低聚物-芳氧基-取代的丙胺共轭物的制作方法
专利名称：低聚物-芳氧基-取代的丙胺共轭物的制作方法
技术领域：
本发明包括(除其他之外)化学改性的芳氧基_取代的丙胺，它们具有某些优于 缺少化学改性的芳氧基_取代的丙胺的优点。在此所描述的化学改性的芳氧基_取代的丙 胺涉及和/或具有在药物发现、药物疗法、生理学、有机化学以及聚合物化学领域(除其他 之外)的应用。
背景技术：
临床抑郁症(还称为严重抑郁性紊乱或单相性精神障碍)是一种通常的精神性障 碍，其特征是一种持续性情绪低落、对惯常活动丧失兴趣以及减少的体验快乐的能力。尽管术语“抑郁”通常用来描述当一个人感到“心情沮丧”时的一种暂时性的情绪 低落，但临床抑郁症却是一种严重的疾病，它涉及身体、情绪以及思想，并且不能简单地在 意愿上或愿望性地消失。它经常是一种致残的疾病，该疾病影响一个人的工作、家庭以及学 校生活，睡眠以及饮食习惯，总体健康状况以及享受生活的能力。临床抑郁症的病程广泛地 不同抑郁可以是一生中一次的事件或有多次复发，它可以逐渐地或突然地发生，并且持续 几个月或者是一种一生的障碍。患有抑郁症是自杀的一个主要的危险度因素，此外，患有抑 郁症的人比其他原因遭受更高的死亡率。临床抑郁症通常通过心理疗法、抗抑郁药或两者 的组合来进行治疗。神经病变是一种或多种末梢神经的一种疾病。神经损伤的四种主要形式是多发性 神经病、自主神经病变、单一神经病变、以及多发性单神经炎。一种更常见的形式是末稍多 发性神经病变，它主要影响脚和腿。还存在其他不太常见的神经病变形式，例如肠的神经病变。除了糖尿病(即，糖尿病性神经病变)之外，神经病变的常见原因是带状疱疹感 染、HIV-AIDS、毒素、酒精中毒、慢性创伤(例如重复性运动紊乱)或急性创伤(包括手术)、 神经毒性以及自身免疫病症，例如乳糜泻。神经性疼痛在癌症中作为一种癌症对外周神经 (例如受肿瘤压缩)的直接结果、作为许多化疗药物的副作用、以及作为电击伤的结果是常 见的。在许多情况下，神经病变是“自发性的”，意味着未找到原因。神经性的疼痛通常理解为一种稳定的灼烧和/或“针扎和针刺”和/或“电休克” 的感觉和/或撩痒。差别是由于以下事实“普通”的疼痛仅仅刺激疼痛神经，而神经病变 经常导致在同一区域的疼痛以及非疼痛(接触、温暖、冷却)感觉神经的刺激，从而产生了 脊髓以及脑不会正常预期接收的信号。神经性疼痛和抑郁可能难以治疗。抗抑郁药用在众多应用中，主要是指用于治疗 临床抑郁症、严重抑郁性紊乱(MDD)、神经病性疼痛、夜尿症以及ADHD，但是它们还成功地 用于头痛(包括偏头痛)、焦虑、失眠、戒烟、神经性贪食症、肠道易激综合症、昏睡病、病理性哭或笑、持续性打嗝、间质性膀胱炎以及食肉毒鱼类中毒、应激性尿失禁、纤维肌痛、以及 作为精神分裂症的一种辅助剂。总体上认为许多抗抑郁药通过抑制由神经细胞对神经递质、去甲肾上腺素、多巴 胺和/或5-羟色胺的再吸收而起作用。抗抑郁药还可能对毒蕈碱的以及组胺Hl受体具有 不同程度的亲和性。虽然去甲肾上腺素和多巴胺总体上被认为是刺激性的神经递质，许多 抗抑郁药还增加Hl组胺的这些效果，并且因此可能具有镇静作用。抗抑郁药的应用一直受对于中枢神经系统潜在的不利作用所限制，例如恶梦、困 倦、视力模糊、胃肠蠕动和分泌的减少、体温过高以及口干。作为结果，若与它们的使用有关 的这些和/或其他副作用可以减少的话，则使用抗抑郁药的药物疗法将得以改进。因此，对 于发展新颖的具有这类特性的化合物仍存在着一个很大的未满足的需求。本发明寻求着手解决本领域中的这些以及其他需求。发明概述在本发明的一个或多个实施方案中，提供了一种化合物，该化合物包括通过一个 稳定的或可降解的连接共价地附接到一种水溶性、非肽的低聚物上的一个芳氧基_取代的 丙胺的残基。本发明的示例性的化合物包括具有以下结构的那些 R1—CHCH2CH2NR2R权利要求
1.一种化合物，包括通过一个稳定的或可降解的连接而共价地附接到一种水溶性、非 肽的低聚物上的一个芳氧基_取代的丙胺残基。
2.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构 R1——CHCH2CH2NR2R30"化学式Ia-CX——POLY其中R1是C5-C7环烷基、噻吩基、卤代噻吩基、(C1-C4烷基)噻吩基、呋喃基、吡啶基或 噻唑基；Ar是或R2和R3各自独立地是氢或甲基；各R4独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、或三氟甲基； 各R5独立地是卤素、C1-C4烷基、或三氟甲基； m 是 0、1、或 2 ； η是 或1 ；X是一个间隔部分；并且POLY是一种水溶性、非肽的低聚物。
