具有感觉组分的局部用nsaid组合物的制作方法
专利名称：具有感觉组分的局部用nsaid组合物的制作方法
背景技术：
各种非甾体抗炎药(NSAID)已经被批准用于治疗疼痛或炎症。例如，FDA批准的处方药市场使用的NSAID包括萘普生、萘普生钠、塞来考昔、舒林酸、P恶哌拉嗪、双水杨酯、 吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸、美洛昔康、酮洛芬和萘丁美酮。在美国批准的非处方药市场使用的NSAID包括布洛芬、萘普生钠、阿司匹林和酮洛芬。目前可获得所有前述药物的口服剂型。
局部用NSAID剂型在治疗关节炎和软组织创伤中有多种优点。具体地说，它们可将高浓度的药物递送到需要的治疗位点。在美国，目前只有钠盐形式的双氯芬酸(即 VOLTAREN Gel,l% )被批准用于局部给药以缓解响应局部治疗的关节中骨关节炎疼痛，例如膝盖和手的那些疼痛。在欧洲和许多国家，可获得局部剂型形式的双氯芬酸二乙胺盐 (如 VOLTAREN Emulgel , 1. 16% )和其它 NSAIDS。
发明概述 发明人预料之外地发现，将一种或多种感觉剂(sensate agent)和/或自热系统 (self-warming)加入局部用含NSAID的镇痛组合物中，可显著提高药物通过哺乳动物，尤其是人皮肤的速度和程度；另外，当将此类组合物局部涂布到有需要的患者的皮肤时，它们赋予患者快速和完全解除疼痛的感觉。
因此，本发明提供给药后治疗炎症和疼痛的局部用镇痛组合物以及局部给予有需要的患者所述组合物的方法。
在优选的方面，组合物在局部可给药的载体中含有局部活性的NSAID、至少一种感觉剂和任选的一种“自热系统”，所述自热系统可将热量传递到给予组合物的部位。
在优选的方面，感觉剂为特征在于当涂布在哺乳动物例如人皮肤上时具有温热 (warming)作用的“温热”感觉剂。
在本发明的一个实施方案中，组合物含有(1)局部活性的NSAID，例如双氯芬酸或其局部可给药的盐(例如钠盐或二乙胺盐)，和( 至少一种温热感觉剂，所述温热感觉剂为辣椒素家族的一员。
例如，组合物可由局部用镇痛组合物组成，该局部用镇痛组合物含有局部活性的 NSAID，例如双氯芬酸或其盐(例如钠盐或DEA盐)和至少一种温热感觉剂，所述温热感觉剂为香草基· 丁基醚(VBE)。
或者，组合物可由局部用镇痛组合物组成，该镇痛组合物含局部活性的NSAID，例如双氯芬酸或其盐(例如钠盐或DEA盐)和至少一种温热感觉剂，所述温热感觉剂为辣椒碱。
该组合物还可含有化学“自热系统”。“自热系统”是指化学物质(chemical entity)或化学物质的组合，这些物质可产生热量并将起传递到涂布它们的表面即皮肤上。 在一个方面，“自热系统”含有化学物质，该物质在催化剂(例如空气或皮肤中的水分)的存在下产生热量。在另一个方面，自热系统可含有化学物质的组合，例如氧化剂和还原剂 (“氧化还原对”)，当混合时，它们可发生放热反应。
本发明的药用组合物含有在温血动物中治疗疼痛病症、炎症和/或风湿性疾病的治疗有效量的NSAID。可给予所述组合物，用于治疗由骨关节炎或类风湿性关节炎造成的疼痛，或肌肉疼痛、关节疼痛和背部疼痛。可按例如每日2或3次，或甚至4次，将所述组合物涂布在完好的表皮上。通过局部涂布在疼痛区域，该组合物尤其可用于治疗手或膝的关节炎性疼痛。另外，组合物还可用于缓解局限性疼痛和炎症，例如与急性肌肉-骨骼损伤有关的疼痛和炎症。
“局部活性的NSAID”是指皮肤可接受(即皮肤可耐受)的并且当在合适的载体中给药时可透皮渗透，尤其是能够克服表皮的皮肤屏障，在炎症或损伤的部位可局部利用的 NSAID0 发明详述 发明人预料之外地发现，将一种或多种感觉剂和/或自热系统加入局部用含有 NSAID的镇痛组合物中可显著提高活性药物通过哺乳动物，尤其是人的皮肤的速度和程度； 另外，当将此类组合物局部涂布在有需要的患者的皮肤时，它们赋予患者快速和完全解除疼痛的感觉。
