大环内酯化合物及其使用方法
专利名称：大环内酯化合物及其使用方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗应用的大环内酯化合物myolimus及其衍生物。
背景技术：
雷帕霉素(西罗莫司)是一种31元环的天然大环内酯[C51H79N1O13 ；丽t = 914. 2]， 它是由吸水链霉菌(Sti^ptomyces hygroscopicus)产生，发现于二十世纪七十年代(美国专利No. 3，929，992和No. 3，993，749)。雷帕霉素(结构如下所示)在1999年被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准用于预防肾移植的排异反应。
权利要求
1.用于体内用途的装置，所述装置包括植入物或临时装置；和至少一个含有化合物的来源，其中所述化合物为myolimus或其衍生物，并且所述装置上的所述化合物的量为约10微克/cm2至约400微克/cm2。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述装置被设计为能够将所述化合物释放至体腔或体内的器官，从而抑制细胞增殖。
3.根据权利要求2所述的装置，其中所述装置被设计为能够将所述化合物释放至体腔或体内的器官，从而抑制平滑肌细胞增殖和炎症。
4.根据权利要求1所述的装置，其中所述植入物为腔内假体。
5.根据权利要求4所述的装置，其中所述腔内假体包括可伸展的骨架。
6.根据权利要求5所述的装置，其中所述腔内假体包括支架或移植物。
7.根据权利要求6所述的装置，其中所述腔内假体为血管支架。
8.根据权利要求7所述的装置，其中所述支架基本上为可完全降解的。
9.根据权利要求7所述的装置，其中所述支架为可伸展的球囊。
10.根据权利要求4所述的装置，其中所述腔内假体具有腔内表面和朝向组织的表面， 并且其中所述化合物与所述腔内表面和朝向组织的表面中的至少一个表面相关联。
11.根据权利要求1所述的装置，其中在约1天至约2年的时间段内，至少75%的所述化合物从所述装置释放。
12.根据权利要求1所述的装置，其中在约3天至约6个月的时间段内，至少90%的所述化合物从所述装置释放。
13.根据权利要求1所述的装置，其中在约1周至约3个月的时间段内，至少90%的所述化合物从所述装置释放。
14.根据权利要求1所述的装置，其中至少一种来源还包括治疗剂。
15.根据权利要求14所述的装置，其中所述治疗剂选自抗血小板剂、抗血栓剂、抗炎剂、抗血管生成剂、抗增殖剂、免疫抑制剂和抗癌剂。
16.根据权利要求14所述的装置，其中在所述化合物释放的之前、同时或之后，所述治疗剂被释放。
17.根据权利要求14所述的装置，其中所所述化合物从一个第一来源释放，所述治疗剂从一个第二来源释放。
18.根据权利要求14所述的装置，其中所述化合物和所述治疗剂从单一的来源释放。
19.根据权利要求1所述的装置，其中所述来源被包含于聚合物中。
20.根据权利要求19所述的装置，其中所述聚合物选自聚氨酯，聚乙烯亚胺，乙烯乙烯醇共聚物，硅酮，C-flex，尼龙，聚酰胺，聚酰亚胺，聚四氟乙烯(PTFE)，聚对二甲苯， parylast，聚(甲基丙烯酸)，聚氯乙烯，聚(二甲基硅氧烷)，聚(乙烯乙酸乙烯酯)，聚碳酸酯，聚丙烯酰胺凝胶，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸正丁酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)共聚物，或与聚(乙烯乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸乙二醇酯)、聚苯乙烯-β -异丁烯、b-苯乙烯的混合物，偏二氟乙烯和六氟丙烯的共聚物，聚(碳酸乙烯酯)，聚(L-丙交酯-乙交酯)共聚物，聚(L-丙交酯-三亚甲基碳酸酯)共聚物和聚(L-丙交酯)，基于水杨酸的聚酸酐酯，水杨酸-共-己二酸-共-水杨酸共聚物，水杨酸-共-聚丙交酯酸酐-水杨酸共聚物，和磷酸胆碱。在另一个实施方案中，所述聚合物可为聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚(碳酸乙烯酯)或聚(L-丙交酯-乙交酯)共聚物。
