其中R是氢、Cy烷基或Cy氟代烷基。
8.权利要求7定义的体内显像剂，其中R是Cy氟代烷基。
9.权利要求1定义的体内显像剂，其中X是氢、氟基、溴基、碘基、羟基、C1^4烷基、CV4卤代烷基、C1^4烷氧基或Ci_4烷基酰胺； Y是S或SO2 ；和R是氢、C1^4烷基或CV4氟代烷基。
10.权利要求8定义的体内显像剂，其中 Q是氢；X是烷氧基； Y是S ；和 R是Cy氟代烷基。
11.权利要求8定义的体内显像剂，其中 Q是氟；X是氢； Y是S ；和R是Cy氟代烷基。
12.权利要求1-11中任一项定义的体内显像剂，其中所述放射性同位素是Y-发射性放射性卤素或正电子发射性放射性非金属。
13.权利要求12定义的体内显像剂，其中所述Y-发射性放射性卤素选自1231、1311和77Br。
14.权利要求12定义的体内显像剂，其中所述正电子发射性放射性非金属选自"C、"N、 18F 和 mI。
15.权利要求14定义的体内显像剂，其中R是C1J18F]-氟代烷基。
16.权利要求1定义的体内显像剂，所述体内显像剂选自
17. 一种可用于制备如权利要求1-16中任一项定义的体内显像剂的前体化合物，所述前体化合物具有式II
18.权利要求17定义的前体化合物，其中当所述放射性同位素的所述合适来源是18F来源时，所述化学基团选自(i)用于亲核取代的烷基卤化物或烷基磺酸酯；或者 ( )羟基。
19.权利要求18定义的前体化合物，其中式II的R1或X1如权利要求17定义，包含所述化学基团。
20.一种制备权利要求1-16中任一项定义的体内显像剂的方法，所述方法包括 (i)提供如权利要求17-19中任一项定义的式II前体化合物；( )提供所述放射性同位素的合适来源，所述放射性同位素如权利要求1和12-14中任一项定义；(iii)使步骤⑴的前体化合物与步骤(ii)的放射性同位素源反应以得到所述体内显像剂。
21.一种实施权利要求20的方法的药剂盒，所述药剂盒包含如权利要求17-19中任一项定义的前体化合物。
22.一种自动合成如权利要求1-16中任一项定义的体内显像剂的暗盒，所述暗盒包含(i)装有如权利要求17-19中任一项定义的前体化合物的容器；和 ( )用合适的放射性同位素源洗脱容器的工具，所述放射性同位素如权利要求1和 12-14中任一项定义。
23.权利要求22的暗盒，所述暗盒还包含(iii)除去过量放射性标记的离子交换柱体；和任选(iv)将所得放射性标记产物脱保护以形成如权利要求1-16中任一项定义的体内显像剂的柱体。
24.—种放射性药用组合物，所述放射性药用组合物包含如权利要求1-16中任一项定义的体内显像剂，以及采用适合给予哺乳动物的形式的生物相容性载体。
25.一种在受试者中确定PBR表达的分布和/或程度的体内显像方法，所述方法包括(i)给予所述受试者如权利要求1-16中任一项定义的体内显像剂；( )让所述体内显像剂在所述受试者中与PBR结合；(iii)通过体内显像方法检测由所述体内显像剂的放射性同位素发射的信号；(iv)产生代表所述信号的位置和/或量的图像；和(ν)确定在所述受试者中PBR表达的分布和程度，其中所述表达与由所述体内显像剂发射的所述信号直接相关。
26.权利要求25的体内显像方法，所述方法在所述受试者的治疗方案过程中重复实施，所述方案包括给予药物以对抗PBR疾病。
27.—种诊断其中PBR上调的疾病的方法，所述方法包括如权利要求25或沈任一项定义的体内显像方法，以及又一步骤(vi)将PBR表达的分布和程度归因于具体的临床照片。
28.权利要求1-16中任一项定义的体内显像剂，所述体内显像剂用于权利要求27的诊断方法。
29.权利要求1-16中任一项定义的体内显像剂，所述体内显像剂用于制备如权利要求 24定义的放射性药用组合物，所述放射性药用组合物用于权利要求27的诊断方法。
全文摘要
