适合口服给药的鸟苷酸环化酶-c受体激动剂多肽的稳定的固体制剂的制作方法

专利名称：：适合口服给药的鸟苷酸环化酶-c受体激动剂多肽的稳定的固体制剂的制作方法
技术领域：
：本公开内容涉及适合口服给药的鸟苷酸环化酶-C受体激动剂多肽的固体制剂和制备这样的制剂的方法。优先权声明本申请要求2008年8月15日提交的美国申请系列号61/089，422和2009年8月3日提交的标题为"StableSolidFormulationofaGC-CReceptorAgonistPolypeptideSuitableforOralAdministration”的美国临时申请的优先权。前述申请的所有内容通过引用并入本文。
背景技术：
：许多治疗多肽在水性溶液中配制，因为它们在该形式是最高活性的。但是，大多数多肽在水性溶液中不是特别稳定，所以制剂经常具有短的半衰期，且需要冷冻。尽管可以通过冷冻-干燥、喷雾干燥或其它方法来干燥多肽的水性溶液，这样干燥的制剂也可能是不稳定的，且具有与多肽的水性溶液相比降低的活性。在水性溶液中和在干燥的制剂中发生的典型分解机理包括聚集和氧化性或水解性降解。因而，由于它们的有限的稳定性，大多数治疗多肽(无论在水性溶液中还是干燥的)都储存在冷冻条件下。利那洛肽(Linaclotide)是一种具有氨基酸序列CysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr的肽，其活化鸟苷酸环化酶-C(GC-C)受体。利那洛肽(其可以口服给药)可用于治疗胃肠道障碍和病症，包括肠易激综合征(IBQ和慢性便秘(CC)。为了避免随时间降解，必须冷冻包含利那洛肽的制剂。但是，对于药物的商业分配和患者的储存而言，冷冻是不方便的。因而，需要具有在室温稳定至少12个月的固体利那洛肽制剂。
发明内容本文描述了适合口服给药的稳定的利那洛肽固体制剂，也描述了制备这样的制剂的方法。本文所述的制剂包含由氨基酸序列CysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr组成的多肽(“利那洛肽”)或其药学上可接受的盐。本文所述的利那洛肽制剂是稳定的，且具有对于生产、储存和分配药物而言足够的贮存期限。例如，预期本文所述的制剂具有在室温贮存条件(例如，25°C/60%相对湿度(RH))下至少12个月的贮存期限。在其它实施方案中，预期本文所述的制剂具有在室温贮存条件(例如，25°C/60%RH)下至少18个月或至少M个月的贮存期限。在有些实施方案中，描述了这样的制剂，其中当在加速条件(40°C/75%RH)下储存包装的样品时，相对于利那洛肽参比标准通过高压液相色谱法(HPLC)测得，当在基于重量/重量的测定中评估时，3个月后在组合物中有>95%起始量的利那洛肽保留不变。在其它实施方案中，当在加速条件(40°C/75%RH)下储存包装的样品时，至少6个月后在组合物中有>90%起始量的利那洛肽保留不变。在其它实施方案中，描述了这样的制剂，其中当在加速条件(40°C/75%RH)下储存包装的样品时，通过HPLC以面积百分比测定的利那洛肽的色谱纯度在至少3个月的过程中保留>95%。在其它实施方案中，当在加速条件(400C/75%RH)下储存包装的样品时，通过HPLC以面积百分比测定的利那洛肽的色谱纯度在至少6个月的过程中保留>90%。因而，例如，不超过约10%的利那洛肽被降解为其它产物，诸如利那洛肽的氧化产物、利那洛肽的水解产物或利那洛肽的甲醛-介导的亚胺产物(“甲醛亚胺产物”)。在一个实施方案中，本发明包括包含利那洛肽的药物组合物，其中在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存药物组合物18个月或M个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于10%。在另一个实施方案中，在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存药物组合物18个月或M个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于9%、8%、7%或2%。在另一个实施方案中，本发明包括包含利那洛肽的药物组合物，其中在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存药物组合物3个月或6个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于10%。在另一个实施方案中，在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存药物组合物3个月或6个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于9%、8%、7%、6%、5%、4%或2%。在一个实施方案中，本发明包括包含利那洛肽的药物组合物的单位剂型，其中在装有干燥剂的密封容器中在25°c在60%相对湿度储存单位剂型18个月或M个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于10%。在另一个实施方案中，在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存单位剂型18个月或M个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于◎^^^口^^^力^^^或？^。在另一个实施方案中，本发明包括包含利那洛肽的药物组合物的单位剂型，其中在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存单位剂型3个月或6个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于10%。在另一个实施方案中，在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存单位剂型3个月或6个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于9%、8%、7%、6%、5%、4%或2%。在一个实施方案中，本发明包括密封容器，其装有包含利那洛肽的药物组合物的多个单位剂型，其中装有干燥剂的密封容器在25°c在60%相对湿度储存18个月或M个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于10%。在另一个实施方案中，装有干燥剂的密封容器在25°C在60%相对湿度储存18个月或M个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于9%、8%、？^^^力^^^或〗1^。在另一个实施方案中，本发明包括密封容器，其含有包含利那洛肽的药物组合物的多个单位剂型，其中装有干燥剂的密封容器在40°C在75%相对湿度储存3个月或6个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于10%。在另一个实施方案中，装有干燥剂的密封容器在40°C在75%相对湿度储存3个月或6个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于9%、8%、7%、6%、5%、4%或2%。在一个实施方案中，本发明包括包含利那洛肽的药物组合物，其中在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存药物组合物18个月或M个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于10%。在另一个实施方案中，在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存药物组合物18个月或M个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%。在另一个实施方案中，本发明包括包含利那洛肽的药物组合物，其中在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存药物组合物3个月或6个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于10%。