用于抑制tRNA合成酶的卤夫酮(halofuginone)类似物和其用途的制作方法
专利名称：用于抑制tRNA合成酶的卤夫酮(halofuginone)类似物和其用途的制作方法
用于抑制tRNA合成酶的卤夫酮(haIofugi none)类似物和
其用途相关申请案本发明根据35U.S.C. § 119(e)主张2008年8月11日申请的美国临时专利申请案USSN 61/188，740，和2009年2月19日申请的美国临时专利申请案USSN 61/153，866的优先权，其中每一者都以引用的方式并入本文中。政府支持本发明是在美国政府支持下根据国家健康研究所(National Institutes of Health)颁发的HD029468和CA078048来进行。美国政府对本发明具有某些权利。
背景技术：
卤夫酮(halofuginone) (1)是常山碱(febrifugine) (3)的卤化衍生物，常山碱是从八仙花属(hydrangea)常山(Dichroa febrifuga)的根提取的天然产物。常山是中医学的“五十种基本草药”之一，最初用作抗疟疾药(蒋(Jiang)等人，抗微生物剂化学疗法(Antimicrob. Agents Chemother). (2005)49:1169-1176)。卤夫酮，或者称为 7-溴-6-氯-3- [3- (3-羟基-2-哌啶基)-2-氧代丙基]_4 (3H)-喹唑啉酮，和卤夫酮衍生物最先描述于美国专利2，694，711中，所述专利以引用的方式并入本文中。已显示常山碱是常山提取物中的活性成分；卤夫酮最初是在寻找常山碱的毒性较小的抗疟疾衍生物中合成。然而，除其抗疟疾性质外，卤夫酮还具有显著活体内抗纤维变性性质(皮内斯(Pines) 等人，血液与骨髓移植生物学(Biol. Blood Marrow Transplant) (2003)9 :417_425 ；美国专利6，028，075，其以引用的方式并入本文中)。卤夫酮对于人类显示一定毒性，诸如恶心、呕吐和疲劳，并且可能引起出血并发症(德乔格(de Jonge)等人，欧洲癌症杂志(Eur. J. Cancer) (2006)42 1768-1774)。
权利要求
1. 一种式(I)化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
3.根据权利要求1所述的化合物，其中&为氢。
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
5.根据权利要求4所述的化合物，其具有下式
6.根据权利要求5所述的化合物，其具有下式
7.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
8.根据权利要求7所述的化合物，其具有下式
9.根据权利要求8所述的化合物，其具有下式
10.根据权利要求9所述的化合物，其具有下式
11.根据权利要求8所述的化合物，其具有下式
12.根据权利要求11所述的化合物，其具有下式
13.根据权利要求8所述的化合物，其具有下式
14.根据权利要求13所述的化合物，其具有下式
15.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
16.根据权利要求15所述的化合物，其具有下式
17.根据权利要求16所述的化合物，其具有下式
18.根据权利要求15所述的化合物，其具有下式
19.根据权利要求18所述的化合物，其具有下式
20.根据权利要求19所述的化合物，其具有下式
21.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
22.根据权利要求21所述的化合物，其具有下式
23.根据权利要求22所述的化合物，其具有下式
24.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
25.根据权利要求M所述的化合物，其具有下式
26.根据权利要求25所述的化合物，其具有下式
27.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
28.根据权利要求27所述的化合物，其具有下式
29.根据权利要求观所述的化合物，其具有下式
30.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
31.根据权利要求30所述的化合物，其具有下式
32.根据权利要求31所述的化合物，其具有下式
33.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
34.根据权利要求33所述的化合物，其具有下式
35.根据权利要求34所述的化合物，其具有下式
36.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
37.根据权利要求35所述的化合物，其具有下式
38.根据权利要求37所述的化合物，其具有下式
39.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
40.根据权利要求39所述的化合物，其具有下式
41.根据权利要求39所述的化合物，其具有下式
42.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
43.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
44.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
45.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
46. 一种式(II)化合物，
47.根据权利要求46所述的化合物，其具有下式
48.根据权利要求46所述的化合物，其中&为氢。
49.根据权利要求46所述的化合物，其具有下式
50.根据权利要求49所述的化合物，其具有下式
51.根据权利要求50所述的化合物，其具有下式
52.根据权利要求49所述的化合物，其具有下式
53.根据权利要求49所述的化合物，其具有下式
54.根据权利要求49所述的化合物，其具有下式
55.根据权利要求49所述的化合物，其具有下式
56.根据权利要求49所述的化合物，其具有下式
57.根据权利要求49所述的化合物，其具有下式
58.根据权利要求47所述的化合物，其具有下式
59.根据权利要求47所述的化合物，其具有下式
60.根据权利要求47所述的化合物，其具有下式
61.根据权利要求47所述的化合物，其具有下式
62.根据权利要求49所述的化合物，其具有下式
63.根据权利要求49所述的化合物，其具有下式
64.根据权利要求47所述的化合物，其具有下式中的一者
65. —种式(III)化合物，
66.根据权利要求65所述的化合物，其中&为氢。
67.根据权利要求65所述的化合物，其具有下式
68.
