提取强心苷的方法和组合物的制作方法
专利名称：提取强心苷的方法和组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及从生物来源，特别是从美容和医药应用的植物物质提取材料的方法。
背景技术：
生物来源很早就为医药和化妆品提供基础。大部分这样的来源就是植物最初本身的样子。然而，通常期望从植物提取材料，例如当期望的材料仅构成给定植物的小比例时， 或者当所述材料在其他不期望的成分存在下发生时。
糖苷是从植物来源提取的一类重要的化合物。例如，强心苷是糖基化类固醇，即偶联至碳水化合物部分的类固醇。强心苷的实例包括用于制备诸如地高辛和洋地黄毒苷的药物的那些强心苷。一类重要的糖苷来自夹竹桃属(Nerium)，其包括诸如白花夹竹桃(Nerium indicum)、红花夹竹桃(Nerium odorum)和欧洲夹竹桃(Nerium oleander)的种类,其中最后一种是原产于亚洲和地中海沿海地区现在还在美国的部分地区发现的夹竹桃植物。各种夹竹桃种类提供了诸如夹竹桃苷的糖苷，其具有广泛的医药用途。
从欧洲夹竹桃提取强心苷通过允许给予已知效力和纯度的组合物促进了它们的临床使用。以前提取这些糖苷的方法使用热水，这如美国专利5，135，745号和6，565，897号以及美国专利公开20060188585号所述，这些专利和公开中的每个都通过引用整体并入本文。然而，夹竹桃苷由于大亲脂类固醇部分而具有较差的水溶性，这限制了水提取的效率。 而且，植物通常具有蜡状角质层围绕在它们的外表面以减少脱水。这种蜡状角质层不仅限制水从植物排出，还限制水从外部进入植物，因而进一步妨碍期望的强心苷的有效水提取。 此外，期望的强心苷在长期暴露于热水时可能水解或分解。
这些问题的一解决方案是不用纯水而是用水与诸如甲醇或乙醇的水可溶混的醇的混合物来进行提取，这如美国专利公开200701M573号所述，该公开通过引用整体并入本文。水性醇的使用在某种程度上增加提取溶剂向植物内部的渗透以及强心苷的溶解性。 最近，美国专利7，402，325号描述了使用超临界(X)2从粉末状夹竹桃叶以较高产率提取期望的产物，该专利通过引用整体并入。使用超临界CO2提取必须使用高压装置(高于约100 个大气压)，并伴随所有附带的危险。
因此，亟需更有效地从诸如夹竹桃属(Nerium)的各种植物种类提取夹竹桃苷和其他强心苷而不使用过度的热或高压装置的方法。
发明概述 本发明提供了通过使用诸如源自芦荟(Aloe vera)的芦荟从诸如夹竹桃种类的含有强心苷的植物种类提取强心苷的方法。本发明还提供了得自这样的提取的组合物。
具体而言，本发明提供了提取源自含有强心苷的植物种类的植物材料的方法，所述植物种类例如源自夹竹桃属的种类，所述方法包括在芦荟粘液中搅拌植物材料并将提取物与任何剩余的固体材料分离。
提取方法任选地包括将溶液加热到约40°C至约100°C，任选地包括使用提取助剂，例如醇、酮和酯。
本发明的实施方案提供了提取强心苷的方法，所述方法包括将强心苷植物种类与芦荟在形成提取混合物的所选条件下混合。
本发明的实施方案还提供了在从强心苷植物种类提取强心苷的所选条件下条件处理提取混合物，以形成条件提取混合物，其中所述条件提取混合物包含残留的强心苷植物种类和强心苷芦荟混合物。
本发明的实施方案还提供了将至少一部分强心苷芦荟混合物与残留的强心苷植物种类分离，以形成强心苷芦荟提取物，其中所述强心苷芦荟提取物包含从强心苷植物种类提取的强心苷，并且所述强心苷芦荟提取物基本上不含所述残留的强心苷植物种类。
在一些实施方案中，强心苷植物种类属于选自夹竹桃科(Apocynaceae)、十字花科(Brassicaceae)、车前草科(Plantaginaceae)、假叶树科(Ruscaceae)或风信子科 (Hyacinthaceae)的禾斗。
在一些实施方案中，强心苷植物属于白花夹竹桃(Nerium indicuim)种或欧洲夹竹桃种类。
在一些实施方案中，条件处理包括将提取混合物加热到约40°C至约100°C的温度以形成条件提取混合物。
在一些实施方案中，条件处理包括将提取混合物加热约1小时至约10小时的加热时间。
在一些实施方案中，分离包括将条件提取混合物进行选自过滤、离心和滗析的分离方法。
在一些实施方案中，基于提取混合物的总重，提取混合物包含的强心苷植物种类的量为约1重量份至约50重量份，并且芦荟的量为约1重量份至约100重量份。
在一些实施方案中，提取混合物包含选自醇、酮和酯的助剂。
本发明的实施方案提供了强心苷芦荟组合物，其包含芦荟和至少一种强心苷。
在一些实施方案中，强心苷是来自强心苷植物种类的强心苷芦荟提取物。
在一些实施方案中，强心苷芦荟组合物为强心苷芦荟提取物，其中强心苷植物种类为欧洲夹竹桃。
本发明的实施方案提供了药物组合物，其包含芦荟、至少一种强心苷和药学可接受的载体。本发明的另一实施方案提供了美容组合物，其包含芦荟、至少一种强心苷和皮肤试剂(dermal agent) 0 在某些实施方案中，提供了治疗方法，该方法包括鉴定患有皮肤疾病状况的个体， 并向所述个体的皮肤施用有效量的药物组合物以治疗所述皮肤疾病状况，所述药物组合物包含芦荟和至少一种强心苷。
在某些实施方案中，皮肤疾病状况选自脓肿、痤疮、光线性角化病、老年斑、肝斑、 烧伤、晒伤、热灼伤、放射性烧伤、冷疮、鸡眼、湿疹、银屑病、癣、疥疮、皮肤癌、基底皮肤癌、 鳞状皮肤癌、黑素瘤皮肤癌、皮赘和疣。
下文更详细地描述本发明的这些和其他实施方案。
发明详述 本发明的实施方案提供了提取强心苷的方法，该方法包括将强心苷植物种类与芦荟在形成提取混合物的所选条件下混合。
强心苷植物种类的实例包括夹竹桃科(夹竹桃)，特别是夹竹桃属、羊角拗属(Strophanthus)、茶叶花属(Apocynum)、黄花夹竹1 属(Thevetia)和长春花属 (Catharanthus)的那些植物种类；十字花科，特别是桂竹香属(Cheiranthus)的那些植物种类；车前草科，特别是洋地黄属(Digitalis)的那些植物种类；假叶树科，特别是铃兰属 (Convallaria)的那些植物种类；以及风信子科特别是海葱属⑴rginea)的那些植物种类。
具体的强心苷植物种类的实例包括欧洲夹竹桃、黄花夹竹桃(Thevetia nerifolia)、毛地黄(Digitalis purpurea)、毛花洋地黄(Digitalis lanate)、铃兰 (Convallaria majalis)、海葱(Urginea maritime)、印度海葱(Urginea indica)、方宠花羊角 (Strophanthus gratus)、￡口第安) (Apocynum carmabinum)、牛圭tt香(Cheiranthus cheiri)。
术语“芦荟”指原产于非洲的植物属，并包括约400种，包括木立芦荟(Aloe arborescens)、珍珠戸菩(Aloe aristata)、二歧戸菩(Aloe dichotoma)、Aloe nyeriensis、Aloe varvegata、Aloe wildii 禾口库拉索戸菩(Aloe barbadensis miller)。
在一些实施方案中，形成提取混合物的所选条件包括将芦荟与强心苷植物种类的叶和茎混合，所述强心苷植物种类的叶和茎任选地切割成片、研磨或粉碎以促进提取。
在一些实施方案中，基于提取混合物的总重，提取混合物包含的强心苷植物种类的量为约1重量份至约50重量份，并且芦荟的量为约1重量份至约100重量份。
本发明的实施方案还提供了在从强心苷植物种类提取强心苷的所选条件下条件处理提取混合物以形成条件提取混合物，其中所述条件提取混合物包含残留的强心苷植物种类和强心苷芦荟混合物。
在从强心苷植物种类提取强心苷的所选条件下条件处理提取混合物的实例包括加热提取混合物，搅拌提取混合物以及在搅拌的同时加热提取混合物。