在另一个实施方案中，在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存药物组合物3个月或6个月后，利那洛肽的色谱纯度降低了小于9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%。在一个实施方案中，本发明包括包含利那洛肽的药物组合物的单位剂型，其中在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存单位剂型18个月或M个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于10%。在另一个实施方案中，在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存单位剂型18个月或M个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%。在另一个实施方案中，本发明包括包含利那洛肽的药物组合物的单位剂型，其中在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存单位剂型3个月或6个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于10%。在另一个实施方案中，在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存单位剂型3个月或6个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%0在一个实施方案中，本发明包括密封容器，其装有包含利那洛肽的药物组合物的多个单位剂型，其中在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存密封容器18个月或M个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于10%。在另一个实施方案中，装有干燥剂的密封容器在25°C在60%相对湿度储存18个月或M个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于9^^8%.7^^6%.5^^4%.3^^2%或1%。在另一个实施方案中，本发明包括密封容器，其装有包含利那洛肽的药物组合物的多个单位剂型，其中装有干燥剂的密封容器在40°C在75%相对湿度储存3个月或6个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于10%。在另一个实施方案中，装有干燥剂的密封容器在40°C在75%相对湿度储存3个月或6个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%0在有些实施方案中，提供了包含利那洛肽和水解产物的药物组合物，所述水解产物包含权利要求1.包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述药物组合物18个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述药物组合物6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度降低了小于10%。2.根据权利要求1的药物组合物，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述药物组合物18个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述药物组合物6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度降低了小于9%、8%、7%、6%、5%或4%。3.包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的单位剂型，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述单位剂型18个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述单位剂型6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度降低了小于10%。4.根据权利要求3的单位剂型，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述单位剂型18个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述单位剂型6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度降低了小于9%、8%、7%、6%、5%或4%。5.密封容器，其装有包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的多个单位剂型，其中(a)在25°C在60%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器18个月后，或(b)在40°C在75%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度降低了小于10%。6.根据权利要求5的密封容器，其中(a)在25°C在60%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器18个月后，或(b)在40°C在75%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度降低了小于9%、8%、7%、6%、5%或4%。7.包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述药物组合物18个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述药物组合物6个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于10%。8.根据权利要求7的药物组合物，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述药物组合物18个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述药物组合物6个月后，所述利那洛肽的测定值降低了小于9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%。9.包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的单位剂型，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述单位剂型18个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述单位剂型6个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值降低了小于10%。10.根据权利要求9的单位剂型，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述单位剂型18个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述单位剂型6个月后，所述利那洛肽的测定值降低了小于9<%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%。11.密封容器，其装有包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的多个单位剂型，其中(a)在25°C在60%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器18个月后，或(b)在40°C在75%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器6个月后，基于重量/重量测得的所述单位剂型中的利那洛肽的测定值降低了小于10%。12.