69.根据权利要求65所述的化合物，其具有下式
70.根据权利要求65所述的化合物，其具有下式
71.根据权利要求65所述的化合物，其具有下式
72.根据权利要求65所述的化合物，其具有下式
73.根据权利要求65所述的化合物，其具有下式
74.根据权利要求65所述的化合物，其具有下式
75. —种式(IV)化合物，
76.根据权利要求75所述的化合物，其中R6为氢。
77.根据权利要求76所述的化合物，其具有下式
78.根据权利要求77所述的化合物，其具有下式
79.根据权利要求78所述的化合物，其具有下式
80.根据权利要求77所述的化合物，其具有下式
81.根据权利要求80所述的化合物，其具有下式
82.—种式(V)化合物，
83.根据权利要求82所述的化合物，其中R6为氢。
84.根据权利要求83所述的化合物，其具有下式
85.根据权利要求84所述的化合物，其具有下式
86.根据权利要求85所述的化合物，其中所述化合物具有下式
87.一种式(VI)化合物，
88.根据权利要求87所述的化合物，其中R6为氢。
89.根据权利要求88所述的化合物，其具有下式
90.根据权利要求88所述的化合物，其具有下式
91.根据权利要求88所述的化合物，其具有下式
92.根据权利要求88所述的化合物，其具有下式
93.根据权利要求88所述的化合物，其具有下式
94.根据权利要求88所述的化合物，其具有下式
95.一种式(VII)化合物，
96.根据权利要求95所述的化合物，其中R6为氢。
97.一种式(VIII)化合物，
98.根据权利要求97所述的化合物，其中R6为氢。
99.根据权利要求98所述的化合物，其具有下式
100.根据权利要求98所述的化合物，其具有下式
101.根据权利要求100所述的化合物，其具有下式
102.根据权利要求98所述的化合物，其具有下式
103.根据权利要求102所述的化合物，其具有下式
104.根据权利要求103所述的化合物，其具有下式
105.根据权利要求104所述的化合物，其具有下式
106.根据权利要求98所述的化合物，其具有下式
107.根据权利要求106所述的化合物，其具有下式
108.根据权利要求107所述的化合物，其具有下式
109.根据权利要求98所述的化合物，其具有下式
110.根据权利要求109所述的化合物，其具有下式
111.根据权利要求110所述的化合物，其具有下式
112.根据权利要求111所述的化合物，其具有下式
113.根据权利要求102所述的化合物，其具有下式
114.根据权利要求102所述的化合物，其具有下式
115.根据权利要求102所述的化合物，其具有下式
116.根据权利要求102所述的化合物，其具有下式
117. —种式(IX)化合物，
118.根据权利要求117所述的化合物，其中R6为氢。
119.根据权利要求118所述的化合物，其具有下式
120.根据权利要求119所述的化合物，其具有下式
121.根据权利要求120所述的化合物，其具有下式
122.根据权利要求118所述的化合物，其具有下式
123.根据权利要求122所述的化合物，其具有下式
124.根据权利要求123所述的化合物，其具有下式
125.根据权利要求118所述的化合物，其具有下式
126.根据权利要求125所述的化合物，其具有下式
127.根据权利要求126所述的化合物，其具有下式
128.根据权利要求118所述的化合物，其具有下式
129.根据权利要求128所述的化合物，其具有下式
130.根据权利要求129所述的化合物，其具有下式
131.一种式(X)化合物，
132.根据权利要求131所述的化合物，其中R6为氢。
133.根据权利要求132所述的化合物，其具有下式
134.根据权利要求133所述的化合物，其具有下式
135.根据权利要求134所述的化合物，其具有下式
136.根据权利要求132所述的化合物，其具有下式
137.根据权利要求136所述的化合物，其具有下式
138.根据权利要求137所述的化合物，其具有下式
139.根据权利要求132所述的化合物，其具有下式
140.根据权利要求139所述的化合物，其具有下式
141.根据权利要求140所述的化合物，其具有下式
142.根据权利要求132所述的化合物，其具有下式
143.根据权利要求142所述的化合物，其具有下式
144.根据权利要求143所述的化合物，其具有下式
145.一种式(XI)化合物，
146.根据权利要求145所述的化合物，其中R6为氢。
147.根据权利要求146所述的化合物，其具有下式
