氮杂环丁烷多取代的化合物、其制备及其治疗用途的制作方法
专利名称：氮杂环丁烷多取代的化合物、其制备及其治疗用途的制作方法
氮杂环丁烷多取代的化合物、其制备及其治疗用途本发明涉及氮杂环丁烷衍生物，涉及它们的制备且涉及它们在治疗或预防与CBl 大麻素受体相关的疾病中的用途。本发明提供了符合式⑴的化合物
权利要求
1.式(I)化合物
其中R表示(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基； Rl表示氢原子； R2表示-杂芳族基团或杂芳族(C1-C4)烷基，这些基团任选被一个或多个选自下列的原子或基团取代滷素、羟基、氰基、氧代基团、NH2、C(O)NH2、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基或coo (C1-C6)烷基；R3和R4彼此独立地表示任选被一个或多个选自下列的原子或基团取代的苯基卤素、 氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤代(C1-C6)烷氧基；Y表示氢原子、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6) 烷氧基或(C1-C6)烷基S(O)p基团； P 为 0-2 ；所述化合物为碱形式或与酸的加成盐的形式。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于 R表示甲基，R3和R4各自表示任选在对位被氯原子取代的苯基， Y表示氢原子或卤素， Rl表示氢原子， R2表示-杂芳族基团或杂芳族(C1-C4)烷基，该杂芳族基团表示噻唑、咪唑、噻二唑、吡啶、异β 唑、嘧啶、批唑、噁二唑，三唑或异噻唑，其任选被一个或多个下列基团取代(c1-c6)烷基、 卤素、羟基、氨基、C (O)NH2、卤代(C1-C6)烷基； 所述化合物为碱形式或与酸的加成盐的形式。
3.根据权利要求1的式(I)化合物，其选自3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}(甲基磺酰基)氨基]-Ν-[2-(1Η-咪唑-1-基)乙基]苯甲酰胺3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(l，3， 4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(4-羟基-1-甲基-IH-咪唑-2-基)苯甲酰胺3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(异 唑-3-基)苯甲酰胺3- [ {1- [二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N- (5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺3_[ {1-[二氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺N-(4-氨基-1，2，5-Ig二唑-3-基)-3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基} (甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺3- [ {1- [二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N- (4-羟基吡啶-2-基)苯甲酰胺3-[({3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]苯基} 羰基)氨基]-IH-吡唑-4-甲酰胺3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(1H-1， 2，4-三唑-3-基甲基)苯甲酰胺3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)苯甲酰胺3- [ {1- [二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N- [2- (1H-吡唑-1-基)乙基]苯甲酰胺3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-[2-(嘧啶-2-基)乙基]苯甲酰胺3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N-(异 Ig唑-3-基)苯甲酰胺3- [ {1- [二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺3- [ {1- [二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N- (1， 3-噻唑-2-基)苯甲酰胺3- [ {1- [二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺3-[{1-[ 二氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N-(5-甲基-异I 唑-3-基)苯甲酰胺3-[{1-[ 二氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N- W-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺3-[{1-[ 二氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N- (3-甲基-异噻唑-5-基)苯甲酰胺3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N-(异I 唑-4-基)苯甲酰胺3-[{1-[ 二氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺3-[{1-[ 二氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N- (3-甲基-异Ig唑-5-基)苯甲酰胺3-[{1-[ 二氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N- 甲基-吡啶-2-基)苯甲酰胺3-[{1-[ 二氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N-(6-甲基-吡啶-2-基)苯甲酰胺3-[{1-[ 二氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N- (1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺N- (6-氨基吡啶-3-基)-3- [ {1- [二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺N-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-[{1-[ 