根据权利要求11的密封容器，其中(a)在25°C在60%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器18个月后，或(b)在40°C在75%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器6个月后，所述利那洛肽的测定值降低了小于9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%。13.根据权利要求3-4或9-10中任一项的单位剂型，其中每个单位剂型含有50μg至2mg利那洛肽。14.根据权利要求5-6或11-12中任一项的密封容器，其中每个单位剂型含有50μg至2mg利那洛肽。15.根据权利要求1或2中任一项的药物组合物，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述药物组合物M个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述药物组合物6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度降低了小于10%。16.根据权利要求3或4中任一项的单位剂型，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述单位剂型M个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述单位剂型6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度降低了小于10%。17.根据权利要求5或6中任一项的密封容器，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述药物组合物M个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述药物组合物6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度降低了小于10%。18.根据权利要求7或8中任一项的药物组合物，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述药物组合物M个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述药物组合物6个月后，所述利那洛肽的测定值降低了小于10%。19.根据权利要求9或10中任一项的单位剂型，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述单位剂型M个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述单位剂型6个月后，所述利那洛肽的测定值降低了小于10%。20.根据权利要求11或12中任一项的密封容器，其中(a)在25°C在60%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器初始M个月后，或(b)在40°C在75%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器6个月后，所述利那洛肽的测定值降低了小于10%。21.药物组合物，其包含药学上可接受的载体、利那洛肽和一种或多种选自下述的试剂⑴选自Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+的阳离子，或(ii)空间阻碍的伯胺，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述药物组合物初始18个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述药物组合物初始6个月后，与不含所述试剂的药物组合物相比，所述试剂会改善所述组合物的至少一种性质，其中所述性质选自通过利那洛肽含量测得的利那洛肽降解速率的降低，通过利那洛肽的色谱纯度测得的利那洛肽降解速率的降低，相对于利那洛肽的量利那洛肽氧化产物的量的降低，相对于利那洛肽的量利那洛肽水解产物的量的降低，或相对于利那洛肽的量利那洛肽的利那洛肽甲醛亚胺产物的量的降低。22.根据权利要求21的药物组合物，其中所述试剂是Mg2+、Ca2+、Zn2\Mn2+、K+、Na+或Al3+。23.根据权利要求22的药物组合物，其中所述Mg2+、Ca2+、Si2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+提供为醋酸镁、氯化镁、磷酸镁、硫酸镁、醋酸钙、氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸锌、氯化锌、磷酸锌、硫酸锌、醋酸锰、氯化锰、磷酸锰、硫酸锰、乙酸钾、氯化钾、磷酸钾、硫酸钾、乙酸钠、氯化钠、磷酸钠、硫酸钠、醋酸铝、氯化铝、磷酸铝或硫酸铝。24.根据权利要求23的药物组合物，其中所述Mg2+、Ca2+、Si2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+提供为氯化镁、氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸锌、氯化锰、氯化钾、氯化钠或氯化铝。25.根据权利要求22的药物组合物，其中所述试剂是Mg2+、Ca2+或Si2+。26.根据权利要求25的药物组合物，其中所述Mg2+、Ca2+或S12+提供为氯化镁、氯化钙或乙酸锌。27.根据权利要求22的药物组合物，其中所述试剂是Ca2+。28.根据权利要求27的药物组合物，其中所述Ca2+提供为氯化钙。29.根据权利要求21的药物组合物，其中所述试剂是空间阻碍的伯胺。30.根据权利要求四的药物组合物，其中所述空间阻碍的伯胺是氨基酸。31.根据权利要求30的药物组合物，其中所述氨基酸是天然存在的氨基酸。32.根据权利要求31的药物组合物，其中所述天然存在的氨基酸是组氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、色氨酸或缬氨酸。33.根据权利要求32的药物组合物，其中所述天然存在的氨基酸是组氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、色氨酸或缬氨酸。34.根据权利要求33的药物组合物，其中所述天然存在的氨基酸是亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸或蛋氨酸。35.根据权利要求34的药物组合物，其中所述天然存在的氨基酸是亮氨酸或蛋氨酸。36.根据权利要求35的药物组合物，其中所述天然存在的氨基酸是亮氨酸。37.根据权利要求30的药物组合物，其中所述空间阻碍的伯胺是非天然存在的氨基酸或氨基酸衍生物。38.根据权利要求37的药物组合物，其中所述非天然存在的氨基酸是1-氨基环己烷羧酸、羊毛硫氨酸(Ianthanine)或茶氨酸。其中礼、&和R3独立地选自=H；-C(0)OH；C1-C6烷基，其任选地被-CO2H,-CONH2或5-10员芳基或杂芳基取代K1-C6烷氧基烷基；或C1-Cf^t代烷氧基烷基，其中上述烷基或芳基中的39.根据权利要求四的药物组合物，其中所述空间阻碍的伯胺具有式任一个可以被卤素或-NH2单或多取代，且条件是，R1^R2和R3中不超过2个是H。40.根据权利要求39的药物组合物，其中所述空间阻碍的伯胺是环己胺或2-甲基丁基胺。41.根据权利要求四的药物组合物，其中所述空间阻碍的伯胺是聚合的胺。42.根据权利要求41的药物组合物，其中所述聚合的胺是聚氨基葡糖。43.根据权利要求四-42中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物另外包含Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+。44.根据权利要求43的药物组合物，其中所述Mg2+、Ca2+、Si2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+提供为醋酸镁、氯化镁、磷酸镁、硫酸镁、醋酸钙、氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸锌、氯化锌、磷酸锌、硫酸锌、醋酸锰、氯化锰、磷酸锰、硫酸锰、乙酸钾、氯化钾、磷酸钾、硫酸钾、乙酸钠、氯化钠、磷酸钠、硫酸钠、醋酸铝、氯化铝、磷酸铝或硫酸铝。