21.根据权利要求20所述的装置，其中所述聚合物选自聚(碳酸乙烯酯)、聚(L-丙交酯-乙交酯)共聚物和聚(甲基丙烯酸正丁酯)。
22.根据权利要求19所述的装置，其中所述聚合物为可持续的聚合物。
23.根据权利要求19所述的装置，其中所述聚合物为可生物蚀解的聚合物。
24.根据权利要求1所述的装置，其中所述化合物通过临时装置进行给药。
25.根据权利要求1所述的装置，其中所述临时装置为被化合物涂覆的可伸展部件。
26.根据权利要求1所述的装置，其中所述植入物在邻近组织中提供的所述化合物浓度为约0. 001ng/gm组织至约1000 μ g/gm组织。
27.根据权利要求1所述的装置，其中所述植入物在邻近组织中提供的所述化合物浓度为约lng/gm组织至约500 μ g/gm组织。
28.根据权利要求1所述的装置，其中所述植入物在邻近组织中提供的所述化合物浓度为约100ng/gm组织至约100 μ g/gm组织。
29.根据权利要求1所述的装置，其中所述植入物为支架；并且所述来源含有的myolimus少于约10 μ g myolimus/mm支架，其中所述myolimus被包含于聚(甲基丙烯酸正丁酯)中，从而使得所述聚(甲基丙烯酸正丁酯)与myolimus的比例为约1 5至约5 1 (w/w)。
30.根据权利要求1所述的装置，其中所述植入物为支架；并且所述来源含有的myolimus少于约IOyg myolimus/mm支架，其中所述myolimus被包含于聚(碳酸乙烯酯)中，从而使得所述聚(碳酸乙烯酯)与myolimus的比例为约1 5 至约 5 1 (w/w) ο
31.根据权利要求1所述的装置，其中所述植入物为支架；并且所述来源包括myolimus，从而使得所述来源包被所述支架，并且myolimus的量少于约 IOyg myolimus/mm 支架。
32.根据权利要求1所述的装置，其中所述临时装置为球囊；并且所述来源含有的myolimus少于约20 μ g myolimus/mm球囊，其中所述myolimus被包含于聚(碳酸乙烯酯)中，从而使得所述聚(碳酸乙烯酯)与myolimus的比例为约1 5 至约 5 1 (w/w) ο
33.根据权利要求1所述的装置，其中所述临时装置为球囊；并且所述来源含有的myolimus少于约20 μ g myolimus/mm球囊。
34.一种在有需要的受试者体内抑制细部增殖的方法，包括局部给予所述受试者治疗有效量的化合物myolimus或其衍生物，从而抑制细胞增殖。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述化合物通过下述途径给药以栓剂形式给药、表面接触、肠胃外、血管内、静脉内、腹膜内、心包内、肌内、病灶内、鼻内、肺部、粘膜、经皮、眼内、皮下给药或鞘内给药。
36.根据权利要求34所述的方法，其中所述化合物的给药通过临时装置或植入物的送递而进行。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述临时装置选自导管、球囊和多孔球囊。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述植入物为腔内假体。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述腔内假体包括可伸展的骨架。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述腔内假体包括支架或移植物。
41.根据权利要求36所述的方法，其中所述植入物在邻近组织中提供的所述化合物浓度为约0. 001ng/gm组织至约1000 μ g/gm组织。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述植入物在邻近组织中提供的所述化合物浓度为约lng/gm组织至约500 μ g/gm组织。