3.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构R1—CHCH2CH2NR2I丨化学式Ib-CO——Ar X——POLY其中R1是C5-C7环烷基、噻吩基、卤代噻吩基、(C1-C4烷基)噻吩基、呋喃基、吡啶基或 噻唑基；Ar是1 〕或 kXJR2是氢或甲基；各R4独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、或三氟甲基； 各R5独立地是卤素、C1-C4烷基、或三氟甲基； m 是 0、1、或 2 ； η是 或1 ；X是一个间隔部分；并且POLY是一种水溶性、非肽的低聚物。
4.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构
5.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构
6.如权利要求1所述的化合物，其中该芳氧基-取代的丙胺残基是具有以下化学式的 芳氧基-取代的丙胺的一个残基
7.如权利要求1所述的化合物，其中该芳氧基-取代的丙胺残基是具有以下化学式的 芳氧基-取代的丙胺的一个残基
8.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中该水溶性、非肽的低聚物是一种聚 (氧化烯)。
9.如权利要求8所述的化合物，其中该聚(氧化烯)是一种聚(氧化乙烯)。
10.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中水溶性、非肽的低聚物是由从约1至 约30个单体构成的。
11.如权利要求10所述的化合物，其中该水溶性、非肽的低聚物是由从约1至约10个 单体构成的。
12.如权利要求8所述的化合物，其中该聚(氧化烯)包括一种烷氧基或羟基封端的部分。
13.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中，一种单一的水溶性、非肽的低聚物 被附接到该芳氧基_取代的丙胺的残基上。
14.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中，大于一种的水溶性、非肽的低聚物 被附接到该芳氧基_取代的丙胺的残基上。
15.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中该芳氧基-取代的丙胺的残基是通 过一个稳定的连接共价地附接的。
16.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中该芳氧基-取代的丙胺的残基是通 过一个可降解的连接共价地附接的。
17.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中该连接是一个醚连接。
18.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中该连接是一个酯连接。
19.一种组合物，该组合物包括一种化合物以及任选地一种药学上可接受的赋形剂，该 化合物包括通过一个稳定的或可降解的连接共价地附接到一种水溶性的并且非肽的低聚 物上的一个芳氧基_取代的丙胺残基。
20.一种物质的组合物，该组合物包括一种化合物，该化合物包括通过一个稳定的或可 降解的连接共价地附接到一种水溶性、非肽的低聚物上的一个芳氧基_取代的丙胺残基， 其中该化合物是以一种剂型存在。
21.一种方法，该方法包括将一种水溶性、非肽的低聚物共价地附接到一种芳氧基_取 代的丙胺上。
22. —种治疗方法，该方法包括将一种化合物给予对其有需要的一个受试者，该化合物 包括通过一个稳定的或可降解的连接共价地附接到一种水溶性、非肽的低聚物上的一个芳 氧基-取代的丙胺残基。
全文摘要
本发明涉及(除其他之外)低聚物-芳氧基-取代的丙胺共轭物以及相关的化合物。当通过多种给药途径中的任何一种给药时，本发明的一种共轭物呈现出优于未共轭的芳氧基-取代的丙胺化合物的优点。
文档编号A61P25/00GK101998866SQ200980112805
公开日2011年3月30日 申请日期2009年4月13日 优先权日2008年4月11日
发明者F·J·杜阿特, J·里吉斯-索希尔 申请人:尼克塔治疗公司