45.根据权利要求44的药物组合物，其中所述Mg2+、Ca2+、Si2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+提供为氯化镁、氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸锌、氯化锰、氯化钾、氯化钠或氯化铝。46.根据权利要求四-42中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物另外包含Mg2+、Ca2+或Zn2+O47.根据权利要求46的药物组合物，其中所述Mg2+、Ca2+或S12+提供为氯化镁、氯化钙或乙酸锌。48.根据权利要求46的药物组合物，其中所述药物组合物另外包含Ca2+。49.根据权利要求48的药物组合物，其中所述Ca2+提供为氯化钙。50.根据权利要求21-49中任一项的药物组合物，其另外包含抗氧化剂。51.根据权利要求50的药物组合物，其中所述抗氧化剂是BHA、维生素E或没食子酸丙52.药物组合物，其包含药学上可接受的载体、利那洛肽、选自Mg2+、Ca2+、加2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+的阳离子和空间阻碍的伯胺。53.根据权利要求52的药物组合物，其中所述Mg2+、Ca2+、Si2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+提供为醋酸镁、氯化镁、磷酸镁、硫酸镁、醋酸钙、氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸锌、氯化锌、磷酸锌、硫酸锌、醋酸锰、氯化锰、磷酸锰、硫酸锰、乙酸钾、氯化钾、磷酸钾、硫酸钾、乙酸钠、氯化钠、磷酸钠、硫酸钠、醋酸铝、氯化铝、磷酸铝或硫酸铝。54.根据权利要求53的药物组合物，其中所述Mg2+、Ca2+、Si2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+提供为氯化镁、氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸锌、氯化锰、氯化钾、氯化钠或氯化铝。55.根据权利要求52的药物组合物，其中所述阳离子选自1%2+、&2+或&12+。56.根据权利要求55的药物组合物，其中所述Mg2+、Ca2+或S12+提供为氯化镁、氯化钙或乙酸锌。57.根据权利要求55的药物组合物，其中所述阳离子是Ca2+。58.根据权利要求57的药物组合物，其中所述Ca2+提供为氯化钙。59.根据权利要求52-56中任一项的药物组合物，其中所述空间阻碍的伯胺是氨基酸。60.根据权利要求59的药物组合物，其中所述氨基酸是天然存在的氨基酸。61.根据权利要求60的药物组合物，其中所述天然存在的氨基酸是组氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、色氨酸、蛋氨酸或缬氨酸。62.根据权利要求61的药物组合物，其中所述天然存在的氨基酸是组氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、色氨酸或缬氨酸。63.根据权利要求62的药物组合物，其中所述天然存在的氨基酸是亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸或蛋氨酸。64.权利要求63的药物组合物，其中所述天然存在的氨基酸是亮氨酸。65.根据权利要求52的药物组合物，其中所述空间阻碍的伯胺是非天然存在的氨基酸或氨基酸衍生物。66.根据权利要求65的药物组合物，其中所述非天然存在的氨基酸是1-氨基环己烷羧酸、羊毛硫氨酸(Ianthanine)或茶氨酸。其中礼、&和R3独立地选自=H；-C(0)OH；C1-C6烷基，其任选地被-CO2H,-CONH2或5-10员芳基或杂芳基取代K1-C6烷氧基烷基；或C1-Cf^t代烷氧基烷基，其中上述烷基或芳基中的任一个可以被卤素或-NH2单或多取代，且条件是，R1^R2和R3中不超过2个是H。67.根据权利要求52的药物组合物，其中所述空间阻碍的伯胺具有式68.根据权利要求67的药物组合物，其中所述空间阻碍的伯胺是环己胺或2-甲基丁基胺。69.根据权利要求52的药物组合物，其中所述空间阻碍的伯胺是聚合的胺。70.根据权利要求69的药物组合物，其中所述空间阻碍的伯胺是聚氨基葡糖。71.根据权利要求52-70中任一项的药物组合物，其另外包含药学上可接受的助流剂、润滑剂或作为助流剂和润滑剂二者的添加剂。72.根据权利要求52-71中任一项的药物组合物，其另外包含抗氧化剂。73.根据权利要求72的药物组合物，其中所述抗氧化剂是BHA、维生素E或没食子酸丙74.根据权利要求52-73中任一项的药物组合物，其另外包含药学上可接受的粘合剂。75.根据权利要求74的药物组合物，其中所述药学上可接受的粘合剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、淀粉、麦芽糊精或纤维素醚。76.权利要求75的药物组合物，其中所述药学上可接受的粘合剂是纤维素醚。77.权利要求76的药物组合物，其中所述纤维素醚选自甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。78.权利要求52-77中任一项的药物组合物，其另外包含药学上可接受的填充剂。79.根据权利要求78的药物组合物，其中所述药学上可接受的填充剂是纤维素、异麦芽酮糖醇、甘露醇或磷酸氢钙。80.权利要求79的药物组合物，其中所述纤维素选自微细纤维素和微晶纤维素。81.权利要求78-80中任一项的药物组合物，其中所述药学上可接受的填充剂包含具有150μm至1000μm的平均直径的颗粒。82.权利要求52-81中任一项的药物组合物，其中药物组合物包含填充剂，且利那洛肽与药学上可接受的填充剂的重量比是125至12，500。83.根据权利要求82的药物组合物，其中所述利那洛肽与药学上可接受的填充剂的重量比是1100至12000。84.根据权利要求83的药物组合物，其中所述利那洛肽与药学上可接受的填充剂的重量比是1100至11000。85.权利要求52-84中任一项的药物组合物，其中所述空间阻碍的胺是亮氨酸，且亮氨酸与利那洛肽的摩尔比是至少101。86.权利要求85的药物组合物，其中亮氨酸与利那洛肽的摩尔比是至少201。87.权利要求86的药物组合物，其中亮氨酸与利那洛肽的摩尔比是至少301。88.权利要求52-87中任一项的药物组合物，其中所述阳离子是Ca2+，且Ca2+与亮氨酸的摩尔比是至少11。89.权利要求88的药物组合物，其中Ca2+与亮氨酸的摩尔比是至少1.51。90.权利要求89的药物组合物，其中Ca2+与亮氨酸的摩尔比是至少21。91.根据权利要求52-84中任一项的药物组合物，其中阳离子空间阻碍的伯胺利那洛肽的摩尔比是40-10020-501。92.根据权利要求91的药物组合物，其中所述阳离子是Ca2+，且所述空间阻碍的伯胺是亮氨酸。93.根据权利要求92的药物组合物，其中Ca2+亮氨酸利那洛肽的摩尔比是100301、80401、80301、80201、60301、60201、50301、50201、40201、2020UlO10UlO51、5101或551。94.根据权利要求93的药物组合物，其中Ca2+亮氨酸利那洛肽的摩尔比是60301。95.根据权利要求92-94中任一项的药物组合物，其中Ca2+提供为CaCl2。96.单位剂型，其包含根据权利要求92-95中任一项的药物组合物。97.根据权利要求96的单位剂型，其中每个单位剂型包含50μg至Img利那洛肽。98.根据权利要求97的单位剂型，其中每个单位剂型是胶囊剂或片剂，且其中所述单位剂型包含67.5μg、100yg、133yg、150yg、200yg、266yg、300yg、400yg、500yg或600μg利那洛肽。99.制备包含利那洛肽或其盐的药物组合物的方法，所述方法包括(a)提供水性溶液，所述水性溶液包含(i)利那洛肽或其药学上可接受的盐；(ii)一种或多种选自Mg2+、Ca2+、ai2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+的阳离子或空间阻碍的伯胺；和，(iii)任选地，药学上可接受的粘合剂；以及(b)将所述水性溶液应用于药学上可接受的填充剂，以得到利那洛肽-包被的填充剂。100.权利要求99的方法，其中所述水性溶液包含空间阻碍的伯胺。