43.根据权利要求41所述的方法，其中所述植入物在邻近组织中提供的所述化合物浓度为约100ng/gm组织至约100 μ g/gm组织。
44.根据权利要求34所述的方法，其中所述化合物的IC5tl为约0.OlnM至约1 μ Μ。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述化合物的IC5tl为约0.InM至约0. 5 μ Μ。
46.根据权利要求44所述的方法，其中所述化合物的IC5tl为约InM至约ΙΟΟηΜ。
47.根据权利要求34所述的方法，其中所述化合物的有效剂量为约0.Iyg至约20mg。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述化合物的有效剂量为约0.5μ g至约10mg。
49.根据权利要求47所述的方法，其中所述化合物的有效剂量为约1μ g至约5mg。
50.一种治疗有需要的受试者的眼部病症或疾病的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的化合物myolimus或其衍生物，从而治疗所述眼部病症或疾病。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述眼部病症或疾病选自眼皮疾病，流泪系统和眼窝疾病，泪道堵塞，结膜疾病，巩膜、角膜、虹膜和睫状体疾病，晶状体疾病，脉络膜和视网膜疾病，年龄相关性黄斑变性(AMD)，糖尿病性黄斑水肿(DME)，青光眼，玻璃体和眼球疾病，视神经和视觉通路疾病，在眼部肌肉、双目运动、距离调节和折射方面的障碍，视力障碍和失明。
52.根据权利要求50所述的方法，其中所述治疗方法选自抑制细胞增殖、炎症、新生血管化和免疫反应。
53.根据权利要求50所述的方法，其中所述化合物通过植入物、注射或滴眼液的方式给药。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述给药是给至眼部的眼球体、眼球内、眼玻璃体或脉络膜。
55.根据权利要求53所述的方法，其中所述给药通过植入物进行。
56.根据权利要求55所述的方法，其中化合物从所述植入物的释放通过渗透压或扩散而进行。
57.根据权利要求50所述的方法，其中所述与至少一种治疗剂一起给药。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述治疗剂选自抗血小板剂、抗血栓剂、抗炎剂、抗血管生成剂、抗增殖剂、免疫抑制剂和抗癌剂。
59.根据权利要求57所述的方法，其中所述治疗剂选自雷珠单抗、阿瓦斯汀、 macugan、伏洛昔单抗、奥洛他定、扩瞳剂、地塞米松、匹鲁卡品、托品酰胺、喹诺酮、加兰他敏、氟轻松、曲安奈德、阿托品、硫酸阿托品、盐酸阿托品、溴甲阿托品、硝酸甲基阿托品、 粘酸阿托品、N-氧化阿托品、苯肾上腺素、盐酸苯肾上腺素、羟化苯丙胺、氢溴酸羟化苯丙胺、盐酸羟化苯丙胺、碘化羟化苯丙胺、环戊通、盐酸环戊通、后马托品、氢溴酸后马托品、 盐酸后马托品、溴甲后马托品、东莨菪碱、氢溴酸东莨菪碱、盐酸东莨菪碱、溴甲东莨菪碱、 硝甲东莨菪碱、N-氧东莨菪碱、托品酰胺、氢溴酸托品酰胺、盐酸托品酰胺、匹鲁卡品、异匹鲁卡品、伐地考昔、塞来考昔、罗非昔布、双氯芬酸、依托度酸、美洛昔康、尼美舒利、6-MNA、 L-743、L-337、NS-398、SC-58125、酮咯酸、氯倍他索、毒扁豆碱、硬脂酰氯化铵和苯甲酰氯化铵。
全文摘要
本发明提供了用于体内用途的装置，所述装置包括植入物或临时装置以及化合物myolimus或其衍生物的至少一个来源。本发明还提供了通过局部给予治疗有效量的化合物myolimus或其衍生物来抑制细胞增殖的方法。本发明还包括通过给予治疗有效量的化合物myolimus或其衍生物来治疗眼部病症或疾病的方法。
文档编号A61F2/06GK102231969SQ200980140406
公开日2011年11月2日 申请日期2009年10月2日 优先权日2008年10月3日
发明者J·严, V·D·巴塔, 郑小霞 申请人:万能医药公司