在一些实施方案中，在从强心苷植物种类提取强心苷的所选条件下条件处理提取混合物包括将提取混合物加热到约40°C至约100°C的温度，以形成条件提取混合物。
在一些实施方案中，在从强心苷植物种类提取强心苷的所选条件下条件处理提取混合物包括将提取混合物加热约1小时至约10小时以形成条件提取混合物。
在一些实施方案中，条件提取混合物包含混合物，其中将来自强心苷植物种类的一部分强心苷提取至存在于该混合物中的芦荟中。因此，条件处理的结果是形成条件提取混合物，其含有残留的强心苷植物种类；以及强心苷芦荟混合物，其含有芦荟和从强心苷植物种类提取至芦荟中的强心苷。
本发明的实施方案还提供了将至少一部分强心苷芦荟混合物与残留的强心苷植物种类分离以形成强心苷芦荟提取物。
本领域技术人员应当理解，强心苷芦荟提取物除了强心苷以外可以含有由芦荟从强心苷植物种类提取的其他组分，例如多糖。
将至少一部分强心苷芦荟混合物与残留的强心苷植物种类分离的实例包括过滤、分离和滗析。
在一些实施方案中，强心苷芦荟提取物包含从强心苷植物种类提取的强心苷。
在一些实施方案中，强心苷提取物基本上不含残留的强心苷植物种类。
在一些实施方案中，提取混合物包含选自醇、酮和酯的助剂。
本发明的另一实施方案提供了强心苷芦荟组合物，其包含芦荟和至少一种强心苷。
在一些实施方案中，强心苷是来自强心苷植物种类的强心苷芦荟提取物。
在一些实施方案中，强心苷芦荟组合物是强心苷芦荟提取物，其中强心苷植物种类是欧洲夹竹桃。
本发明的实施方案提供了药物组合物，其包含含有芦荟的强心苷芦荟组合物、至少一种强心苷和药学可接受的载体。药学可接受的载体的实例包括皮肤试剂以及制药领域技术人员已知的载体，供包括于口服给药形式例如片剂、胶囊和舌下组合物中。
皮肤试剂的实例包括美容组合物和配制它们的领域的技术人员已知各种成分，例如油性软膏、水性软膏、乳膏、洗剂(如美容洗剂、脸部洗剂)、乳剂、美容涂敷剂(pack)、肥皂、洗脸液、美容用品(makeup)(身体美容用品、脸部美容用品)以及它们的组合。
本发明的实施方案提供了药物组合物，其包含来自强心苷植物种类的强心苷芦荟提取物和皮肤试剂。
在某些实施方案中，提供了治疗方法，该方法包括鉴定患有皮肤疾病状况的个体， 并向个体的皮肤施用有效量的药物组合物(例如，包含芦荟和至少一种强心苷)，由此治疗该皮肤疾病状况。在本发明中，皮肤疾病状况的治疗不必需要暗示医疗治疗，因此例如可以包括提供通常与诸如舒缓、软化或湿润皮肤和/毛发的化妆品的施用有关的益处。
本发明的实施方案提供了包含芦荟和至少一种强心苷的强心苷芦荟组合物在制备用于治疗皮肤疾病状况的药物中的用途。
“皮肤疾病状况”的实例包括脓肿、皮肤干燥、皮肤日光损伤、皮肤老化、痤疮、光线性角化病、老年斑、肝斑、烧伤、晒伤、热灼伤、放射性烧伤、冷疮、鸡眼、湿疹、银屑病、癣、疥疮、皮肤癌、基底皮肤癌、鳞状皮肤癌、黑素瘤皮肤癌、皮赘和/或疣。
本发明的实施方案提供了从源自含有强心苷的植物种类的材料提取化合物，特别地包括有医药价值的糖苷的方法。含有强心苷的植物种类发现于夹竹桃科(夹竹桃)， 特别是夹竹桃属、羊角拗属、茶叶花属、黄花夹竹桃属和长春花属；十字花科，特别是桂竹香属；车前草科，特别是洋地黄属；假叶树科，特别是铃兰属；以及风信子科，特别是海葱属。
具体的种类包括欧洲夹竹桃、黄花夹竹桃、毛地黄、毛花洋地黄、铃兰、海葱、印度海葱、旋花羊角拗、印第安麻、桂竹香。在优选的实施方案中，材料源自欧洲夹竹桃，其是著名的夹竹桃植物。
本发明人已经发现，使用芦荟粘液增强从诸如上文所引用的那些植物种类的含有强心苷的植物种类提取医药上可用的提取物的提取效率。术语“芦荟”指原产与非洲的植物属，其包括约400种，包括木立芦荟、珍珠芦荟、二歧芦荟、Aloe nyeriensis、Aloe varvegata.Aloe wildii和库拉索芦荟，而“粘液”指从它们的叶中获得的粘液状凝胶。
在使用中，源自诸如库拉索芦荟的芦荟种类的粘液通过本领域技术人员已知的方法获得。例如美国专利4，957，907号详细地描述了一种提取芦荟植物材料的方法，该专利通过引用并入本文。
然后将芦荟与植物材料以提取强心苷的所选方式混合。例如，然后将获得自芦荟植物的粘液与来自诸如欧洲夹竹桃的夹竹桃种类的植物材料以约1-100重量份的芦荟比1 重量份夹竹桃的比例混合，优选5-20重量份的芦荟比1重量份的夹竹桃，并且最优选约9 重量份的芦荟比1重量份的夹竹桃，尽管精确的比率不是关键的。植物材料可以包括叶和茎，其任选地切割成片、研磨或粉碎以促进提取。若需要，可以将植物材料在提取前干燥，并且可以粉碎以增加表面积。
在一实施方案中，将容器在搅拌的同时加热到约40°C至约100°C，持续约1至10 小时，但是时间不是关键的。实现期望的提取程度的时间可以由本领域技术人员容易地确定。类似地，搅拌可以通过震动、漩涡、超声或其他方法完成，其选择不是关键的。
在优选的实施方案中，将容器在搅拌的同时加热至约80°C，持续约5小时。然后将容器冷却到室温，并通过合适的方法将固体与提取物分离，所述方法例如沉淀、过滤、滗析、 筛选或离心或者这些分离方法的一些组合。
若需要，可以将所得的洗脱物通过1微米筛过滤，然后任选地通过带有直径为约 0. 5至1微米开孔的筛进行过滤。
在一实施方案中，通过以下方法进行提取将来自诸如欧洲夹竹桃的含有强心苷的植物种类的材料浸入含有含芦荟的提取溶液的容器中。植物材料可以包括叶和茎，其任选地切割成片以促进提取。若需要，可以将植物材料在提取前干燥，并且还可以任选地粉碎以增加表面积。
类似地，提取可以在高于溶液的凝固点的任何温度进行。在一实施方案中，提取在室温下进行，但是若需要，可以使用升高的温度，因为温度不是关键的。
此外，若需要，可以向溶液添加提取助剂。此类助剂可以是有机醇、醚、酮或酯。实例包括甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇、甲氧乙醇、2- 丁氧乙醇、二乙醚、丙酮、丁酮和乙酸乙酯以及这些溶剂的混合物。
提取进行到期望的程度后，可以通过包括过滤、离心和滗析在内的各种方法将提取物与剩余的植物材料分离，以产生基于芦荟的提取物，所有的方法是本领域已知的。
所得的基于芦荟的提取物可以制备为医药用途，或者若需要可以进一步处理，例如通过蒸发某些溶液，这在大气压或减压下进行，并且在室温或升高的温度下进行。可选地，若需要，可以将提取组合物冷冻干燥或喷雾干燥，或者进行液-液提取。
术语“药物组合物”指上文所述的强心苷芦荟提取物与诸如稀释剂或载体的其他化学组分的混合物，药物组合物促进芦荟提取物向有机体的施用或给药。给予化合物的多种技术是本领域现有的，包括但不限于口服、注射、气雾、肠胃外以及局部施用或给药。本文所用的术语“药物组合物”包括美容组合物和营养组合物，其并非意图用于治疗特定疾病或疾病状况，因此术语“药物”在本发明中不必暗示所述组合物含有使得该组合物用作药物的量或类型的强心苷芦荟提取物。
术语“载体”指促进化合物并入细胞或组织的化合物。例如，二甲亚砜是常用的载体，因为其促进许多有机化合物吸收入有机体的细胞或组织。
术语“稀释剂”指稀释于水中的化学化合物，其溶解芦荟提取物以及稳定生物学活性形式。溶于缓冲溶液的盐在本领域中用作稀释剂。一种常用的缓冲溶液是磷酸缓冲盐水，因为其模拟人血液的盐条件。由于缓冲盐可以在低浓度下控制溶液的PH值，所以缓冲的稀释剂几乎不改变化合物的生物学活性。
术语“生理可接受”限定了不破坏芦荟提取物的生物学活性和性质的载体或稀释剂。