二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-[(3-羟基异_唑-5-基)甲基]苯甲酰胺3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-QH-四唑-5-基甲基)苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}甲基磺酰基氨基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)-5-氟苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}甲基磺酰基氨基)-5-氟-N-吡啶-2-基甲基苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}甲基磺酰基氨基)-5-氟-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}甲基磺酰基氨基)-5-氟-N-[l-(吡啶-3-基)乙基]苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}甲基磺酰基氨基)-5-氟-N-[2-(吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}甲基磺酰基氨基)-5-氟-N-[l-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}甲基磺酰基氨基)-5-氟-N-[(2-甲基-噻唑-4-基)甲基]苯甲酰胺3-({1--[一氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基} EF基石]I酰基基)-5--氟-N--[2.-([1,2,4]三唑-1-基)丙基]苯甲酰胺3-({1--[一氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基} EF基石]I酰基基)-5--氟-N-■[1-(2-甲基-噻唑-4-基)乙基]苯甲酰胺3-({1--[一氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}弓P基石]I酰基基)-5--氟-N-■[1-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-乙基]苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}甲基磺酰基氨基)-5-氟-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺3-({1-[ 二氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}甲基磺酰基氨基)-5-氟-N-[l-(2-吡唑-1-基)丙基]苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}甲基磺酰基氨基)-5-氟-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}甲基磺酰基氨基)-5-氟-N-[(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)甲基]苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}甲基磺酰基氨基)-5-氟-N-[(1-吡啶-4-基)_乙基]苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}甲基磺酰基氨基)-N-[(6-二甲基氨基吡啶-3-基)甲基]-5-氟苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}甲基磺酰基氨基)-5-氟-N-[2-(吡嗪-2-基)丙基]苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}甲基磺酰基氨基)-5-氟-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}甲基磺酰基氨基)-5-氟-N-[2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基]苯甲酰胺。
4.药物，其特征在于其包含权利要求1-3中定义的式(I)化合物。
5.药物组合物，其特征在于其包含权利要求1-3中定义的式(I)化合物。
6.权利要求1-3中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途精神疾病、对物质依赖和戒断、烟草戒断、认知障碍和注意力障碍、以及急性和慢性神经变性疾病。
7.权利要求1-3中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途代谢性疾病、欲望障碍、食欲障碍、肥胖症、糖尿病、代谢综合征、血脂障碍或睡眠呼吸暂停。
8.权利要求1-3中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途疼痛、神经性疼痛、或由抗癌药物引起的神经性疼痛。
9.权利要求1-3中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途胃肠道病症、呕吐、溃疡、腹泻病、膀胱和尿道病症、源于内分泌的病症、心血管病症、低血压、出血性休克、脓毒性休克、肝疾病、慢性肝硬化、纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、 脂肪性肝炎和肝脂肪变性，不考虑这些病症的病因(酒精、药物、化学产品、自身免疫性疾病、肥胖症、糖尿病、先天代谢性疾病)。
10.权利要求1-3中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途免疫系统疾病、类风湿性关节炎、脱髓鞘、多发性硬化或炎性疾病。
11.权利要求1-3中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、或伴随精神分裂症的认知障碍、伴随糖尿病的认知障碍、伴随肥胖症的认知障碍或伴随代谢综合征的认知障碍。
12.权利要求1-3中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途哮喘、慢性阻塞性肺疾病、雷诺综合征、青光眼或生育障碍。
13.权利要求1-3中定义的式(I)化合物在制备以下药物中的用途用于治疗或预防感染性和病毒性疾病，如脑炎、脑卒中、吉兰-巴雷综合征、骨质疏松症或睡眠呼吸暂停的药物，和用于抗癌化疗的药物。
14.制备式(I)化合物的方法，其中R、R1、R2、R3、R4和Y如权利要求1中所定义，其特征在于
酸衍生物5和胺衍生物6在惰性溶剂中在偶联剂和任选在防止外消旋作用的添加剂存在下反应，产物视需要脱保护，然后将产物分离并任选转化为与酸的加成盐。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，其中R为(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基；R1为氢原子；R2为杂芳族基团或杂芳族(C1-C4)烷基，所述基团任选被取代；R3和R4彼此独立地表示任选被取代的苯基；Y为氢原子、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基S(O)p基团；且p为0-2。所述化合物可为碱形式或与酸的加成盐的形式。本发明还涉及制备该化合物的方法及其治疗用途。
文档编号A61K31/40GK102186839SQ200980140820
公开日2011年9月14日 申请日期2009年8月13日 优先权日2008年8月14日
发明者帕特里克·伯纳德利, 让-弗朗索瓦·萨布科, 科林·特里尔 申请人:赛诺菲-安万特