技术领域：
本发明涉及用于治疗应用的大环内酯化合物myolimus及其衍生物。
背景技术：
雷帕霉素(西罗莫司)是一种31元环的天然大环内酯[C51H79N1O13 ；丽t = 914. 2]， 它是由吸水链霉菌(Sti^ptomyces hygroscopicus)产生，发现于二十世纪七十年代(美国专利No. 3，929，992和No. 3，993，749)。雷帕霉素(结构如下所示)在1999年被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准用于预防肾移植的排异反应。
权利要求
1.用于体内用途的装置，所述装置包括植入物或临时装置；和至少一个含有化合物的来源，其中所述化合物为myolimus或其衍生物，并且所述装置上的所述化合物的量为约10微克/cm2至约400微克/cm2。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述装置被设计为能够将所述化合物释放至体腔或体内的器官，从而抑制细胞增殖。
3.根据权利要求2所述的装置，其中所述装置被设计为能够将所述化合物释放至体腔或体内的器官，从而抑制平滑肌细胞增殖和炎症。
4.根据权利要求1所述的装置，其中所述植入物为腔内假体。
5.根据权利要求4所述的装置，其中所述腔内假体包括可伸展的骨架。
6.根据权利要求5所述的装置，其中所述腔内假体包括支架或移植物。
7.根据权利要求6所述的装置，其中所述腔内假体为血管支架。
8.根据权利要求7所述的装置，其中所述支架基本上为可完全降解的。
9.根据权利要求7所述的装置，其中所述支架为可伸展的球囊。
10.根据权利要求4所述的装置，其中所述腔内假体具有腔内表面和朝向组织的表面， 并且其中所述化合物与所述腔内表面和朝向组织的表面中的至少一个表面相关联。
11.根据权利要求1所述的装置，其中在约1天至约2年的时间段内，至少75%的所述化合物从所述装置释放。
12.根据权利要求1所述的装置，其中在约3天至约6个月的时间段内，至少90%的所述化合物从所述装置释放。
13.根据权利要求1所述的装置，其中在约1周至约3个月的时间段内，至少90%的所述化合物从所述装置释放。
14.根据权利要求1所述的装置，其中至少一种来源还包括治疗剂。
15.根据权利要求14所述的装置，其中所述治疗剂选自抗血小板剂、抗血栓剂、抗炎剂、抗血管生成剂、抗增殖剂、免疫抑制剂和抗癌剂。
16.根据权利要求14所述的装置，其中在所述化合物释放的之前、同时或之后，所述治疗剂被释放。
17.根据权利要求14所述的装置，其中所所述化合物从一个第一来源释放，所述治疗剂从一个第二来源释放。
18.根据权利要求14所述的装置，其中所述化合物和所述治疗剂从单一的来源释放。
19.根据权利要求1所述的装置，其中所述来源被包含于聚合物中。
20.根据权利要求19所述的装置，其中所述聚合物选自聚氨酯，聚乙烯亚胺，乙烯乙烯醇共聚物，硅酮，C-flex，尼龙，聚酰胺，聚酰亚胺，聚四氟乙烯(PTFE)，聚对二甲苯， parylast，聚(甲基丙烯酸)，聚氯乙烯，聚(二甲基硅氧烷)，聚(乙烯乙酸乙烯酯)，聚碳酸酯，聚丙烯酰胺凝胶，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸正丁酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)共聚物，或与聚(乙烯乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸乙二醇酯)、聚苯乙烯-β -异丁烯、b-苯乙烯的混合物，偏二氟乙烯和六氟丙烯的共聚物，聚(碳酸乙烯酯)，聚(L-丙交酯-乙交酯)共聚物，聚(L-丙交酯-三亚甲基碳酸酯)共聚物和聚(L-丙交酯)，基于水杨酸的聚酸酐酯，水杨酸-共-己二酸-共-水杨酸共聚物，水杨酸-共-聚丙交酯酸酐-水杨酸共聚物，和磷酸胆碱。在另一个实施方案中，所述聚合物可为聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚(碳酸乙烯酯)或聚(L-丙交酯-乙交酯)共聚物。