本发明涉及体内显像特别是外周苯并二氮杂受体(PBR)的体内显像。提供与PBR高亲和力结合的四环吲哚体内显像剂，给药后很好地摄取入脑内，优选与表达较高水平PBR的组织结合。本发明还提供可用于合成本发明体内显像剂的前体化合物，以及合成所述体内显像剂的方法，包括使用所述前体化合物，和实施所述方法的药剂盒。还提供自动合成体内显像剂的暗盒。此外，本发明提供包含本发明体内显像剂的放射性药用组合物，以及使用所述体内显像剂的方法。
文档编号A61K31/382GK102171218SQ200980139765
公开日2011年8月31日 申请日期2009年10月2日 优先权日2008年10月2日
发明者B·单, D·奥希亚, H·J·沃兹沃思, J·M·帕斯莫尔, W·J·特里格 申请人:通用电气健康护理有限公司
技术领域：
本发明涉及体内显像，特别是外周苯并二氮杂罩受体(PBR)的体内显像。提供与 PBR高亲和力结合的四环吲哚体内显像剂，给药后很好地摄取入脑内，优选与表达较高水平 PBR的组织结合。本发明还提供可用于合成本发明体内显像剂的前体化合物，以及合成所述体内显像剂的方法，包括使用所述前体化合物，和实施所述方法的药剂盒。还提供自动合成体内显像剂的暗盒。此外，本发明提供包含本发明体内显像剂的放射性药用组合物，以及使用所述体内显像剂的方法。相关技术的说明外周苯并二氮杂罩受体(PBR)，也称为转位蛋白(TSPO)，已知主要位于外周组织和胶质细胞中，但其生理功能仍然有待阐明清楚。在亚细胞定位上，已知PBR集中于线粒体外膜，提示在线粒体功能调节和免疫系统中可能发挥作用。此外，已假定PBR参与细胞增殖、类固醇生成、钙流动和细胞呼吸。PBR与多种疾病有关，包括急性和慢性应激、焦虑症、抑郁症、帕金森病、阿尔茨海默病、脑损伤、癌(Gavish et al Pharm. Rev. 1999 ；51 629)、亨廷顿舞蹈病(Me ^mer 和 Reynolds Neurosci. Lett. 1998 ；241 :53-6)、哮喘(Pelaia et al Gen. Pharmacol. 1997 ；28 (4) :495-8)、类风湿性关节炎(Bribes et al Eur. J. Pharmacol. 2002 ；452(1) :111-22)、动脉粥样硬化(Davies et al J. Nucl. Med. 2004 ；45 1898-1907)和多发性硬化(Banati et al 2000 Brain ； 123 :2321)。PBR 还与神经性疼痛有关，Tsuda et al在神经性疼痛受试者中已观察到活化的小胶质细胞Q005 TINS 28(2) pplOl-7)。本领域已知对PBR具有高亲和力的配体。对PBR具有亲和力(大多数活性化合物的IC5tl值为0. 2nM-5. OnM)的一类吲哚化合物公开于US 6451795。据说其中公开的化合物可用于预防或治疗外周神经病变和治疗中枢神经退行性病变。Okubu et al (Bioorganic & Medicinal Chemistry 2004 ；12 :3569-80)描述对 PBR 具有亲和力(IC5tl 值低至约 0. 4nM) 的一组四环吲哚化合物的设计、合成和结构。在该出版物中Okubu et al没有讨论化合物的具体申请。本领域也已知PBR的体内显像。用PBR选择性配体(R)-[11C]PKl 1195正电子发射断层摄影(PET)显像提供中枢神经系统(CNS)炎症的一般标记。尽管成功地使用(R)_["C] HQ1195，但它具有局限性。已知具有高蛋白结合，和低特异性至非特异性结合(Loclchart et al. Nucl Med Biol. 30 (2) :199-206)。其放射性标记代谢物的作用未明，结合的量化需要复杂的造模。已尝试提供对PBR具有高亲和力和选择性的化合物以便能够改善测量 CNS中的PBR。["C]DAA1106和[18F]FEDAAl 106是以芳氧基苯胺化合物为基础的PET放射性配体，已在人进行研究(Ikomo et al J. Cereb. Blood Flow Metab. 2007 ;27 :173-84 和 Fujimura et al J. Nuc. Med. 2006 ;47 :43-50)。