用于变态反应疫苗的剂量递增给药的药学产品的制作方法
专利名称：用于变态反应疫苗的剂量递增给药的药学产品的制作方法
用于变态反应疫苗的剂量递增给药的药学产品本发明涉及包含变应原和任选的佐剂的药学产品在与变态反应疫苗接种有关的快速剂量递增给药中的应用，其中使用较少量的注射。本发明也涉及这样的药学产品。
背景技术：
变态反应是采用西方生活方式的国家的主要健康问题。此外，变态反应性疾病的流行性在这些国家逐渐上升。尽管变态反应性疾病通常并不被视为威胁生命的疾病，但是哮喘每年会造成大量的人死亡。在西方国家，在青少年中占约30%的特殊流行性致使生命质量、工作日和收入的显著损失，并是主要健康问题中的一类。
临床上变态反应的现象和症状分为数种，可以根据致敏的个体和所遭受的变态反应而不同。共同点在于症状例如水肿、搔痒、发红以及眼和鼻的运动(鼻炎和结膜炎)，以及上和下气道的症状例如喘鸣、咳嗽、呼吸急促、皮肤症状例如湿疹、风疹和搔痒。也会发生其他症状例如疲劳。对症治疗的目的在于减轻或影响症状的严重程度，或者同时减少对其他药物的需求。对症药物包括抗组胺类例如H1和吐受体拮抗剂、鼻内或全身用皮质激素、非甾体抗炎药、鼻粘膜充血消除药例如肾上腺素受体激动剂。治疗和缓解一种或多种变应性症状和/或减小对其他药物的需要是本发明的另一个目的。
对症药物是安全和有效的；但是，它们不能改变疾病的根本原因，而且它们不能控制疾病的传播。一种治疗性替代品是特异性变态反应疫苗接种，在大多数情况下所述变态反应疫苗接种可以减轻或缓解所讨论的变应原导致的变应性症状。
常规的特异性变态反应疫苗接种(脱敏)是一种用于变应性疾病的病因疗法。它干扰基础的免疫机制，使得患者的免疫状态得到持久的改善。因此，相比对症药物治疗，特异性变态反应疫苗接种的保护作用延长至超过治疗期。有些接受治疗的患者得以治愈，此外，大多数患者会感受到疾病的严重性和过往症状得以缓解，或至少遏制了疾病恶化。因此特异性变态反应疫苗接种具有预防作用，降低花粉症发展为哮喘的风险，并降低了发生新敏感性的风险。
常规的特异性变态反应疫苗接种或脱敏是用变应原的多次皮下免疫接种(也称作SCIT、SIT或皮下免疫治疗)来实施的，在较长的时间里使用。该过程分为两个阶段，剂量递增阶段和维持阶段。在剂量递增阶段使用剂量逐渐增加的变应原，典型地持续16周， 由小剂量开始。当达到推荐的维持剂量时，将该剂量的变应原用于维持期，典型地每6周注射。在每次注射后，由于过敏副反应的危险，患者必须在医学护理下逗留30分钟，尽管极其罕见但原则上这种危险可能是威胁生命的。此外，应该配备临床设施，以支持急救治疗。
由于在暴露于甚至相同的变应原时变应性个体是不同类的组，显示出不同的症状和他们症状的不同严重程度，因此有效剂量可以不同。一些患者可以耐受较大的剂量而不发生不可接受的副作用，而另外的患者则高度敏感。在一些情况下，可以给予逐渐增加的剂量，以达到高剂量水平，这是因为人们一般相信，较大的剂量被认为是更有效量的剂量。
Alutard SQ(Alk-Abello A/S)是一种用于皮下注射的混悬液形式的长效(cbpot) 制剂，包含吸附于氢氧化铝上的变应原。Alutard SQ已经在市场上销售了很多年。
Alutard SQ的维持剂量取决于患者个体，对于皮下注射，每4_8周给予10. 000SQ-U和100. 000SQ-U是合适的。为了达到最佳效果，应当使用最大剂量的100. 000SQ-U。但是，低至10. 000SQ-U的维持剂量已经显示出具有一些效果， Frew AJ, Powell RJ, Corrigan CJ, DurhamSR. Efficacy and safety of specific immunotherapy with SQallergen extract in treatment-resistant seasonal allergicrhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2006 Feb ； 117 (2) :319_25。
一般实施剂量递增的给药方案来避免严重的不良反应，以使患者逐渐习惯于更高剂量的变应原。
对于Alutard SQ，可以如下表1所示来实施剂量递增的给药方案。
权利要求
1.包含变应原和任选的佐剂的组合物在制备用于与变态反应疫苗接种有关的剂量递增给药的药学产品中的应用，其中所述药学产品包含一个单元或多个分别的单元，所述一个单元包含具有一种浓度的变应原的组合物，所述多个分别的单元包含具有不同浓度的变应原的所述组合物，其特征在于，所述药学产品是以包含递增量的变应原的用于施用2-10， 或优选2-6次的注射的形式提供的，并且其中各次注射之间的间隔是可变的，范围为1-14 天。
2.根据权利要求1的应用，其中所述药学产品包含1-6个单元，优选1-5个单元，更优选1-4个单元，更优选1-3个单元，甚至更优选2-3个单元，最优选2个单元，其包含具有不同浓度的变应原的组合物。
3.根据权利要求1-2的应用，其中递增量的变应原可以以不同体积的相同组合物来施用，和/或可以以相同体积的不同变应原浓度的组合物来施用。
4.根据权利要求1-3的应用，其中所述组合物是以递增量的变应原的2-5次注射，更优选2-4次注射，更优选2-3次注射，最优选3次注射施用的。
5.根据权利要求1-3的应用，其中所述组合物是以递增量的变应原的4-8次注射，更优选4-7次注射，更优选5-6次注射，最优选5次注射施用的。
6.根据权利要求1-3的应用，其中所述组合物是作为具有递增剂量的变应原的4，5，6， 7或8次注射施用的。
7.根据权利要求1-6的应用，其中各注射之间的间隔时间是1-7天，更优选1-6天，更优选1-5天，更优选1-4天，更优选1-3天，更优选1-2天，最优选1天。
8.根据权利要求1-6的应用，其中各注射之间的间隔时间是3-4天(一周注射2次) 或7天(每周注射1次).