21.根据权利要求20所述的装置，其中所述聚合物选自聚(碳酸乙烯酯)、聚(L-丙交酯-乙交酯)共聚物和聚(甲基丙烯酸正丁酯)。
22.根据权利要求19所述的装置，其中所述聚合物为可持续的聚合物。
23.根据权利要求19所述的装置，其中所述聚合物为可生物蚀解的聚合物。
24.根据权利要求1所述的装置，其中所述化合物通过临时装置进行给药。
25.根据权利要求1所述的装置，其中所述临时装置为被化合物涂覆的可伸展部件。
26.根据权利要求1所述的装置，其中所述植入物在邻近组织中提供的所述化合物浓度为约0. 001ng/gm组织至约1000 μ g/gm组织。
27.根据权利要求1所述的装置，其中所述植入物在邻近组织中提供的所述化合物浓度为约lng/gm组织至约500 μ g/gm组织。
28.根据权利要求1所述的装置，其中所述植入物在邻近组织中提供的所述化合物浓度为约100ng/gm组织至约100 μ g/gm组织。
29.根据权利要求1所述的装置，其中所述植入物为支架；并且所述来源含有的myolimus少于约10 μ g myolimus/mm支架，其中所述myolimus被包含于聚(甲基丙烯酸正丁酯)中，从而使得所述聚(甲基丙烯酸正丁酯)与myolimus的比例为约1 5至约5 1 (w/w)。
30.根据权利要求1所述的装置，其中所述植入物为支架；并且所述来源含有的myolimus少于约IOyg myolimus/mm支架，其中所述myolimus被包含于聚(碳酸乙烯酯)中，从而使得所述聚(碳酸乙烯酯)与myolimus的比例为约1 5 至约 5 1 (w/w) ο
31.根据权利要求1所述的装置，其中所述植入物为支架；并且所述来源包括myolimus，从而使得所述来源包被所述支架，并且myolimus的量少于约 IOyg myolimus/mm 支架。
32.根据权利要求1所述的装置，其中所述临时装置为球囊；并且所述来源含有的myolimus少于约20 μ g myolimus/mm球囊，其中所述myolimus被包含于聚(碳酸乙烯酯)中，从而使得所述聚(碳酸乙烯酯)与myolimus的比例为约1 5 至约 5 1 (w/w) ο
33.根据权利要求1所述的装置，其中所述临时装置为球囊；并且所述来源含有的myolimus少于约20 μ g myolimus/mm球囊。
34.一种在有需要的受试者体内抑制细部增殖的方法，包括局部给予所述受试者治疗有效量的化合物myolimus或其衍生物，从而抑制细胞增殖。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述化合物通过下述途径给药以栓剂形式给药、表面接触、肠胃外、血管内、静脉内、腹膜内、心包内、肌内、病灶内、鼻内、肺部、粘膜、经皮、眼内、皮下给药或鞘内给药。
36.根据权利要求34所述的方法，其中所述化合物的给药通过临时装置或植入物的送递而进行。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述临时装置选自导管、球囊和多孔球囊。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述植入物为腔内假体。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述腔内假体包括可伸展的骨架。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述腔内假体包括支架或移植物。
41.根据权利要求36所述的方法，其中所述植入物在邻近组织中提供的所述化合物浓度为约0. 001ng/gm组织至约1000 μ g/gm组织。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述植入物在邻近组织中提供的所述化合物浓度为约lng/gm组织至约500 μ g/gm组织。
43.根据权利要求41所述的方法，其中所述植入物在邻近组织中提供的所述化合物浓度为约100ng/gm组织至约100 μ g/gm组织。