148.根据权利要求147所述的化合物，其具有下式
149.根据权利要求145所述的化合物，其具有下式
150.根据权利要求149所述的化合物，其具有下式
151.根据权利要求146所述的化合物，其具有下式
152.根据权利要求151所述的化合物，其具有下式
153.一种式(XII)化合物，
154.根据权利要求132所述的化合物，其中R6为氢。
155.一种式(XII)化合物，
156. —种式(XIII)化合物，
157. 一种式(XIV)化合物，
158.—种医药组合物，其包含根据权利要求1到157中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐；和医药学上可接受的赋形剂或媒剂。
159.根据权利要求158所述的组合物，其进一步包含抑制促炎性细胞激素的表达或活性的第二药剂。
160.根据权利要求159所述的组合物，其中所述促炎性细胞激素是选自TNFα ,IFNy, GM-CSF、MIP-2、IL-12、IL-I α、IL-I β 和 IL-23 中的一者或一者以上。
161.根据权利要求160所述的组合物，其中所述促炎性细胞激素是TNFα。
162.根据权利要求161所述的组合物，其中所述抑制TNFα的试剂包含抗TNF α抗体或可溶性TNF受体。
163.根据权利要求159所述的组合物，其中所述促炎性细胞激素是IL-6或IL-21。
164.根据权利要求158所述的组合物，其进一步包含第二消炎剂。
165.根据权利要求164所述的组合物，其中所述第二消炎剂是小分子。
166.根据权利要求164所述的组合物，其中所述第二消炎剂是非类固醇消炎剂。
167.根据权利要求164所述的组合物，其中所述第二消炎剂是类固醇消炎剂。
168.根据权利要求164所述的组合物，其中所述第二消炎剂是雷帕霉素(rapamycin) 或其衍生物。
169.根据权利要求164所述的组合物，其中所述第二消炎剂是沙力度胺 (thalidomide)、来那度胺(Ienalidomide)或其衍生物。
170.根据权利要求164所述的组合物，其中第二消炎剂是二甲双胍(metformin)或另一双胍。
171.根据权利要求164所述的组合物，其中所述第二消炎剂是HDAC抑制剂。
172.—种美容组合物，其包含根据权利要求1到157中任一权利要求所述的化合物或其盐；和可接受的赋形剂或媒剂。
173.—种抑制谷氨酰基-脯氨酰基tRNA合成酶的方法，其包含使谷氨酰基_脯氨酰基 tRNA合成酶与根据权利要求1到157中任一权利要求所述的化合物接触。
174.根据权利要求173所述的方法，其中所述谷氨酰基-脯氨酰基tRNA合成酶在活体外接触。
175.根据权利要求174所述的方法，其中所述谷氨酰基-脯氨酰基tRNA合成酶经纯化。
176.根据权利要求173所述的方法，其中所述谷氨酰基-脯氨酰基tRNA合成酶在细胞中接触。
177.一种治疗Thl7介导性病状的方法，其包含向个体投予根据权利要求1到157中任一权利要求所述的化合物或其组合物。
178.根据权利要求177所述的方法，其中所述Thl7介导性病状是选自由自体免疫疾病、干眼综合症、纤维化、瘢痕形成、血管生成、缺血性损伤、发炎性疾病和神经退化性疾病组成的群组。
179.根据权利要求177所述的方法，其中所述Thl7介导性病状是选自脂肪团 (cellulite)或萎缩纹。
180.根据权利要求177所述的方法，其进一步包含投予抑制促炎性细胞激素的表达或活性的第二药剂。
181.根据权利要求180所述的方法，其中所述促炎性细胞激素是选自TNFα , IFNy, GM-CSF、MIP-2、IL-12、IL-I α、IL-I β 和 IL-23 中的一者或一者以上。
182.根据权利要求181所述的方法，其中所述促炎性细胞激素是TNFα。
183.根据权利要求182所述的方法，其中所述抑制TNFα的试剂包含抗TNF α抗体或可溶性TNF受体。
184.根据权利要求180所述的方法，其中所述促炎性细胞激素是IL-6或IL-21。
185.根据权利要求177所述的组合物，其进一步包含第二消炎剂。
186.根据权利要求185所述的组合物，其中所述第二消炎剂是小分子。
187.根据权利要求185所述的组合物，其中所述第二消炎剂是非类固醇消炎剂。
188.根据权利要求185所述的组合物，其中所述第二消炎剂是类固醇消炎剂。
189.根据权利要求185所述的组合物，其中所述第二消炎剂是雷帕霉素或其衍生物。
190.根据权利要求185所述的组合物，其中所述第二消炎剂是沙力度胺、来那度胺或其衍生物。