9.根据权利要求1-6的应用，其中各注射之间的间隔时间3-14天。
10.根据权利要求1-9的应用，其中在剂量递增阶段中注射的次数和各注射之间的间隔时间如随所述药学产品提供的书面说明所述。
11.根据前述任一项权利要求所述的应用，其中在剂量递增阶段的最后一次注射中主要变应原的量是0. 1 μ g-100 μ g，更优选0. 25-75 μ g，更优选0. 25-45 μ g，更优选 0.4 μ g-30 μ g,更优选0. 5 μ g_25 μ g,甚至更优选0. 6-22. 5 μ g的主要变应原。
12.根据权利要求11的应用，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的3次注射，第一次注射包含0. 012 μ g-0. 45 μ g主要变应原，第二次注射包含0. 12 μ g-4. 5 μ g主要变应原，第三次注射包含0. 6 μ g-22. 5 μ g主要变应原。
13.根据权利要求11的应用，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的5次注射，第一次注射包含0. 012 μ g-0. 45 μ g主要变应原，第二次注射包含0. 024 μ g-0. 9 μ g主要变应原，第三次注射包含0. 12 μ g-4. 5 μ g主要变应原，第四次注射包含0. 24 μ g-9 μ g ± 要变应原，第五次注射包含0. 6 μ g-22. 5 μ g主要变应原。
14.根据前述权利要求1-10任一项权利要求所述的应用，其中在剂量递增阶段的最后一次注射中临床上重要的主要变应原的量是0. 025-10. 5 μ g，更优选0. 025-6. 3 μ g，更优选0. 05 μ g-4. 2 μ g，更优选0. 05 μ g_3. 6 μ g，甚至更优选0. 075 μ g-3. 15 μ g临床上重要的主要变应原。
15.根据权利要求14的应用，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的3次注射，第一次注射包含0. 0015 μ g-0. 063 μ g临床上重要的主要变应原，第二次注射包含 0. 015-0. 63 yg临床上重要的主要变应原，和第三次注射包含0. 075 μ g-3. 15 μ g临床上重要的主要变应原。
16.根据权利要求14的应用，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的5次注射，第一次注射包含0. 0015 μ g-0. 063 μ g临床上重要的主要变应原，第二次注射包含0.003 μ g-0. 126 μ g临床上重要的主要变应原，第三次注射包含0. 015 μ g-0. 63 μ g临床上重要的主要变应原，第四次注射包含0. 03μ g-1. 26 μ g临床上重要的主要变应原，和第五次注射包含0. 075 μ g-3. 15 μ g临床上重要的主要变应原。
17.根据权利要求1-10的应用，其中所述变应原是草变应原、草变应原的混合物、草变应原提取物或草变应原提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中组5变应原的量是 0. 1 μ g-10 μ g，更优选 0. 5 μ g_6 μ g，更优选 1 μ g_4 μ g，更优选 1. 2 μ g_3. 4 μ g， 更优选2. 5 μ g-3. 5 μ g或更优选1. 5 μ g-3 μ g，或者所述变应原是树变应原、树变应原的混合物、树变应原提取物或树变应原提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中组1变应原的量是0.1118-1(^8，更优选0.5118-6118，更优选1118-4118，更优选 L 2 μ g-3. 4 μ g，更优选 2. 5 μ g_3. 5 μ g 或更优选 1. 5 μ g_3 μ g。
18.根据权利要求17的应用，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的3次注射，第一次注射包含0. 03 μ g-o. 06 μ g的草组5变应原或树组1变应原，第二次注射包含0. 3 μ g-0. 6 μ g的草组5变应原或树组1变应原，第三次注射包含2. 5 μ g-3. 5 μ g，或1.5 μ g-3 μ g的草组5变应原或树组1变应原，前提是所有3次注射都包含草或树变应原。
19.根据权利要求17的应用，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的5次注射，第一次注射包含0. 03 μ g-0. 06 μ g的草组5变应原或树组1变应原，第二次注射包含 0. 06 μ g-0. 12 μ g的草组5变应原或树组1变应原，第三次注射包含0. 3 μ g-0. 6 μ g的草组5变应原或树组1变应原，第四次注射包含0. 6 μ g-1. 2 μ g的草组5变应原或树组1变应原，和第五次注射包含2. 5 μ g-3. 5 μ g，或1. 5 μ g-3 μ g的草组5变应原或树组1变应原， 前提是所有5次注射都包含草或树变应原。
20.根据权利要求1-10的应用，其中所述变应原是螨变应原、螨变应原的混合物、螨提取物或螨提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中螨组1变应原的量是 0. 1 μ g-7. 5 μ g，更优选 0. 25 μ g_4. 5 μ g，更优选 0. 5 μ g_3 μ g,更优选 0. 6 μ g_2. 5 μ g，更优选 0· 75 μ g-2. 25 μ go
21.根据权利要求20的应用，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的3次注射，第一次注射包含0. 015 μ g-o. 045 μ g的螨组1变应原，第二次注射包含 0. 15 μ g-0. 45 μ g的螨组1变应原，和第三次注射包含0. 75 μ g-2. 25 μ g的螨组1变应原。
22.根据权利要求20的应用，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的5次注射，第一次注射包含0. 015 μ g-o. 045 μ g的螨组1变应原，第二次注射包含 0. 03 μ g-0. 09 μ g的螨组1变应原，第三次注射包含0. 15 μ g-0. 45 μ g的螨组1变应原，第四次注射包含0. 3 μ g-0. 9 μ g的螨组1变应原，和第五次注射包含0. 75 μ g_2. 25 μ g的螨组1变应原。
23.根据权利要求1-10的应用，其中所述变应原是橄榄花粉变应原、橄榄花粉变应原的混合物、橄榄花粉提取物或橄榄花粉提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中橄榄组1变应原的量是0. 2 μ g-1. 8 μ g，更优选0. 2 μ g-1 μ g，或0. 2 μ g_0. 4 μ g，更优选0. 4 μ g-0. 7 μ g，更优选0. 4 μ g_0. 6 μ g，甚至更优选约0. 55 μ g的橄榄花粉组1变应原。
24.根据权利要求1-10的应用，其中所述变应原是墙草花粉变应原、墙草花粉变应原的混合物、墙草花粉提取物或墙草花粉提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中墙草花粉组1变应原的量是0.3 μ g-3 μ g，更优选0.3 μ g-1. 7 μ g，或 0. 3 μ g-0. 6 μ g，更优选0.6 μ g_l. 2 μ g，更优选0. 7 μ g_l μ g，和更优选约0. 9 μ g的墙草花粉组1变应原。
25.根据权利要求1-10的应用，其中所述变应原是链格孢变应原、链格孢变应原的混合物、链格孢提取物或链格孢提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中链格孢组1变应原的量是0. 025-0. 25 μ g,更优选0. 025-0. 15 μ g,更优选0. 025-0. 05 μ g或更优选0. 05-0. 1 μ g，更优选0. 06-0. 085 μ g，和最优选约0. 075 μ g链格孢组1变应原，例如 Al t a 1。
