生物节律预测方法
专利名称：生物节律预测方法
技术领域：
本发明涉及预测被检个体生物节律的方法。更具体地，本发明涉及通过在24小时内只从被检个体采集3次生物样品来预测生物节律的方法。
背景技术：
已知活个体的多种生物现象显示自主振动的“周期性节律”。该周期性节律称为 “生物节律”。具体而言，已知周期约1天的“昼夜节律”控制广泛的生物现象，如睡眠/觉醒周期、体温、血压和激素分泌的昼夜变化。而且，昼夜节律涉及身心活动程度、运动能力以及药物敏感性。生物节律被称为“时钟基因(clock gene)”的基因簇控制。时钟基因作为“内部时钟”通过使时钟基因的表达、活性、定位等周期性变化(振动)来行使功能。显而易见，时钟基因的基因多态性和基因突变是癌症、糖尿病、血管疾病、神经退行性疾病等发病的原因。此外，最近已经指出，时钟基因的基因多态性和突变与精神疾病 (如双极性病症和忧郁症)的发病有关。另一方面，生物节律不仅受到内部时钟的自主控制，而且还受到社会生活的制约。 例如，在睡眠/觉醒周期中，由于常规就寝时间和起床时间的变化，在“现实生活中就寝/起床周期”和“由内部时钟引起的睡眠/觉醒周期”之间可能存在节律差异(相位差)。生物节律的变化被认为导致了所谓的“时差症”和睡眠障碍，以及上述精神疾病。 为了治愈这些疾病，已经开始尝试通过光照重设异常的内部时钟。此外，已经开始尝试使用生物节律使药物作用最大化。由于药物所靶向的分子 (药物靶标分子)的表达水平以及代谢药物的酶(药物代谢酶)活性的昼夜节律，药物作用被认为也有昼夜变化。因此，已经提出了 “时间医疗”的概念，其旨在通过设定对每种药物适宜的施用时间来最大化治疗作用。此外，在更为人熟知的情况中，通过利用身心活动程度和运动能力的昼夜节律，已经开始研究最大化个体学习和训练能力的活动时间和不易导致体重增加的消化时间。有鉴于此，生物节律的精确评估被认为显著有益于改善欠佳的身体状态(如时差症)、预防多种疾病、实现时间医疗、发挥个体能力以及减肥等。专利文献1公开了基于从活个体采集之标准样品的基因表达产物水平的测量数据来估计内部身体时间的方法。在这种估计内部身体时间的方法中，根据基因表达产物的表达水平(即mRNA)来生成用于估计内部身体时间的分子时钟表。现有技术文献专利文献1 国际公开号2004/012128发明概述专利文献1没有公开用于测量的具体靶标基因。生物节律通常采用时钟基因作为测量靶标根据时钟基因随时间在表达水平上的变化来进行估计。然而，为了测量时钟基因随时间在表达水平上的变化，需要从被检个体持续地采集生物样品。这就是说，为了高精度地估计生物节律，需要在M小时内以每几个小时为间隔采集生物样品以获得时钟基因表达水平的时间系列数据。以这种方式一天几次采集生物样品对被检者(被检个体)是沉重的负担。而且， 时常在半夜唤醒被检个体来采集生物样品。这影响了被检个体的睡眠/觉醒周期，这有可能改变生物节律本身。为了广泛地推广生物节律的评估(例如，为了改善欠佳的身体状况如时差症以及预防多种疾病)，降低采集生物样品时被检个体承受的负担被认为很重要。因此，本发明的一个主要目的是提供以高精度预测生物节律同时将从被检个体采集生物样品的次数最小化的方法。为了达到上述目的，本发明提供了根据时间系列表达水平数据来预测被检个体生物节律的方法，所述时间系列表达水平数据通过测量在M小时内分3次从被检个体采集的生物样品中两个时钟基因的表达水平而获得，所述时钟基因具有不同的表达水平变化的昼夜周期相位。更具体地，预测生物节律的方法包括(1)在M小时内3次从被检个体采集生物样品的步骤；(2)测量生物样品中两个时钟基因表达水平的步骤，所述两个时钟基因具有不同的表达水平变化的昼夜周期相位；以及(3)用从步骤⑴和(2)获得的时间系列表达水平数据计算昼夜周期的步骤。通过测量具有不同的表达水平变化之昼夜周期相位的两个时钟基因，从被检个体采集生物样品的次数可设置为M小时内只有3次。在所述生物节律预测方法的步骤(3)中，用下式(I)和(II)从时间系列表达水平数据来计算昼夜周期。
权利要求
1.根据时间系列表达水平数据预测被检个体生物节律的方法，所述时间系列表达水平数据通过测量在24小时内3次从被检个体采集的生物样品中两个时钟基因的表达水平而获得，所述时钟基因具有不同的表达水平变化之昼夜周期相位。