技术领域：
本发明包括(除其他之外)化学改性的芳氧基_取代的丙胺，它们具有某些优于 缺少化学改性的芳氧基_取代的丙胺的优点。在此所描述的化学改性的芳氧基_取代的丙 胺涉及和/或具有在药物发现、药物疗法、生理学、有机化学以及聚合物化学领域(除其他 之外)的应用。
背景技术：
临床抑郁症(还称为严重抑郁性紊乱或单相性精神障碍)是一种通常的精神性障 碍，其特征是一种持续性情绪低落、对惯常活动丧失兴趣以及减少的体验快乐的能力。尽管术语“抑郁”通常用来描述当一个人感到“心情沮丧”时的一种暂时性的情绪 低落，但临床抑郁症却是一种严重的疾病，它涉及身体、情绪以及思想，并且不能简单地在 意愿上或愿望性地消失。它经常是一种致残的疾病，该疾病影响一个人的工作、家庭以及学 校生活，睡眠以及饮食习惯，总体健康状况以及享受生活的能力。临床抑郁症的病程广泛地 不同抑郁可以是一生中一次的事件或有多次复发，它可以逐渐地或突然地发生，并且持续 几个月或者是一种一生的障碍。患有抑郁症是自杀的一个主要的危险度因素，此外，患有抑 郁症的人比其他原因遭受更高的死亡率。临床抑郁症通常通过心理疗法、抗抑郁药或两者 的组合来进行治疗。神经病变是一种或多种末梢神经的一种疾病。神经损伤的四种主要形式是多发性 神经病、自主神经病变、单一神经病变、以及多发性单神经炎。一种更常见的形式是末稍多 发性神经病变，它主要影响脚和腿。还存在其他不太常见的神经病变形式，例如肠的神经病变。除了糖尿病(即，糖尿病性神经病变)之外，神经病变的常见原因是带状疱疹感 染、HIV-AIDS、毒素、酒精中毒、慢性创伤(例如重复性运动紊乱)或急性创伤(包括手术)、 神经毒性以及自身免疫病症，例如乳糜泻。神经性疼痛在癌症中作为一种癌症对外周神经 (例如受肿瘤压缩)的直接结果、作为许多化疗药物的副作用、以及作为电击伤的结果是常 见的。在许多情况下，神经病变是“自发性的”，意味着未找到原因。神经性的疼痛通常理解为一种稳定的灼烧和/或“针扎和针刺”和/或“电休克” 的感觉和/或撩痒。差别是由于以下事实“普通”的疼痛仅仅刺激疼痛神经，而神经病变 经常导致在同一区域的疼痛以及非疼痛(接触、温暖、冷却)感觉神经的刺激，从而产生了 脊髓以及脑不会正常预期接收的信号。神经性疼痛和抑郁可能难以治疗。抗抑郁药用在众多应用中，主要是指用于治疗 临床抑郁症、严重抑郁性紊乱(MDD)、神经病性疼痛、夜尿症以及ADHD，但是它们还成功地 用于头痛(包括偏头痛)、焦虑、失眠、戒烟、神经性贪食症、肠道易激综合症、昏睡病、病理性哭或笑、持续性打嗝、间质性膀胱炎以及食肉毒鱼类中毒、应激性尿失禁、纤维肌痛、以及 作为精神分裂症的一种辅助剂。总体上认为许多抗抑郁药通过抑制由神经细胞对神经递质、去甲肾上腺素、多巴 胺和/或5-羟色胺的再吸收而起作用。抗抑郁药还可能对毒蕈碱的以及组胺Hl受体具有 不同程度的亲和性。虽然去甲肾上腺素和多巴胺总体上被认为是刺激性的神经递质，许多 抗抑郁药还增加Hl组胺的这些效果，并且因此可能具有镇静作用。抗抑郁药的应用一直受对于中枢神经系统潜在的不利作用所限制，例如恶梦、困 倦、视力模糊、胃肠蠕动和分泌的减少、体温过高以及口干。作为结果，若与它们的使用有关 的这些和/或其他副作用可以减少的话，则使用抗抑郁药的药物疗法将得以改进。因此，对 于发展新颖的具有这类特性的化合物仍存在着一个很大的未满足的需求。本发明寻求着手解决本领域中的这些以及其他需求。发明概述在本发明的一个或多个实施方案中，提供了一种化合物，该化合物包括通过一个 稳定的或可降解的连接共价地附接到一种水溶性、非肽的低聚物上的一个芳氧基_取代的 丙胺的残基。本发明的示例性的化合物包括具有以下结构的那些 R1—CHCH2CH2NR2R权利要求
1.一种化合物，包括通过一个稳定的或可降解的连接而共价地附接到一种水溶性、非 肽的低聚物上的一个芳氧基_取代的丙胺残基。
2.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构 R1——CHCH2CH2NR2R30"化学式Ia-CX——POLY其中R1是C5-C7环烷基、噻吩基、卤代噻吩基、(C1-C4烷基)噻吩基、呋喃基、吡啶基或 噻唑基；Ar是或R2和R3各自独立地是氢或甲基；各R4独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、或三氟甲基； 各R5独立地是卤素、C1-C4烷基、或三氟甲基； m 是 0、1、或 2 ； η是 或1 ；X是一个间隔部分；并且POLY是一种水溶性、非肽的低聚物。