26.根据权利要求1-10的应用，其中所述变应原是蒿花粉变应原、蒿花粉变应原的混合物、蒿花粉提取物或蒿花粉提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中蒿组1变应原的量是0. 45-4. 5 μ g，更优选0. 45-2. 7 μ g，更优选0. 45-0. 9 μ g或更优选 0.9-1. 8 μ g，更优选1-1. 5 μ g，最优选约1.4yg蒿组1变应原，例如Art ν 1。
27.根据权利要求116的应用，其中所述药学产品也包含一个或多个单元，所述单元包含用于维持阶段的组合物，并且其中所述维持剂量与剂量递增阶段的最后一次注射的剂量相同。
28.包含变应原和任选的佐剂的组合物在制备用于变态反应疫苗接种的的药学产品中的应用，其中所述药学产品包含一个或多个包含所述组合物的单元，并且其中所述药学产品是以注射施用的形式提供的，其特征在于一个剂量包含a)0. 25 μ g-100 μ g,更优选 0. 25 μ g~75 μ g,更优选 0. 25 μ g_45 μ g,更优选 0.4 μ g-30 μ g，更优选0. 5 μ g_25 μ g，甚至更优选0. 6-22. 5 μ g的主要变应原；或b)0.025-10 μ g,更优选 0. 025-6. 3 μ g，更优选 0. 05 μ g_4. 2 μ g，更优选 0. 05 μ g-3. 6 μ g，甚至更优选0. 075 μ g-3. 15 μ g临床上重要的主要变应原；或C) 0· 1 μ g-10. 5μ g,0. 5μ g_6 μ g,1 μ g_4 μ g,1. 2 μ g"3. 4 μ g,更优选1. 5 μ g-3 μ g来源于草的组5变应原或来源于树的组1变应原；或d)0. 1 μ g-7. 5 μ g，更优选 0. 25 μ g_4. 5 μ g，更优选 0. 5 μ g_3 μ g，更优选 0.6 μ g-2. 5 μ g，更优选0. 75 μ g_2. 25 μ g螨组1变应原，及在其之间的量；或e)0. 2 μ g-1. 8 μ g，更优选 0. 2 μ g_l μ g,更优选 0. 2 μ g_0. 4 μ g 或 0. 4 μ g_0. 7 μ g，更优选0. 4 μ g-0. 6 μ g，更优选约0. 5 μ g的橄榄花粉组1变应原；或f)0. 3 μ g-3 μ g,更优选 0. 3 μ g-1. 7 μ g，更优选 0. 3 μ g_0. 6 μ g 或 0. 6 μ g_l. 2 μ g，更优选0. 7 μ g-1 μ g，和更优选约0. 59 μ g的墙草花粉组1变应原；g)0. 45-4. 5 μ g，更优选 0. 45-2. 7 μ g，更优选 0. 45-0. 9 μ g 或更优选 0. 9-1. 8 μ g，更优选1-1. 5 μ g，最优选约Ijyg蒿组1变应原，例如Art ν 1 ；或h)0. 025-0. 25 μ g，更优选 0. 025-0. 15 μ g，更优选 0. 025-0. 05 μ g 或更优选 0. 05-0. 1 μ g,更优选0. 06-0. 085 μ g,和最优选约0. 075 μ g链格孢组1变应原，例如Alt a1。
29.根据前述任一项权利要求所述的应用，其中所述组合物包含氢氧化铝，并且在维持剂量和剂量递增阶段的最高剂量中氢氧化铝的量相当于0. 3-0. Smg Al，更优选0. 5-0. 6mg Al，或最优选约0. 565mg Al，变应原与氢氧化铝的比例在整个剂量递增和维持阶段是相同的。
30.根据权利要求11-13的应用，其中所述佐剂是氢氧化铝，在各组合物中单位为yg 的主要变应原与单位为mg的铝离子的比例是1-45，优选1-40，或者根据权利要求14-16的应用，其中所述佐剂是氢氧化铝，在各组合物中单位为μ g的单种临床上重要的主要变应原与单位为mg的铝离子的比例是0. 04-11，更优选0. 1-6。
31.一种用于变态反应疫苗接种的剂量递增给药的药学产品，其包含含有变应原和任选的佐剂的在一个单元中或在多个分别的单元中的组合物，所述一个单元包含具有一种浓度的变应原的所述组合物，所述多个分别的单元包含具有不同浓度的变应原的所述组合物，其特征在于，所述药学产品是以包含递增量的变应原的用于施用2-10次，或优选2-6次的注射的形式提供的，并且其中各次注射之间的间隔是可变的，范围为1-14天。
32.根据权利要求31的药学产品，其中所述药学产品包含1-6个单元，优选1-5个单元，更优选1-4个单元，更优选1-3个单元，甚至更优选2-3个单元，和最优选2个单元，其包含具有不同浓度的变应原的组合物。
33.根据权利要求31-32的药学产品，其中递增量的变应原可以不同体积的相同组合物来施用，或可以相同体积的的不同变应原浓度的组合物来施用。
34.根据权利要求31-33的药学产品，其中所述组合物是以递增量的变应原的2-5次注射，更优选2-4次注射，更优选2-3次注射，和最优选3次注射施用的。
35.根据权利要求31-33的药学产品，其中所述组合物是以递增量的变应原的4-8次注射，更优选4-7次注射，更优选5-6次注射，和最优选5次注射施用的。
36.根据权利要求31-33的药学产品，其中所述组合物是以4，5，6，7或8次注射施用的。
37.根据权利要求33-36的药学产品，其中各注射之间的间隔时间是1-7天，更优选 1-6天，更优选1-5天，更优选1-4天，更优选1-3天，更优选1-2天，最优选1天。
38.根据权利要求31-36的药学产品，其中各注射之间的间隔时间是3-4天(每周2 次)或7天(每周1次)·
39.根据权利要求31-36的药学产品，其中各注射之间的间隔时间是3-14天。
40.根据权利要求31-39的药学产品，其中在剂量递增阶段中注射的次数和各注射之间的间隔时间如随所述药学产品提供的书面说明所述。
41.根据权利要求31-40任一项的药学产品，其中在剂量递增阶段的最后一次注射中主要变应原的量是0. 25 μ g-100 μ g，更优选0. 25 μ g-75 μ g，更优选0. 25 μ g-45 μ g，更优选0. 4 μ g-30 μ g,更优选of 0. 5 μ g_25 μ g,甚至更优选0. 6-22. 5 μ g的主要变应原。
42.根据权利要求41的药学产品，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的3 次注射，第一次注射包含0. 012 μ g-0. 45 μ g主要变应原，第二次注射包含0. 12 μ g-4. 5 μ g 主要变应原，和第三次注射包含0. 6 μ g-22. 5 μ g主要变应原。
43.根据权利要求41的药学产品，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的5次注射，第一次注射包含0. 012μ g-Ο. 45μ g主要变应原，第二次注射包含 0. 024 μ g-0. 9 μ g主要变应原，第三次注射包含0. 12 μ g-4. 5 μ g主要变应原，第四次注射包含0. 24 μ g-9 μ g主要变应原，和第五次注射包含0. 6 μ g_22. 5 μ g主要变应原。
44.根据权利要求31-40任一项的药学产品，其中在剂量递增阶段的最后一次注射中单种临床上重要的主要变应原的量是0. 025-10. 5 μ g，更优选0. 025-6. 3 μ g，更优选 0. 05 μ g-4. 2 μ g，更优选0. 05 μ g_3. 6 μ g，甚至更优选0. 075 μ g-3. 15 μ g临床上重要的主要变应原。
45.根据权利要求44的药学产品，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的3 次注射，第一次注射包含0. 0015 μ g-0. 063 μ g临床上重要的主要变应原，第二次注射包含 0. 015-0. 63 yg临床上重要的主要变应原，和第三次注射包含0. 075 μ g-3. 15 μ g临床上重要的主要变应原。