101.权利要求99的方法，其中所述Mg2+、Ca2+、ai2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+提供为醋酸镁、氯化镁、磷酸镁、硫酸镁、醋酸钙、氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸锌、氯化锌、磷酸锌、硫酸锌、醋酸锰、氯化锰、磷酸锰、硫酸锰、乙酸钾、氯化钾、磷酸钾、硫酸钾、乙酸钠、氯化钠、磷酸钠、硫酸钠、醋酸铝、氯化铝、磷酸铝或硫酸铝。102.权利要求101的方法，其中所述Mg2+、Ca2+、Si2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+提供为氯化镁、氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸锌、氯化锰、氯化钾、氯化钠或氯化铝。103.权利要求99的方法，其中所述阳离子选自Mg2+、Ca2+或Si2+。104.权利要求103的方法，其中所述Mg2+、Ca2+或加2+提供为氯化镁、氯化钙或乙酸锌。105.权利要求103的方法，其中所述阳离子是Ca2+。106.权利要求105的方法，其中所述Ca2+提供为氯化钙。107.权利要求99的方法，其中所述空间阻碍的伯胺是氨基酸。108.权利要求107的方法，其中所述氨基酸是天然存在的氨基酸。109.权利要求108的方法，其中所述天然存在的氨基酸是组氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、色氨酸、蛋氨酸或缬氨酸。110.权利要求109的方法，其中所述天然存在的氨基酸是组氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、色氨酸或缬氨酸。111.权利要求110的方法，其中所述天然存在的氨基酸是亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸或蛋氨酸。112.权利要求111的方法，其中所述天然存在的氨基酸是亮氨酸。113.权利要求99的方法，其中所述空间阻碍的伯胺是非天然存在的氨基酸或氨基酸衍生物。114.权利要求113的方法，其中所述非天然存在的氨基酸是1-氨基环己烷羧酸、羊毛硫氨酸或茶氨酸。115.权利要求99的方法，其中所述空间阻碍的伯胺具有式被-C0)2H、-C0NH2或5-10员芳基或杂芳基取代K1-C6烷氧基烷基；或C1-C6硫代烷氧基烷基，其中上述烷基或芳基中的任一个可以被卤素或-NH2单或多取代，且条件是，R1^R2和民中不超过2个是H。116.权利要求115的方法，其中所述空间阻碍的伯胺是环己胺或2-甲基丁基胺。117.权利要求99的方法，其中所述空间阻碍的伯胺是聚合的胺。118.权利要求117的方法，其中所述空间阻碍的伯胺是聚氨基葡糖。119.根据权利要求99-118的方法，其中所述水性溶液另外包含抗氧化剂。120.权利要求119的方法，其中所述抗氧化剂是BHA、BHT、维生素E、没食子酸丙酯、抗坏血酸和其盐或酯、生育酚和其酯、α-硫辛酸或β-胡萝卜素。121.权利要求99的方法，其中所述水性溶液包含所述选自Mg2+、Ca2+、ai2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+的阳离子和所述空间阻碍的伯胺二者。其中礼、&和R3独立地选自H；-C(0)OH；C1-C6烷基，其任选地122.权利要求121的方法，其中所述Mg2+、Ca2+、Si2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+提供为醋酸镁、氯化镁、磷酸镁、硫酸镁、醋酸钙、氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸锌、氯化锌、磷酸锌、硫酸锌、醋酸锰、氯化锰、磷酸锰、硫酸锰、乙酸钾、氯化钾、磷酸钾、硫酸钾、乙酸钠、氯化钠、磷酸钠、硫酸钠、醋酸铝、氯化铝、磷酸铝或硫酸铝。123.权利要求122的方法，其中所述Mg2+、Ca2+、Si2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+提供为氯化镁、氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、乙酸锌、氯化锰、氯化钾、氯化钠或氯化铝。124.权利要求121的方法，其中所述阳离子选自Mg2+、Ca2+或Si2+。125.权利要求124的方法，其中所述Mg2+、Ca2+或加2+提供为氯化镁、氯化钙或乙酸锌。126.权利要求IM的方法，其中所述阳离子是Ca2+。127.权利要求126的方法，其中所述Ca2+提供为氯化钙。128.权利要求121的方法，其中所述空间阻碍的伯胺是氨基酸。129.权利要求128的方法，其中所述氨基酸是天然存在的氨基酸。130.权利要求129的方法，其中所述天然存在的氨基酸是组氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、色氨酸、蛋氨酸或缬氨酸。131.权利要求130的方法，其中所述天然存在的氨基酸是组氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、色氨酸或缬氨酸。132.权利要求131的方法，其中所述天然存在的氨基酸是亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸或蛋氨酸。133.权利要求132的方法，其中所述天然存在的氨基酸是亮氨酸。134.权利要求121的方法，其中所述空间阻碍的伯胺是非天然存在的氨基酸或氨基酸衍生物。135.权利要求134的方法，其中所述非天然存在的氨基酸是1-氨基环己烷羧酸、羊毛硫氨酸或茶氨酸。136.权利要求121的方法，其中所述空间阻碍的伯胺具有式其中R1、R2和民独立地选自Η；-C(O)OH；C1-C6烷基，其任选地被-0)2!1、-0^2或5-10员芳基或杂芳基取代K1-C6烷氧基烷基；或C1-C6硫代烷氧基烷基，其中上述烷基或芳基中的任一个可以被卤素或-NH2单或多取代，且条件是，R1^R2和民中不超过2个是H。137.权利要求136的方法，其中所述空间阻碍的伯胺是环己胺或2-甲基丁基胺。138.权利要求121的方法，其中所述空间阻碍的伯胺是聚合的胺。139.权利要求138的方法，其中所述空间阻碍的伯胺是聚氨基葡糖。140.根据权利要求121-140的方法，其中所述水性溶液另外包含抗氧化剂。141.权利要求140的方法，其中所述抗氧化剂是BHA、BHT、维生素E、没食子酸丙酯、抗坏血酸和其盐或酯、生育酚和其酯、α-硫辛酸或β-胡萝卜素。142.权利要求141的方法，其中所述抗氧化剂是BHA。143.权利要求99-142中任一项的方法，其中存在粘合剂，且所述粘合剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、淀粉、麦芽糊精或纤维素醚。144.权利要求143的方法，其中所述药学上可接受的粘合剂是纤维素醚。145.权利要求144的方法，其中所述纤维素醚选自甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。146.权利要求99-145中任一项的方法，其中所述填充剂选自纤维素、异麦芽酮糖醇、甘露醇或磷酸氢钙。147.权利要求146的方法，其中所述填充剂是微细纤维素或微晶纤维素。148.权利要求99-147中任一项的方法，其中所述水性溶液通过喷雾应用于所述填充剂。149.权利要求99-147中任一项的方法，其中所述水性溶液通过混合应用于所述填充剂。150.权利要求99-149中任一项的方法，其中所述利那洛肽与药学上可接受的填充剂的重量比是1100至12500。151.根据权利要求150的方法，其中所述利那洛肽与药学上可接受的填充剂的重量比是1100至11000。152.根据权利要求121-151中任一项的方法，其中阳离子空间阻碍的伯胺利那洛肽的摩尔比是40-10020-301。153.根据权利要求152的方法，其中所述阳离子是Ca2+。154.根据权利要求152的方法，其中所述空间阻碍的伯胺是亮氨酸。155.根据权利要求152的方法，其中所述阳离子是Ca2+，且所述空间阻碍的伯胺是亮氨酸，且Ca2+亮氨酸利那洛肽的摩尔比是100301、80401、80301、80201、60301、60201、50301、50201、40201、20201、1010UlO51或551。