NSAID可为例如芳基链烷酸，例如双氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、萘丁美酮、奥沙美辛(oxamethacin)、丙谷美辛、舒林酸或托美丁 ； 2-芳基丙酸，例如布洛芬、阿明洛芬、卡洛芬、右布洛芬、右酮洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、喷哚洛芬、酮洛芬、酮洛酸、洛索洛芬、萘普生、P恶哌拉嗪、吡洛芬、 舒洛芬或噻洛芬酸；N-芳基邻氨基苯甲酸，例如甲芬那酸、氟芬那酸、甲氧芬那酸和托芬那酸等。术语NSAID也包括C0X-2抑制剂，例如塞来考昔；烯醇酸类，例如吡罗昔康和美洛昔康；乙酰水杨酸(即阿司匹林)和双水杨酯。
术语“NSAID”也包括前述药物的药学上可接受的盐、酸或酯；以及前述药物的外消旋体、对映体和结晶和溶剂合物。
NSAID与有效量的一种或多种其它局部用活性药物成分，尤其是镇痛药、麻醉药和止痒活性药物的组合也包括在本发明范围内。此类活性药物的实例包括胺和“卡因”型局部麻醉药，例如苯佐卡因、氨苯丁酯、地布卡因、盐酸地布卡因、盐酸奎尼卡因、盐酸达克罗宁、利多卡因、盐酸利多卡因、盐酸普莫卡因、丁卡因和盐酸丁卡因；醇类和酮类，例如苯甲醇、樟脑、樟脑间甲酚、桧焦油、薄荷醇、苯酚、苯酚钠和间苯二酚；抗组胺药，例如盐酸苯海拉明、盐酸曲吡那敏、氢化可的松和醋酸氢化可的松；和抗刺激活性成分，例如异硫氰酸烯丙酯、强氨水溶液、稀释至含1-2. 5%氨水的溶液、水杨酸甲酯、松节油、薄荷醇、盐酸组胺、 烟酸甲酯和辣椒碱，它们的浓度为0. 025-0. 25%。
合适的局部有效量的各种NSAID和麻醉和止痒活性药物在本领域中熟知。例如， 在美国批准了双氯芬酸钠按20-40mg剂量的量以多达4次的每日局部给药用于缓解关节中骨关节炎的疼痛。批准了制剂产品Voltaren Gel按4克量，每日4次施用到下肢，前提是每日涂布到下肢的任一受影响的关节的量不超过16克，而对于上肢施用，则按2克量，每日4次涂布，前提是每日施用到上肢的任一受影响的关节的量不超过8克；以每日最大施用量32克为限。在美国以外的其它国家批准了酮洛芬通过局部给予受影响的区域剂量为 100-300mg以高达每日两次用于缓解与急性肌肉-骨骼损伤有关的局限性疼痛和炎症。局部用NSAID和上述镇痛药、麻醉药和止痒药的其它剂量方案在本领域中也已知。
优选感觉剂起“温热”感觉的作用。生理温热剂包括分类为“辣椒素”即由香草基官能团衍生的化合物，它们包括香草醇烷基醚(vanillyl alcohol alkyl ether)衍生物和其变体形式，例如香草醇正丁基醚(vanillyl alcohol η-butyl ether)、香草醇 lEMSBI (vanillyl alcohol η-propyl ether) >SSi (vanillyl alcohol isopropyl ether) (vanillyl alcohol isobutyl ether)
基81 (vanillyl alcohol n-amino ether)、香草醇异戊基8| (vanillyl alcohol isoamyl ether)、香草醇正己基醚(vanillyl alcohol n-hexyl ether)、香草醇甲基醚(vanillyl alcohol methyl ether)、香草醇乙基醚(vanillyl alcohol ethyl ether)、姜辣素、生姜酚、姜酮酚(paradol)、姜油酮、辣椒碱、二氢辣椒碱、去甲二氢辣椒碱、高辣椒素、高二氢辣椒碱及其混合物。
在优选的实施方案中，温热感觉剂选自式I代表的化合物及其药学上可接受的盐
权利要求
1.用于在有需要的患者中缓解疼痛或炎症的局部用药用组合物，所述组合物在局部可给予的载体中含有局部活性非留体抗炎药和至少一种感觉剂以及任选的自热系统。
2.权利要求1的组合物，其中所述局部活性非留体抗炎药包括双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的组合物，其中所述至少一种感觉剂包括生理温热剂。
4.权利要求3的组合物，其中所述至少一种感觉剂包括辣椒素。