46.根据权利要求44的药学产品，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的5 次注射，第一次注射包含0. 0015 μ g-0. 063 μ g临床上重要的主要变应原，第二次注射包含0.0030 μ g-0. 126 μ g临床上重要的主要变应原，第三次注射包含0. 015 μ g-0. 63 μ g临床上重要的主要变应原，第四次注射包含0. 03 μ g-1. 26 μ g临床上重要的主要变应原，和第五次注射包含0. 075 μ g-3. 15 μ g临床上重要的主要变应原。
47.根据权利要求31-40的药学产品，其中所述变应原是草变应原、草变应原的混合物、草变应原提取物或草变应原提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中组5变应原的量是0. 1μ g-ΙΟμ g，优选2. 5μ g-3. 5μ g或更优选0. 5μ g-6y g，更优选 1 μ g-4 μ g，更优选1. 2 μ g-3. 4 μ g，更优选1. 5 μ g_3 μ g，或者所述变应原是树变应原、树变应原的混合物、树变应原提取物或树变应原提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中组1变应原的量是0. 1 μ g-10 μ g，更优选0. 5 μ g-6 μ g，更优选1 μ g_4 μ g，更优选 1. 2 μ g-3. 4 μ g，更优选 2. 5 μ g_3. 5 μ g 或更优选 1. 5 μ g_3 μ g。
48.根据权利要求47的药学产品，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的3次注射，第一次注射包含0. 03 μ g-0. 06 μ g的草组5或树组1变应原，第二次注射包含OJyg-O. 6yg的草组5或树组1变应原，和第三次注射包含2. 5 μ g-3. 5 μ g或1.5 μ g-3 μ g的草组5或树组1变应原，条件是所有3次注射都包含草或树变应原。
49.根据权利要求47的药学产品，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的5 次注射，第一次注射包含0. 03 μ g-0. 06 μ g的草组5变应原或树组1变应原，第二次注射包含0. 06 μ g-0. 12 μ g的草组5变应原或树组1变应原，第三次注射包含0. 3 μ g-0. 6 μ g的草组5变应原或树组1变应原，第四次注射包含0. 6 μ g-1. 2 μ g的草组5变应原或树组1 变应原，第五次注射包含2. 5 μ g-3. 5 μ g，或1. 5 μ g-3 μ g的草组5变应原或树组1变应原， 前提是所有5次注射都包含草或树变应原。
50.根据权利要求31-40的药学产品，其中所述变应原是螨变应原、螨变应原的混合物、螨提取物或螨提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中组1变应原的量是0. 1 μ g-7. 5 μ g，更优选0. 25 μ g_4. 5 μ g，更优选0. 5 μ g-3 μ g，更优选 0· 6 μ g-2. 5 μ g，更优选 0. 75 μ g_2. 25 μ go
51.根据权利要求50的药学产品，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的3次注射，第一次注射包含0.015 μ g-o. 045 μ g的螨组1变应原，第二次注射包含0. 15 μ g-0. 45 μ g的螨组1变应原，和第三次注射包含0. 75 μ g-2. 25 μ g的螨组1变应原。
52.根据权利要求50的药学产品，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的5次注射，第一次注射包含0. 015 μ g-0. 045 μ g的螨组1变应原，第二次注射包含 0. 03 μ g-0. 09 μ g的螨组1变应原，第三次注射包含0. 15 μ g-0. 45 μ g的螨组1变应原，第四次注射包含0. 3 μ g-0. 9 μ g的螨组1变应原，和第五次注射包含0. 75 μ g_2. 25 μ g的螨组1变应原。
53.根据权利要求31-40的药学产品，其中所述变应原是橄榄花粉变应原、橄榄花粉变应原的混合物、橄榄花粉提取物或橄榄花粉提取物的混合物，在剂量递增阶段的最后一次注射中橄榄组1变应原的量是0.2 48-1.8 48，更优选0.2 48-1口8，或优选 0. 2 μ g-0. 4 μ g，更优选0.4 μ g_0. 7 μ g，更优选0. 4 μ g_0. 6 μ g或更优选约0. 55 μ g的橄榄花粉组1变应原。
54.根据权利要求31-40的药学产品，其中所述变应原是墙草花粉变应原、墙草花粉变应原的混合物、墙草花粉提取物或墙草花粉提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中墙草花粉组1变应原的量是0. 3 μ g-3 μ g，更优选0. 3 μ g_l. 7 μ g，或 0. 3 μ g-0. 6 μ g，更优选0.6 μ g_l. 2 μ g，更优选0. 7 μ g_l μ g，和更优选约0. 9 μ g的墙草花粉组1变应原。
55.根据权利要求31-40的药学产品，其中所述变应原是链格孢变应原、链格孢变应原的混合物、链格孢提取物或链格孢提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中链格孢组1变应原的量是0. 025-0. 25 μ g，更优选0. 025-0. 15 μ g，更优选0. 025-0. 05 μ g 或更优选0. 05-0. 1 μ g，更优选0. 06-0. 085 μ g，和最优选约0. 075 μ g链格孢组1变应原， 例如Alt alo
56.根据权利要求31-40的药学产品，其中所述变应原是蒿花粉变应原，蒿花粉变应原的混合物、蒿花粉提取物或蒿花粉提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中蒿组1变应原的量是0. 45-4. 5 μ g，更优选0. 45-2. 7 μ g，更优选0. 45-0. 9 μ g或更优选 0. 9-1. 8 μ g，更优选1-1. 5 μ g，和最优选约1. 4 μ g蒿组1变应原，例如Art vl。
57.根据权利要求31-56的产品，其中所述药学产品也包含一个或多个单元，所述单元包含用于维持阶段的组合物。
58.一种用于变态反应疫苗接种的药学产品，包含一个或多个包含组合物的单元，所述组合物包含变应原和任选的佐剂，其中所述药学产品是以注射施用的形式提供的，其特征在于一个剂量包含a)0. 25 μ g-100 μ g,更优选 0. 25 μ g~75 μ g,更优选 0. 25 μ g_45 μ g,更优选 0.4 μ g-30 μ g，更优选0· 5 μ g_25 μ g，甚至更优选0. 6-22. 5 μ g的主要变应原；或b)0.025-10. 5 μ g,更优选 0. 025-6. 3 μ g，更优选 0. 05 μ g_4. 2 μ g，更优选 0. 05 μ g-3. 6 μ g，甚至更优选0. 075 μ g-3. 15 μ g临床上重要的主要变应原；或C) 0. 1 μ g-10 μ g,更优选 0· 5 μ g_6 μ g,更优选 1 μ g_4 μ g,更优选 1. 2 μ g_3. 4 μ g，更优选1. 5 μ g-3 μ g的来源于草的组5变应原或来源于树的组1变应原；或d)0. 1 μ g-7. 5 μ g，更优选 0. 25 μ g_4. 5 μ g，更优选 0. 5 μ g_3 μ g，更优选 0.6 μ g-2. 5 μ g，更优选0. 75 μ g_2. 25 μ g螨组1变应原；或e)0. 2 μ g-1. 8 μ g，更优选 0. 2 μ g_l μ g,更优选 0. 2 μ g_0. 4 μ g 或 0. 4 μ g_0. 7 μ g，更优选0. 4 μ g-0. 6 μ g更优选约0. 5 μ g的橄榄花粉组1变应原；或f)0. 3 μ g-3 μ g,更优选 0. 3 μ g_l. 7 μ g，更优选 0. 3 μ g_0. 6 μ g 或 0. 6 μ g_l. 2 μ g，更优选0. 7 μ g-1 μ g，更优选约0. 59 μ g的墙草花粉组1变应原；g)0. 45-4. 5 μ g，更优选 0. 45-2. 7 μ g，更优选 0. 45-0. 9 μ g 或更优选 0. 9-1. 8 μ g，更优选1-1. 5 μ g，和最优选约Ijyg蒿组1变应原，例如Art ν 1 ；或h)0. 025-0. 25 μ g，更优选 0. 025-0. 15 μ g，更优选 0. 025-0. 05 μ g 或更优选0.05-0. 1 μ g,更优选0. 06-0. 085 μ g,和最优选约0. 075 μ g链格孢组1变应原，例如Alt a1。