3.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构R1—CHCH2CH2NR2I丨化学式Ib-CO——Ar X——POLY其中R1是C5-C7环烷基、噻吩基、卤代噻吩基、(C1-C4烷基)噻吩基、呋喃基、吡啶基或 噻唑基；Ar是1 〕或 kXJR2是氢或甲基；各R4独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、或三氟甲基； 各R5独立地是卤素、C1-C4烷基、或三氟甲基； m 是 0、1、或 2 ； η是 或1 ；X是一个间隔部分；并且POLY是一种水溶性、非肽的低聚物。
4.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构
5.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构
6.如权利要求1所述的化合物，其中该芳氧基-取代的丙胺残基是具有以下化学式的 芳氧基-取代的丙胺的一个残基
7.如权利要求1所述的化合物，其中该芳氧基-取代的丙胺残基是具有以下化学式的 芳氧基-取代的丙胺的一个残基
8.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中该水溶性、非肽的低聚物是一种聚 (氧化烯)。
9.如权利要求8所述的化合物，其中该聚(氧化烯)是一种聚(氧化乙烯)。
10.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中水溶性、非肽的低聚物是由从约1至 约30个单体构成的。
11.如权利要求10所述的化合物，其中该水溶性、非肽的低聚物是由从约1至约10个 单体构成的。
12.如权利要求8所述的化合物，其中该聚(氧化烯)包括一种烷氧基或羟基封端的部分。
13.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中，一种单一的水溶性、非肽的低聚物 被附接到该芳氧基_取代的丙胺的残基上。
14.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中，大于一种的水溶性、非肽的低聚物 被附接到该芳氧基_取代的丙胺的残基上。
15.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中该芳氧基-取代的丙胺的残基是通 过一个稳定的连接共价地附接的。
16.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中该芳氧基-取代的丙胺的残基是通 过一个可降解的连接共价地附接的。
17.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中该连接是一个醚连接。
18.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其中该连接是一个酯连接。
19.一种组合物，该组合物包括一种化合物以及任选地一种药学上可接受的赋形剂，该 化合物包括通过一个稳定的或可降解的连接共价地附接到一种水溶性的并且非肽的低聚 物上的一个芳氧基_取代的丙胺残基。
20.一种物质的组合物，该组合物包括一种化合物，该化合物包括通过一个稳定的或可 降解的连接共价地附接到一种水溶性、非肽的低聚物上的一个芳氧基_取代的丙胺残基， 其中该化合物是以一种剂型存在。
21.一种方法，该方法包括将一种水溶性、非肽的低聚物共价地附接到一种芳氧基_取 代的丙胺上。
22. —种治疗方法，该方法包括将一种化合物给予对其有需要的一个受试者，该化合物 包括通过一个稳定的或可降解的连接共价地附接到一种水溶性、非肽的低聚物上的一个芳 氧基-取代的丙胺残基。
全文摘要
本发明涉及(除其他之外)低聚物-芳氧基-取代的丙胺共轭物以及相关的化合物。当通过多种给药途径中的任何一种给药时，本发明的一种共轭物呈现出优于未共轭的芳氧基-取代的丙胺化合物的优点。
文档编号A61P25/00GK101998866SQ200980112805
公开日2011年3月30日 申请日期2009年4月13日 优先权日2008年4月11日
发明者F·J·杜阿特, J·里吉斯-索希尔 申请人:尼克塔治疗公司
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