5.权利要求4的组合物，其中所述辣椒素选自香草醇正丁基醚、香草醇正丙基醚、香草醇异丙基醚、香草醇异丁基醚、香草醇正氨基醚、香草醇异戊基醚、香草醇正己基醚、香草醇甲基醚、香草醇乙基醚、姜辣素、生姜酚、姜酮酚(paradol)、姜油酮、辣椒碱、二氢辣椒碱、去甲二氢辣椒碱、高辣椒素、高二氢辣椒碱及其混合物。
6.权利要求3的组合物，其中所述生理温热剂包括香草基·丁基醚。
7.权利要求3的组合物，其中所述生理温热剂包括辣椒碱。
8.权利要求5的组合物，其中所述局部活性非留体抗炎药包括双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
9.权利要求7的组合物，其中所述局部活性非留体抗炎药包括双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
10.权利要求5的组合物，所述组合物还含有一种或多种另外的感觉剂，该感觉剂通过与TRP melastatin 8 (TRPM8)或冷和薄荷醇受体1 (CMRl)通道有关的生理冷却过程起作用。
11.权利要求10的组合物，其中所述一种或多种另外的感觉剂选自薄荷醇和薄荷醇衍生物及其混合物。
12.权利要求11的组合物，其中所述一种或多种另外的感觉剂选自N-乙基-5-甲基-2-(1-甲基乙基)-环己烷甲酰胺、2-异丙基-N-2，3-三甲基-丁酰胺及其混合物。
13.权利要求6的组合物，所述组合物还包含可阻止紫外线辐射所述组合物的物质。
14.权利要求13的组合物，其中所述物质为二氧化钛。
15.权利要求3的组合物，其中所述局部活性非留体抗炎药包括双氯芬酸或其药学上可接受的盐，所述生理温热剂包括辣椒素或其混合物；所述任选的自热系统包含还原剂和氧化剂。
16.权利要求15的组合物，其中所述还原剂包括硫代硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐或偏亚硫酸氢盐或其盐，所述氧化剂包括过氧化物。
17.权利要求16的组合物，其中所述还原剂和所述氧化剂被阻止相互接触直至给予所述组合物，由此产生的放热反应导致所述组合物的温度立即并持续上升。
18.权利要求3的组合物，其中所述局部活性非留体抗炎药包括双氯芬酸或其药学上可接受的盐；所述至少一种生理温热剂包括香草基· 丁基醚。
19.权利要求18的组合物，所述组合物含一种或多种另外的感觉剂，所述另外的感觉剂通过与TRP melastatin 8 (TRPM8)或冷和薄荷醇受体1 (CMRl)通道有关的生理冷却过程起作用。
20.权利要求19的组合物，其中所述一种或多种另外的感觉剂选自薄荷醇和薄荷醇衍生物、及其混合物。
21.权利要求20的组合物，其中所述一种或多种另外的感觉剂占所述组合物的约 0. 2-2% (重量)。
22.权利要求20的组合物，其中所述一种或多种另外的感觉剂选自N-乙基-5-甲基-2-(1-甲基乙基)_环己烷甲酰胺、2-异丙基-N-2，3-三甲基-丁酰胺、及其混合物。
23.权利要求18的组合物，所述组合物还含可阻止紫外线辐射所述组合物的物质。
24.权利要求23的组合物，其中所述物质为二氧化钛。
25.权利要求1的组合物，其中所述局部可给予的载体包括乳化凝胶。
26.在有需要的患者中缓解疼痛或炎症的局部可给药的组合物，所述组合物在局部可给予的载体中含有局部活性非留体抗炎药和至少一种感觉剂以及任选的自热系统，所述载体含有(a)约5-约50%(重量)的水溶性挥发性低级链烷醇，所述链烷醇具有2至多达并包括4个碳原子，(b)约1-约20%(重量)的多元醇或聚低级烷二醇作为助溶剂，所述醇的链长为约 200-约6000单元，(c)占约20-约80%(重量)的水，(d)占约3-约15%(重量)的液体、半固体或固体烃；具有1或2个羟基功能团和约 