59.根据权利要求31-58任一项所述的药学产品，其中所述组合物包含氢氧化铝，并且在维持剂量和剂量递增阶段的最高剂量中氢氧化铝的量相当于0. 3-0. Smg Al，更优选 0. 5-0. 6mg Al，或最优选约0. 565mg Al，变应原与氢氧化铝的比例在整个剂量递增和维持阶段是相同的。
60.根据权利要求42-44的药学产品，其中所述佐剂是氢氧化铝，以及在各组合物中单位为μ g的主要变应原与单位为mg的铝离子的比例是1-45，优选1_40，或者根据权利要求 44-46的应用，其中所述佐剂是氢氧化铝，在各组合物中单位为μ g的单种临床上重要的主要变应原与单位为mg的铝离子的比例是0. 04-11，更优选0. 1-6。
61.根据权利要求1-30的应用，其中所述注射是皮下注射。
62.根据权利要求31-60的药物组合物，其中所述注射是皮下注射。
全文摘要
本发明涉及包含变应原和任选的佐剂的药学产品在与变态反应接种有关的快速剂量递增给药中的应用，其中使用较少量的注射。本发明也涉及这样的药学产品。
文档编号A61K39/39GK102186501SQ200980140840
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月15日 优先权日2008年10月15日
发明者H·H·雅各比, E·G·伍斯滕伯格, L·L·梅尔克达尔 申请人:阿尔克-阿贝洛有限公司
用于变态反应疫苗的剂量递增给药的药学产品本发明涉及包含变应原和任选的佐剂的药学产品在与变态反应疫苗接种有关的快速剂量递增给药中的应用，其中使用较少量的注射。本发明也涉及这样的药学产品。
背景技术：
变态反应是采用西方生活方式的国家的主要健康问题。此外，变态反应性疾病的流行性在这些国家逐渐上升。尽管变态反应性疾病通常并不被视为威胁生命的疾病，但是哮喘每年会造成大量的人死亡。在西方国家，在青少年中占约30%的特殊流行性致使生命质量、工作日和收入的显著损失，并是主要健康问题中的一类。
临床上变态反应的现象和症状分为数种，可以根据致敏的个体和所遭受的变态反应而不同。共同点在于症状例如水肿、搔痒、发红以及眼和鼻的运动(鼻炎和结膜炎)，以及上和下气道的症状例如喘鸣、咳嗽、呼吸急促、皮肤症状例如湿疹、风疹和搔痒。也会发生其他症状例如疲劳。对症治疗的目的在于减轻或影响症状的严重程度，或者同时减少对其他药物的需求。对症药物包括抗组胺类例如H1和吐受体拮抗剂、鼻内或全身用皮质激素、非甾体抗炎药、鼻粘膜充血消除药例如肾上腺素受体激动剂。治疗和缓解一种或多种变应性症状和/或减小对其他药物的需要是本发明的另一个目的。
对症药物是安全和有效的；但是，它们不能改变疾病的根本原因，而且它们不能控制疾病的传播。一种治疗性替代品是特异性变态反应疫苗接种，在大多数情况下所述变态反应疫苗接种可以减轻或缓解所讨论的变应原导致的变应性症状。
常规的特异性变态反应疫苗接种(脱敏)是一种用于变应性疾病的病因疗法。它干扰基础的免疫机制，使得患者的免疫状态得到持久的改善。因此，相比对症药物治疗，特异性变态反应疫苗接种的保护作用延长至超过治疗期。有些接受治疗的患者得以治愈，此外，大多数患者会感受到疾病的严重性和过往症状得以缓解，或至少遏制了疾病恶化。因此特异性变态反应疫苗接种具有预防作用，降低花粉症发展为哮喘的风险，并降低了发生新敏感性的风险。
常规的特异性变态反应疫苗接种或脱敏是用变应原的多次皮下免疫接种(也称作SCIT、SIT或皮下免疫治疗)来实施的，在较长的时间里使用。该过程分为两个阶段，剂量递增阶段和维持阶段。在剂量递增阶段使用剂量逐渐增加的变应原，典型地持续16周， 由小剂量开始。当达到推荐的维持剂量时，将该剂量的变应原用于维持期，典型地每6周注射。在每次注射后，由于过敏副反应的危险，患者必须在医学护理下逗留30分钟，尽管极其罕见但原则上这种危险可能是威胁生命的。此外，应该配备临床设施，以支持急救治疗。
由于在暴露于甚至相同的变应原时变应性个体是不同类的组，显示出不同的症状和他们症状的不同严重程度，因此有效剂量可以不同。一些患者可以耐受较大的剂量而不发生不可接受的副作用，而另外的患者则高度敏感。在一些情况下，可以给予逐渐增加的剂量，以达到高剂量水平，这是因为人们一般相信，较大的剂量被认为是更有效量的剂量。
Alutard SQ(Alk-Abello A/S)是一种用于皮下注射的混悬液形式的长效(cbpot) 制剂，包含吸附于氢氧化铝上的变应原。Alutard SQ已经在市场上销售了很多年。
Alutard SQ的维持剂量取决于患者个体，对于皮下注射，每4_8周给予10. 000SQ-U和100. 000SQ-U是合适的。为了达到最佳效果，应当使用最大剂量的100. 000SQ-U。但是，低至10. 000SQ-U的维持剂量已经显示出具有一些效果， Frew AJ, Powell RJ, Corrigan CJ, DurhamSR. Efficacy and safety of specific immunotherapy with SQallergen extract in treatment-resistant seasonal allergicrhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2006 Feb ； 117 (2) :319_25。
一般实施剂量递增的给药方案来避免严重的不良反应，以使患者逐渐习惯于更高剂量的变应原。
对于Alutard SQ，可以如下表1所示来实施剂量递增的给药方案。
权利要求
1.包含变应原和任选的佐剂的组合物在制备用于与变态反应疫苗接种有关的剂量递增给药的药学产品中的应用，其中所述药学产品包含一个单元或多个分别的单元，所述一个单元包含具有一种浓度的变应原的组合物，所述多个分别的单元包含具有不同浓度的变应原的所述组合物，其特征在于，所述药学产品是以包含递增量的变应原的用于施用2-10， 或优选2-6次的注射的形式提供的，并且其中各次注射之间的间隔是可变的，范围为1-14 天。
2.根据权利要求1的应用，其中所述药学产品包含1-6个单元，优选1-5个单元，更优选1-4个单元，更优选1-3个单元，甚至更优选2-3个单元，最优选2个单元，其包含具有不同浓度的变应原的组合物。
3.根据权利要求1-2的应用，其中递增量的变应原可以以不同体积的相同组合物来施用，和/或可以以相同体积的不同变应原浓度的组合物来施用。
4.根据权利要求1-3的应用，其中所述组合物是以递增量的变应原的2-5次注射，更优选2-4次注射，更优选2-3次注射，最优选3次注射施用的。
5.根据权利要求1-3的应用，其中所述组合物是以递增量的变应原的4-8次注射，更优选4-7次注射，更优选5-6次注射，最优选5次注射施用的。
6.根据权利要求1-3的应用，其中所述组合物是作为具有递增剂量的变应原的4，5，6， 7或8次注射施用的。
7.根据权利要求1-6的应用，其中各注射之间的间隔时间是1-7天，更优选1-6天，更优选1-5天，更优选1-4天，更优选1-3天，更优选1-2天，最优选1天。
8.根据权利要求1-6的应用，其中各注射之间的间隔时间是3-4天(一周注射2次) 或7天(每周注射1次).