156.根据权利要求155的方法，其中Ca2+亮氨酸利那洛肽的摩尔比是60301。157.根据权利要求152-156中任一项的方法，其中所述药学上可接受的填充剂选自纤维素、异麦芽酮糖醇、甘露醇或磷酸氢钙。158.根据权利要求157的方法，其中所述药学上可接受的填充剂是微细纤维素或微晶纤维素。159.根据权利要求152-158中任一项的方法，其中所述药学上可接受的粘合剂是聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、淀粉、麦芽糊精或纤维素醚。160.权利要求159的方法，其中所述药学上可接受的粘合剂是纤维素醚。161.根据权利要求160的方法，其中所述药学上可接受的粘合剂是甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤会佳·ο162.根据权利要求99-161中任一项的方法，其中所述方法另外包含(c)将包衣应用于所述利那洛肽-包被的填充剂上。163.根据权利要求162的方法，其中所述包衣选自Aquacoat、Eudragit或Opadry。164.根据权利要求99-163中任一项的方法，其中将所述利那洛肽-包被的填充剂与一种或多种药学上可接受的添加剂相混合。165.根据权利要求99-164中任一项的方法，其另外包括，分别以片剂或胶囊形式将所述利那洛肽-包被的填充剂制片或封装。166.根据权利要求165的方法，其中将所述利那洛肽-包被的填充剂封装在胶囊中。167.根据权利要求166的方法，其中所述胶囊是明胶胶囊。168.根据权利要求165-167中任一项的方法，其中每个胶囊剂或片剂含有50μg至Img利那洛肽。169.根据权利要求168的方法，其中每个胶囊剂或片剂含有50μg、67.5μg、100yg、133μg、150yg、200yg、266yg、300yg、400yg、500yg或600μg利那洛肽。170.根据权利要求169的方法，其中每个胶囊剂或片剂含有67.5μg、133μg、150μg、266yg或利那洛肽。171.治疗遭受肠能动性受损、肠易激综合征、便秘、与便秘有关的疼痛、消化不良、胃肌轻瘫、慢性假性肠梗塞、克罗恩病、溃疡性结肠炎或炎性肠病的患者的方法，所述方法包括，给所述患者施用有效量的根据权利要求1-98中任一项的药物组合物。172.根据权利要求171的方法，其中所述肠易激综合征是便秘-突出的肠易激综合征或交替肠易激综合征。173.根据权利要求172的方法，其中所述肠易激综合征是便秘-突出的肠易激综合征。174.根据权利要求171的方法，其中所述便秘是慢性便秘、原发性便秘、手术后肠梗阻或由阿片剂使用造成的便秘。175.根据权利要求174的方法，其中所述便秘是慢性便秘。176.根据权利要求171-175中任一项的方法，其中所述药物组合物含有50μg至Img利那洛肽。177.根据权利要求176的方法，其中所述药物组合物含有5(^8、67.548、10(^8、133μg、150yg、200yg、266yg、300yg、400yg、500yg或600μg利那洛肽。178.根据权利要求177的方法，其中所述药物组合物含有67.5μg、133μg、150μg、266yg或利那洛肽。179.根据权利要求171-178中任一项的方法，其中所述药物组合物每天施用1次、每天2次、每天3次或每天4次。180.根据权利要求179的方法，其中所述药物组合物每天施用1次或每天2次。181.根据权利要求180的方法，其中所述药物组合物每天施用1次。182.根据权利要求181的方法，其中所述药物组合物每天施用1次，作为1或2个片剂或胶囊。183.根据权利要求182的方法，其中所述药物组合物作为单个片剂或胶囊施用。184.组合物，其至少10%、至少20%、至少30%、至少40%或至少50%(按重量计算)是利那洛肽的水解产物。185.权利要求184的组合物，其中所述组合物至少60%、至少70%或至少80%(按重量计算)是利那洛肽的水解产物。186.权利要求185的组合物，其中所述组合物至少90%、至少95%或至少98%(按重量计算)是利那洛肽的水解产物。187.组合物，其至少10%、至少20%、至少30%、至少40%或至少50%(按重量计算)是利那洛肽的氧化产物。188.权利要求187的组合物，其中所述组合物至少60%、至少70%或至少80%(按重量计算)是利那洛肽的氧化产物。189.权利要求188的组合物，其中所述组合物至少90%、至少95%或至少98%(按重量计算)是利那洛肽的氧化产物。190.组合物，其至少10%、至少20%、至少30%、至少40%或至少50%(按重量计算)是利那洛肽的甲醛亚胺产物。191.权利要求190的组合物，其中所述组合物至少60%、至少70%或至少80%(按重量计算)是利那洛肽的甲醛亚胺产物。192.权利要求191的组合物，其中所述组合物至少90%、至少95%或至少98%(按重量计算)是利那洛肽的甲醛亚胺产物。193.评估包含利那洛肽的药物制剂的纯度的方法，所述方法包括(a)提供所述包含利那洛肽的药物制剂的样品；(b)测量所述样品中选自下述一组的至少一种降解产物的量利那洛肽的氧化产物、利那洛肽的水解产物和利那洛肽的甲醛亚胺产物；和(c)将所述测得的利那洛肽的氧化产物、利那洛肽的水解产物和/或利那洛肽的甲醛亚胺产物的量，与利那洛肽的氧化产物、利那洛肽的水解产物或甲醛亚胺产物的参比标准量进行对比，以评估所述药物制剂的纯度。194.鉴别包含利那洛肽的样品中的杂质的方法，所述方法包括(a)提供包含参比标志物和利那洛肽的参比样品；(b)对所述参比样品进行HPLC，以测定所述参比标志物相对于利那洛肽的相对保留时间；(c)对所述包含利那洛肽的样品进行HPLC，以测定所述杂质相对于利那洛肽的相对保留时间；(d)对比在步骤(b)和(c)中测得的相对保留时间；其中，如果所述相对保留时间基本上是相同的，将所述杂质鉴别为与参比标志物相同；其中所述参比标志物选自下面一组利那洛肽的氧化产物、利那洛肽的水解产物或利那洛肽的甲醛亚胺产物。195.测定利那洛肽样品中的杂质的量的方法，所述方法包括(a)将已知量的参比样品加入所述利那洛肽样品中；(b)对所述利那洛肽样品进行HPLC；(c)鉴别和测量与所述杂质有关的HPLC峰的面积；(d)鉴别和测量与所述参比标准有关的HPLC峰的面积；(e)基于步骤(c)和(d)的结果，计算所述利那洛肽样品中杂质的量；其中所述参比样品选自下面一组利那洛肽的氧化产物、利那洛肽的水解产物或利那洛肽的甲醛亚胺产物。196.测定利那洛肽样品中的杂质的量的方法，所述方法包括(a)提供含有未知浓度的所述杂质的利那洛肽样品；(b)提供已知所述杂质浓度的样品；(c)对至少一部分所述利那洛肽样品和至少一部分所述杂质样品进行HPLC；(d)测量从所述利那洛肽样品和所述杂质样品得到的杂质峰的面积；和(e)基于步骤(d)的测量结果，计算所述利那洛肽样品中的杂质的量；其中所述杂质选自下面一组利那洛肽的氧化产物、利那洛肽的水解产物或利那洛肽的甲醛亚胺产物。197.根据权利要求1、2、15或21-95中任一项的药物组合物，根据权利要求3、4、16或96-98中任一项的单位剂型，或根据权利要求5、6、17或238中任一项的密封容器，其中具有下述结构的水解产物相对于所述利那洛肽的重量占小于2%重量。198.根据权利要求197的药物组合物、单位剂型或密封容器，其中所述水解产物相对于所述利那洛肽的重量占小于重量或小于0.5%重量。199.根据权利要求198的药物组合物、单位剂型或密封容器，其中所述水解产物相对于所述利那洛肽的重量占小于0.重量或小于0.05%重量。200.根据权利要求1、2、15或21-95中任一项的药物组合物，根据权利要求3、4、16或96-98中任一项的单位剂型，或根据权利要求5、6、17或238中任一项的密封容器，其中具有下述结构的甲醛亚胺产物相对于所述利那洛肽的重量占小于2%重量。201.根据权利要求200的药物组合物、单位剂型或密封容器，其中所述甲醛亚胺产物相对于所述利那洛肽的重量占小于重量或小于0.5%重量。202.根据权利要求201的药物组合物、单位剂型或密封容器，其中所述甲醛亚胺产物相对于所述利那洛肽的重量占小于0.重量或小于0.05%重量。203.根据权利要求1、2、15或21-95中任一项的药物组合物，根据权利要求3、4、16或96-98中任一项的单位剂型，或根据权利要求5、6、17或238中任一项的密封容器，其中具有1542.8的分子量的利那洛肽氧化产物相对于所述利那洛肽的重量占小于2%重量。204.