可以将本文所述的药物组合物自身或者以药物组合物的形式给予人类患者，或者在这样的药物组合物中，它们与其他活性成分混合，如在联合疗法中，或者与合适的载体或赋形剂混合。配制和给予本发明化合物的技术可以见于“Remington' s Pharmaceutical Sciences，，Mack Publishing Co. , Easton, PA,18th edition,1990。
合适的施用和/或给药途径可以例如包括局部(如以美容组合物或护发组合物的形式)、口服、舌下、直肠、透粘膜或肠给药；肠胃外递送，包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内或眼内注射。
本文所述的药物组合物可以以自身已知的方式制备，例如通过常规混合、溶解、颗粒化、制糖丸(dragee-making)、淘洗、乳化、包封、截留(entrapping)或压片加工。
因此，本发明所用的药物组合物可以利用一种或多种生理可接受的载体，以常规方式配制，该生理可接受的载体包含促进活性化合物加工为药学可以使用的制剂的赋形剂和辅助剂。合适的制剂取决于预期的用途(如美容相对于疾病或疾病状况的治疗)和所选的施用或给药途径。可以使用任何公知的技术、载体和赋形剂，这是合适的，并且是本领域已知的，例如在上文的Remington' s Pharmaceutical Sciences 中。
对于注射，芦荟提取物可以配制在水溶液中，优选配制在生理相容的缓冲液中，例如汉克氏溶液(Hanks's solution)、林格溶液(Ringer's solution)或生理缓冲盐水。对于透粘膜给药，在制剂中使用适合于待穿透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂在本领域通常是已知的。
对于口服给药，芦荟提取物可以通过与本领域已知的药学可接受载体组合来容易地制备。对于要治疗患者的口服摄入，这样的载体能使芦荟提取物配制为片剂、丸剂、舌下组合物、糖丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆、混悬液等。口服使用的药物制剂可以通过将一种或多种固体赋形剂与本文所述的芦荟提取物混合获得，若需要，在添加合适的助剂后，任选地将所得的混合物研磨并加工颗粒混合物，以获得片剂或糖丸核(dragee core)。合适的赋形剂特别是填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。若需要，可以添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如藻酸钠。
糖丸核通常提供有合适的包衣。对于该目的，可以使用浓缩糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖丸包衣添加染料或颜料，以用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊(push-fit capsule) 以及由明胶和诸如甘油或山梨醇的增塑剂制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可以含有与下列物质混合的芦荟提取物填充剂，如乳糖；结合剂，如淀粉；和/或润滑剂，如滑石或硬脂酸镁；以及任选的稳定剂。在软胶囊中，芦荟提取物可以溶于或悬浮于合适的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可以添加稳定剂。所有用于口服给药的制剂应当为适合于此类给药的剂量。
对于颊给药(buccal administration)，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂形式。
可选地，活性成分可以为粉末形式以用于在使用前用合适的媒介物构建，如惰性无热原水。
用于疏水芦荟提取物的药学载体的实例为共溶剂系统，其包含苯甲醇、非极性表面活性剂、水可溶混有机聚合物以及水相。所用的常见共溶剂系统为VPD共溶剂系统，其是 3% w/v苯甲醇、8% w/v非极性表面活性剂Polysorbate 80 和65% w/v聚乙二醇300的溶液，并且在无水乙醇中补充至体积。通常，共溶剂系统的比例可以变化很大而不破坏其溶解性和毒性特征。此外，共溶剂系统组分的性质可以变化例如可以使用其他低毒性非极性表面活性剂来代替P0LYS0RBATE 80 ；聚乙二醇的分数大小可以变化；其他生物相容聚合物可以代替聚乙二醇，如聚乙烯吡咯烷酮；以及其他糖或多糖可以代替葡萄糖。
可选地，可以使用疏水芦荟提取物的其他递送系统。脂质体和乳剂是疏水药物的递送媒介物或载体的公知实例。可以使用诸如二甲亚砜的某些有机溶剂，尽管通常以更高毒性的为代价。另外，可以利用缓释系统递送芦荟提取物。已经建立了各种缓释材料并且是本领域技术人员已知的。取决于它们的化学特性，缓释胶囊可以将芦荟提取物的释放延长数小时，高达几周。
适合使用的药物组合物包括这样的组合物，其中所含有的芦荟提取物的量有效地实现其预定目的。更具体而言，治疗有效量表示有效地预防、缓解或改善疾病的症状或延长治疗的个体的存活的芦荟提取物的量。治疗有效量的确定在本领域技术人员的能力范围之内，特别是根据本文所提供的详细公开。
提取物制剂、药物组合物的给药途径和剂量可以由个体医师根据患者的疾病状况来选择(参见 Fingl et al. 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics (疗法的药理学基础)”，Ch. Ip. 1)。通常，给予患者的剂量范围可以为约0. 5-1000mg/kg患者体重。根据患者需要，剂量可以是单剂量或一天或更多天内给予的一系列两个或更多个剂量。 注意，对于本公开所提到的基于水和(X)2的植物提取物，已经建立了至少某些疾病状况治疗的人类剂量。因此，在大部分情况下，可以使用芦荟提取物的相同剂量，或者建立的人类剂量的约0. -500%、更优选约25% -250%。当未建立人剂量时，如通过动物中毒性研究和效力研究所量化的，合适的人类剂量可以根据ED5tl或ID5tl值推断，或者根据源自体外或体内研究的其他合适值推断。
给予的芦荟提取物的量通常取决于治疗的个体、个体的体重、痛苦的严重性、给药的方式以及开药医师的判断。
实施例 实施例1 如下制备提取混合物将包含欧洲夹竹桃的强心苷植物种类的干燥的叶和茎 (IOOg)磨成细粉，称重，装入玻璃容器并与库拉索芦荟叶汁液组成的芦荟(900g)混合， 该芦荟已经加工成液体，其最大蒽醌(芦荟素和/或芦荟大黄素)含量为lppm、pH值为3. 7-4. 1，并且含有0. 1 %的山梨酸钾。
将提取混合物搅拌至均勻，并将带有提取混合物的容器置于温度可控的水浴内， 并且水浴中的水水平保持在容器中提取混合物水平的60%-80%o将水浴加热至80-85°C， 并在该温度下保持5小时，不进行搅拌。然后将条件提取混合物覆盖并冷却。
条件提取混合物冷却后，将一部分强心苷芦荟混合物与残留的强心苷植物种类按如下分离将条件提取混合物顶部的强心苷芦荟混合物滗析。然后将强心苷芦荟混合物与残留的强心苷植物种类通过应变(straining)分离。然后将强心苷芦荟提取物液体合并， 并搅拌至均勻。
然后将均勻的强心苷芦荟提取物通过约1微米孔隙度的介质进行过滤，然后通过 0. 5-1. 0微米孔隙度的介质进行第二过滤，并且将所得的强心苷芦荟提取物(基本上不含残留的强心苷植物种类)在室温下保存于密封玻璃容器中。
实施例2 药物组合物按如下制备将如实施例1制备的强心苷芦荟提取物(基本上不含残留的强心苷植物种类)与皮肤试剂以4重量份的强心苷芦荟提取物比1重量份的皮肤试剂的比例组合，以上比例基于药物组合物的总重。皮肤试剂含有甘油、二甲基砜、籼稻(Oryzo &itiva)(米糠)油、蓖麻(Ricinus Communis)(蓖麻(Castor))油、硬脂酸甘油酯、苯乙烯 /丙烯酸酯共聚物、PEG-100硬脂酸酯、十六烷醇、二甲聚硅氧烷、卡波姆、辛乙二醇、甘油、 辛酸甘油酯、苯丙醇、对羟基苯甲酸甲酯、生育酚(维生素E)和香料。