9.根据权利要求1-6的应用，其中各注射之间的间隔时间3-14天。
10.根据权利要求1-9的应用，其中在剂量递增阶段中注射的次数和各注射之间的间隔时间如随所述药学产品提供的书面说明所述。
11.根据前述任一项权利要求所述的应用，其中在剂量递增阶段的最后一次注射中主要变应原的量是0. 1 μ g-100 μ g，更优选0. 25-75 μ g，更优选0. 25-45 μ g，更优选 0.4 μ g-30 μ g,更优选0. 5 μ g_25 μ g,甚至更优选0. 6-22. 5 μ g的主要变应原。
12.根据权利要求11的应用，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的3次注射，第一次注射包含0. 012 μ g-0. 45 μ g主要变应原，第二次注射包含0. 12 μ g-4. 5 μ g主要变应原，第三次注射包含0. 6 μ g-22. 5 μ g主要变应原。
13.根据权利要求11的应用，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的5次注射，第一次注射包含0. 012 μ g-0. 45 μ g主要变应原，第二次注射包含0. 024 μ g-0. 9 μ g主要变应原，第三次注射包含0. 12 μ g-4. 5 μ g主要变应原，第四次注射包含0. 24 μ g-9 μ g ± 要变应原，第五次注射包含0. 6 μ g-22. 5 μ g主要变应原。
14.根据前述权利要求1-10任一项权利要求所述的应用，其中在剂量递增阶段的最后一次注射中临床上重要的主要变应原的量是0. 025-10. 5 μ g，更优选0. 025-6. 3 μ g，更优选0. 05 μ g-4. 2 μ g，更优选0. 05 μ g_3. 6 μ g，甚至更优选0. 075 μ g-3. 15 μ g临床上重要的主要变应原。
15.根据权利要求14的应用，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的3次注射，第一次注射包含0. 0015 μ g-0. 063 μ g临床上重要的主要变应原，第二次注射包含 0. 015-0. 63 yg临床上重要的主要变应原，和第三次注射包含0. 075 μ g-3. 15 μ g临床上重要的主要变应原。
16.根据权利要求14的应用，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的5次注射，第一次注射包含0. 0015 μ g-0. 063 μ g临床上重要的主要变应原，第二次注射包含0.003 μ g-0. 126 μ g临床上重要的主要变应原，第三次注射包含0. 015 μ g-0. 63 μ g临床上重要的主要变应原，第四次注射包含0. 03μ g-1. 26 μ g临床上重要的主要变应原，和第五次注射包含0. 075 μ g-3. 15 μ g临床上重要的主要变应原。
17.根据权利要求1-10的应用，其中所述变应原是草变应原、草变应原的混合物、草变应原提取物或草变应原提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中组5变应原的量是 0. 1 μ g-10 μ g，更优选 0. 5 μ g_6 μ g，更优选 1 μ g_4 μ g，更优选 1. 2 μ g_3. 4 μ g， 更优选2. 5 μ g-3. 5 μ g或更优选1. 5 μ g-3 μ g，或者所述变应原是树变应原、树变应原的混合物、树变应原提取物或树变应原提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中组1变应原的量是0.1118-1(^8，更优选0.5118-6118，更优选1118-4118，更优选 L 2 μ g-3. 4 μ g，更优选 2. 5 μ g_3. 5 μ g 或更优选 1. 5 μ g_3 μ g。
18.根据权利要求17的应用，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的3次注射，第一次注射包含0. 03 μ g-o. 06 μ g的草组5变应原或树组1变应原，第二次注射包含0. 3 μ g-0. 6 μ g的草组5变应原或树组1变应原，第三次注射包含2. 5 μ g-3. 5 μ g，或1.5 μ g-3 μ g的草组5变应原或树组1变应原，前提是所有3次注射都包含草或树变应原。
19.根据权利要求17的应用，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的5次注射，第一次注射包含0. 03 μ g-0. 06 μ g的草组5变应原或树组1变应原，第二次注射包含 0. 06 μ g-0. 12 μ g的草组5变应原或树组1变应原，第三次注射包含0. 3 μ g-0. 6 μ g的草组5变应原或树组1变应原，第四次注射包含0. 6 μ g-1. 2 μ g的草组5变应原或树组1变应原，和第五次注射包含2. 5 μ g-3. 5 μ g，或1. 5 μ g-3 μ g的草组5变应原或树组1变应原， 前提是所有5次注射都包含草或树变应原。
20.根据权利要求1-10的应用，其中所述变应原是螨变应原、螨变应原的混合物、螨提取物或螨提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中螨组1变应原的量是 0. 1 μ g-7. 5 μ g，更优选 0. 25 μ g_4. 5 μ g，更优选 0. 5 μ g_3 μ g,更优选 0. 6 μ g_2. 5 μ g，更优选 0· 75 μ g-2. 25 μ go
21.根据权利要求20的应用，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的3次注射，第一次注射包含0. 015 μ g-o. 045 μ g的螨组1变应原，第二次注射包含 0. 15 μ g-0. 45 μ g的螨组1变应原，和第三次注射包含0. 75 μ g-2. 25 μ g的螨组1变应原。
22.根据权利要求20的应用，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的5次注射，第一次注射包含0. 015 μ g-o. 045 μ g的螨组1变应原，第二次注射包含 0. 03 μ g-0. 09 μ g的螨组1变应原，第三次注射包含0. 15 μ g-0. 45 μ g的螨组1变应原，第四次注射包含0. 3 μ g-0. 9 μ g的螨组1变应原，和第五次注射包含0. 75 μ g_2. 25 μ g的螨组1变应原。
23.根据权利要求1-10的应用，其中所述变应原是橄榄花粉变应原、橄榄花粉变应原的混合物、橄榄花粉提取物或橄榄花粉提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中橄榄组1变应原的量是0. 2 μ g-1. 8 μ g，更优选0. 2 μ g-1 μ g，或0. 2 μ g_0. 4 μ g，更优选0. 4 μ g-0. 7 μ g，更优选0. 4 μ g_0. 6 μ g，甚至更优选约0. 55 μ g的橄榄花粉组1变应原。
24.根据权利要求1-10的应用，其中所述变应原是墙草花粉变应原、墙草花粉变应原的混合物、墙草花粉提取物或墙草花粉提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中墙草花粉组1变应原的量是0.3 μ g-3 μ g，更优选0.3 μ g-1. 7 μ g，或 0. 3 μ g-0. 6 μ g，更优选0.6 μ g_l. 2 μ g，更优选0. 7 μ g_l μ g，和更优选约0. 9 μ g的墙草花粉组1变应原。
25.根据权利要求1-10的应用，其中所述变应原是链格孢变应原、链格孢变应原的混合物、链格孢提取物或链格孢提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中链格孢组1变应原的量是0. 025-0. 25 μ g,更优选0. 025-0. 15 μ g,更优选0. 025-0. 05 μ g或更优选0. 05-0. 1 μ g，更优选0. 06-0. 085 μ g，和最优选约0. 075 μ g链格孢组1变应原，例如 Al t a 1。
26.根据权利要求1-10的应用，其中所述变应原是蒿花粉变应原、蒿花粉变应原的混合物、蒿花粉提取物或蒿花粉提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中蒿组1变应原的量是0. 45-4. 5 μ g，更优选0. 45-2. 7 μ g，更优选0. 45-0. 9 μ g或更优选 0.9-1. 8 μ g，更优选1-1. 5 μ g，最优选约1.4yg蒿组1变应原，例如Art ν 1。