191.根据权利要求185所述的组合物，其中第二消炎剂是二甲双胍或另一双胍。
192.根据权利要求185所述的组合物，其中所述第二消炎剂是HDAC抑制剂。
193.—种治疗谷氨酰基-脯氨酰基tRNA合成酶介导性病状的方法，其包含向个体投予根据权利要求1到157中任一权利要求所述的化合物或组合物。
194.根据权利要求193所述的方法，其中所述谷氨酰基_脯氨酰基tRNA合成酶介导性病状涉及胶原蛋白合成。
195.—种治疗纤维化的方法，其包含向个体投予根据权利要求1到157中任一权利要求所述的化合物或组合物。
196.—种保护供者器官以供移植的方法，其包含使所述器官与根据权利要求1到157 中任一权利要求所述的化合物接触。
197.一种治疗AAR介导性病状的方法，其包含向个体投予根据权利要求1到157中任一权利要求所述的化合物或组合物。
198.根据权利要求197所述的方法，其中所述AAR介导性病状是选自由以下组成的群组纤维化、瘢痕形成、自体免疫疾病、干眼综合症、移植物抗宿主疾病、血管生成、癌症、 黄斑变性、脉络膜新血管生成、哮喘、慢性炎症、心血管疾病、糖尿病、病毒感染、原生动物感染、真菌感染、脂肪团和萎缩纹。
199.根据权利要求198所述的方法，其中所述自体免疫疾病是选自多发性硬化症、类风湿性关节炎、狼疮、牛皮癣、硬皮病或干眼综合症。
200.根据权利要求198所述的方法，其中所述AAR介导性病状是病毒感染。
201.一种治疗脂肪团的方法，其包含向个体投予根据权利要求1到157中任一权利要求所述的化合物或组合物。
202. 一种治疗原生动物病的方法，其包含向个体投予根据权利要求1到157中任一权利要求所述的化合物或其医药组合物。
全文摘要
本发明提供卤夫酮的新颖类似物和衍生物。本发明还提供其医药和美容组合物，和使用卤夫酮类似物治疗慢性发炎性疾病、自体免疫疾病、干眼综合症、纤维化、瘢痕形成、血管生成、病毒感染、缺血性损伤、移植和植入排斥反应、神经退化性疾病和美容应用的方法。
文档编号A61K31/505GK102177152SQ200980140281
公开日2011年9月7日 申请日期2009年8月11日 优先权日2008年8月11日
发明者拉尔夫·马齐切克, 李金博, 特蕾西·凯勒, 马尔科姆·惠特曼 申请人:哈佛大学校长及研究员协会
用于抑制tRNA合成酶的卤夫酮(haIofugi none)类似物和
其用途相关申请案本发明根据35U.S.C. § 119(e)主张2008年8月11日申请的美国临时专利申请案USSN 61/188，740，和2009年2月19日申请的美国临时专利申请案USSN 61/153，866的优先权，其中每一者都以引用的方式并入本文中。政府支持本发明是在美国政府支持下根据国家健康研究所(National Institutes of Health)颁发的HD029468和CA078048来进行。美国政府对本发明具有某些权利。
背景技术：
卤夫酮(halofuginone) (1)是常山碱(febrifugine) (3)的卤化衍生物，常山碱是从八仙花属(hydrangea)常山(Dichroa febrifuga)的根提取的天然产物。常山是中医学的“五十种基本草药”之一，最初用作抗疟疾药(蒋(Jiang)等人，抗微生物剂化学疗法(Antimicrob. Agents Chemother). (2005)49:1169-1176)。卤夫酮，或者称为 7-溴-6-氯-3- [3- (3-羟基-2-哌啶基)-2-氧代丙基]_4 (3H)-喹唑啉酮，和卤夫酮衍生物最先描述于美国专利2，694，711中，所述专利以引用的方式并入本文中。已显示常山碱是常山提取物中的活性成分；卤夫酮最初是在寻找常山碱的毒性较小的抗疟疾衍生物中合成。然而，除其抗疟疾性质外，卤夫酮还具有显著活体内抗纤维变性性质(皮内斯(Pines) 等人，血液与骨髓移植生物学(Biol. Blood Marrow Transplant) (2003)9 :417_425 ；美国专利6，028，075，其以引用的方式并入本文中)。卤夫酮对于人类显示一定毒性，诸如恶心、呕吐和疲劳，并且可能引起出血并发症(德乔格(de Jonge)等人，欧洲癌症杂志(Eur. J. Cancer) (2006)42 1768-1774)。
权利要求
1. 一种式(I)化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
3.根据权利要求1所述的化合物，其中&为氢。
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