实施例3 个体鉴定为患有老年斑/肝斑。将每个个体的病斑颜色在4级颜色范围上确定 黑、深棕、浅棕、与周围颜色相同(老年斑不再可见)。14个个体使用如实施例2所述制备的药物组合物，以点样治疗它们的老年斑/肝斑。6个个体使用含有用热水欧洲夹竹桃提取物制备的乳膏的药物组合物来治疗它们的老年斑/肝斑。
治疗后，根据如下范围测量结果完全治愈(老年斑完全消失)、良好(病斑颜色3 级减少)、部分(病斑颜色2级减少)或者较差(病斑颜色1级减少或无改变)。
在14个使用如实施例2所述制备的药物组合物的个体中，7个个体或50%的个体报道了病斑的完全愈合或3级减少。在6个使用含有用热水提取物制备的乳膏的药物组合物的个体中，4个个体或67%的个体报道了病斑的完全治愈或3级减少。
实施例4 个体鉴定为患有痤疮。当13个个体使用如实施例2所述制备的药物组合物治疗痤疮时，9个个体或7%的个体发现该产品和I^roactive Renewing Cleanser—样好或比其更好，Proactive Renewing Cleanser已知为患有痤疮的人使用的脸部清洁剂，并且可以从 Guthy-Renker，LLC 商购获得。
实施例5 个体鉴定为患有晒伤。当16个个体使用如实施例2所述制备的药物组合物时， 13个个体或85%的个体发现该产品与商购可获得的晒伤产品(含茶树油的AloeVera' s After Sun Body Lotion) 一样好或比其更好。
实施例6 药物组合物按如下制备将如实施例1所述的强心苷芦荟提取物(基本上不含残留的强心苷植物种类)以实施例2所述的方式与皮肤试剂混合。皮肤试剂包含L-赖氨酸、 苯乙烯/丙烯酸酯共聚物、甘油、籼稻(米糠)油、甘油硬脂酸酯、十六烷醇、二甲聚硅氧烷、 卡波姆、C14-22醇和C12-20烷基葡糖苷、洋橄榄(Olea Europaea)(橄榄)叶提取物、辛乙二醇、甘油、辛酸甘油酯、苯丙醇、对羟基苯甲酸甲酯、抗坏血酸、柠檬酸、乳酸、甘油、水、丁香(Eugenia Caryophyllus) (丁香(Clove))花油禾口t章脑。
实施例7 个体鉴定为患有冷疮。当19个患有冷疮的个体施用如实施例6所述制备的药物组合物时，如下的结果值得注意 14个以前使用其他冷疮治疗的个体中，4个个体或的个体发现其效果和以前的治疗相当，并且8个个体或57 %的个体发现其效果比以前所用的产品更好。
当19个患有冷疮的个体施用所述药物组合物时，12个个体或63%的个体发现与以前的产品经验相比所述药物组合物减少冷疮的出现/红肿。
本领域技术人员应当理解可以进行许多和各种变化而不偏离本发明的精神。因此，应当清楚地理解，本文所述的本发明的各种实施方案仅是示例性的而不是意图限制本发明的范围。
权利要求
1.提取强心苷的方法，包括将强心苷植物种类与芦荟在形成提取混合物的所选条件下混合；在从所述强心苷植物种类提取强心苷的所选条件下条件处理所述提取混合物，由此形成条件提取混合物，其中所述条件处理混合物包含残留的强心苷植物种类和强心苷芦荟混合物；将至少一部分所述强心苷芦荟混合物与所述残留的强心苷植物种类分离，由此形成强心苷芦荟提取物，其中所述强心苷芦荟提取物包含提取自所述强心苷植物种类的强心苷；并且其中所述强心苷芦荟提取物基本上不含所述残留的强心苷植物种类。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述强心苷植物种类属于选自夹竹桃科 (Apocynaceae)、十字花禾斗(Brassicaceae)、车前草禾斗(Plantaginaceae)、假叶树禾斗 (Ruscaceae)或风信子禾斗(Hyacinthaceae)的禾斗。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述强心苷植物属于白花夹竹桃(Nerium indicium)或欧洲夹竹桃(Nerium oleander)种类。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述条件处理包括将所述提取混合物加热到约40°C至约100°C的温度，以形成所述条件提取混合物。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述条件处理包括将所述提取混合物加热约1小时至约10小时的加热时间。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述分离包括将所述条件提取混合物进行选自过滤、离心和滗析的分离方法。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述提取混合物包含的所述强心苷植物种类的量为约1重量份至约50重量份，所述芦荟的量为约1重量份至约100重量份。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述提取混合物包含选自醇、酮和酯的助剂。
9.强心苷芦荟组合物，其包含芦荟和至少一种强心苷。
10.如权利要求9所述的强心苷芦荟组合物，其中所述强心苷为来自强心苷植物种类的强心苷芦荟提取物。
11.如权利要求10所述的强心苷芦荟组合物，其中所述强心苷植物种类为欧洲夹竹桃 (Nerium oleander)。
12.药物组合物，其包含权利要求9-11中任一项所述的强心苷芦荟组合物和药学可接受的载体。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其为丸剂或舌下组合物的形式。
14.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述药学可接受的载体包括皮肤试剂。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其为美容组合物的形式。
16.治疗方法，包括鉴定患有皮肤疾病状况的个体；和向所述个体的皮肤施用有效量的权利要求9-11中任一项所述的强心苷芦荟组合物或者权利要求12或14所述的药物组合物，由此治疗所述皮肤疾病状况。
17.权利要求16所述的方法，其中所述皮肤疾病状况选自脓肿、皮肤干燥、皮肤日光损伤、皮肤老化、痤疮、光线性角化病、老年斑、肝斑、烧伤、晒伤、热灼伤、放射性烧伤、冷疮、鸡眼、湿疹、银屑病、癣、疥疮、皮肤癌、基底皮肤癌、鳞状皮肤癌、黑素瘤皮肤癌、皮赘和疣。
18.施用化妆品的方法，包括鉴定需要施用化妆品的个体；和向所述个体的皮肤施用美容有效量的权利要求15所述的美容组合物。
19.权利要求12-14中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗皮肤疾病状况的药物中的用途。
20.如权利要求19所述的用途，其中所述皮肤疾病状况选自脓肿、皮肤干燥、皮肤日光损伤、皮肤老化、痤疮、光线性角化病、老年斑、肝斑、烧伤、晒伤、热灼伤、放射性烧伤、冷疮、 鸡眼、湿疹、银屑病、癣、疥疮、皮肤癌、基底皮肤癌、鳞状皮肤癌、黑素瘤皮肤癌、皮赘和疣。
全文摘要
本发明涉及通过使用芦荟从诸如欧洲夹竹桃的含有强心苷的植物材料提取强心苷的方法。本发明还提供了得自此类提取的组合物、药物组合物、美容组合物以及治疗皮肤疾病状况的方法。
文档编号A61K36/886GK102186487SQ200980140777
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月13日 优先权日2008年10月14日
发明者唐纳德·思莫斯尔斯 申请人:奈瑞姆生物技术公司
