1-苯基吡咯化合物的制作方法
专利名称：1-苯基吡咯化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及1-苯基吡咯化合物、其阻转异构体和作为预防或治疗药物的该类化合物以及它们在预防或治疗高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病包括糖尿病性肾病、动脉硬化、脑梗塞、肝纤维化及原发性醛固酮过多症中的应用，该化合物具有特别的盐皮质激素受体拮抗剂活性。
背景技术：
已知盐皮质激素受体(MR)(醛固酮受体)在控制体内电解平衡和血压中起重要作用(例如，Advances in Physiology Education, 26 (1) :8-2(^2002))，并已知具有类固醇结构的盐皮质激素受体拮抗剂，如安体舒通和依普利酮在治疗高血压和心力衰竭中是有用的 (例如，Clinical Science and molecular medicine. 3 (增刊 1), 329s-332s (1976)；以及 Clinical Science and molecular medicine. 45 (增刊 1)，219s_224s (1973))。高血压不仅是心脑血管、心脏和肾脏疾病发生发展的主要原因，而且是其它机制诱发疾病发展的风险因素，如动脉粥样硬化、心血管疾病、缺血性心脏病、糖尿病、糖尿病性肾病、慢性肾小球肾炎和多囊性肾脏疾病(J. Am. Soc. Nephrol. ,14 2395~2401 (2003) )0关于肾功能衰竭，与慢性心脏衰竭的情况一样，许多临床试验已确定用ACE 抑制剂中断RAAS系统级联在限制肾脏疾病中是有益的(Am. J. Kid. Dis.，丑⑷ 677-688(2001)。进一步的研究已证实，醛固酮拮抗剂可以减轻一般观察到的在发展的肾脏疾病中蛋白尿和肾功能损害，且与单独ACE抑制剂作用相比，具有进一步的治疗效果 (Hypertension. ,31 :451-458(1998))。然而，螺旋内酯具有低MR选择性，和副作用诸如所报道的女性月经不调和男性乳房增大症(也即，Circulation, 107，2512-2518 (2003))。相反，因为依匹乐酮具有相对弱的抗MR作用(例如，Nature Reviews, 2,177-178 (2003))且因此导致血钾过多，它不适合用于肾衰竭病人。在这里，已知国际公开WO 2006/0U642中描述了具有非甾体骨架的吡咯衍生物的盐皮质激素受体拮抗剂；然而，本发明式(I)所示化合物的阻转异构体是未知的。
发明内容
为开发优异的心血管疾病预防药物或治疗药物，本发明人对各种1-苯基吡咯化合物的药理活性进行广泛研究的结果，发现了如式(I)所示化合物的阻转异构体，并发现其中一种阻转异构体比其它的阻转异构体具有极佳的维持盐皮质激素受体拮抗功效(体外活性和体内活性)和药效。此外，本发明人发现一种阻转异构体在溶解度、口服吸收、血药浓度、代谢稳定性和安全性等方面具有优良的性质，它作为药物是有用的，优选作为预防药物或治疗药物(特别是治疗药物)，适合疾病如高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病包括糖尿病性肾病、动脉硬化、脑梗塞、纤维化症、原发性醛固酮过多症或心脏病，更适合充血性心力衰竭、肾病包括糖尿病性肾病、高血压等，特别适合高血压，特别适合糖尿病性肾病，由此完成了本发明。
具体实施例方式本发明提供了式(I)所示的化合物(包括其阻转异构体)，其药物组合物(包括作为预防或治疗药物(特别是治疗药物))以及它们在预防或治疗高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病包括糖尿病性肾病、动脉硬化、脑梗塞、纤维化症及原发性醛固酮过多症或心脏病(更适合充血性心力衰竭，肾病，包括糖尿病性肾病和高血压；特别适合高血压)中的应用，其具有极佳的盐皮质激素受体拮抗功效。优选的化合物/组合物包括与其它的具有所述结构的阻转异构体相比，具有优异的盐皮质激素受体拮抗剂活性的本发明化合物的阻转异构体。S卩，本发明提供(1)以下式(I)所示的化合物
权利要求
1.通式(I)的盐皮质激素受体拮抗剂
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为甲基或乙基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为甲基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2为2-羟基乙基、2-羟基丙基、 2-氟丙基或2-氟乙基。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2为2-羟基丙基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3为甲基、氯原子、卤甲基或卤代甲氧基。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3为甲基、氯原子、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3为三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R4为卤代基。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R4为氟原子。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R5为氨磺酰基或甲磺酰基。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R5为甲磺酰基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R6为氢原子、氯原子或甲基。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R6为氢原子。
