菲骈吲哚里西定衍生物和将其作为有效成分的NFκB抑制剂的制作方法
专利名称：菲骈吲哚里西定衍生物和将其作为有效成分的NFκB抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及Nuclear Factor-κ B (核因子-κ B，下面，有时也称为NF κ B)抑制剂。 更详细而言涉及含有抑制NF κ B的新型菲骈吲哚里西定生物碱化合物或其盐、以及含有它们的药品。
背景技术：
NFk B以由NFk B家族成员p50、p65/RelA、c_Rel、Rel-B和p52的各种组合形成的二聚体存在。其中，最广为人知的二聚体是由50kDa亚基(p50)和65kDa亚基(p65)形成的异二聚体。
该异二聚体通常在细胞质内与inhibitor of NFkB(Ik B)结合以无活性的状态存在，但细胞一旦受到炎症性细胞因子或细胞生长因子等的刺激，就会通过AKT信号传导通路等使得I κ B激酶活化，这会引起I κ B的磷酸化，被磷酸化的I κ B受到泛素化，被蛋白酶体分解，其结果，NF κ B离开I κ B，移动到细胞核内，与NF κ B应答序列结合，激活各种靶基因的转录。
在该靶基因中含有大量涉及炎症或免疫反应的物质(非专利文献1)，已知NFK B 的活化与风湿性关节炎、变形性关节炎、炎症性肠疾病、特异性皮炎、哮喘等疾病相关(非专利文献2)。
另外，已知HIV等的各种病毒在宿主细胞中激活NF κ B，并且NF κ B参与病毒的感染(非专利文献3和4)。
而且近年来已知，大多情况下在各种肿瘤中NF κ B永久地被活化，并且认为NF κ B 可能与癌变、转移、抗凋亡性和细胞增殖等癌的发展和对抗癌剂治疗有抵抗性的各种基因的表达诱导相关(非专利文献5和6)。
另外，还已知NF κ B与缺血性心脏病(非专利文献7)、阿尔茨海默氏病(非专利文献8)、败血症(非专利文献9)和代谢综合症(非专利文献10)等疾病相关。
因此，抑制NFk B的化合物作为慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病、病毒性疾病、 免疫性疾病、新型癌症治疗和其他由NFk B活化引起的疾病的预防或治疗药物非常有用， 对其开发也在活跃地开展着。
另一方面，下述式(A)所示的娃儿藤碱(tylophorine)或其类似物被称为菲骈吲哚里西定生物碱，主要是由Ascl印iadaceae科的植物(Tylophora属、Vincetoxicum属、 Pergularia属、Cynanchum属)得到的化合物(非专利文献11)。
另外，上述Tylophora属的几种植物，作为抗炎症药、抗哮喘药、抗阿米巴药的原料(非专利文献12)而广为人知。另外，还已知娃儿藤碱显示出强烈的细胞毒性，关于合成法的研究也在努力地开展中(非专利文献13)。另外，已知在该菲骈吲哚里西定生物碱中， 下述式(B)所示的异娃儿藤碱具有中枢神经毒性(非专利文献14)。另外，近年来，已知下述式(C)和(D)所示的娃儿藤碱类似物在NCI60癌症种类板试验中自始至终表现出强烈的细胞毒性，并且其作用机理与现有的抗肿瘤剂是不同的(非专利文献15)。另外，已知作为来自昆虫的菲骈吲哚里西定生物碱的下述式(E)所示的化合物具有强烈的细胞毒性(非专利文献16)。
另外已知菲骈吲哚里西定生物碱抑制由转录因子NFK B介导的转录(非专利文献 15)。
权利要求
1. 一种下述式(1)所示的化合物或其盐，
式中，R1表示氢原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基或卤原子；R2表示氢原子、低级烷基、卤原子、可以具有取代基的低级烷基羰基氧基、杂环羰基氧基、低级烷氧基羰基氧基、低级烷基取代氨基羰基氧基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的低级烷基取代氨基、杂环基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基氨基、低级烷基羰基氨基、甲酰胺基或羟基低级烷基；R3表示氢原子、低级烷基、羟基或卤原子； R4表示氢原子或低级烷氧基；R5表示氢原子、低级烷氧基、卤原子、羟基、与R6 —同形成的亚甲二氧基或与R6 —同形成的异亚丙二氧基；R6表示氢原子、低级烷氧基、与R5 —同形成的亚甲二氧基或与R5 —同形成的异亚丙二氧基；R7表示氢原子或低级烷基；R8表示氢原子、羟基、氨基、低级烷基羰基氧基或卤原子。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于R1表示氢原子、碳原子数1 6的烷基、羟基、碳原子数1 6的烷氧基或卤原子； R2表示氢原子、碳原子数1 6的烷基、卤原子、可以具有取代基的碳原子数1 6的烷基羰基氧基、杂环羰基氧基、碳原子数1 6的烷氧基羰基氧基、碳原子数1 6的烷基取代氨基羰基氧基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的碳原子数1 6的烷基取代氨基、可以具有芳香族基的碳原子数1 6的烷基取代氨基、杂环基、可以具有取代基的碳原子数1 6的烷氧基羰基氨基、可以具有芳香族基的碳原子数1 6的烷氧基羰基氨基、 碳原子数1 6的烷基羰基氨基、甲酰胺基或碳原子数1 6的羟基烷基； R3表示氢原子、碳原子数1 6的烷基、羟基或卤原子； R4表示氢原子或碳原子数1 6的烷氧基；R5表示氢原子、碳原子数1 6的烷氧基、卤原子、羟基、与R6 —同形成的亚甲二氧基或与R6 —同形成的异亚丙二氧基；R6表示氢原子、碳原子数1 6的烷氧基、与R5 —同形成的亚甲二氧基或与R5 —同形成的异亚丙二氧基；R7表示氢原子或碳原子数1 6的烷基；R8表示氢原子、羟基、氨基、碳原子数1 6的烷基羰基氧基或卤原子。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其特征在于R1表示氢原子、甲基、羟基、甲氧基、氯原子或氟原子；R2表示氢原子、乙基、氟原子、乙酰氧基、丙酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、3-甲氧基羰基丙酰氧基、新戊酰氧基、丁酰氧基、6-羰基[(lhS，13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基_9，10， 11，12，12a, 13-六氢_9a_氮杂-环戊二烯并[b]_9，10-苯并菲-3-基氧]庚酰氧基、烟酰氧基、异烟酰氧基、1-哌啶基哌啶基羰基氧基、2-噻吩羰基氧基、3-噻吩羰基氧基、2-呋喃甲酰氧基、3-呋喃甲酰氧基、甲氧基羰基氧基、2-丙炔氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、二甲基氨基羰基氧基、氨基、甲磺酰胺基、二苯基甲基氨基、乙氨基、吡咯烷基、异丁氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、甲氧基羰基氨基、乙酰胺基、三氟乙酰胺基、苯甲酰胺基、甲酰胺基或羟甲基；R3表示氢原子、甲基、羟基、氟原子或氯原子； R4表示氢原子或甲氧基；R5表示氢原子、甲氧基、乙氧基、氟原子、羟基、与R6—同形成的亚甲二氧基或与R6—同形成的异亚丙二氧基；R6表示氢原子、甲氧基、乙氧基、与R5—同形成的亚甲二氧基或与R5—同形成的异亚丙二氧基；R7表示氢原子或甲基；R8表示氢原子、羟基、氨基、乙酰氧基或氟原子。