技术领域：
本发明涉及从生物来源，特别是从美容和医药应用的植物物质提取材料的方法。
背景技术：
生物来源很早就为医药和化妆品提供基础。大部分这样的来源就是植物最初本身的样子。然而，通常期望从植物提取材料，例如当期望的材料仅构成给定植物的小比例时， 或者当所述材料在其他不期望的成分存在下发生时。
糖苷是从植物来源提取的一类重要的化合物。例如，强心苷是糖基化类固醇，即偶联至碳水化合物部分的类固醇。强心苷的实例包括用于制备诸如地高辛和洋地黄毒苷的药物的那些强心苷。一类重要的糖苷来自夹竹桃属(Nerium)，其包括诸如白花夹竹桃(Nerium indicum)、红花夹竹桃(Nerium odorum)和欧洲夹竹桃(Nerium oleander)的种类,其中最后一种是原产于亚洲和地中海沿海地区现在还在美国的部分地区发现的夹竹桃植物。各种夹竹桃种类提供了诸如夹竹桃苷的糖苷，其具有广泛的医药用途。
从欧洲夹竹桃提取强心苷通过允许给予已知效力和纯度的组合物促进了它们的临床使用。以前提取这些糖苷的方法使用热水，这如美国专利5，135，745号和6，565，897号以及美国专利公开20060188585号所述，这些专利和公开中的每个都通过引用整体并入本文。然而，夹竹桃苷由于大亲脂类固醇部分而具有较差的水溶性，这限制了水提取的效率。 而且，植物通常具有蜡状角质层围绕在它们的外表面以减少脱水。这种蜡状角质层不仅限制水从植物排出，还限制水从外部进入植物，因而进一步妨碍期望的强心苷的有效水提取。 此外，期望的强心苷在长期暴露于热水时可能水解或分解。
这些问题的一解决方案是不用纯水而是用水与诸如甲醇或乙醇的水可溶混的醇的混合物来进行提取，这如美国专利公开200701M573号所述，该公开通过引用整体并入本文。水性醇的使用在某种程度上增加提取溶剂向植物内部的渗透以及强心苷的溶解性。 最近，美国专利7，402，325号描述了使用超临界(X)2从粉末状夹竹桃叶以较高产率提取期望的产物，该专利通过引用整体并入。使用超临界CO2提取必须使用高压装置(高于约100 个大气压)，并伴随所有附带的危险。
因此，亟需更有效地从诸如夹竹桃属(Nerium)的各种植物种类提取夹竹桃苷和其他强心苷而不使用过度的热或高压装置的方法。
发明概述 本发明提供了通过使用诸如源自芦荟(Aloe vera)的芦荟从诸如夹竹桃种类的含有强心苷的植物种类提取强心苷的方法。本发明还提供了得自这样的提取的组合物。
具体而言，本发明提供了提取源自含有强心苷的植物种类的植物材料的方法，所述植物种类例如源自夹竹桃属的种类，所述方法包括在芦荟粘液中搅拌植物材料并将提取物与任何剩余的固体材料分离。
提取方法任选地包括将溶液加热到约40°C至约100°C，任选地包括使用提取助剂，例如醇、酮和酯。
本发明的实施方案提供了提取强心苷的方法，所述方法包括将强心苷植物种类与芦荟在形成提取混合物的所选条件下混合。
本发明的实施方案还提供了在从强心苷植物种类提取强心苷的所选条件下条件处理提取混合物，以形成条件提取混合物，其中所述条件提取混合物包含残留的强心苷植物种类和强心苷芦荟混合物。
本发明的实施方案还提供了将至少一部分强心苷芦荟混合物与残留的强心苷植物种类分离，以形成强心苷芦荟提取物，其中所述强心苷芦荟提取物包含从强心苷植物种类提取的强心苷，并且所述强心苷芦荟提取物基本上不含所述残留的强心苷植物种类。
在一些实施方案中，强心苷植物种类属于选自夹竹桃科(Apocynaceae)、十字花科(Brassicaceae)、车前草科(Plantaginaceae)、假叶树科(Ruscaceae)或风信子科 (Hyacinthaceae)的禾斗。
在一些实施方案中，强心苷植物属于白花夹竹桃(Nerium indicuim)种或欧洲夹竹桃种类。
在一些实施方案中，条件处理包括将提取混合物加热到约40°C至约100°C的温度以形成条件提取混合物。
在一些实施方案中，条件处理包括将提取混合物加热约1小时至约10小时的加热时间。
在一些实施方案中，分离包括将条件提取混合物进行选自过滤、离心和滗析的分离方法。
在一些实施方案中，基于提取混合物的总重，提取混合物包含的强心苷植物种类的量为约1重量份至约50重量份，并且芦荟的量为约1重量份至约100重量份。
在一些实施方案中，提取混合物包含选自醇、酮和酯的助剂。
本发明的实施方案提供了强心苷芦荟组合物，其包含芦荟和至少一种强心苷。
在一些实施方案中，强心苷是来自强心苷植物种类的强心苷芦荟提取物。
在一些实施方案中，强心苷芦荟组合物为强心苷芦荟提取物，其中强心苷植物种类为欧洲夹竹桃。
本发明的实施方案提供了药物组合物，其包含芦荟、至少一种强心苷和药学可接受的载体。本发明的另一实施方案提供了美容组合物，其包含芦荟、至少一种强心苷和皮肤试剂(dermal agent) 0 在某些实施方案中，提供了治疗方法，该方法包括鉴定患有皮肤疾病状况的个体， 并向所述个体的皮肤施用有效量的药物组合物以治疗所述皮肤疾病状况，所述药物组合物包含芦荟和至少一种强心苷。
在某些实施方案中，皮肤疾病状况选自脓肿、痤疮、光线性角化病、老年斑、肝斑、 烧伤、晒伤、热灼伤、放射性烧伤、冷疮、鸡眼、湿疹、银屑病、癣、疥疮、皮肤癌、基底皮肤癌、 鳞状皮肤癌、黑素瘤皮肤癌、皮赘和疣。
下文更详细地描述本发明的这些和其他实施方案。
发明详述 本发明的实施方案提供了提取强心苷的方法，该方法包括将强心苷植物种类与芦荟在形成提取混合物的所选条件下混合。
强心苷植物种类的实例包括夹竹桃科(夹竹桃)，特别是夹竹桃属、羊角拗属(Strophanthus)、茶叶花属(Apocynum)、黄花夹竹1 属(Thevetia)和长春花属 (Catharanthus)的那些植物种类；十字花科，特别是桂竹香属(Cheiranthus)的那些植物种类；车前草科，特别是洋地黄属(Digitalis)的那些植物种类；假叶树科，特别是铃兰属 (Convallaria)的那些植物种类；以及风信子科特别是海葱属⑴rginea)的那些植物种类。
具体的强心苷植物种类的实例包括欧洲夹竹桃、黄花夹竹桃(Thevetia nerifolia)、毛地黄(Digitalis purpurea)、毛花洋地黄(Digitalis lanate)、铃兰 (Convallaria majalis)、海葱(Urginea maritime)、印度海葱(Urginea indica)、方宠花羊角 (Strophanthus gratus)、￡口第安) (Apocynum carmabinum)、牛圭tt香(Cheiranthus cheiri)。
术语“芦荟”指原产于非洲的植物属，并包括约400种，包括木立芦荟(Aloe arborescens)、珍珠戸菩(Aloe aristata)、二歧戸菩(Aloe dichotoma)、Aloe nyeriensis、Aloe varvegata、Aloe wildii 禾口库拉索戸菩(Aloe barbadensis miller)。
在一些实施方案中，形成提取混合物的所选条件包括将芦荟与强心苷植物种类的叶和茎混合，所述强心苷植物种类的叶和茎任选地切割成片、研磨或粉碎以促进提取。
在一些实施方案中，基于提取混合物的总重，提取混合物包含的强心苷植物种类的量为约1重量份至约50重量份，并且芦荟的量为约1重量份至约100重量份。
本发明的实施方案还提供了在从强心苷植物种类提取强心苷的所选条件下条件处理提取混合物以形成条件提取混合物，其中所述条件提取混合物包含残留的强心苷植物种类和强心苷芦荟混合物。
在从强心苷植物种类提取强心苷的所选条件下条件处理提取混合物的实例包括加热提取混合物，搅拌提取混合物以及在搅拌的同时加热提取混合物。