6-34个碳原子的脂肪醇；具有6-M个碳原子的脂肪酸与甘油形成的脂肪酸酯；具有1至多达并包括12个碳原子的低级醇的脂肪酸酯，或具有16-36个碳原子的更高偶数脂族醇的脂肪酸酯，所述脂肪酸具有6-34个碳原子；或被低级链烷醇或低级烷氧基-低级链烷醇醚化的约6-34个碳原子的脂肪醇；作为脂质；或硅化合物，所述硅化化合物选自二甲基硅氧烷、甲基苯基硅氧烷、甲基氢化硅氧烷、被三甲基硅氧烷单元封端的全甲基化线型硅氧烷聚合物、聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚二甲基硅氧烷共聚醇及其乙酸酯、己二酸酯、杏仁油酸酯、胺、丁基醚、月桂酸酯和硬脂酸酯衍生物；聚二甲基硅氧烷甲硅烷基化物、聚二甲基硅氧烷丙基乙二胺山嵛酸盐、聚二甲基硅氧烷醇、八甲基三硅氧烷、聚烷基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷、烷基甲基聚硅氧烷聚二醇(alkylmethyl silicone polyglycol) 和环甲基硅氧烷；或其混合物，(e)在约0.5-约5% (重量)的下列物质作为乳化剂的存在或不存在下易溶或微溶脂肪酸盐；氟化脂肪酸盐、烷氧基-羧酸盐、磺酰氨基羧酸盐、脂肪酸乳酸酯的盐，或烷基丙二酸或烷基琥珀酸的盐；微溶烷基磺酸盐；磺化脂肪酸烷基酯； 脂肪酸磺酸盐；脂肪酸酯磺酸盐；全氟代烷基磺酸盐；易溶或微溶烷基苯磺酸盐；硫酸化伯或仲脂肪醇；脂肪醇或烷基酚的肥皂、硫酸化酯、酰胺、链烷醇酰胺、单-或多甘油酯或聚二醇醚；与单-或多元醇形成的脂肪酸酯；与寡-羟基化合物或多羟基化合物形成的脂肪酸酯；具有约2-23个脂肪醇、脂肪酸酯或由脂肪醇衍生的脂肪胺的乙二醇或氧乙烯单位的聚乙二醇或聚丙二醇醚；分子量约1000-约11000的具有亲水性聚氧乙烯基团或疏水性聚氧丙烯基团的氧乙烯或氧丙烯嵌段共聚物，所述脂肪酸各自具有6-34个碳原子，脂肪醇具有约6-34个碳原子；并且如果脂质相为非自乳化的话，则加入它们作为乳化剂，和(f)约0.5-约3% (重量)的合成凝胶形成大分子作为凝胶结构形成剂，它们的单元为乙烯醇、乙烯吡咯烷、丙烯酸或甲基丙烯酸或它们的盐。
27.权利要求沈的组合物，其中组分(a)包括异丙醇。
28.权利要求沈的组合物，其中组分(b)包括聚乙二醇。
29.权利要求沈的组合物，其中组分(d)包括具有12至多达并包括18个碳原子的饱和脂肪醇的辛酸/癸酸酯；或聚硅氧烷化合物，所述聚硅氧烷化合物选自聚二甲基硅氧烷、 聚二甲基硅氧烷共聚醇、环甲基硅氧烷及其混合物。
30.权利要求沈的组合物，其中组分(e)包括脂肪醇的聚乙烯醚(polyethyleneether of a fatty alcohol)0
31.权利要求沈的组合物，其中组分(f)包括聚丙烯酸或其盐。
32.权利要求沈的组合物，其中组分(a)包括异丙醇；组分(b)包括聚乙二醇；组分(d)包括具有12至多达并包括18个碳原子的饱和脂肪醇的辛酸/癸酸酯；或聚硅氧烷，所述聚硅氧烷选自聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷共聚醇、环甲基硅氧烷及其混合物；组分(e)包括脂肪醇的聚乙烯醚；及组分(f)含包括丙烯酸或其盐。
33.权利要求32的组合物，其中所述至少一种感觉剂为生理温热剂。
34.权利要求33的组合物，其中所述局部活性非留体抗炎药为双氯芬酸或其药学上可接受的盐，所述至少一种感觉剂为辣椒素。
35.权利要求34的组合物，其中所述局部活性非留体抗炎药为双氯芬酸或其药学上可接受的盐，所述至少一种感觉剂为香草基· 丁基醚。
36.治疗疼痛病症、炎症和/或风湿性疾病的方法，所述方法包括局部给予温血动物有效量的权利要求1的组合物。
37.治疗关节炎性疼痛的方法，所述方法包括局部给予温血动物有效量的权利要求15 的组合物。
38.治疗疼痛病症、炎症和/或风湿性疾病的方法，所述方法包括局部给予温血动物有效量的权利要求26的组合物。
39.治疗关节炎性疼痛的方法，所述方法包括局部给予温血动物有效量的权利要求35 的组合物。
全文摘要
本发明涉及局部用药用组合物，该组合物含局部可给药的NSAID、感觉剂和任选的自热系统，当给予有需要的患者时，该组合物显著提高皮肤吸收的速度和程度，并赋予患者快速和完全缓解疼痛的感觉。
文档编号A61K9/107GK102186470SQ200980140656
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月15日 优先权日2008年10月16日
发明者J·H·张, E·J·莱西卡 申请人:诺瓦提斯公司