氮杂环丁烷多取代的化合物、其制备及其治疗用途本发明涉及氮杂环丁烷衍生物，涉及它们的制备且涉及它们在治疗或预防与CBl 大麻素受体相关的疾病中的用途。本发明提供了符合式⑴的化合物
权利要求
1.式(I)化合物
其中R表示(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基； Rl表示氢原子； R2表示-杂芳族基团或杂芳族(C1-C4)烷基，这些基团任选被一个或多个选自下列的原子或基团取代滷素、羟基、氰基、氧代基团、NH2、C(O)NH2、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基或coo (C1-C6)烷基；R3和R4彼此独立地表示任选被一个或多个选自下列的原子或基团取代的苯基卤素、 氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤代(C1-C6)烷氧基；Y表示氢原子、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6) 烷氧基或(C1-C6)烷基S(O)p基团； P 为 0-2 ；所述化合物为碱形式或与酸的加成盐的形式。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于 R表示甲基，R3和R4各自表示任选在对位被氯原子取代的苯基， Y表示氢原子或卤素， Rl表示氢原子， R2表示-杂芳族基团或杂芳族(C1-C4)烷基，该杂芳族基团表示噻唑、咪唑、噻二唑、吡啶、异β 唑、嘧啶、批唑、噁二唑，三唑或异噻唑，其任选被一个或多个下列基团取代(c1-c6)烷基、 卤素、羟基、氨基、C (O)NH2、卤代(C1-C6)烷基； 所述化合物为碱形式或与酸的加成盐的形式。
3.根据权利要求1的式(I)化合物，其选自3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}(甲基磺酰基)氨基]-Ν-[2-(1Η-咪唑-1-基)乙基]苯甲酰胺3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(l，3， 4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(4-羟基-1-甲基-IH-咪唑-2-基)苯甲酰胺3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(异 唑-3-基)苯甲酰胺3- [ {1- [二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N- (5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺3_[ {1-[二氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺N-(4-氨基-1，2，5-Ig二唑-3-基)-3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基} (甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺3- [ {1- [二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N- (4-羟基吡啶-2-基)苯甲酰胺3-[({3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]苯基} 羰基)氨基]-IH-吡唑-4-甲酰胺3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(1H-1， 2，4-三唑-3-基甲基)苯甲酰胺3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)苯甲酰胺3- [ {1- [二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N- [2- (1H-吡唑-1-基)乙基]苯甲酰胺3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-[2-(嘧啶-2-基)乙基]苯甲酰胺3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N-(异 Ig唑-3-基)苯甲酰胺3- [ {1- [二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺3- [ {1- [二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N- (1， 3-噻唑-2-基)苯甲酰胺3- [ {1- [二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺3-[{1-[ 二氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N-(5-甲基-异I 唑-3-基)苯甲酰胺3-[{1-[ 二氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N- W-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺3-[{1-[ 二氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N- (3-甲基-异噻唑-5-基)苯甲酰胺3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N-(异I 唑-4-基)苯甲酰胺3-[{1-[ 二氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺3-[{1-[ 二氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N- (3-甲基-异Ig唑-5-基)苯甲酰胺3-[{1-[ 二氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N- 甲基-吡啶-2-基)苯甲酰胺3-[{1-[ 二氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N-(6-甲基-吡啶-2-基)苯甲酰胺3-[{1-[ 二氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-5-氟-N- (1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺N- (6-氨基吡啶-3-基)-3- [ {1- [二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺N-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-3-[{1-[ 