根据权利要求203的药物组合物、单位剂型或密封容器，其中所述利那洛肽氧化产物相对于所述利那洛肽的重量占小于重量或小于0.5%重量。205.根据权利要求204的药物组合物、单位剂型或密封容器，其中所述利那洛肽氧化产物相对于所述利那洛肽的重量占小于0.重量或小于0.05%重量。206.包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述药物组合物18个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述药物组合物6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度大于或等于90%。207.根据权利要求206的药物组合物，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述药物组合物18个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述药物组合物6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度大于或等于91%、92%、93%、94%、95%或96%。208.包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的单位剂型，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述单位剂型18个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述单位剂型6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度大于或等于90%。209.根据权利要求208的单位剂型，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述单位剂型18个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述单位剂型6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度大于或等于91%、92%、93%、94%、95%或96%。210.密封容器，其装有包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的多个单位剂型，其中(a)在25°C在60%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器18个月后，或(b)在40°C在75%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度大于或等于90%。211.根据权利要求210的密封容器，其中(a)在25°C在60%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器18个月后，或(b)在40°C在75%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度大于或等于91%,92^^93%,94^^95%或96%。212.包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述药物组合物18个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述药物组合物6个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值大于或等于90%。213.根据权利要求212的药物组合物，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述药物组合物18个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述药物组合物6个月后，所述利那洛肽的测定值大于或等于91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%。214.包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的单位剂型，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述单位剂型18个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述单位剂型6个月后，基于重量/重量测得的利那洛肽的测定值大于或等于90%。215.根据权利要求214的单位剂型，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述单位剂型18个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述单位剂型6个月后，所述利那洛肽的测定值大于或等于91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%。216.密封容器，其装有包含利那洛肽和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的多个单位剂型，其中(a)在25°C在60%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器18个月后，或(b)在40°C在75%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器6个月后，基于重量/重量测得的所述单位剂型中的利那洛肽的测定值大于或等于90%。217.根据权利要求216的密封容器，其中(a)在25°C在60%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器18个月后，或(b)在40°C在75%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器6个月后，所述利那洛肽的测定值大于或等于91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%。218.根据权利要求208-209或214-215中任一项的单位剂型，或根据权利要求210-211或216-217中任一项的密封容器，其中每个单位剂型含有50μg至2mg利那洛肽。219.根据权利要求218的单位剂型或密封容器，其中每个单位剂型含有67.5μg、100μg、133yg、150yg、200yg、266yg、300yg、400yg、500yg或600μg利那洛肽。220.根据权利要求206或207中任一项的药物组合物，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述药物组合物M个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述药物组合物6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度大于90%。221.根据权利要求208或209中任一项的单位剂型，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述单位剂型M个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述单位剂型6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度大于90%。222.根据权利要求210或211中任一项的密封容器，其中(a)在25°C在60%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器初始M个月后，或(b)在40°C在75%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器初始6个月后，所述利那洛肽的色谱纯度大于90%。223.根据权利要求212或213中任一项的药物组合物，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述药物组合物初始M个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述药物组合物初始6个月后，所述利那洛肽的测定值大于90%。