但是，这些化合物的动力学特征不理想，可能限制其用于定量研究。在进一步改善这些放射性配体的尝试中，另一种芳氧基苯胺衍生物 PBR28 已由 Briard et al 报道(J. Med. Chem. 2008 ；51 17-30)。将 11C-标记的 PBR28 注入猴子体内以用PET评估其脑动力学。["C]PBI^8显示高的脑摄取，与PBR表达组织结合的良好特异性和更适合体内显像的动力学特征。PBR结合吡唑并嘧啶化合物也已被评估为靶向 PBR 的 PET 放射性配体。James et al (J. Nuc. Med. 2008 ；49 (5) :814-22)报道 PET 放射性配体[18F]-DPA-714对PBR具有高亲和力，静脉内给药后在狒狒脑中由PBR选择性摄取。据报道[18F]-DPA-714的脑摄取动力学比["C]DAA1106和[18F]FEDAAl 106慢，但性质相似。WO 2007/057705公开用显像部分标记的四环吲哚化合物，适合体内显像。在WO 2007/057705 中例示的体内显像剂显示对PBR具有良好的亲和力，在竞争性测定中抗[3H]-PK-11195的 Ki值为l.OnM-O. InM。但是，本发明人现在已发现这些化合物对PBR表达组织的选择性并非理想地用于在中枢神经系统中PBR表达的体内显像。改善已知的四环吲哚化合物，以提供备选体内显像剂用于评估中枢神经系统中 PBR的表达有很大的空间。发明概述本发明提供以四环吲哚化合物为基础的体内显像剂。与基于四环吲哚化合物的已知体内显像剂相比，本发明的体内显像剂具有更好的特性用于体内显像。本发明的体内显像剂具有与外周苯并二氮杂草受体良好结合的特性，以及给予受试者后良好的脑摄取和体
内动力学。发明详述体内显像剂一方面本发明提供式I的体内显像剂或其盐或溶剂化物，其中Q是氢或氟；X是氢、氟基、溴基、碘基、羟基、CV6烷基、C^6卤代烷基、C1^6烷氧基或Cp6烷基酰胺；Y 是 S、SO 或 SO2 ；禾口R是氢、CV6烷基或Cp6氟代烷基；且其中所述式I体内显像剂的至少一个原子是适合体内显像的放射性同位素；其中当所述放射性同位素是碳的放射性同位素时，它是羰基碳；条件是当Y是S时，Q或X不都是氢。术语“^ Μ^”用于本文指非侵入性产生本发明受试者体内方面的全部或部分图像的那些技术。用于本发明的优选体内显像方法是单光子发射计算机断层摄影(SPECT)
7和正电子发射断层摄影(PET)，特别优选PET。在本发明方法中优选PET是因为其优秀的敏感性和分辨率，以便可以随时间推移观察病损中即使相对小的变化。PET扫描机常规测量皮摩尔范围的放射性浓度。Micro-PET扫描机现在达到约Imm空间分辨率，临床扫描机为约 4-5mm。式I的“体内显像布丨”包含适合体内显像的放射件同位素。这种“适合体内显像的放射件同位素”是hf关干式I体内显像剂定义的一种原子的放射性同位素形式。为了适合本文定义的体内显像，放射性同位素优选Y -或正电子-发射体，从而能够在给药后从受试者体外检测体内显像剂。根据本发明合适的盐包括⑴生理学上可接受的酸加成盐例如用无机酸如盐酸、 氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸衍生的那些盐，和用有机酸如酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、 苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、葡萄糖酸、琥珀酸、甲磺酸和对甲苯磺酸衍生的那些盐；和( )生理学上可接受的碱盐例如铵盐、碱金属盐(如钠和钾的那些盐)、碱土金属盐 (如钙和镁的那些盐)、与有机碱如三乙醇胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、哌啶、吡啶、哌嗪和吗啉成的盐，和与氨基酸如精氨酸和赖氨酸成的盐。根据本发明合适的溶剂化物包括与乙醇、水、盐水、生理缓冲液和二醇形成的那些溶剂化物。