在一些实施方案中，在从强心苷植物种类提取强心苷的所选条件下条件处理提取混合物包括将提取混合物加热到约40°C至约100°C的温度，以形成条件提取混合物。
在一些实施方案中，在从强心苷植物种类提取强心苷的所选条件下条件处理提取混合物包括将提取混合物加热约1小时至约10小时以形成条件提取混合物。
在一些实施方案中，条件提取混合物包含混合物，其中将来自强心苷植物种类的一部分强心苷提取至存在于该混合物中的芦荟中。因此，条件处理的结果是形成条件提取混合物，其含有残留的强心苷植物种类；以及强心苷芦荟混合物，其含有芦荟和从强心苷植物种类提取至芦荟中的强心苷。
本发明的实施方案还提供了将至少一部分强心苷芦荟混合物与残留的强心苷植物种类分离以形成强心苷芦荟提取物。
本领域技术人员应当理解，强心苷芦荟提取物除了强心苷以外可以含有由芦荟从强心苷植物种类提取的其他组分，例如多糖。
将至少一部分强心苷芦荟混合物与残留的强心苷植物种类分离的实例包括过滤、分离和滗析。
在一些实施方案中，强心苷芦荟提取物包含从强心苷植物种类提取的强心苷。
在一些实施方案中，强心苷提取物基本上不含残留的强心苷植物种类。
在一些实施方案中，提取混合物包含选自醇、酮和酯的助剂。
本发明的另一实施方案提供了强心苷芦荟组合物，其包含芦荟和至少一种强心苷。
在一些实施方案中，强心苷是来自强心苷植物种类的强心苷芦荟提取物。
在一些实施方案中，强心苷芦荟组合物是强心苷芦荟提取物，其中强心苷植物种类是欧洲夹竹桃。
本发明的实施方案提供了药物组合物，其包含含有芦荟的强心苷芦荟组合物、至少一种强心苷和药学可接受的载体。药学可接受的载体的实例包括皮肤试剂以及制药领域技术人员已知的载体，供包括于口服给药形式例如片剂、胶囊和舌下组合物中。
皮肤试剂的实例包括美容组合物和配制它们的领域的技术人员已知各种成分，例如油性软膏、水性软膏、乳膏、洗剂(如美容洗剂、脸部洗剂)、乳剂、美容涂敷剂(pack)、肥皂、洗脸液、美容用品(makeup)(身体美容用品、脸部美容用品)以及它们的组合。
本发明的实施方案提供了药物组合物，其包含来自强心苷植物种类的强心苷芦荟提取物和皮肤试剂。
在某些实施方案中，提供了治疗方法，该方法包括鉴定患有皮肤疾病状况的个体， 并向个体的皮肤施用有效量的药物组合物(例如，包含芦荟和至少一种强心苷)，由此治疗该皮肤疾病状况。在本发明中，皮肤疾病状况的治疗不必需要暗示医疗治疗，因此例如可以包括提供通常与诸如舒缓、软化或湿润皮肤和/毛发的化妆品的施用有关的益处。
本发明的实施方案提供了包含芦荟和至少一种强心苷的强心苷芦荟组合物在制备用于治疗皮肤疾病状况的药物中的用途。
“皮肤疾病状况”的实例包括脓肿、皮肤干燥、皮肤日光损伤、皮肤老化、痤疮、光线性角化病、老年斑、肝斑、烧伤、晒伤、热灼伤、放射性烧伤、冷疮、鸡眼、湿疹、银屑病、癣、疥疮、皮肤癌、基底皮肤癌、鳞状皮肤癌、黑素瘤皮肤癌、皮赘和/或疣。
本发明的实施方案提供了从源自含有强心苷的植物种类的材料提取化合物，特别地包括有医药价值的糖苷的方法。含有强心苷的植物种类发现于夹竹桃科(夹竹桃)， 特别是夹竹桃属、羊角拗属、茶叶花属、黄花夹竹桃属和长春花属；十字花科，特别是桂竹香属；车前草科，特别是洋地黄属；假叶树科，特别是铃兰属；以及风信子科，特别是海葱属。
具体的种类包括欧洲夹竹桃、黄花夹竹桃、毛地黄、毛花洋地黄、铃兰、海葱、印度海葱、旋花羊角拗、印第安麻、桂竹香。在优选的实施方案中，材料源自欧洲夹竹桃，其是著名的夹竹桃植物。
本发明人已经发现，使用芦荟粘液增强从诸如上文所引用的那些植物种类的含有强心苷的植物种类提取医药上可用的提取物的提取效率。术语“芦荟”指原产与非洲的植物属，其包括约400种，包括木立芦荟、珍珠芦荟、二歧芦荟、Aloe nyeriensis、Aloe varvegata.Aloe wildii和库拉索芦荟，而“粘液”指从它们的叶中获得的粘液状凝胶。
在使用中，源自诸如库拉索芦荟的芦荟种类的粘液通过本领域技术人员已知的方法获得。例如美国专利4，957，907号详细地描述了一种提取芦荟植物材料的方法，该专利通过引用并入本文。
然后将芦荟与植物材料以提取强心苷的所选方式混合。例如，然后将获得自芦荟植物的粘液与来自诸如欧洲夹竹桃的夹竹桃种类的植物材料以约1-100重量份的芦荟比1 重量份夹竹桃的比例混合，优选5-20重量份的芦荟比1重量份的夹竹桃，并且最优选约9 重量份的芦荟比1重量份的夹竹桃，尽管精确的比率不是关键的。植物材料可以包括叶和茎，其任选地切割成片、研磨或粉碎以促进提取。若需要，可以将植物材料在提取前干燥，并且可以粉碎以增加表面积。
在一实施方案中，将容器在搅拌的同时加热到约40°C至约100°C，持续约1至10 小时，但是时间不是关键的。实现期望的提取程度的时间可以由本领域技术人员容易地确定。类似地，搅拌可以通过震动、漩涡、超声或其他方法完成，其选择不是关键的。
在优选的实施方案中，将容器在搅拌的同时加热至约80°C，持续约5小时。然后将容器冷却到室温，并通过合适的方法将固体与提取物分离，所述方法例如沉淀、过滤、滗析、 筛选或离心或者这些分离方法的一些组合。
若需要，可以将所得的洗脱物通过1微米筛过滤，然后任选地通过带有直径为约 0. 5至1微米开孔的筛进行过滤。
在一实施方案中，通过以下方法进行提取将来自诸如欧洲夹竹桃的含有强心苷的植物种类的材料浸入含有含芦荟的提取溶液的容器中。植物材料可以包括叶和茎，其任选地切割成片以促进提取。若需要，可以将植物材料在提取前干燥，并且还可以任选地粉碎以增加表面积。
类似地，提取可以在高于溶液的凝固点的任何温度进行。在一实施方案中，提取在室温下进行，但是若需要，可以使用升高的温度，因为温度不是关键的。
此外，若需要，可以向溶液添加提取助剂。此类助剂可以是有机醇、醚、酮或酯。实例包括甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇、甲氧乙醇、2- 丁氧乙醇、二乙醚、丙酮、丁酮和乙酸乙酯以及这些溶剂的混合物。
提取进行到期望的程度后，可以通过包括过滤、离心和滗析在内的各种方法将提取物与剩余的植物材料分离，以产生基于芦荟的提取物，所有的方法是本领域已知的。
所得的基于芦荟的提取物可以制备为医药用途，或者若需要可以进一步处理，例如通过蒸发某些溶液，这在大气压或减压下进行，并且在室温或升高的温度下进行。可选地，若需要，可以将提取组合物冷冻干燥或喷雾干燥，或者进行液-液提取。
术语“药物组合物”指上文所述的强心苷芦荟提取物与诸如稀释剂或载体的其他化学组分的混合物，药物组合物促进芦荟提取物向有机体的施用或给药。给予化合物的多种技术是本领域现有的，包括但不限于口服、注射、气雾、肠胃外以及局部施用或给药。本文所用的术语“药物组合物”包括美容组合物和营养组合物，其并非意图用于治疗特定疾病或疾病状况，因此术语“药物”在本发明中不必暗示所述组合物含有使得该组合物用作药物的量或类型的强心苷芦荟提取物。
术语“载体”指促进化合物并入细胞或组织的化合物。例如，二甲亚砜是常用的载体，因为其促进许多有机化合物吸收入有机体的细胞或组织。
术语“稀释剂”指稀释于水中的化学化合物，其溶解芦荟提取物以及稳定生物学活性形式。溶于缓冲溶液的盐在本领域中用作稀释剂。一种常用的缓冲溶液是磷酸缓冲盐水，因为其模拟人血液的盐条件。由于缓冲盐可以在低浓度下控制溶液的PH值，所以缓冲的稀释剂几乎不改变化合物的生物学活性。
术语“生理可接受”限定了不破坏芦荟提取物的生物学活性和性质的载体或稀释剂。
可以将本文所述的药物组合物自身或者以药物组合物的形式给予人类患者，或者在这样的药物组合物中，它们与其他活性成分混合，如在联合疗法中，或者与合适的载体或赋形剂混合。配制和给予本发明化合物的技术可以见于“Remington' s Pharmaceutical Sciences，，Mack Publishing Co. , Easton, PA,18th edition,1990。