5.根据权利要求4所述的化合物，其具有下式
6.根据权利要求5所述的化合物，其具有下式
7.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
8.根据权利要求7所述的化合物，其具有下式
9.根据权利要求8所述的化合物，其具有下式
10.根据权利要求9所述的化合物，其具有下式
11.根据权利要求8所述的化合物，其具有下式
12.根据权利要求11所述的化合物，其具有下式
13.根据权利要求8所述的化合物，其具有下式
14.根据权利要求13所述的化合物，其具有下式
15.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
16.根据权利要求15所述的化合物，其具有下式
17.根据权利要求16所述的化合物，其具有下式
18.根据权利要求15所述的化合物，其具有下式
19.根据权利要求18所述的化合物，其具有下式
20.根据权利要求19所述的化合物，其具有下式
21.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
22.根据权利要求21所述的化合物，其具有下式
23.根据权利要求22所述的化合物，其具有下式
24.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
25.根据权利要求M所述的化合物，其具有下式
26.根据权利要求25所述的化合物，其具有下式
27.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
28.根据权利要求27所述的化合物，其具有下式
29.根据权利要求观所述的化合物，其具有下式
30.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
31.根据权利要求30所述的化合物，其具有下式
32.根据权利要求31所述的化合物，其具有下式
33.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
34.根据权利要求33所述的化合物，其具有下式
35.根据权利要求34所述的化合物，其具有下式
36.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
37.根据权利要求35所述的化合物，其具有下式
38.根据权利要求37所述的化合物，其具有下式
39.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
40.根据权利要求39所述的化合物，其具有下式
41.根据权利要求39所述的化合物，其具有下式
42.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
43.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
44.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
45.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式
46. 一种式(II)化合物，
47.根据权利要求46所述的化合物，其具有下式
48.根据权利要求46所述的化合物，其中&为氢。
49.根据权利要求46所述的化合物，其具有下式
50.根据权利要求49所述的化合物，其具有下式
51.根据权利要求50所述的化合物，其具有下式
52.根据权利要求49所述的化合物，其具有下式
53.根据权利要求49所述的化合物，其具有下式
54.根据权利要求49所述的化合物，其具有下式
55.根据权利要求49所述的化合物，其具有下式
56.根据权利要求49所述的化合物，其具有下式
57.根据权利要求49所述的化合物，其具有下式
58.根据权利要求47所述的化合物，其具有下式
59.根据权利要求47所述的化合物，其具有下式
60.根据权利要求47所述的化合物，其具有下式
61.根据权利要求47所述的化合物，其具有下式
62.根据权利要求49所述的化合物，其具有下式
63.根据权利要求49所述的化合物，其具有下式
64.根据权利要求47所述的化合物，其具有下式中的一者
65. —种式(III)化合物，
66.根据权利要求65所述的化合物，其中&为氢。
67.根据权利要求65所述的化合物，其具有下式
68.