27.根据权利要求116的应用，其中所述药学产品也包含一个或多个单元，所述单元包含用于维持阶段的组合物，并且其中所述维持剂量与剂量递增阶段的最后一次注射的剂量相同。
28.包含变应原和任选的佐剂的组合物在制备用于变态反应疫苗接种的的药学产品中的应用，其中所述药学产品包含一个或多个包含所述组合物的单元，并且其中所述药学产品是以注射施用的形式提供的，其特征在于一个剂量包含a)0. 25 μ g-100 μ g,更优选 0. 25 μ g~75 μ g,更优选 0. 25 μ g_45 μ g,更优选 0.4 μ g-30 μ g，更优选0. 5 μ g_25 μ g，甚至更优选0. 6-22. 5 μ g的主要变应原；或b)0.025-10 μ g,更优选 0. 025-6. 3 μ g，更优选 0. 05 μ g_4. 2 μ g，更优选 0. 05 μ g-3. 6 μ g，甚至更优选0. 075 μ g-3. 15 μ g临床上重要的主要变应原；或C) 0· 1 μ g-10. 5μ g,0. 5μ g_6 μ g,1 μ g_4 μ g,1. 2 μ g"3. 4 μ g,更优选1. 5 μ g-3 μ g来源于草的组5变应原或来源于树的组1变应原；或d)0. 1 μ g-7. 5 μ g，更优选 0. 25 μ g_4. 5 μ g，更优选 0. 5 μ g_3 μ g，更优选 0.6 μ g-2. 5 μ g，更优选0. 75 μ g_2. 25 μ g螨组1变应原，及在其之间的量；或e)0. 2 μ g-1. 8 μ g，更优选 0. 2 μ g_l μ g,更优选 0. 2 μ g_0. 4 μ g 或 0. 4 μ g_0. 7 μ g，更优选0. 4 μ g-0. 6 μ g，更优选约0. 5 μ g的橄榄花粉组1变应原；或f)0. 3 μ g-3 μ g,更优选 0. 3 μ g-1. 7 μ g，更优选 0. 3 μ g_0. 6 μ g 或 0. 6 μ g_l. 2 μ g，更优选0. 7 μ g-1 μ g，和更优选约0. 59 μ g的墙草花粉组1变应原；g)0. 45-4. 5 μ g，更优选 0. 45-2. 7 μ g，更优选 0. 45-0. 9 μ g 或更优选 0. 9-1. 8 μ g，更优选1-1. 5 μ g，最优选约Ijyg蒿组1变应原，例如Art ν 1 ；或h)0. 025-0. 25 μ g，更优选 0. 025-0. 15 μ g，更优选 0. 025-0. 05 μ g 或更优选 0. 05-0. 1 μ g,更优选0. 06-0. 085 μ g,和最优选约0. 075 μ g链格孢组1变应原，例如Alt a1。
29.根据前述任一项权利要求所述的应用，其中所述组合物包含氢氧化铝，并且在维持剂量和剂量递增阶段的最高剂量中氢氧化铝的量相当于0. 3-0. Smg Al，更优选0. 5-0. 6mg Al，或最优选约0. 565mg Al，变应原与氢氧化铝的比例在整个剂量递增和维持阶段是相同的。
30.根据权利要求11-13的应用，其中所述佐剂是氢氧化铝，在各组合物中单位为yg 的主要变应原与单位为mg的铝离子的比例是1-45，优选1-40，或者根据权利要求14-16的应用，其中所述佐剂是氢氧化铝，在各组合物中单位为μ g的单种临床上重要的主要变应原与单位为mg的铝离子的比例是0. 04-11，更优选0. 1-6。
31.一种用于变态反应疫苗接种的剂量递增给药的药学产品，其包含含有变应原和任选的佐剂的在一个单元中或在多个分别的单元中的组合物，所述一个单元包含具有一种浓度的变应原的所述组合物，所述多个分别的单元包含具有不同浓度的变应原的所述组合物，其特征在于，所述药学产品是以包含递增量的变应原的用于施用2-10次，或优选2-6次的注射的形式提供的，并且其中各次注射之间的间隔是可变的，范围为1-14天。
32.根据权利要求31的药学产品，其中所述药学产品包含1-6个单元，优选1-5个单元，更优选1-4个单元，更优选1-3个单元，甚至更优选2-3个单元，和最优选2个单元，其包含具有不同浓度的变应原的组合物。
33.根据权利要求31-32的药学产品，其中递增量的变应原可以不同体积的相同组合物来施用，或可以相同体积的的不同变应原浓度的组合物来施用。
34.根据权利要求31-33的药学产品，其中所述组合物是以递增量的变应原的2-5次注射，更优选2-4次注射，更优选2-3次注射，和最优选3次注射施用的。
35.根据权利要求31-33的药学产品，其中所述组合物是以递增量的变应原的4-8次注射，更优选4-7次注射，更优选5-6次注射，和最优选5次注射施用的。
36.根据权利要求31-33的药学产品，其中所述组合物是以4，5，6，7或8次注射施用的。
37.根据权利要求33-36的药学产品，其中各注射之间的间隔时间是1-7天，更优选 1-6天，更优选1-5天，更优选1-4天，更优选1-3天，更优选1-2天，最优选1天。
38.根据权利要求31-36的药学产品，其中各注射之间的间隔时间是3-4天(每周2 次)或7天(每周1次)·
39.根据权利要求31-36的药学产品，其中各注射之间的间隔时间是3-14天。
40.根据权利要求31-39的药学产品，其中在剂量递增阶段中注射的次数和各注射之间的间隔时间如随所述药学产品提供的书面说明所述。
41.根据权利要求31-40任一项的药学产品，其中在剂量递增阶段的最后一次注射中主要变应原的量是0. 25 μ g-100 μ g，更优选0. 25 μ g-75 μ g，更优选0. 25 μ g-45 μ g，更优选0. 4 μ g-30 μ g,更优选of 0. 5 μ g_25 μ g,甚至更优选0. 6-22. 5 μ g的主要变应原。
42.根据权利要求41的药学产品，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的3 次注射，第一次注射包含0. 012 μ g-0. 45 μ g主要变应原，第二次注射包含0. 12 μ g-4. 5 μ g 主要变应原，和第三次注射包含0. 6 μ g-22. 5 μ g主要变应原。
43.根据权利要求41的药学产品，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的5次注射，第一次注射包含0. 012μ g-Ο. 45μ g主要变应原，第二次注射包含 0. 024 μ g-0. 9 μ g主要变应原，第三次注射包含0. 12 μ g-4. 5 μ g主要变应原，第四次注射包含0. 24 μ g-9 μ g主要变应原，和第五次注射包含0. 6 μ g_22. 5 μ g主要变应原。
44.根据权利要求31-40任一项的药学产品，其中在剂量递增阶段的最后一次注射中单种临床上重要的主要变应原的量是0. 025-10. 5 μ g，更优选0. 025-6. 3 μ g，更优选 0. 05 μ g-4. 2 μ g，更优选0. 05 μ g_3. 6 μ g，甚至更优选0. 075 μ g-3. 15 μ g临床上重要的主要变应原。
45.根据权利要求44的药学产品，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的3 次注射，第一次注射包含0. 0015 μ g-0. 063 μ g临床上重要的主要变应原，第二次注射包含 0. 015-0. 63 yg临床上重要的主要变应原，和第三次注射包含0. 075 μ g-3. 15 μ g临床上重要的主要变应原。
46.根据权利要求44的药学产品，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的5 次注射，第一次注射包含0. 0015 μ g-0. 063 μ g临床上重要的主要变应原，第二次注射包含0.0030 μ g-0. 126 μ g临床上重要的主要变应原，第三次注射包含0. 015 μ g-0. 63 μ g临床上重要的主要变应原，第四次注射包含0. 03 μ g-1. 26 μ g临床上重要的主要变应原，和第五次注射包含0. 075 μ g-3. 15 μ g临床上重要的主要变应原。
47.根据权利要求31-40的药学产品，其中所述变应原是草变应原、草变应原的混合物、草变应原提取物或草变应原提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中组5变应原的量是0. 1μ g-ΙΟμ g，优选2. 5μ g-3. 5μ g或更优选0. 5μ g-6y g，更优选 1 μ g-4 μ g，更优选1. 2 μ g-3. 4 μ g，更优选1. 5 μ g_3 μ g，或者所述变应原是树变应原、树变应原的混合物、树变应原提取物或树变应原提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中组1变应原的量是0. 1 μ g-10 μ g，更优选0. 5 μ g-6 μ g，更优选1 μ g_4 μ g，更优选 1. 2 μ g-3. 4 μ g，更优选 2. 5 μ g_3. 5 μ g 或更优选 1. 5 μ g_3 μ g。