15.一种化合物，或其氮氧化物；非对映体、消旋体或非对映体中富集的化合物；阻转异构体、阻转异构体的等量混合物或其阻转异构体中富集的化合物；或任一前述的可药用盐，所述化合物是1-[4_氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-(2-羟基乙基)-2-甲基-N44-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-(甲磺酰基) 苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基甲磺酰基) 苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N44-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[2- (二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5- [ (2S) -2-羟基丙基]-2-甲基-N- [4-(甲磺酰基) 苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；N- [4-(氨磺酰基)-3-甲基苯基]-1- [4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5- [ (2S) -2-羟基丙基]-2-甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[4_氯-2-( 二氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；N- [4-(氨磺酰基)-3-氯苯基]-1- [4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5- [ (2S) -2-羟基丙基]-2-甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[4_氟-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[2-( 二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2_甲基-N_[3_甲基_4]-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[2- ( 二氟甲基)-4-氟苯基]-5-[ (2S) -2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基) 苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[3-甲基_4]_(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1- [2- ( 二氟甲氧基)-4-氟苯基]-2-乙基-5- [ (2S) -2-羟基丙基]-N- [4-(甲磺酰基) 苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-(2-氯-4-氟苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[4_氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-(2,4- 二氯苯基)-5-[ (2S) -2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-(2-氟-4-氟苯基)-2-乙基-5-K2S)-2-羟基丙基甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-(2,4-二氯苯基)-2-乙基-5-[ (2S) -2-羟基丙基]-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2-氟乙基)-2-甲基-N44-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；5-(2-氟乙基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基-N44-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[2_( 二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-(2-氟乙基)-2-甲基-N44-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1- [4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5- [ (2R) -2-氟丙基]-2-甲基-N- [4-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-甲酰胺；1- [4-氯-2- (二氟甲氧基)苯基]-5- [ (2R) -2-氟丙基]-2-甲基-N- [4-(甲磺酰基) 苯基]-IH-吡咯-甲酰胺；或1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-[2-( 二甲基氨基)-2-氧乙基]-2-甲基-N44-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺。
16.一种化合物，或其氮氧化物；非对映体、消旋体或非对映体中富集的化合物；阻转异构体、阻转异构体的等量混合物或其阻转异构体中富集的化合物；或任一前述的可药用盐，所述化合物是1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-(甲磺酰基) 苯基]-IH-吡咯-甲酰胺；1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基甲磺酰基) 苯基]-IH-吡咯-甲酰胺；1-[2- (二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5- [ (2S) -2-羟基丙基]-2-甲基-N- [4-(甲磺酰基) 苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[4-氯-2-( 二氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1- [2- ( 二氟甲基)-4-氟苯基]-5- [ (2S) -2-羟基丙基]-2-甲基-N- [4-(甲磺酰基) 苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-(2-氯-4-氟苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[4_氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；或1-(2,4- 二氯苯基)-5-[ (2S) -2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物的阻转异构体，其与化合物的其它阻转异构体相比表现出更强的盐皮质激素受体拮抗剂活性。