69.根据权利要求65所述的化合物，其具有下式
70.根据权利要求65所述的化合物，其具有下式
71.根据权利要求65所述的化合物，其具有下式
72.根据权利要求65所述的化合物，其具有下式
73.根据权利要求65所述的化合物，其具有下式
74.根据权利要求65所述的化合物，其具有下式
75. —种式(IV)化合物，
76.根据权利要求75所述的化合物，其中R6为氢。
77.根据权利要求76所述的化合物，其具有下式
78.根据权利要求77所述的化合物，其具有下式
79.根据权利要求78所述的化合物，其具有下式
80.根据权利要求77所述的化合物，其具有下式
81.根据权利要求80所述的化合物，其具有下式
82.—种式(V)化合物，
83.根据权利要求82所述的化合物，其中R6为氢。
84.根据权利要求83所述的化合物，其具有下式
85.根据权利要求84所述的化合物，其具有下式
86.根据权利要求85所述的化合物，其中所述化合物具有下式
87.一种式(VI)化合物，
88.根据权利要求87所述的化合物，其中R6为氢。
89.根据权利要求88所述的化合物，其具有下式
90.根据权利要求88所述的化合物，其具有下式
91.根据权利要求88所述的化合物，其具有下式
92.根据权利要求88所述的化合物，其具有下式
93.根据权利要求88所述的化合物，其具有下式
94.根据权利要求88所述的化合物，其具有下式
95.一种式(VII)化合物，
96.根据权利要求95所述的化合物，其中R6为氢。
97.一种式(VIII)化合物，
98.根据权利要求97所述的化合物，其中R6为氢。
99.根据权利要求98所述的化合物，其具有下式
100.根据权利要求98所述的化合物，其具有下式
101.根据权利要求100所述的化合物，其具有下式
102.根据权利要求98所述的化合物，其具有下式
103.根据权利要求102所述的化合物，其具有下式
104.根据权利要求103所述的化合物，其具有下式
105.根据权利要求104所述的化合物，其具有下式
106.根据权利要求98所述的化合物，其具有下式
107.根据权利要求106所述的化合物，其具有下式
108.根据权利要求107所述的化合物，其具有下式
109.根据权利要求98所述的化合物，其具有下式
110.根据权利要求109所述的化合物，其具有下式
111.根据权利要求110所述的化合物，其具有下式
112.根据权利要求111所述的化合物，其具有下式
113.根据权利要求102所述的化合物，其具有下式
114.根据权利要求102所述的化合物，其具有下式
115.根据权利要求102所述的化合物，其具有下式
116.根据权利要求102所述的化合物，其具有下式
117. —种式(IX)化合物，
118.根据权利要求117所述的化合物，其中R6为氢。
119.根据权利要求118所述的化合物，其具有下式
120.根据权利要求119所述的化合物，其具有下式
121.根据权利要求120所述的化合物，其具有下式
122.根据权利要求118所述的化合物，其具有下式
123.根据权利要求122所述的化合物，其具有下式
124.根据权利要求123所述的化合物，其具有下式
125.根据权利要求118所述的化合物，其具有下式
126.根据权利要求125所述的化合物，其具有下式
127.根据权利要求126所述的化合物，其具有下式
128.根据权利要求118所述的化合物，其具有下式
129.根据权利要求128所述的化合物，其具有下式
130.根据权利要求129所述的化合物，其具有下式
131.一种式(X)化合物，
132.根据权利要求131所述的化合物，其中R6为氢。
133.根据权利要求132所述的化合物，其具有下式
134.根据权利要求133所述的化合物，其具有下式
135.根据权利要求134所述的化合物，其具有下式