合适的施用和/或给药途径可以例如包括局部(如以美容组合物或护发组合物的形式)、口服、舌下、直肠、透粘膜或肠给药；肠胃外递送，包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内或眼内注射。
本文所述的药物组合物可以以自身已知的方式制备，例如通过常规混合、溶解、颗粒化、制糖丸(dragee-making)、淘洗、乳化、包封、截留(entrapping)或压片加工。
因此，本发明所用的药物组合物可以利用一种或多种生理可接受的载体，以常规方式配制，该生理可接受的载体包含促进活性化合物加工为药学可以使用的制剂的赋形剂和辅助剂。合适的制剂取决于预期的用途(如美容相对于疾病或疾病状况的治疗)和所选的施用或给药途径。可以使用任何公知的技术、载体和赋形剂，这是合适的，并且是本领域已知的，例如在上文的Remington' s Pharmaceutical Sciences 中。
对于注射，芦荟提取物可以配制在水溶液中，优选配制在生理相容的缓冲液中，例如汉克氏溶液(Hanks's solution)、林格溶液(Ringer's solution)或生理缓冲盐水。对于透粘膜给药，在制剂中使用适合于待穿透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂在本领域通常是已知的。
对于口服给药，芦荟提取物可以通过与本领域已知的药学可接受载体组合来容易地制备。对于要治疗患者的口服摄入，这样的载体能使芦荟提取物配制为片剂、丸剂、舌下组合物、糖丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆、混悬液等。口服使用的药物制剂可以通过将一种或多种固体赋形剂与本文所述的芦荟提取物混合获得，若需要，在添加合适的助剂后，任选地将所得的混合物研磨并加工颗粒混合物，以获得片剂或糖丸核(dragee core)。合适的赋形剂特别是填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。若需要，可以添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如藻酸钠。
糖丸核通常提供有合适的包衣。对于该目的，可以使用浓缩糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖丸包衣添加染料或颜料，以用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊(push-fit capsule) 以及由明胶和诸如甘油或山梨醇的增塑剂制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可以含有与下列物质混合的芦荟提取物填充剂，如乳糖；结合剂，如淀粉；和/或润滑剂，如滑石或硬脂酸镁；以及任选的稳定剂。在软胶囊中，芦荟提取物可以溶于或悬浮于合适的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可以添加稳定剂。所有用于口服给药的制剂应当为适合于此类给药的剂量。
对于颊给药(buccal administration)，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂形式。
可选地，活性成分可以为粉末形式以用于在使用前用合适的媒介物构建，如惰性无热原水。
用于疏水芦荟提取物的药学载体的实例为共溶剂系统，其包含苯甲醇、非极性表面活性剂、水可溶混有机聚合物以及水相。所用的常见共溶剂系统为VPD共溶剂系统，其是 3% w/v苯甲醇、8% w/v非极性表面活性剂Polysorbate 80 和65% w/v聚乙二醇300的溶液，并且在无水乙醇中补充至体积。通常，共溶剂系统的比例可以变化很大而不破坏其溶解性和毒性特征。此外，共溶剂系统组分的性质可以变化例如可以使用其他低毒性非极性表面活性剂来代替P0LYS0RBATE 80 ；聚乙二醇的分数大小可以变化；其他生物相容聚合物可以代替聚乙二醇，如聚乙烯吡咯烷酮；以及其他糖或多糖可以代替葡萄糖。
可选地，可以使用疏水芦荟提取物的其他递送系统。脂质体和乳剂是疏水药物的递送媒介物或载体的公知实例。可以使用诸如二甲亚砜的某些有机溶剂，尽管通常以更高毒性的为代价。另外，可以利用缓释系统递送芦荟提取物。已经建立了各种缓释材料并且是本领域技术人员已知的。取决于它们的化学特性，缓释胶囊可以将芦荟提取物的释放延长数小时，高达几周。
适合使用的药物组合物包括这样的组合物，其中所含有的芦荟提取物的量有效地实现其预定目的。更具体而言，治疗有效量表示有效地预防、缓解或改善疾病的症状或延长治疗的个体的存活的芦荟提取物的量。治疗有效量的确定在本领域技术人员的能力范围之内，特别是根据本文所提供的详细公开。
提取物制剂、药物组合物的给药途径和剂量可以由个体医师根据患者的疾病状况来选择(参见 Fingl et al. 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics (疗法的药理学基础)”，Ch. Ip. 1)。通常，给予患者的剂量范围可以为约0. 5-1000mg/kg患者体重。根据患者需要，剂量可以是单剂量或一天或更多天内给予的一系列两个或更多个剂量。 注意，对于本公开所提到的基于水和(X)2的植物提取物，已经建立了至少某些疾病状况治疗的人类剂量。因此，在大部分情况下，可以使用芦荟提取物的相同剂量，或者建立的人类剂量的约0. -500%、更优选约25% -250%。当未建立人剂量时，如通过动物中毒性研究和效力研究所量化的，合适的人类剂量可以根据ED5tl或ID5tl值推断，或者根据源自体外或体内研究的其他合适值推断。
给予的芦荟提取物的量通常取决于治疗的个体、个体的体重、痛苦的严重性、给药的方式以及开药医师的判断。
实施例 实施例1 如下制备提取混合物将包含欧洲夹竹桃的强心苷植物种类的干燥的叶和茎 (IOOg)磨成细粉，称重，装入玻璃容器并与库拉索芦荟叶汁液组成的芦荟(900g)混合， 该芦荟已经加工成液体，其最大蒽醌(芦荟素和/或芦荟大黄素)含量为lppm、pH值为3. 7-4. 1，并且含有0. 1 %的山梨酸钾。
将提取混合物搅拌至均勻，并将带有提取混合物的容器置于温度可控的水浴内， 并且水浴中的水水平保持在容器中提取混合物水平的60%-80%o将水浴加热至80-85°C， 并在该温度下保持5小时，不进行搅拌。然后将条件提取混合物覆盖并冷却。
条件提取混合物冷却后，将一部分强心苷芦荟混合物与残留的强心苷植物种类按如下分离将条件提取混合物顶部的强心苷芦荟混合物滗析。然后将强心苷芦荟混合物与残留的强心苷植物种类通过应变(straining)分离。然后将强心苷芦荟提取物液体合并， 并搅拌至均勻。
然后将均勻的强心苷芦荟提取物通过约1微米孔隙度的介质进行过滤，然后通过 0. 5-1. 0微米孔隙度的介质进行第二过滤，并且将所得的强心苷芦荟提取物(基本上不含残留的强心苷植物种类)在室温下保存于密封玻璃容器中。
实施例2 药物组合物按如下制备将如实施例1制备的强心苷芦荟提取物(基本上不含残留的强心苷植物种类)与皮肤试剂以4重量份的强心苷芦荟提取物比1重量份的皮肤试剂的比例组合，以上比例基于药物组合物的总重。皮肤试剂含有甘油、二甲基砜、籼稻(Oryzo &itiva)(米糠)油、蓖麻(Ricinus Communis)(蓖麻(Castor))油、硬脂酸甘油酯、苯乙烯 /丙烯酸酯共聚物、PEG-100硬脂酸酯、十六烷醇、二甲聚硅氧烷、卡波姆、辛乙二醇、甘油、 辛酸甘油酯、苯丙醇、对羟基苯甲酸甲酯、生育酚(维生素E)和香料。