背景技术：
各种非甾体抗炎药(NSAID)已经被批准用于治疗疼痛或炎症。例如，FDA批准的处方药市场使用的NSAID包括萘普生、萘普生钠、塞来考昔、舒林酸、P恶哌拉嗪、双水杨酯、 吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸、美洛昔康、酮洛芬和萘丁美酮。在美国批准的非处方药市场使用的NSAID包括布洛芬、萘普生钠、阿司匹林和酮洛芬。目前可获得所有前述药物的口服剂型。
局部用NSAID剂型在治疗关节炎和软组织创伤中有多种优点。具体地说，它们可将高浓度的药物递送到需要的治疗位点。在美国，目前只有钠盐形式的双氯芬酸(即 VOLTAREN Gel,l% )被批准用于局部给药以缓解响应局部治疗的关节中骨关节炎疼痛，例如膝盖和手的那些疼痛。在欧洲和许多国家，可获得局部剂型形式的双氯芬酸二乙胺盐 (如 VOLTAREN Emulgel , 1. 16% )和其它 NSAIDS。
发明概述 发明人预料之外地发现，将一种或多种感觉剂(sensate agent)和/或自热系统 (self-warming)加入局部用含NSAID的镇痛组合物中，可显著提高药物通过哺乳动物，尤其是人皮肤的速度和程度；另外，当将此类组合物局部涂布到有需要的患者的皮肤时，它们赋予患者快速和完全解除疼痛的感觉。
因此，本发明提供给药后治疗炎症和疼痛的局部用镇痛组合物以及局部给予有需要的患者所述组合物的方法。
在优选的方面，组合物在局部可给药的载体中含有局部活性的NSAID、至少一种感觉剂和任选的一种“自热系统”，所述自热系统可将热量传递到给予组合物的部位。
在优选的方面，感觉剂为特征在于当涂布在哺乳动物例如人皮肤上时具有温热 (warming)作用的“温热”感觉剂。
在本发明的一个实施方案中，组合物含有(1)局部活性的NSAID，例如双氯芬酸或其局部可给药的盐(例如钠盐或二乙胺盐)，和( 至少一种温热感觉剂，所述温热感觉剂为辣椒素家族的一员。
例如，组合物可由局部用镇痛组合物组成，该局部用镇痛组合物含有局部活性的 NSAID，例如双氯芬酸或其盐(例如钠盐或DEA盐)和至少一种温热感觉剂，所述温热感觉剂为香草基· 丁基醚(VBE)。
或者，组合物可由局部用镇痛组合物组成，该镇痛组合物含局部活性的NSAID，例如双氯芬酸或其盐(例如钠盐或DEA盐)和至少一种温热感觉剂，所述温热感觉剂为辣椒碱。
该组合物还可含有化学“自热系统”。“自热系统”是指化学物质(chemical entity)或化学物质的组合，这些物质可产生热量并将起传递到涂布它们的表面即皮肤上。 在一个方面，“自热系统”含有化学物质，该物质在催化剂(例如空气或皮肤中的水分)的存在下产生热量。在另一个方面，自热系统可含有化学物质的组合，例如氧化剂和还原剂 (“氧化还原对”)，当混合时，它们可发生放热反应。
本发明的药用组合物含有在温血动物中治疗疼痛病症、炎症和/或风湿性疾病的治疗有效量的NSAID。可给予所述组合物，用于治疗由骨关节炎或类风湿性关节炎造成的疼痛，或肌肉疼痛、关节疼痛和背部疼痛。可按例如每日2或3次，或甚至4次，将所述组合物涂布在完好的表皮上。通过局部涂布在疼痛区域，该组合物尤其可用于治疗手或膝的关节炎性疼痛。另外，组合物还可用于缓解局限性疼痛和炎症，例如与急性肌肉-骨骼损伤有关的疼痛和炎症。
“局部活性的NSAID”是指皮肤可接受(即皮肤可耐受)的并且当在合适的载体中给药时可透皮渗透，尤其是能够克服表皮的皮肤屏障，在炎症或损伤的部位可局部利用的 NSAID0 发明详述 发明人预料之外地发现，将一种或多种感觉剂和/或自热系统加入局部用含有 NSAID的镇痛组合物中可显著提高活性药物通过哺乳动物，尤其是人的皮肤的速度和程度； 另外，当将此类组合物局部涂布在有需要的患者的皮肤时，它们赋予患者快速和完全解除疼痛的感觉。