2.权利要求1的方法，其包括(1)在24小时内3次从被检个体采集生物样品的步骤；(2)测量所述生物样品中两个时钟基因表达水平的步骤，所述两个时钟基因具有不同的表达水平变化的昼夜周期相位；以及(3)用从步骤(1)和(2)获得的时间系列表达水平数据计算所述昼夜周期的步骤。
3.权利要求2的方法，其中在步骤(3)中，采用下式⑴和(II)从所述时间系列表达水平数据计算所述昼夜周期
4.权利要求3的方法，其包括从余弦曲线计算模型数据，所述余弦曲线通过对时间系列表达水平数据进行余弦拟合而获得，所述模型数据显示每小时表达水平的变化；从模型数据中提取出的任意三个时间点和在这些时间点的表达水平以及上式(I)和 (II)来计算三点取样数据；计算所述模型数据和所述三点取样数据之间表达水平最大值的时间点的时间差；和计算平均时间差小于0. 6并且时间差的标准误差小于0. 4时的三个时间点，并且在24 小时内以这三个时间点作为采集时间采集生物样品3次。
5.权利要求4的方法，其中在24小时内以8小时的间隔从所述被检个体采集所述生物样品3次。
6.权利要求5的方法，其中将Per3基因和Nrld2基因用作所述时钟基因。
全文摘要
公开了最小化从被检个体采集生物样品的次数并以高精度预测生物节律的方法。提供了根据时间系列表达水平数据预测被检个体生物节律的方法，所述时间系列表达水平数据通过测量在24小时内分3次从被检个体采集的生物样品中两个时钟基因的表达水平而获得，所述时钟基因具有不同的表达水平变化的昼夜周期相位。在该生物节律预测方法中，可通过在24小时内以8小时间隔从被检个体采集3次生物样品以特别高的精度预测生物节律。
文档编号A61B10/00GK102177254SQ20098014010
公开日2011年9月7日 申请日期2009年10月13日 优先权日2008年10月16日
发明者中川和博, 山下志功, 山本拓郎, 岸井典之, 早川智广, 明石真, 相马温彦, 野出孝一 申请人:索尼公司
技术领域：
本发明涉及预测被检个体生物节律的方法。更具体地，本发明涉及通过在24小时内只从被检个体采集3次生物样品来预测生物节律的方法。
背景技术：
已知活个体的多种生物现象显示自主振动的“周期性节律”。该周期性节律称为 “生物节律”。具体而言，已知周期约1天的“昼夜节律”控制广泛的生物现象，如睡眠/觉醒周期、体温、血压和激素分泌的昼夜变化。而且，昼夜节律涉及身心活动程度、运动能力以及药物敏感性。生物节律被称为“时钟基因(clock gene)”的基因簇控制。时钟基因作为“内部时钟”通过使时钟基因的表达、活性、定位等周期性变化(振动)来行使功能。显而易见，时钟基因的基因多态性和基因突变是癌症、糖尿病、血管疾病、神经退行性疾病等发病的原因。此外，最近已经指出，时钟基因的基因多态性和突变与精神疾病 (如双极性病症和忧郁症)的发病有关。另一方面，生物节律不仅受到内部时钟的自主控制，而且还受到社会生活的制约。 例如，在睡眠/觉醒周期中，由于常规就寝时间和起床时间的变化，在“现实生活中就寝/起床周期”和“由内部时钟引起的睡眠/觉醒周期”之间可能存在节律差异(相位差)。生物节律的变化被认为导致了所谓的“时差症”和睡眠障碍，以及上述精神疾病。 为了治愈这些疾病，已经开始尝试通过光照重设异常的内部时钟。此外，已经开始尝试使用生物节律使药物作用最大化。由于药物所靶向的分子 (药物靶标分子)的表达水平以及代谢药物的酶(药物代谢酶)活性的昼夜节律，药物作用被认为也有昼夜变化。因此，已经提出了 “时间医疗”的概念，其旨在通过设定对每种药物适宜的施用时间来最大化治疗作用。此外，在更为人熟知的情况中，通过利用身心活动程度和运动能力的昼夜节律，已经开始研究最大化个体学习和训练能力的活动时间和不易导致体重增加的消化时间。有鉴于此，生物节律的精确评估被认为显著有益于改善欠佳的身体状态(如时差症)、预防多种疾病、实现时间医疗、发挥个体能力以及减肥等。专利文献1公开了基于从活个体采集之标准样品的基因表达产物水平的测量数据来估计内部身体时间的方法。在这种估计内部身体时间的方法中，根据基因表达产物的表达水平(即mRNA)来生成用于估计内部身体时间的分子时钟表。