18.含有权利要求1至17中任一项所述化合物作为活性成分的药物。
19.含有权利要求1至17中任一项所述化合物作为活性成分的心血管疾病预防药物或治疗药物。
20.用于高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病、糖尿病性肾病、 动脉硬化、脑梗死、纤维化症、原发性醛留酮过多症或水肿的预防药物或治疗药物，其含有权利要求1至17中任一项所述的化合物作为活性成分。
21.含有权利要求1至17中任一项所述化合物作为活性成分的肾病预防药物或治疗药物。
22.含有权利要求1至17中任一项所述化合物作为活性成分的高血压预防药物或治疗药物。
23.含有权利要求1至17中任一项所述化合物作为活性成分的糖尿病性肾病预防药物或治疗药物。
24.药物组合物，其含有权利要求1至17中任一项所述的化合物以及可药用载体、稀释剂或赋形剂。
25.抑制盐皮质激素受体活性的方法，该方法包括将所述盐皮质激素受体与有效抑制量的权利要求1-17中任一项所述的化合物或权利要求M的组合物相接触。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述受体在细胞中。
27.根据权利要求沈所述的方法，其中所述细胞在动物体内。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述动物为人。
29.预防或治疗动物的受盐皮质激素受体介导的病征或疾病的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的权利要求1-17中任一项所述的化合物或权利要求M的组合物。
30.根据权利要求四所述的方法，其中所述病征或疾病为高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病、糖尿病性肾病、动脉硬化、脑梗死、纤维化症、原发性醛甾酮过多症或水肿。
31.根据权利要求四或30所述的方法，其中所述动物为人。
32.预防或治疗动物的糖尿病性肾病的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的权利要求1-17中任一项所述的化合物或权利要求M的组合物。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述动物为人。
全文摘要
本发明包括一种用于预防和/或治疗心血管疾病、肾病、纤维化症、原发性醛甾酮过多症或水肿的化合物。所述化合物具有以下通式(I)或它们的氮氧化物、阻转异构体，或它们的可药用盐，其中R1代表C1-C3烷基；R2代表羟基-C1-C4烷基等；R3代表卤代基、卤代-C1-C3烷基等；R4代表氢原子、卤代基等；R5代表氨磺酰基或C1-C3烷基磺酰基；R6代表氢原子、卤代基等。
文档编号A61K31/405GK102177137SQ200980139825
公开日2011年9月7日 申请日期2009年10月7日 优先权日2008年10月8日
发明者拉尤.莫汉, 斋藤启志, 朝生佑介, 本泉政敏, 本间刚, 王铁林, 理查德.马丁, 约翰.娜斯, 青木一真, 马修.威廉姆斯, 鹤冈弘幸 申请人:埃克塞利希斯股份有限公司, 第一三共株式会社
技术领域：
本发明涉及1-苯基吡咯化合物、其阻转异构体和作为预防或治疗药物的该类化合物以及它们在预防或治疗高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病包括糖尿病性肾病、动脉硬化、脑梗塞、肝纤维化及原发性醛固酮过多症中的应用，该化合物具有特别的盐皮质激素受体拮抗剂活性。
背景技术：
已知盐皮质激素受体(MR)(醛固酮受体)在控制体内电解平衡和血压中起重要作用(例如，Advances in Physiology Education, 26 (1) :8-2(^2002))，并已知具有类固醇结构的盐皮质激素受体拮抗剂，如安体舒通和依普利酮在治疗高血压和心力衰竭中是有用的 (例如，Clinical Science and molecular medicine. 3 (增刊 1), 329s-332s (1976)；以及 Clinical Science and molecular medicine. 45 (增刊 1)，219s_224s (1973))。高血压不仅是心脑血管、心脏和肾脏疾病发生发展的主要原因，而且是其它机制诱发疾病发展的风险因素，如动脉粥样硬化、心血管疾病、缺血性心脏病、糖尿病、糖尿病性肾病、慢性肾小球肾炎和多囊性肾脏疾病(J. Am. Soc. Nephrol. ,14 2395~2401 (2003) )0关于肾功能衰竭，与慢性心脏衰竭的情况一样，许多临床试验已确定用ACE 抑制剂中断RAAS系统级联在限制肾脏疾病中是有益的(Am. J. Kid. Dis.，丑⑷ 677-688(2001)。进一步的研究已证实，醛固酮拮抗剂可以减轻一般观察到的在发展的肾脏疾病中蛋白尿和肾功能损害，且与单独ACE抑制剂作用相比，具有进一步的治疗效果 (Hypertension. ,31 :451-458(1998))。然而，螺旋内酯具有低MR选择性，和副作用诸如所报道的女性月经不调和男性乳房增大症(也即，Circulation, 107，2512-2518 (2003))。相反，因为依匹乐酮具有相对弱的抗MR作用(例如，Nature Reviews, 2,177-178 (2003))且因此导致血钾过多，它不适合用于肾衰竭病人。在这里，已知国际公开WO 2006/0U642中描述了具有非甾体骨架的吡咯衍生物的盐皮质激素受体拮抗剂；然而，本发明式(I)所示化合物的阻转异构体是未知的。
发明内容
为开发优异的心血管疾病预防药物或治疗药物，本发明人对各种1-苯基吡咯化合物的药理活性进行广泛研究的结果，发现了如式(I)所示化合物的阻转异构体，并发现其中一种阻转异构体比其它的阻转异构体具有极佳的维持盐皮质激素受体拮抗功效(体外活性和体内活性)和药效。此外，本发明人发现一种阻转异构体在溶解度、口服吸收、血药浓度、代谢稳定性和安全性等方面具有优良的性质，它作为药物是有用的，优选作为预防药物或治疗药物(特别是治疗药物)，适合疾病如高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病包括糖尿病性肾病、动脉硬化、脑梗塞、纤维化症、原发性醛固酮过多症或心脏病，更适合充血性心力衰竭、肾病包括糖尿病性肾病、高血压等，特别适合高血压，特别适合糖尿病性肾病，由此完成了本发明。