NSAID可为例如芳基链烷酸，例如双氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、萘丁美酮、奥沙美辛(oxamethacin)、丙谷美辛、舒林酸或托美丁 ； 2-芳基丙酸，例如布洛芬、阿明洛芬、卡洛芬、右布洛芬、右酮洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、喷哚洛芬、酮洛芬、酮洛酸、洛索洛芬、萘普生、P恶哌拉嗪、吡洛芬、 舒洛芬或噻洛芬酸；N-芳基邻氨基苯甲酸，例如甲芬那酸、氟芬那酸、甲氧芬那酸和托芬那酸等。术语NSAID也包括C0X-2抑制剂，例如塞来考昔；烯醇酸类，例如吡罗昔康和美洛昔康；乙酰水杨酸(即阿司匹林)和双水杨酯。
术语“NSAID”也包括前述药物的药学上可接受的盐、酸或酯；以及前述药物的外消旋体、对映体和结晶和溶剂合物。
NSAID与有效量的一种或多种其它局部用活性药物成分，尤其是镇痛药、麻醉药和止痒活性药物的组合也包括在本发明范围内。此类活性药物的实例包括胺和“卡因”型局部麻醉药，例如苯佐卡因、氨苯丁酯、地布卡因、盐酸地布卡因、盐酸奎尼卡因、盐酸达克罗宁、利多卡因、盐酸利多卡因、盐酸普莫卡因、丁卡因和盐酸丁卡因；醇类和酮类，例如苯甲醇、樟脑、樟脑间甲酚、桧焦油、薄荷醇、苯酚、苯酚钠和间苯二酚；抗组胺药，例如盐酸苯海拉明、盐酸曲吡那敏、氢化可的松和醋酸氢化可的松；和抗刺激活性成分，例如异硫氰酸烯丙酯、强氨水溶液、稀释至含1-2. 5%氨水的溶液、水杨酸甲酯、松节油、薄荷醇、盐酸组胺、 烟酸甲酯和辣椒碱，它们的浓度为0. 025-0. 25%。
合适的局部有效量的各种NSAID和麻醉和止痒活性药物在本领域中熟知。例如， 在美国批准了双氯芬酸钠按20-40mg剂量的量以多达4次的每日局部给药用于缓解关节中骨关节炎的疼痛。批准了制剂产品Voltaren Gel按4克量，每日4次施用到下肢，前提是每日涂布到下肢的任一受影响的关节的量不超过16克，而对于上肢施用，则按2克量，每日4次涂布，前提是每日施用到上肢的任一受影响的关节的量不超过8克；以每日最大施用量32克为限。在美国以外的其它国家批准了酮洛芬通过局部给予受影响的区域剂量为 100-300mg以高达每日两次用于缓解与急性肌肉-骨骼损伤有关的局限性疼痛和炎症。局部用NSAID和上述镇痛药、麻醉药和止痒药的其它剂量方案在本领域中也已知。
优选感觉剂起“温热”感觉的作用。生理温热剂包括分类为“辣椒素”即由香草基官能团衍生的化合物，它们包括香草醇烷基醚(vanillyl alcohol alkyl ether)衍生物和其变体形式，例如香草醇正丁基醚(vanillyl alcohol η-butyl ether)、香草醇 lEMSBI (vanillyl alcohol η-propyl ether) >SSi (vanillyl alcohol isopropyl ether) (vanillyl alcohol isobutyl ether)
基81 (vanillyl alcohol n-amino ether)、香草醇异戊基8| (vanillyl alcohol isoamyl ether)、香草醇正己基醚(vanillyl alcohol n-hexyl ether)、香草醇甲基醚(vanillyl alcohol methyl ether)、香草醇乙基醚(vanillyl alcohol ethyl ether)、姜辣素、生姜酚、姜酮酚(paradol)、姜油酮、辣椒碱、二氢辣椒碱、去甲二氢辣椒碱、高辣椒素、高二氢辣椒碱及其混合物。
在优选的实施方案中，温热感觉剂选自式I代表的化合物及其药学上可接受的盐
权利要求
1.用于在有需要的患者中缓解疼痛或炎症的局部用药用组合物，所述组合物在局部可给予的载体中含有局部活性非留体抗炎药和至少一种感觉剂以及任选的自热系统。
2.权利要求1的组合物，其中所述局部活性非留体抗炎药包括双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的组合物，其中所述至少一种感觉剂包括生理温热剂。
4.权利要求3的组合物，其中所述至少一种感觉剂包括辣椒素。
5.权利要求4的组合物，其中所述辣椒素选自香草醇正丁基醚、香草醇正丙基醚、香草醇异丙基醚、香草醇异丁基醚、香草醇正氨基醚、香草醇异戊基醚、香草醇正己基醚、香草醇甲基醚、香草醇乙基醚、姜辣素、生姜酚、姜酮酚(paradol)、姜油酮、辣椒碱、二氢辣椒碱、去甲二氢辣椒碱、高辣椒素、高二氢辣椒碱及其混合物。