224.根据权利要求214或215中任一项的单位剂型，其中(a)在装有干燥剂的密封容器中在25°C在60%相对湿度储存所述单位剂型初始M个月后，或(b)在装有干燥剂的密封容器中在40°C在75%相对湿度储存所述单位剂型初始6个月后，所述利那洛肽的测定值大于90%。225.根据权利要求216或217中任一项的密封容器，其中(a)在25°C在60%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器初始M个月后，或(b)在40°C在75%相对湿度储存装有干燥剂的所述密封容器初始6个月后，所述利那洛肽的测定值大于90%。226.根据权利要求206、207或223中任一项的药物组合物，根据权利要求208、209或224中任一项的单位剂型，或根据权利要求210、211或225中任一项的密封容器，其中具有下述结构的水解产物相对于所述利那洛肽的重量占小于2%重量。227.根据权利要求226的药物组合物、单位剂型或密封容器，其中所述水解产物相对于所述利那洛肽的重量占小于重量或小于0.5%重量。228.根据权利要求227的药物组合物、单位剂型或密封容器，其中所述水解产物相对于所述利那洛肽的重量占小于0.重量或小于0.05%重量。229.根据权利要求206、207或223中任一项的药物组合物，根据权利要求208、209或224中任一项的单位剂型，或根据权利要求210、211或225中任一项的密封容器，其中具有下述结构的甲醛亚胺产物相对于所述利那洛肽的重量占小于2%重量。230.根据权利要求229的药物组合物、单位剂型或密封容器，其中所述甲醛亚胺产物相对于所述利那洛肽的重量占小于重量或小于0.5%重量。231.根据权利要求230的药物组合物、单位剂型或密封容器，其中所述甲醛亚胺产物相对于所述利那洛肽的重量占小于0.重量或小于0.05%重量。232.根据权利要求206、207或223中任一项的药物组合物，根据权利要求208、209或224中任一项的单位剂型，或根据权利要求210、211或225中任一项的密封容器，其中具有1542.8的分子量的利那洛肽氧化产物相对于所述利那洛肽的重量占小于2%重量。233.根据权利要求225的药物组合物、单位剂型或密封容器，其中所述利那洛肽氧化产物相对于所述利那洛肽的重量占小于重量或小于0.5%重量。234.根据权利要求233的药物组合物、单位剂型或密封容器，其中所述利那洛肽氧化产物相对于所述利那洛肽的重量占小于0.重量或小于0.05%重量。235.—种单位剂型，其包含根据权利要求21-95中任一项的药物组合物。236.根据权利要求235的单位剂型，其中所述单位剂型含有50yg至Img利那洛肽。237.根据权利要求236的单位剂型，其中所述单位剂型是胶囊剂或片剂，且其中每个单位剂型含有67.5μg、100yg、133yg、150yg、200yg、266yg、300yg、400yg、500yg或600μg利那洛肽。238.密封容器，其包含多个根据权利要求96-98或235-237中任一项的单位剂型。239.治疗有此需要的成年患者的具有便秘的肠易激综合征(IBS-C)的方法，所述方法包括，每天一次给所述患者施用有效量的根据权利要求1-95中任一项的药物组合物。240.根据权利要求239的方法，其中所述有效量是266μg利那洛肽。241.根据权利要求239的方法，其中所述有效量是133μg利那洛肽。242.根据权利要求239-M1中任一项的方法，其中所述治疗进行至少一周的时段。243.根据权利要求M2的方法，其中所述治疗进行至少4周的时段。244.根据权利要求239的方法，其中所述治疗改善至少一种选自下述的症状腹痛减轻、一周内完全自发排便(CSBM)次数增加、一周内自发排便(SBM)次数增加、大便稠度提高、使劲减少、腹部不适减少、胃气胀减轻或IBS-c症状严重性降低。245.根据权利要求M4的方法，其中所述治疗改善至少一种选自下述的症状腹痛减轻、腹部不适减少或胃气胀减轻。246.根据权利要求M4的方法，其中所述治疗改善至少一种选自下述的症状一周内完全自发排便(CSBM)次数增加、一周内自发排便(SBM)次数增加、大便稠度提高或使劲减少。247.根据权利要求239-M6中任一项的方法，其中胶囊剂或片剂包含所述药物组合物。248.治疗有此需要的成年患者的慢性便秘的方法，所述方法包括，每天一次给所述患者施用有效量的根据权利要求1-95中任一项的药物组合物。249.根据权利要求M8的方法，其中所述有效量是266μg利那洛肽。250.根据权利要求M8的方法，其中所述有效量是133μg利那洛肽。251.根据权利要求M8-250中任一项的方法，其中所述治疗进行至少一周的时段。252.根据权利要求251的方法，其中所述治疗进行至少4周的时段。253.根据权利要求M8的方法，其中所述治疗改善至少一种选自下述的症状一周内完全自发排便(CSBM)次数增加、一周内自发排便(SBM)次数增加、大便稠度提高、使劲减少、腹部不适减少、胃气胀减轻或便秘严重性降低。254.根据权利要求253的方法，其中所述治疗改善至少一种选自下述的症状腹部不适减少、胃气胀减轻或便秘严重性降低。255.根据权利要求253的方法，其中所述治疗改善至少一种选自下述的症状一周内完全自发排便(CSBM)次数增加、一周内自发排便(SBM)次数增加、大便稠度提高或使劲减少。256.根据权利要求M8-255中任一项的方法，其中胶囊剂或片剂包含所述药物组合物。257.制备包含利那洛肽或其盐的药物组合物的方法，所述方法包括(a)提供溶液，所述溶液包含(i)利那洛肽或其药学上可接受的盐；(ii)一种或多种选自Mg2+、Ca2+、ai2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+的阳离子或空间阻碍的伯胺；和，(b)喷雾干燥所述溶液，以生成利那洛肽微粒。258.根据权利要求257的方法，其中所述溶液是水性的。259.根据权利要求257的方法，其中所述溶液另外包含粘合剂或填充剂。260.药物组合物，其包含利那洛肽；Ca2+；亮氨酸；和羟丙基甲基纤维素，其中所述利那洛肽以IOOyg至600yg的量存在于所述药物组合物中，且Ca2+亮氨酸利那洛肽的摩尔比是5-1005-501。261.权利要求沈0的药物组合物，其中所述利那洛肽以266μg的量存在。262.权利要求沈0力61的药物组合物，其中所述Ca2+提供为CaCl2。263.权利要求沈2的药物组合物，其中所述CaCl2以1541μg的量存在。264.权利要求沈0力63的药物组合物，其中所述亮氨酸以687μg的量存在。265.权利要求沈0力64的药物组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素以700μg的量存在。266.药物组合物，其包含包被的珠子，其中所述珠子被包含利那洛肽的包衣溶液包被。267.权利要求沈6的药物组合物，其中所述包衣溶液包含利那洛肽；Ca2+；亮氨酸；和羟丙基甲基纤维素，其中所述利那洛肽以IOOyg至600yg的量存在于所述药物组合物中，且Ca2+亮氨酸利那洛肽的摩尔比是5-1005-501。268.权利要求267的药物组合物，其中所述利那洛肽以266μg的量存在。269.权利要求沈7力68的药物组合物，其中所述Ca2+提供为CaCl2。270.权利要求沈9的药物组合物，其中所述CaCl2以1541μg的量存在。271.权利要求沈7-270的药物组合物，其中所述亮氨酸以687μg的量存在。272.权利要求沈7-271的药物组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素以700yg的量存在。273.权利要求沈7-272的药物组合物，其中所述珠子包含微晶纤维素。全文摘要本文描述了适合口服给药的稳定的利那洛肽固体制剂，也描述了制备这样的制剂的方法。本文所述的制剂包含由氨基酸序列CysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr组成的多肽(“利那洛肽”)或其药学上可接受的盐。本文所述的利那洛肽制剂是稳定的，且具有对于生产、储存和分配该药物而言足够的贮存期限。文档编号A61K9/20GK102186490SQ200980140931公开日2011年9月14日申请日期2009年8月14日优先权日2008年8月15日发明者A·弗雷津,S·维托夫斯基,A·格罗西,H·赵,M·德希亚,Y·莫申请人:硬木药品公司