除非另外说明，术语“―”单独或组合，指包含优选1-6个碳原子、最优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。此类基团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基。除非另外说明，术语“烷氧基”单独或组合，指烷基醚基团，其中术语烷基如上文定义。合适烷基醚基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、 异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。“烷基酰胺”是与酰胺连接的如上文定义的烷基，其中酰胺是基团_C(= 0)-NR' R"，其中R'和R"独立是氢或烃基。术语“卤素”或“卤代_(或卤基)”指诜自氟、氯、溴或碘的取代基。“卤代烷基”是被一个或多个卤素取代的如上文定义的烷基。术语“g^”指-OH基团。在一个优选实施方案中，Q是氢。X优选为氢、氟基、溴基、碘基、羟基、CV4烷基、CV4卤代烷基、C1^4烷氧基或Cy烷基酰胺。X最优选为氢或CV4烷氧基。Y优选为S或SO2。Y最优选为S。R优选为氢、CV4烷基或Cy氟代烷基。R最优选为CV4氟代烷基。在式I的一个优选实施方案中X是氢、氟基、溴基、碘基、羟基、CV4烷基、CV4卤代烷基、C1^4烷氧基或Cy烷基酰胺；Y 是 S 或 SO2 ；禾口R是氢、CV4烷基或Ch氟代烷基。在式I的一个最优选实施方案中Q 是氢；
X是CV4烷氧基；Y是 S;禾口R是CV4氟代烷基。在一个备选的式I优选实施方案中Q 是氟；X 是氢；Y 是 S ；禾口R是CV4氟代烷基。适合本发明体内显像的优选放射性同位素是Y-发射性放射性卤素和正电子发射性放射性非金属。适合用于本发明的Y -发射性放射性卤素实例是123I、mI和77Br。优选、-发射性放射性卤素是123I。适合用于本发明的正电子发射性放射性非金属实例是"C、13N、18F和124L优选正电子发射性放射性非金属是WF。18F是适合本发明体内显像的最优选放射性同位素。在一个优选实施方案中，对于式I体内显像剂，X是1231、1241或131I、18F或 C1J18F]-氟代烷基。在一个备选优选实施方案中，对于式I体内显像剂，R是C1J18F]-氟代烷基。在又一个备选优选实施方案中，对于式I体内显像剂，羰基碳是"C。本发明一些优选体内显像剂的非限制性实例如下
权利要求
1. 一种式I的体内显像剂或其盐或溶剂化物，其中 Q是氢或氟；X是氢、氟基、溴基、碘基、羟基、C1^6烷基、CV6卤代烷基、C1^6烷氧基或Ch6烷基酰胺； Y是S、SO或SO2 ；和 R是氢、C1^6烷基或CV6氟代烷基；且其中所述式I体内显像剂的至少一个原子是适合体内显像的放射性同位素；其中当所述放射性同位素是碳的放射性同位素时，它是羰基碳； 条件是当Y是S时，Q或X不都是氢。
2.权利要求1定义的体内显像剂，其中Q是氢。
3.权利要求1或权利要求2定义的体内显像剂，其中X是氢、氟基、溴基、碘基、羟基、 Ch烷基、C1^4卤代烷基、CV4烷氧基或CV4烷基酰胺。
4.权利要求3定义的体内显像剂，其中X是氢或Cy烷氧基。
5.权利要求1-4中任一项定义的体内显像剂，其中Y是S或S02。
6.权利要求5定义的体内显像剂，其中Y是S。
7.权利要求1-6中任一项定义的体内显像剂，其中R是氢、Cy烷基或Cy氟代烷基。
8.权利要求7定义的体内显像剂，其中R是Cy氟代烷基。
9.权利要求1定义的体内显像剂，其中X是氢、氟基、溴基、碘基、羟基、C1^4烷基、CV4卤代烷基、C1^4烷氧基或Ci_4烷基酰胺； Y是S或SO2 ；和R是氢、C1^4烷基或CV4氟代烷基。
10.权利要求8定义的体内显像剂，其中 Q是氢；X是烷氧基； Y是S ；和 R是Cy氟代烷基。
11.权利要求8定义的体内显像剂，其中 Q是氟；X是氢； Y是S ；和R是Cy氟代烷基。
12.权利要求1-11中任一项定义的体内显像剂，其中所述放射性同位素是Y-发射性放射性卤素或正电子发射性放射性非金属。