6.权利要求3的组合物，其中所述生理温热剂包括香草基·丁基醚。
7.权利要求3的组合物，其中所述生理温热剂包括辣椒碱。
8.权利要求5的组合物，其中所述局部活性非留体抗炎药包括双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
9.权利要求7的组合物，其中所述局部活性非留体抗炎药包括双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
10.权利要求5的组合物，所述组合物还含有一种或多种另外的感觉剂，该感觉剂通过与TRP melastatin 8 (TRPM8)或冷和薄荷醇受体1 (CMRl)通道有关的生理冷却过程起作用。
11.权利要求10的组合物，其中所述一种或多种另外的感觉剂选自薄荷醇和薄荷醇衍生物及其混合物。
12.权利要求11的组合物，其中所述一种或多种另外的感觉剂选自N-乙基-5-甲基-2-(1-甲基乙基)-环己烷甲酰胺、2-异丙基-N-2，3-三甲基-丁酰胺及其混合物。
13.权利要求6的组合物，所述组合物还包含可阻止紫外线辐射所述组合物的物质。
14.权利要求13的组合物，其中所述物质为二氧化钛。
15.权利要求3的组合物，其中所述局部活性非留体抗炎药包括双氯芬酸或其药学上可接受的盐，所述生理温热剂包括辣椒素或其混合物；所述任选的自热系统包含还原剂和氧化剂。
16.权利要求15的组合物，其中所述还原剂包括硫代硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐或偏亚硫酸氢盐或其盐，所述氧化剂包括过氧化物。
17.权利要求16的组合物，其中所述还原剂和所述氧化剂被阻止相互接触直至给予所述组合物，由此产生的放热反应导致所述组合物的温度立即并持续上升。
18.权利要求3的组合物，其中所述局部活性非留体抗炎药包括双氯芬酸或其药学上可接受的盐；所述至少一种生理温热剂包括香草基· 丁基醚。
19.权利要求18的组合物，所述组合物含一种或多种另外的感觉剂，所述另外的感觉剂通过与TRP melastatin 8 (TRPM8)或冷和薄荷醇受体1 (CMRl)通道有关的生理冷却过程起作用。
20.权利要求19的组合物，其中所述一种或多种另外的感觉剂选自薄荷醇和薄荷醇衍生物、及其混合物。
21.权利要求20的组合物，其中所述一种或多种另外的感觉剂占所述组合物的约 0. 2-2% (重量)。
22.权利要求20的组合物，其中所述一种或多种另外的感觉剂选自N-乙基-5-甲基-2-(1-甲基乙基)_环己烷甲酰胺、2-异丙基-N-2，3-三甲基-丁酰胺、及其混合物。
23.权利要求18的组合物，所述组合物还含可阻止紫外线辐射所述组合物的物质。
24.权利要求23的组合物，其中所述物质为二氧化钛。
25.权利要求1的组合物，其中所述局部可给予的载体包括乳化凝胶。
26.在有需要的患者中缓解疼痛或炎症的局部可给药的组合物，所述组合物在局部可给予的载体中含有局部活性非留体抗炎药和至少一种感觉剂以及任选的自热系统，所述载体含有(a)约5-约50%(重量)的水溶性挥发性低级链烷醇，所述链烷醇具有2至多达并包括4个碳原子，(b)约1-约20%(重量)的多元醇或聚低级烷二醇作为助溶剂，所述醇的链长为约 200-约6000单元，(c)占约20-约80%(重量)的水，(d)占约3-约15%(重量)的液体、半固体或固体烃；具有1或2个羟基功能团和约 6-34个碳原子的脂肪醇；具有6-M个碳原子的脂肪酸与甘油形成的脂肪酸酯；具有1至多达并包括12个碳原子的低级醇的脂肪酸酯，或具有16-36个碳原子的更高偶数脂族醇的脂肪酸酯，所述脂肪酸具有6-34个碳原子；或被低级链烷醇或低级烷氧基-低级链烷醇醚化的约6-34个碳原子的脂肪醇；作为脂质；或硅化合物，所述硅化化合物选自二甲基硅氧烷、甲基苯基硅氧烷、甲基氢化硅氧烷、被三甲基硅氧烷单元封端的全甲基化线型硅氧烷聚合物、聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚二甲基硅氧烷共聚醇及其乙酸酯、己二酸酯、杏仁油酸酯、胺、丁基醚、月桂酸酯和硬脂酸酯衍生物；聚二甲基硅氧烷甲硅烷基化物、聚二甲基硅氧烷丙基乙二胺山嵛酸盐、聚二甲基硅氧烷醇、八甲基三硅氧烷、聚烷基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷、烷基甲基聚硅氧烷聚二醇(alkylmethyl