48.根据权利要求47的药学产品，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的3次注射，第一次注射包含0. 03 μ g-0. 06 μ g的草组5或树组1变应原，第二次注射包含OJyg-O. 6yg的草组5或树组1变应原，和第三次注射包含2. 5 μ g-3. 5 μ g或1.5 μ g-3 μ g的草组5或树组1变应原，条件是所有3次注射都包含草或树变应原。
49.根据权利要求47的药学产品，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的5 次注射，第一次注射包含0. 03 μ g-0. 06 μ g的草组5变应原或树组1变应原，第二次注射包含0. 06 μ g-0. 12 μ g的草组5变应原或树组1变应原，第三次注射包含0. 3 μ g-0. 6 μ g的草组5变应原或树组1变应原，第四次注射包含0. 6 μ g-1. 2 μ g的草组5变应原或树组1 变应原，第五次注射包含2. 5 μ g-3. 5 μ g，或1. 5 μ g-3 μ g的草组5变应原或树组1变应原， 前提是所有5次注射都包含草或树变应原。
50.根据权利要求31-40的药学产品，其中所述变应原是螨变应原、螨变应原的混合物、螨提取物或螨提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中组1变应原的量是0. 1 μ g-7. 5 μ g，更优选0. 25 μ g_4. 5 μ g，更优选0. 5 μ g-3 μ g，更优选 0· 6 μ g-2. 5 μ g，更优选 0. 75 μ g_2. 25 μ go
51.根据权利要求50的药学产品，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的3次注射，第一次注射包含0.015 μ g-o. 045 μ g的螨组1变应原，第二次注射包含0. 15 μ g-0. 45 μ g的螨组1变应原，和第三次注射包含0. 75 μ g-2. 25 μ g的螨组1变应原。
52.根据权利要求50的药学产品，其中所述剂量递增阶段包括递增剂量的变应原的5次注射，第一次注射包含0. 015 μ g-0. 045 μ g的螨组1变应原，第二次注射包含 0. 03 μ g-0. 09 μ g的螨组1变应原，第三次注射包含0. 15 μ g-0. 45 μ g的螨组1变应原，第四次注射包含0. 3 μ g-0. 9 μ g的螨组1变应原，和第五次注射包含0. 75 μ g_2. 25 μ g的螨组1变应原。
53.根据权利要求31-40的药学产品，其中所述变应原是橄榄花粉变应原、橄榄花粉变应原的混合物、橄榄花粉提取物或橄榄花粉提取物的混合物，在剂量递增阶段的最后一次注射中橄榄组1变应原的量是0.2 48-1.8 48，更优选0.2 48-1口8，或优选 0. 2 μ g-0. 4 μ g，更优选0.4 μ g_0. 7 μ g，更优选0. 4 μ g_0. 6 μ g或更优选约0. 55 μ g的橄榄花粉组1变应原。
54.根据权利要求31-40的药学产品，其中所述变应原是墙草花粉变应原、墙草花粉变应原的混合物、墙草花粉提取物或墙草花粉提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中墙草花粉组1变应原的量是0. 3 μ g-3 μ g，更优选0. 3 μ g_l. 7 μ g，或 0. 3 μ g-0. 6 μ g，更优选0.6 μ g_l. 2 μ g，更优选0. 7 μ g_l μ g，和更优选约0. 9 μ g的墙草花粉组1变应原。
55.根据权利要求31-40的药学产品，其中所述变应原是链格孢变应原、链格孢变应原的混合物、链格孢提取物或链格孢提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中链格孢组1变应原的量是0. 025-0. 25 μ g，更优选0. 025-0. 15 μ g，更优选0. 025-0. 05 μ g 或更优选0. 05-0. 1 μ g，更优选0. 06-0. 085 μ g，和最优选约0. 075 μ g链格孢组1变应原， 例如Alt alo
56.根据权利要求31-40的药学产品，其中所述变应原是蒿花粉变应原，蒿花粉变应原的混合物、蒿花粉提取物或蒿花粉提取物的混合物，并且在剂量递增阶段的最后一次注射中蒿组1变应原的量是0. 45-4. 5 μ g，更优选0. 45-2. 7 μ g，更优选0. 45-0. 9 μ g或更优选 0. 9-1. 8 μ g，更优选1-1. 5 μ g，和最优选约1. 4 μ g蒿组1变应原，例如Art vl。
57.根据权利要求31-56的产品，其中所述药学产品也包含一个或多个单元，所述单元包含用于维持阶段的组合物。
58.一种用于变态反应疫苗接种的药学产品，包含一个或多个包含组合物的单元，所述组合物包含变应原和任选的佐剂，其中所述药学产品是以注射施用的形式提供的，其特征在于一个剂量包含a)0. 25 μ g-100 μ g,更优选 0. 25 μ g~75 μ g,更优选 0. 25 μ g_45 μ g,更优选 0.4 μ g-30 μ g，更优选0· 5 μ g_25 μ g，甚至更优选0. 6-22. 5 μ g的主要变应原；或b)0.025-10. 5 μ g,更优选 0. 025-6. 3 μ g，更优选 0. 05 μ g_4. 2 μ g，更优选 0. 05 μ g-3. 6 μ g，甚至更优选0. 075 μ g-3. 15 μ g临床上重要的主要变应原；或C) 0. 1 μ g-10 μ g,更优选 0· 5 μ g_6 μ g,更优选 1 μ g_4 μ g,更优选 1. 2 μ g_3. 4 μ g，更优选1. 5 μ g-3 μ g的来源于草的组5变应原或来源于树的组1变应原；或d)0. 1 μ g-7. 5 μ g，更优选 0. 25 μ g_4. 5 μ g，更优选 0. 5 μ g_3 μ g，更优选 0.6 μ g-2. 5 μ g，更优选0. 75 μ g_2. 25 μ g螨组1变应原；或e)0. 2 μ g-1. 8 μ g，更优选 0. 2 μ g_l μ g,更优选 0. 2 μ g_0. 4 μ g 或 0. 4 μ g_0. 7 μ g，更优选0. 4 μ g-0. 6 μ g更优选约0. 5 μ g的橄榄花粉组1变应原；或f)0. 3 μ g-3 μ g,更优选 0. 3 μ g_l. 7 μ g，更优选 0. 3 μ g_0. 6 μ g 或 0. 6 μ g_l. 2 μ g，更优选0. 7 μ g-1 μ g，更优选约0. 59 μ g的墙草花粉组1变应原；g)0. 45-4. 5 μ g，更优选 0. 45-2. 7 μ g，更优选 0. 45-0. 9 μ g 或更优选 0. 9-1. 8 μ g，更优选1-1. 5 μ g，和最优选约Ijyg蒿组1变应原，例如Art ν 1 ；或h)0. 025-0. 25 μ g，更优选 0. 025-0. 15 μ g，更优选 0. 025-0. 05 μ g 或更优选0.05-0. 1 μ g,更优选0. 06-0. 085 μ g,和最优选约0. 075 μ g链格孢组1变应原，例如Alt a1。
59.根据权利要求31-58任一项所述的药学产品，其中所述组合物包含氢氧化铝，并且在维持剂量和剂量递增阶段的最高剂量中氢氧化铝的量相当于0. 3-0. Smg Al，更优选 0. 5-0. 6mg Al，或最优选约0. 565mg Al，变应原与氢氧化铝的比例在整个剂量递增和维持阶段是相同的。
60.根据权利要求42-44的药学产品，其中所述佐剂是氢氧化铝，以及在各组合物中单位为μ g的主要变应原与单位为mg的铝离子的比例是1-45，优选1_40，或者根据权利要求 44-46的应用，其中所述佐剂是氢氧化铝，在各组合物中单位为μ g的单种临床上重要的主要变应原与单位为mg的铝离子的比例是0. 04-11，更优选0. 1-6。
61.根据权利要求1-30的应用，其中所述注射是皮下注射。
62.根据权利要求31-60的药物组合物，其中所述注射是皮下注射。
全文摘要
本发明涉及包含变应原和任选的佐剂的药学产品在与变态反应接种有关的快速剂量递增给药中的应用，其中使用较少量的注射。本发明也涉及这样的药学产品。
文档编号A61K39/39GK102186501SQ200980140840
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月15日 优先权日2008年10月15日
发明者H·H·雅各比, E·G·伍斯滕伯格, L·L·梅尔克达尔 申请人:阿尔克-阿贝洛有限公司
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