现有技术文献专利文献1 国际公开号2004/012128发明概述专利文献1没有公开用于测量的具体靶标基因。生物节律通常采用时钟基因作为测量靶标根据时钟基因随时间在表达水平上的变化来进行估计。然而，为了测量时钟基因随时间在表达水平上的变化，需要从被检个体持续地采集生物样品。这就是说，为了高精度地估计生物节律，需要在M小时内以每几个小时为间隔采集生物样品以获得时钟基因表达水平的时间系列数据。以这种方式一天几次采集生物样品对被检者(被检个体)是沉重的负担。而且， 时常在半夜唤醒被检个体来采集生物样品。这影响了被检个体的睡眠/觉醒周期，这有可能改变生物节律本身。为了广泛地推广生物节律的评估(例如，为了改善欠佳的身体状况如时差症以及预防多种疾病)，降低采集生物样品时被检个体承受的负担被认为很重要。因此，本发明的一个主要目的是提供以高精度预测生物节律同时将从被检个体采集生物样品的次数最小化的方法。为了达到上述目的，本发明提供了根据时间系列表达水平数据来预测被检个体生物节律的方法，所述时间系列表达水平数据通过测量在M小时内分3次从被检个体采集的生物样品中两个时钟基因的表达水平而获得，所述时钟基因具有不同的表达水平变化的昼夜周期相位。更具体地，预测生物节律的方法包括(1)在M小时内3次从被检个体采集生物样品的步骤；(2)测量生物样品中两个时钟基因表达水平的步骤，所述两个时钟基因具有不同的表达水平变化的昼夜周期相位；以及(3)用从步骤⑴和(2)获得的时间系列表达水平数据计算昼夜周期的步骤。通过测量具有不同的表达水平变化之昼夜周期相位的两个时钟基因，从被检个体采集生物样品的次数可设置为M小时内只有3次。在所述生物节律预测方法的步骤(3)中，用下式(I)和(II)从时间系列表达水平数据来计算昼夜周期。
权利要求
1.根据时间系列表达水平数据预测被检个体生物节律的方法，所述时间系列表达水平数据通过测量在24小时内3次从被检个体采集的生物样品中两个时钟基因的表达水平而获得，所述时钟基因具有不同的表达水平变化之昼夜周期相位。
2.权利要求1的方法，其包括(1)在24小时内3次从被检个体采集生物样品的步骤；(2)测量所述生物样品中两个时钟基因表达水平的步骤，所述两个时钟基因具有不同的表达水平变化的昼夜周期相位；以及(3)用从步骤(1)和(2)获得的时间系列表达水平数据计算所述昼夜周期的步骤。
3.权利要求2的方法，其中在步骤(3)中，采用下式⑴和(II)从所述时间系列表达水平数据计算所述昼夜周期
4.权利要求3的方法，其包括从余弦曲线计算模型数据，所述余弦曲线通过对时间系列表达水平数据进行余弦拟合而获得，所述模型数据显示每小时表达水平的变化；从模型数据中提取出的任意三个时间点和在这些时间点的表达水平以及上式(I)和 (II)来计算三点取样数据；计算所述模型数据和所述三点取样数据之间表达水平最大值的时间点的时间差；和计算平均时间差小于0. 6并且时间差的标准误差小于0. 4时的三个时间点，并且在24 小时内以这三个时间点作为采集时间采集生物样品3次。
5.权利要求4的方法，其中在24小时内以8小时的间隔从所述被检个体采集所述生物样品3次。
6.权利要求5的方法，其中将Per3基因和Nrld2基因用作所述时钟基因。
全文摘要
公开了最小化从被检个体采集生物样品的次数并以高精度预测生物节律的方法。提供了根据时间系列表达水平数据预测被检个体生物节律的方法，所述时间系列表达水平数据通过测量在24小时内分3次从被检个体采集的生物样品中两个时钟基因的表达水平而获得，所述时钟基因具有不同的表达水平变化的昼夜周期相位。在该生物节律预测方法中，可通过在24小时内以8小时间隔从被检个体采集3次生物样品以特别高的精度预测生物节律。
文档编号A61B10/00GK102177254SQ20098014010
公开日2011年9月7日 申请日期2009年10月13日 优先权日2008年10月16日
发明者中川和博, 山下志功, 山本拓郎, 岸井典之, 早川智广, 明石真, 相马温彦, 野出孝一 申请人:索尼公司
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