44.根据权利要求34所述的方法，其中所述化合物的IC5tl为约0.OlnM至约1 μ Μ。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述化合物的IC5tl为约0.InM至约0. 5 μ Μ。
46.根据权利要求44所述的方法，其中所述化合物的IC5tl为约InM至约ΙΟΟηΜ。
47.根据权利要求34所述的方法，其中所述化合物的有效剂量为约0.Iyg至约20mg。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述化合物的有效剂量为约0.5μ g至约10mg。
49.根据权利要求47所述的方法，其中所述化合物的有效剂量为约1μ g至约5mg。
50.一种治疗有需要的受试者的眼部病症或疾病的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的化合物myolimus或其衍生物，从而治疗所述眼部病症或疾病。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述眼部病症或疾病选自眼皮疾病，流泪系统和眼窝疾病，泪道堵塞，结膜疾病，巩膜、角膜、虹膜和睫状体疾病，晶状体疾病，脉络膜和视网膜疾病，年龄相关性黄斑变性(AMD)，糖尿病性黄斑水肿(DME)，青光眼，玻璃体和眼球疾病，视神经和视觉通路疾病，在眼部肌肉、双目运动、距离调节和折射方面的障碍，视力障碍和失明。
52.根据权利要求50所述的方法，其中所述治疗方法选自抑制细胞增殖、炎症、新生血管化和免疫反应。
53.根据权利要求50所述的方法，其中所述化合物通过植入物、注射或滴眼液的方式给药。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述给药是给至眼部的眼球体、眼球内、眼玻璃体或脉络膜。
55.根据权利要求53所述的方法，其中所述给药通过植入物进行。
56.根据权利要求55所述的方法，其中化合物从所述植入物的释放通过渗透压或扩散而进行。
57.根据权利要求50所述的方法，其中所述与至少一种治疗剂一起给药。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述治疗剂选自抗血小板剂、抗血栓剂、抗炎剂、抗血管生成剂、抗增殖剂、免疫抑制剂和抗癌剂。
59.根据权利要求57所述的方法，其中所述治疗剂选自雷珠单抗、阿瓦斯汀、 macugan、伏洛昔单抗、奥洛他定、扩瞳剂、地塞米松、匹鲁卡品、托品酰胺、喹诺酮、加兰他敏、氟轻松、曲安奈德、阿托品、硫酸阿托品、盐酸阿托品、溴甲阿托品、硝酸甲基阿托品、 粘酸阿托品、N-氧化阿托品、苯肾上腺素、盐酸苯肾上腺素、羟化苯丙胺、氢溴酸羟化苯丙胺、盐酸羟化苯丙胺、碘化羟化苯丙胺、环戊通、盐酸环戊通、后马托品、氢溴酸后马托品、 盐酸后马托品、溴甲后马托品、东莨菪碱、氢溴酸东莨菪碱、盐酸东莨菪碱、溴甲东莨菪碱、 硝甲东莨菪碱、N-氧东莨菪碱、托品酰胺、氢溴酸托品酰胺、盐酸托品酰胺、匹鲁卡品、异匹鲁卡品、伐地考昔、塞来考昔、罗非昔布、双氯芬酸、依托度酸、美洛昔康、尼美舒利、6-MNA、 L-743、L-337、NS-398、SC-58125、酮咯酸、氯倍他索、毒扁豆碱、硬脂酰氯化铵和苯甲酰氯化铵。
全文摘要
本发明提供了用于体内用途的装置，所述装置包括植入物或临时装置以及化合物myolimus或其衍生物的至少一个来源。本发明还提供了通过局部给予治疗有效量的化合物myolimus或其衍生物来抑制细胞增殖的方法。本发明还包括通过给予治疗有效量的化合物myolimus或其衍生物来治疗眼部病症或疾病的方法。
文档编号A61F2/06GK102231969SQ200980140406
公开日2011年11月2日 申请日期2009年10月2日 优先权日2008年10月3日
发明者J·严, V·D·巴塔, 郑小霞 申请人:万能医药公司
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