β-淀粉样蛋白的调节剂的制作方法
专利名称：β-淀粉样蛋白的调节剂的制作方法
β-淀粉样蛋白的调节剂 本发明涉及式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其中Ar是咪唑-1-基。
3.根据权利要求2所述的式I化合物，其中R3或R4之一是NR”R”，，并且R”和R”，与它们所连接的N原子一起形成杂环，该杂环任选被一个或多个低级烷基、CH2C (0) 0-低级烷基或CH2C(O) OH取代。
4.根据权利要求3所述的式I化合物，其中所述化合物是[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]- -甲氧基-6-哌啶-1-基-[1，3，5] 三嗪-2-基)-胺，(1-{4-甲氧基-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-哌啶-4-基)-乙酸乙酯或(1-{4-甲氧基-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-哌啶-4-基)-乙酸。
5.根据权利要求2所述的式I化合物，其中R3或R4之一是OR’。
6.根据权利要求5所述的式I化合物，所述化合物是[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]- -甲氧基-6-(2-三氟甲基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-胺，W-(4-氟-苯氧基)-6-甲氧基_[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]- -甲氧基-6-(3，4，5-三氟-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-胺，W-(2，4-二氯-苯氧基)-6-甲氧基_[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，[4-(2-氯-吡啶-3-基氧基)-6-甲氧基-[1,3,5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，[4-异丙氧基-6- (2-三氟甲基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，(4，6-二异丙氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，[4，6_双-(2-三氟甲基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺或W-(4-氯-苄氧基)-6-甲氧基_[1，3，幻三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺。
7.根据权利要求2所述的式I化合物，其中R3或R4之一是NR”R”，，并且R”是H或低级烷基，R”’是低级烷基、被一个或两个羟基取代的低级烷基，或者是-(CH2)2OCH3，或者是被卤素取代的苯基。
8.根据权利要求7所述的式I化合物，所述化合物是N-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-N' -[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[1， 3,5]三嗪-2，4-二胺，N-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-N' -[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，N-(4-氯-苯基)-N' -[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N-甲基-[1， 3,5]三嗪-2，4-二胺或N-(4-氯-苯基)-6-异丙氧基-N' -[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺。
9.制备权利要求1-8中所定义的式I化合物的方法，该方法包括a)将式
10.根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其是通过权利要求9中所述的方法或通过与其相当的方法制备的。
11.含有一种或多种权利要求1-8中任意一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物。
12.根据权利要求11所述的药物，其用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征。
13.权利要求1-8中任意一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征。
14.上文所述的发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物其中R1是氢、低级烷基或者是被羟基取代的低级烷基；R2是氢、低级烷氧基或低级烷基；R3/R4彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、C(O)O-低级烷基、OR’、NR”R”’、被卤素或羟基取代的低级烷基，或者是苯基或苄基，它们任选被一个或两个卤素原子取代；R’是低级烷基，或者是苯基、苄基或吡啶基，其中各环任选被一个或多个卤素、低级烷基或被氟取代的低级烷基取代；R”是氢或低级烷基；R”’是低级烷基、被一个或两个羟基取代的低级烷基、CH(CH2OH)-苯基，或者是-(CH2)2O-低级烷基，或者是被卤素取代的苯基，或者R”和R”’与它们所连接的N原子一起形成杂环，该杂环任选被一个或多个低级烷基、CH2C(O)O-低级烷基或者被CH2C(O)OH取代；Ar是五元杂芳基；或者其有药学活性的酸加成盐。已经发现本发明的式(I)化合物是β-淀粉样蛋白的调节剂，因此它们可用于治疗或预防与β-淀粉样蛋白在脑中沉积相关的疾病，特别是阿尔茨海默病，以及其它疾病如脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征。
文档编号A61P25/28GK102177151SQ200980139824
公开日2011年9月7日 申请日期2009年9月29日 优先权日2008年10月9日
发明者E·格斯奇, S·乔里顿, T·吕贝斯 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
β-淀粉样蛋白的调节剂 本发明涉及式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其中Ar是咪唑-1-基。