具体实施例方式本发明提供了式(I)所示的化合物(包括其阻转异构体)，其药物组合物(包括作为预防或治疗药物(特别是治疗药物))以及它们在预防或治疗高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病包括糖尿病性肾病、动脉硬化、脑梗塞、纤维化症及原发性醛固酮过多症或心脏病(更适合充血性心力衰竭，肾病，包括糖尿病性肾病和高血压；特别适合高血压)中的应用，其具有极佳的盐皮质激素受体拮抗功效。优选的化合物/组合物包括与其它的具有所述结构的阻转异构体相比，具有优异的盐皮质激素受体拮抗剂活性的本发明化合物的阻转异构体。S卩，本发明提供(1)以下式(I)所示的化合物
权利要求
1.通式(I)的盐皮质激素受体拮抗剂
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为甲基或乙基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为甲基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2为2-羟基乙基、2-羟基丙基、 2-氟丙基或2-氟乙基。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2为2-羟基丙基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3为甲基、氯原子、卤甲基或卤代甲氧基。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3为甲基、氯原子、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3为三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R4为卤代基。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R4为氟原子。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R5为氨磺酰基或甲磺酰基。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R5为甲磺酰基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R6为氢原子、氯原子或甲基。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R6为氢原子。
15.一种化合物，或其氮氧化物；非对映体、消旋体或非对映体中富集的化合物；阻转异构体、阻转异构体的等量混合物或其阻转异构体中富集的化合物；或任一前述的可药用盐，所述化合物是1-[4_氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-(2-羟基乙基)-2-甲基-N44-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-(甲磺酰基) 苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基甲磺酰基) 苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N44-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[2- (二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5- [ (2S) -2-羟基丙基]-2-甲基-N- [4-(甲磺酰基) 苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；N- [4-(氨磺酰基)-3-甲基苯基]-1- [4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5- [ (2S) -2-羟基丙基]-2-甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[4_氯-2-( 二氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；N- [4-(氨磺酰基)-3-氯苯基]-1- [4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5- [ (2S) -2-羟基丙基]-2-甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[4_氟-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[2-( 二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2_甲基-N_[3_甲基_4]-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[2- ( 二氟甲基)-4-氟苯基]-5-[ (2S) -2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基) 苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[3-甲基_4]_(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1- [2- ( 二氟甲氧基)-4-氟苯基]-2-乙基-5- [ (2S) -2-羟基丙基]-N- [4-(甲磺酰基) 苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-(2-氯-4-氟苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[4_氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-(2,4- 二氯苯基)-5-[ (2S) -2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-(2-氟-4-氟苯基)-2-乙基-5-K2S)-2-羟基丙基甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-(2,4-二氯苯基)-2-乙基-5-[ (2S) -2-羟基丙基]-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2-氟乙基)-2-甲基-N44-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；5-(2-氟乙基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基-N44-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[2_( 