136.根据权利要求132所述的化合物，其具有下式
137.根据权利要求136所述的化合物，其具有下式
138.根据权利要求137所述的化合物，其具有下式
139.根据权利要求132所述的化合物，其具有下式
140.根据权利要求139所述的化合物，其具有下式
141.根据权利要求140所述的化合物，其具有下式
142.根据权利要求132所述的化合物，其具有下式
143.根据权利要求142所述的化合物，其具有下式
144.根据权利要求143所述的化合物，其具有下式
145.一种式(XI)化合物，
146.根据权利要求145所述的化合物，其中R6为氢。
147.根据权利要求146所述的化合物，其具有下式
148.根据权利要求147所述的化合物，其具有下式
149.根据权利要求145所述的化合物，其具有下式
150.根据权利要求149所述的化合物，其具有下式
151.根据权利要求146所述的化合物，其具有下式
152.根据权利要求151所述的化合物，其具有下式
153.一种式(XII)化合物，
154.根据权利要求132所述的化合物，其中R6为氢。
155.一种式(XII)化合物，
156. —种式(XIII)化合物，
157. 一种式(XIV)化合物，
158.—种医药组合物，其包含根据权利要求1到157中任一权利要求所述的化合物或其医药学上可接受的盐；和医药学上可接受的赋形剂或媒剂。
159.根据权利要求158所述的组合物，其进一步包含抑制促炎性细胞激素的表达或活性的第二药剂。
160.根据权利要求159所述的组合物，其中所述促炎性细胞激素是选自TNFα ,IFNy, GM-CSF、MIP-2、IL-12、IL-I α、IL-I β 和 IL-23 中的一者或一者以上。
161.根据权利要求160所述的组合物，其中所述促炎性细胞激素是TNFα。
162.根据权利要求161所述的组合物，其中所述抑制TNFα的试剂包含抗TNF α抗体或可溶性TNF受体。
163.根据权利要求159所述的组合物，其中所述促炎性细胞激素是IL-6或IL-21。
164.根据权利要求158所述的组合物，其进一步包含第二消炎剂。
165.根据权利要求164所述的组合物，其中所述第二消炎剂是小分子。
166.根据权利要求164所述的组合物，其中所述第二消炎剂是非类固醇消炎剂。
167.根据权利要求164所述的组合物，其中所述第二消炎剂是类固醇消炎剂。
168.根据权利要求164所述的组合物，其中所述第二消炎剂是雷帕霉素(rapamycin) 或其衍生物。
169.根据权利要求164所述的组合物，其中所述第二消炎剂是沙力度胺 (thalidomide)、来那度胺(Ienalidomide)或其衍生物。
170.根据权利要求164所述的组合物，其中第二消炎剂是二甲双胍(metformin)或另一双胍。
171.根据权利要求164所述的组合物，其中所述第二消炎剂是HDAC抑制剂。
172.—种美容组合物，其包含根据权利要求1到157中任一权利要求所述的化合物或其盐；和可接受的赋形剂或媒剂。
173.—种抑制谷氨酰基-脯氨酰基tRNA合成酶的方法，其包含使谷氨酰基_脯氨酰基 tRNA合成酶与根据权利要求1到157中任一权利要求所述的化合物接触。
174.根据权利要求173所述的方法，其中所述谷氨酰基-脯氨酰基tRNA合成酶在活体外接触。
175.根据权利要求174所述的方法，其中所述谷氨酰基-脯氨酰基tRNA合成酶经纯化。
176.根据权利要求173所述的方法，其中所述谷氨酰基-脯氨酰基tRNA合成酶在细胞中接触。
177.一种治疗Thl7介导性病状的方法，其包含向个体投予根据权利要求1到157中任一权利要求所述的化合物或其组合物。
178.根据权利要求177所述的方法，其中所述Thl7介导性病状是选自由自体免疫疾病、干眼综合症、纤维化、瘢痕形成、血管生成、缺血性损伤、发炎性疾病和神经退化性疾病组成的群组。