二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-[(3-羟基异_唑-5-基)甲基]苯甲酰胺3-[{1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-QH-四唑-5-基甲基)苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}甲基磺酰基氨基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)-5-氟苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}甲基磺酰基氨基)-5-氟-N-吡啶-2-基甲基苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}甲基磺酰基氨基)-5-氟-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}甲基磺酰基氨基)-5-氟-N-[l-(吡啶-3-基)乙基]苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}甲基磺酰基氨基)-5-氟-N-[2-(吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}甲基磺酰基氨基)-5-氟-N-[l-(吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}甲基磺酰基氨基)-5-氟-N-[(2-甲基-噻唑-4-基)甲基]苯甲酰胺3-({1--[一氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基} EF基石]I酰基基)-5--氟-N--[2.-([1,2,4]三唑-1-基)丙基]苯甲酰胺3-({1--[一氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基} EF基石]I酰基基)-5--氟-N-■[1-(2-甲基-噻唑-4-基)乙基]苯甲酰胺3-({1--[一氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}弓P基石]I酰基基)-5--氟-N-■[1-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-乙基]苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}甲基磺酰基氨基)-5-氟-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺3-({1-[ 二氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}甲基磺酰基氨基)-5-氟-N-[l-(2-吡唑-1-基)丙基]苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}甲基磺酰基氨基)-5-氟-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}甲基磺酰基氨基)-5-氟-N-[(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)甲基]苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}甲基磺酰基氨基)-5-氟-N-[(1-吡啶-4-基)_乙基]苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}甲基磺酰基氨基)-N-[(6-二甲基氨基吡啶-3-基)甲基]-5-氟苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}甲基磺酰基氨基)-5-氟-N-[2-(吡嗪-2-基)丙基]苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}甲基磺酰基氨基)-5-氟-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺3-({1_[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷_3_基}甲基磺酰基氨基)-5-氟-N-[2-羟基-2-(吡啶-4-基)乙基]苯甲酰胺。
4.药物，其特征在于其包含权利要求1-3中定义的式(I)化合物。
5.药物组合物，其特征在于其包含权利要求1-3中定义的式(I)化合物。
6.权利要求1-3中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途精神疾病、对物质依赖和戒断、烟草戒断、认知障碍和注意力障碍、以及急性和慢性神经变性疾病。
7.权利要求1-3中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途代谢性疾病、欲望障碍、食欲障碍、肥胖症、糖尿病、代谢综合征、血脂障碍或睡眠呼吸暂停。
8.权利要求1-3中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途疼痛、神经性疼痛、或由抗癌药物引起的神经性疼痛。
9.权利要求1-3中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途胃肠道病症、呕吐、溃疡、腹泻病、膀胱和尿道病症、源于内分泌的病症、心血管病症、低血压、出血性休克、脓毒性休克、肝疾病、慢性肝硬化、纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、 脂肪性肝炎和肝脂肪变性，不考虑这些病症的病因(酒精、药物、化学产品、自身免疫性疾病、肥胖症、糖尿病、先天代谢性疾病)。
10.权利要求1-3中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途免疫系统疾病、类风湿性关节炎、脱髓鞘、多发性硬化或炎性疾病。
11.权利要求1-3中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、或伴随精神分裂症的认知障碍、伴随糖尿病的认知障碍、伴随肥胖症的认知障碍或伴随代谢综合征的认知障碍。
12.权利要求1-3中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的用途哮喘、慢性阻塞性肺疾病、雷诺综合征、青光眼或生育障碍。
13.权利要求1-3中定义的式(I)化合物在制备以下药物中的用途用于治疗或预防感染性和病毒性疾病，如脑炎、脑卒中、吉兰-巴雷综合征、骨质疏松症或睡眠呼吸暂停的药物，和用于抗癌化疗的药物。
14.制备式(I)化合物的方法，其中R、R1、R2、R3、R4和Y如权利要求1中所定义，其特征在于
酸衍生物5和胺衍生物6在惰性溶剂中在偶联剂和任选在防止外消旋作用的添加剂存在下反应，产物视需要脱保护，然后将产物分离并任选转化为与酸的加成盐。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，其中R为(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基；R1为氢原子；R2为杂芳族基团或杂芳族(C1-C4)烷基，所述基团任选被取代；R3和R4彼此独立地表示任选被取代的苯基；Y为氢原子、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基S(O)p基团；且p为0-2。所述化合物可为碱形式或与酸的加成盐的形式。本发明还涉及制备该化合物的方法及其治疗用途。
文档编号A61K31/40GK102186839SQ200980140820
公开日2011年9月14日 申请日期2009年8月13日 优先权日2008年8月14日
发明者帕特里克·伯纳德利, 让-弗朗索瓦·萨布科, 科林·特里尔 申请人:赛诺菲-安万特
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