二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-(2-氟乙基)-2-甲基-N44-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1- [4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5- [ (2R) -2-氟丙基]-2-甲基-N- [4-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-甲酰胺；1- [4-氯-2- (二氟甲氧基)苯基]-5- [ (2R) -2-氟丙基]-2-甲基-N- [4-(甲磺酰基) 苯基]-IH-吡咯-甲酰胺；或1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-[2-( 二甲基氨基)-2-氧乙基]-2-甲基-N44-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺。
16.一种化合物，或其氮氧化物；非对映体、消旋体或非对映体中富集的化合物；阻转异构体、阻转异构体的等量混合物或其阻转异构体中富集的化合物；或任一前述的可药用盐，所述化合物是1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-(甲磺酰基) 苯基]-IH-吡咯-甲酰胺；1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基甲磺酰基) 苯基]-IH-吡咯-甲酰胺；1-[2- (二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5- [ (2S) -2-羟基丙基]-2-甲基-N- [4-(甲磺酰基) 苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[4-氯-2-( 二氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1- [2- ( 二氟甲基)-4-氟苯基]-5- [ (2S) -2-羟基丙基]-2-甲基-N- [4-(甲磺酰基) 苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-(2-氯-4-氟苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；1-[4_氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺；或1-(2,4- 二氯苯基)-5-[ (2S) -2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-IH-吡咯-3-甲酰胺。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物的阻转异构体，其与化合物的其它阻转异构体相比表现出更强的盐皮质激素受体拮抗剂活性。
18.含有权利要求1至17中任一项所述化合物作为活性成分的药物。
19.含有权利要求1至17中任一项所述化合物作为活性成分的心血管疾病预防药物或治疗药物。
20.用于高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病、糖尿病性肾病、 动脉硬化、脑梗死、纤维化症、原发性醛留酮过多症或水肿的预防药物或治疗药物，其含有权利要求1至17中任一项所述的化合物作为活性成分。
21.含有权利要求1至17中任一项所述化合物作为活性成分的肾病预防药物或治疗药物。
22.含有权利要求1至17中任一项所述化合物作为活性成分的高血压预防药物或治疗药物。
23.含有权利要求1至17中任一项所述化合物作为活性成分的糖尿病性肾病预防药物或治疗药物。
24.药物组合物，其含有权利要求1至17中任一项所述的化合物以及可药用载体、稀释剂或赋形剂。
25.抑制盐皮质激素受体活性的方法，该方法包括将所述盐皮质激素受体与有效抑制量的权利要求1-17中任一项所述的化合物或权利要求M的组合物相接触。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述受体在细胞中。
27.根据权利要求沈所述的方法，其中所述细胞在动物体内。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述动物为人。
29.预防或治疗动物的受盐皮质激素受体介导的病征或疾病的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的权利要求1-17中任一项所述的化合物或权利要求M的组合物。
30.根据权利要求四所述的方法，其中所述病征或疾病为高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病、糖尿病性肾病、动脉硬化、脑梗死、纤维化症、原发性醛甾酮过多症或水肿。
31.根据权利要求四或30所述的方法，其中所述动物为人。
32.预防或治疗动物的糖尿病性肾病的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的权利要求1-17中任一项所述的化合物或权利要求M的组合物。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述动物为人。
全文摘要
本发明包括一种用于预防和/或治疗心血管疾病、肾病、纤维化症、原发性醛甾酮过多症或水肿的化合物。所述化合物具有以下通式(I)或它们的氮氧化物、阻转异构体，或它们的可药用盐，其中R1代表C1-C3烷基；R2代表羟基-C1-C4烷基等；R3代表卤代基、卤代-C1-C3烷基等；R4代表氢原子、卤代基等；R5代表氨磺酰基或C1-C3烷基磺酰基；R6代表氢原子、卤代基等。
文档编号A61K31/405GK102177137SQ200980139825
公开日2011年9月7日 申请日期2009年10月7日 优先权日2008年10月8日
发明者拉尤.莫汉, 斋藤启志, 朝生佑介, 本泉政敏, 本间刚, 王铁林, 理查德.马丁, 约翰.娜斯, 青木一真, 马修.威廉姆斯, 鹤冈弘幸 申请人:埃克塞利希斯股份有限公司, 第一三共株式会社
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