13.权利要求12定义的体内显像剂，其中所述Y-发射性放射性卤素选自1231、1311和77Br。
14.权利要求12定义的体内显像剂，其中所述正电子发射性放射性非金属选自"C、"N、 18F 和 mI。
15.权利要求14定义的体内显像剂，其中R是C1J18F]-氟代烷基。
16.权利要求1定义的体内显像剂，所述体内显像剂选自
17. 一种可用于制备如权利要求1-16中任一项定义的体内显像剂的前体化合物，所述前体化合物具有式II
18.权利要求17定义的前体化合物，其中当所述放射性同位素的所述合适来源是18F来源时，所述化学基团选自(i)用于亲核取代的烷基卤化物或烷基磺酸酯；或者 ( )羟基。
19.权利要求18定义的前体化合物，其中式II的R1或X1如权利要求17定义，包含所述化学基团。
20.一种制备权利要求1-16中任一项定义的体内显像剂的方法，所述方法包括 (i)提供如权利要求17-19中任一项定义的式II前体化合物；( )提供所述放射性同位素的合适来源，所述放射性同位素如权利要求1和12-14中任一项定义；(iii)使步骤⑴的前体化合物与步骤(ii)的放射性同位素源反应以得到所述体内显像剂。
21.一种实施权利要求20的方法的药剂盒，所述药剂盒包含如权利要求17-19中任一项定义的前体化合物。
22.一种自动合成如权利要求1-16中任一项定义的体内显像剂的暗盒，所述暗盒包含(i)装有如权利要求17-19中任一项定义的前体化合物的容器；和 ( )用合适的放射性同位素源洗脱容器的工具，所述放射性同位素如权利要求1和 12-14中任一项定义。
23.权利要求22的暗盒，所述暗盒还包含(iii)除去过量放射性标记的离子交换柱体；和任选(iv)将所得放射性标记产物脱保护以形成如权利要求1-16中任一项定义的体内显像剂的柱体。
24.—种放射性药用组合物，所述放射性药用组合物包含如权利要求1-16中任一项定义的体内显像剂，以及采用适合给予哺乳动物的形式的生物相容性载体。
25.一种在受试者中确定PBR表达的分布和/或程度的体内显像方法，所述方法包括(i)给予所述受试者如权利要求1-16中任一项定义的体内显像剂；( )让所述体内显像剂在所述受试者中与PBR结合；(iii)通过体内显像方法检测由所述体内显像剂的放射性同位素发射的信号；(iv)产生代表所述信号的位置和/或量的图像；和(ν)确定在所述受试者中PBR表达的分布和程度，其中所述表达与由所述体内显像剂发射的所述信号直接相关。
26.权利要求25的体内显像方法，所述方法在所述受试者的治疗方案过程中重复实施，所述方案包括给予药物以对抗PBR疾病。
27.—种诊断其中PBR上调的疾病的方法，所述方法包括如权利要求25或沈任一项定义的体内显像方法，以及又一步骤(vi)将PBR表达的分布和程度归因于具体的临床照片。
28.权利要求1-16中任一项定义的体内显像剂，所述体内显像剂用于权利要求27的诊断方法。
29.权利要求1-16中任一项定义的体内显像剂，所述体内显像剂用于制备如权利要求 24定义的放射性药用组合物，所述放射性药用组合物用于权利要求27的诊断方法。
全文摘要
本发明涉及体内显像特别是外周苯并二氮杂受体(PBR)的体内显像。提供与PBR高亲和力结合的四环吲哚体内显像剂，给药后很好地摄取入脑内，优选与表达较高水平PBR的组织结合。本发明还提供可用于合成本发明体内显像剂的前体化合物，以及合成所述体内显像剂的方法，包括使用所述前体化合物，和实施所述方法的药剂盒。还提供自动合成体内显像剂的暗盒。此外，本发明提供包含本发明体内显像剂的放射性药用组合物，以及使用所述体内显像剂的方法。
文档编号A61K31/382GK102171218SQ200980139765
公开日2011年8月31日 申请日期2009年10月2日 优先权日2008年10月2日
发明者B·单, D·奥希亚, H·J·沃兹沃思, J·M·帕斯莫尔, W·J·特里格 申请人:通用电气健康护理有限公司
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