179.根据权利要求177所述的方法，其中所述Thl7介导性病状是选自脂肪团 (cellulite)或萎缩纹。
180.根据权利要求177所述的方法，其进一步包含投予抑制促炎性细胞激素的表达或活性的第二药剂。
181.根据权利要求180所述的方法，其中所述促炎性细胞激素是选自TNFα , IFNy, GM-CSF、MIP-2、IL-12、IL-I α、IL-I β 和 IL-23 中的一者或一者以上。
182.根据权利要求181所述的方法，其中所述促炎性细胞激素是TNFα。
183.根据权利要求182所述的方法，其中所述抑制TNFα的试剂包含抗TNF α抗体或可溶性TNF受体。
184.根据权利要求180所述的方法，其中所述促炎性细胞激素是IL-6或IL-21。
185.根据权利要求177所述的组合物，其进一步包含第二消炎剂。
186.根据权利要求185所述的组合物，其中所述第二消炎剂是小分子。
187.根据权利要求185所述的组合物，其中所述第二消炎剂是非类固醇消炎剂。
188.根据权利要求185所述的组合物，其中所述第二消炎剂是类固醇消炎剂。
189.根据权利要求185所述的组合物，其中所述第二消炎剂是雷帕霉素或其衍生物。
190.根据权利要求185所述的组合物，其中所述第二消炎剂是沙力度胺、来那度胺或其衍生物。
191.根据权利要求185所述的组合物，其中第二消炎剂是二甲双胍或另一双胍。
192.根据权利要求185所述的组合物，其中所述第二消炎剂是HDAC抑制剂。
193.—种治疗谷氨酰基-脯氨酰基tRNA合成酶介导性病状的方法，其包含向个体投予根据权利要求1到157中任一权利要求所述的化合物或组合物。
194.根据权利要求193所述的方法，其中所述谷氨酰基_脯氨酰基tRNA合成酶介导性病状涉及胶原蛋白合成。
195.—种治疗纤维化的方法，其包含向个体投予根据权利要求1到157中任一权利要求所述的化合物或组合物。
196.—种保护供者器官以供移植的方法，其包含使所述器官与根据权利要求1到157 中任一权利要求所述的化合物接触。
197.一种治疗AAR介导性病状的方法，其包含向个体投予根据权利要求1到157中任一权利要求所述的化合物或组合物。
198.根据权利要求197所述的方法，其中所述AAR介导性病状是选自由以下组成的群组纤维化、瘢痕形成、自体免疫疾病、干眼综合症、移植物抗宿主疾病、血管生成、癌症、 黄斑变性、脉络膜新血管生成、哮喘、慢性炎症、心血管疾病、糖尿病、病毒感染、原生动物感染、真菌感染、脂肪团和萎缩纹。
199.根据权利要求198所述的方法，其中所述自体免疫疾病是选自多发性硬化症、类风湿性关节炎、狼疮、牛皮癣、硬皮病或干眼综合症。
200.根据权利要求198所述的方法，其中所述AAR介导性病状是病毒感染。
201.一种治疗脂肪团的方法，其包含向个体投予根据权利要求1到157中任一权利要求所述的化合物或组合物。
202. 一种治疗原生动物病的方法，其包含向个体投予根据权利要求1到157中任一权利要求所述的化合物或其医药组合物。
全文摘要
本发明提供卤夫酮的新颖类似物和衍生物。本发明还提供其医药和美容组合物，和使用卤夫酮类似物治疗慢性发炎性疾病、自体免疫疾病、干眼综合症、纤维化、瘢痕形成、血管生成、病毒感染、缺血性损伤、移植和植入排斥反应、神经退化性疾病和美容应用的方法。
文档编号A61K31/505GK102177152SQ200980140281
公开日2011年9月7日 申请日期2009年8月11日 优先权日2008年8月11日
发明者拉尔夫·马齐切克, 李金博, 特蕾西·凯勒, 马尔科姆·惠特曼 申请人:哈佛大学校长及研究员协会
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