silicone polyglycol) 和环甲基硅氧烷；或其混合物，(e)在约0.5-约5% (重量)的下列物质作为乳化剂的存在或不存在下易溶或微溶脂肪酸盐；氟化脂肪酸盐、烷氧基-羧酸盐、磺酰氨基羧酸盐、脂肪酸乳酸酯的盐，或烷基丙二酸或烷基琥珀酸的盐；微溶烷基磺酸盐；磺化脂肪酸烷基酯； 脂肪酸磺酸盐；脂肪酸酯磺酸盐；全氟代烷基磺酸盐；易溶或微溶烷基苯磺酸盐；硫酸化伯或仲脂肪醇；脂肪醇或烷基酚的肥皂、硫酸化酯、酰胺、链烷醇酰胺、单-或多甘油酯或聚二醇醚；与单-或多元醇形成的脂肪酸酯；与寡-羟基化合物或多羟基化合物形成的脂肪酸酯；具有约2-23个脂肪醇、脂肪酸酯或由脂肪醇衍生的脂肪胺的乙二醇或氧乙烯单位的聚乙二醇或聚丙二醇醚；分子量约1000-约11000的具有亲水性聚氧乙烯基团或疏水性聚氧丙烯基团的氧乙烯或氧丙烯嵌段共聚物，所述脂肪酸各自具有6-34个碳原子，脂肪醇具有约6-34个碳原子；并且如果脂质相为非自乳化的话，则加入它们作为乳化剂，和(f)约0.5-约3% (重量)的合成凝胶形成大分子作为凝胶结构形成剂，它们的单元为乙烯醇、乙烯吡咯烷、丙烯酸或甲基丙烯酸或它们的盐。
27.权利要求沈的组合物，其中组分(a)包括异丙醇。
28.权利要求沈的组合物，其中组分(b)包括聚乙二醇。
29.权利要求沈的组合物，其中组分(d)包括具有12至多达并包括18个碳原子的饱和脂肪醇的辛酸/癸酸酯；或聚硅氧烷化合物，所述聚硅氧烷化合物选自聚二甲基硅氧烷、 聚二甲基硅氧烷共聚醇、环甲基硅氧烷及其混合物。
30.权利要求沈的组合物，其中组分(e)包括脂肪醇的聚乙烯醚(polyethyleneether of a fatty alcohol)0
31.权利要求沈的组合物，其中组分(f)包括聚丙烯酸或其盐。
32.权利要求沈的组合物，其中组分(a)包括异丙醇；组分(b)包括聚乙二醇；组分(d)包括具有12至多达并包括18个碳原子的饱和脂肪醇的辛酸/癸酸酯；或聚硅氧烷，所述聚硅氧烷选自聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷共聚醇、环甲基硅氧烷及其混合物；组分(e)包括脂肪醇的聚乙烯醚；及组分(f)含包括丙烯酸或其盐。
33.权利要求32的组合物，其中所述至少一种感觉剂为生理温热剂。
34.权利要求33的组合物，其中所述局部活性非留体抗炎药为双氯芬酸或其药学上可接受的盐，所述至少一种感觉剂为辣椒素。
35.权利要求34的组合物，其中所述局部活性非留体抗炎药为双氯芬酸或其药学上可接受的盐，所述至少一种感觉剂为香草基· 丁基醚。
36.治疗疼痛病症、炎症和/或风湿性疾病的方法，所述方法包括局部给予温血动物有效量的权利要求1的组合物。
37.治疗关节炎性疼痛的方法，所述方法包括局部给予温血动物有效量的权利要求15 的组合物。
38.治疗疼痛病症、炎症和/或风湿性疾病的方法，所述方法包括局部给予温血动物有效量的权利要求26的组合物。
39.治疗关节炎性疼痛的方法，所述方法包括局部给予温血动物有效量的权利要求35 的组合物。
全文摘要
本发明涉及局部用药用组合物，该组合物含局部可给药的NSAID、感觉剂和任选的自热系统，当给予有需要的患者时，该组合物显著提高皮肤吸收的速度和程度，并赋予患者快速和完全缓解疼痛的感觉。
文档编号A61K9/107GK102186470SQ200980140656
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月15日 优先权日2008年10月16日
发明者J·H·张, E·J·莱西卡 申请人:诺瓦提斯公司
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