3.根据权利要求2所述的式I化合物，其中R3或R4之一是NR”R”，，并且R”和R”，与它们所连接的N原子一起形成杂环，该杂环任选被一个或多个低级烷基、CH2C (0) 0-低级烷基或CH2C(O) OH取代。
4.根据权利要求3所述的式I化合物，其中所述化合物是[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]- -甲氧基-6-哌啶-1-基-[1，3，5] 三嗪-2-基)-胺，(1-{4-甲氧基-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-哌啶-4-基)-乙酸乙酯或(1-{4-甲氧基-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-[1，3，5]三嗪-2-基}-哌啶-4-基)-乙酸。
5.根据权利要求2所述的式I化合物，其中R3或R4之一是OR’。
6.根据权利要求5所述的式I化合物，所述化合物是[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]- -甲氧基-6-(2-三氟甲基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-胺，W-(4-氟-苯氧基)-6-甲氧基_[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]- -甲氧基-6-(3，4，5-三氟-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-胺，W-(2，4-二氯-苯氧基)-6-甲氧基_[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，[4-(2-氯-吡啶-3-基氧基)-6-甲氧基-[1,3,5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，[4-异丙氧基-6- (2-三氟甲基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，(4，6-二异丙氧基-[1，3，5]三嗪-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺，[4，6_双-(2-三氟甲基-苯氧基)-[1，3，5]三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺或W-(4-氯-苄氧基)-6-甲氧基_[1，3，幻三嗪-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺。
7.根据权利要求2所述的式I化合物，其中R3或R4之一是NR”R”，，并且R”是H或低级烷基，R”’是低级烷基、被一个或两个羟基取代的低级烷基，或者是-(CH2)2OCH3，或者是被卤素取代的苯基。
8.根据权利要求7所述的式I化合物，所述化合物是N-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-N' -[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[1， 3,5]三嗪-2，4-二胺，N-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-N' -[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺，N-(4-氯-苯基)-N' -[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N-甲基-[1， 3,5]三嗪-2，4-二胺或N-(4-氯-苯基)-6-异丙氧基-N' -[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N-甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺。
9.制备权利要求1-8中所定义的式I化合物的方法，该方法包括a)将式
10.根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其是通过权利要求9中所述的方法或通过与其相当的方法制备的。
11.含有一种或多种权利要求1-8中任意一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物。
12.根据权利要求11所述的药物，其用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征。
13.权利要求1-8中任意一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征。
14.上文所述的发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物其中R1是氢、低级烷基或者是被羟基取代的低级烷基；R2是氢、低级烷氧基或低级烷基；R3/R4彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、C(O)O-低级烷基、OR’、NR”R”’、被卤素或羟基取代的低级烷基，或者是苯基或苄基，它们任选被一个或两个卤素原子取代；R’是低级烷基，或者是苯基、苄基或吡啶基，其中各环任选被一个或多个卤素、低级烷基或被氟取代的低级烷基取代；R”是氢或低级烷基；R”’是低级烷基、被一个或两个羟基取代的低级烷基、CH(CH2OH)-苯基，或者是-(CH2)2O-低级烷基，或者是被卤素取代的苯基，或者R”和R”’与它们所连接的N原子一起形成杂环，该杂环任选被一个或多个低级烷基、CH2C(O)O-低级烷基或者被CH2C(O)OH取代；Ar是五元杂芳基；或者其有药学活性的酸加成盐。已经发现本发明的式(I)化合物是β-淀粉样蛋白的调节剂，因此它们可用于治疗或预防与β-淀粉样蛋白在脑中沉积相关的疾病，特别是阿尔茨海默病，以及其它疾病如脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征。
文档编号A61P25/28GK102177151SQ200980139824
公开日2011年9月7日 申请日期2009年9月29日 优先权日2008年10月9日
发明者E·格斯奇, S·乔里顿, T·吕贝斯 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
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