实施例3 个体鉴定为患有老年斑/肝斑。将每个个体的病斑颜色在4级颜色范围上确定 黑、深棕、浅棕、与周围颜色相同(老年斑不再可见)。14个个体使用如实施例2所述制备的药物组合物，以点样治疗它们的老年斑/肝斑。6个个体使用含有用热水欧洲夹竹桃提取物制备的乳膏的药物组合物来治疗它们的老年斑/肝斑。
治疗后，根据如下范围测量结果完全治愈(老年斑完全消失)、良好(病斑颜色3 级减少)、部分(病斑颜色2级减少)或者较差(病斑颜色1级减少或无改变)。
在14个使用如实施例2所述制备的药物组合物的个体中，7个个体或50%的个体报道了病斑的完全愈合或3级减少。在6个使用含有用热水提取物制备的乳膏的药物组合物的个体中，4个个体或67%的个体报道了病斑的完全治愈或3级减少。
实施例4 个体鉴定为患有痤疮。当13个个体使用如实施例2所述制备的药物组合物治疗痤疮时，9个个体或7%的个体发现该产品和I^roactive Renewing Cleanser—样好或比其更好，Proactive Renewing Cleanser已知为患有痤疮的人使用的脸部清洁剂，并且可以从 Guthy-Renker，LLC 商购获得。
实施例5 个体鉴定为患有晒伤。当16个个体使用如实施例2所述制备的药物组合物时， 13个个体或85%的个体发现该产品与商购可获得的晒伤产品(含茶树油的AloeVera' s After Sun Body Lotion) 一样好或比其更好。
实施例6 药物组合物按如下制备将如实施例1所述的强心苷芦荟提取物(基本上不含残留的强心苷植物种类)以实施例2所述的方式与皮肤试剂混合。皮肤试剂包含L-赖氨酸、 苯乙烯/丙烯酸酯共聚物、甘油、籼稻(米糠)油、甘油硬脂酸酯、十六烷醇、二甲聚硅氧烷、 卡波姆、C14-22醇和C12-20烷基葡糖苷、洋橄榄(Olea Europaea)(橄榄)叶提取物、辛乙二醇、甘油、辛酸甘油酯、苯丙醇、对羟基苯甲酸甲酯、抗坏血酸、柠檬酸、乳酸、甘油、水、丁香(Eugenia Caryophyllus) (丁香(Clove))花油禾口t章脑。
实施例7 个体鉴定为患有冷疮。当19个患有冷疮的个体施用如实施例6所述制备的药物组合物时，如下的结果值得注意 14个以前使用其他冷疮治疗的个体中，4个个体或的个体发现其效果和以前的治疗相当，并且8个个体或57 %的个体发现其效果比以前所用的产品更好。
当19个患有冷疮的个体施用所述药物组合物时，12个个体或63%的个体发现与以前的产品经验相比所述药物组合物减少冷疮的出现/红肿。
本领域技术人员应当理解可以进行许多和各种变化而不偏离本发明的精神。因此，应当清楚地理解，本文所述的本发明的各种实施方案仅是示例性的而不是意图限制本发明的范围。
权利要求
1.提取强心苷的方法，包括将强心苷植物种类与芦荟在形成提取混合物的所选条件下混合；在从所述强心苷植物种类提取强心苷的所选条件下条件处理所述提取混合物，由此形成条件提取混合物，其中所述条件处理混合物包含残留的强心苷植物种类和强心苷芦荟混合物；将至少一部分所述强心苷芦荟混合物与所述残留的强心苷植物种类分离，由此形成强心苷芦荟提取物，其中所述强心苷芦荟提取物包含提取自所述强心苷植物种类的强心苷；并且其中所述强心苷芦荟提取物基本上不含所述残留的强心苷植物种类。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述强心苷植物种类属于选自夹竹桃科 (Apocynaceae)、十字花禾斗(Brassicaceae)、车前草禾斗(Plantaginaceae)、假叶树禾斗 (Ruscaceae)或风信子禾斗(Hyacinthaceae)的禾斗。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述强心苷植物属于白花夹竹桃(Nerium indicium)或欧洲夹竹桃(Nerium oleander)种类。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述条件处理包括将所述提取混合物加热到约40°C至约100°C的温度，以形成所述条件提取混合物。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述条件处理包括将所述提取混合物加热约1小时至约10小时的加热时间。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述分离包括将所述条件提取混合物进行选自过滤、离心和滗析的分离方法。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述提取混合物包含的所述强心苷植物种类的量为约1重量份至约50重量份，所述芦荟的量为约1重量份至约100重量份。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述提取混合物包含选自醇、酮和酯的助剂。
9.强心苷芦荟组合物，其包含芦荟和至少一种强心苷。
10.如权利要求9所述的强心苷芦荟组合物，其中所述强心苷为来自强心苷植物种类的强心苷芦荟提取物。
11.如权利要求10所述的强心苷芦荟组合物，其中所述强心苷植物种类为欧洲夹竹桃 (Nerium oleander)。
12.药物组合物，其包含权利要求9-11中任一项所述的强心苷芦荟组合物和药学可接受的载体。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其为丸剂或舌下组合物的形式。
14.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述药学可接受的载体包括皮肤试剂。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其为美容组合物的形式。
16.治疗方法，包括鉴定患有皮肤疾病状况的个体；和向所述个体的皮肤施用有效量的权利要求9-11中任一项所述的强心苷芦荟组合物或者权利要求12或14所述的药物组合物，由此治疗所述皮肤疾病状况。
17.权利要求16所述的方法，其中所述皮肤疾病状况选自脓肿、皮肤干燥、皮肤日光损伤、皮肤老化、痤疮、光线性角化病、老年斑、肝斑、烧伤、晒伤、热灼伤、放射性烧伤、冷疮、鸡眼、湿疹、银屑病、癣、疥疮、皮肤癌、基底皮肤癌、鳞状皮肤癌、黑素瘤皮肤癌、皮赘和疣。
18.施用化妆品的方法，包括鉴定需要施用化妆品的个体；和向所述个体的皮肤施用美容有效量的权利要求15所述的美容组合物。
19.权利要求12-14中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗皮肤疾病状况的药物中的用途。
20.如权利要求19所述的用途，其中所述皮肤疾病状况选自脓肿、皮肤干燥、皮肤日光损伤、皮肤老化、痤疮、光线性角化病、老年斑、肝斑、烧伤、晒伤、热灼伤、放射性烧伤、冷疮、 鸡眼、湿疹、银屑病、癣、疥疮、皮肤癌、基底皮肤癌、鳞状皮肤癌、黑素瘤皮肤癌、皮赘和疣。
全文摘要
本发明涉及通过使用芦荟从诸如欧洲夹竹桃的含有强心苷的植物材料提取强心苷的方法。本发明还提供了得自此类提取的组合物、药物组合物、美容组合物以及治疗皮肤疾病状况的方法。
文档编号A61K36/886GK102186487SQ200980140777
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月13日 优先权日2008年10月14日
发明者唐纳德·思莫斯尔斯 申请人:奈瑞姆生物技术公司
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