4.如权利要求1 3中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于式(1)所示的化合物具有下述式(2)所示的立体结构，
式中，R1 R8与上述相同。
5.如权利要求1 4中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于式(1)所示的化合物是下述式C3)所示的化合物，
式中，R1 R7与上述相同。
6. 一种选自下列物质的化合物或其盐，(12aS, 13S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢_9a_氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-13-醇；(12aR, 13R)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢_9a_氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-13-醇；(12aS, 13S) -3-乙基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-13-醇；(12aR, 13R) -3-乙基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-13-醇；(12aS, 13S) -3-氟 _6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并 [b]-9，10-苯并菲-13-醇；(12aR, 13R) -3-氟 _6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并 [b]-9，10-苯并菲-13-醇；乙酸(12aS, 13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；乙酸(12aS, 13S)-3-乙酰氧基-6,7- 二甲氧基 _9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-13-基酯；异丁酸(12aS, 13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基酯；·2,2- 二甲基-丙酸(12aS, 13S)-13-羟基-6,7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a, 13-六氢_9a-氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基酯；烟酸(UaS，13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；异烟酸(12aS, 13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基酯；[1,4']联哌啶基-1'-羧酸(UaS，13S)-13-羟基-6，7-二甲氧基 _9，10，11，12， 12a, 13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b] _9，10-苯并菲-3-基酯；乙酸(S)-13-氟-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并 [b]-9，10-苯并菲-3-基酯；丙酸(UaS，13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；琥珀酸(12aS, 13 -13-羟基 _6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基酯甲酯；碳酸(UaS，13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯甲酯；((12aS, 13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基)-氨基甲酸异丁酯；噻吩-2-羧酸(12aS,13S)-13-羟基 _6，7_ 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢_9a-氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基酯；呋喃-2-羧酸(12aS,13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢_9a-氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基酯；二甲基-氨基甲酸(UaS，13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢_9a-氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基酯；呋喃-3-羧酸(12aS,13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢_9a-氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基酯；噻吩-3-羧酸(12aS,13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢_9a-氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基酯；辛二酸(9S，12S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯(12沾，13幻-13-羟基-6，7-二甲氧基-9，·10，11，12， 12a, 13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b] _9，10-苯并菲-3-基酯；(12aS, 13S) -3-氨基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-13-醇；((12aS, 13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基)-氨基甲酸苄基酯；碳酸(UaS，13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基酯-丙烯-2-基酯；碳酸乙酯(12aS, 13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基 _9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基酯；(12aS, 13S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢_9a_氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-2，13-二醇；(12aS, 13S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢_9a_氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-4，13-二醇；(S) -3-氟 _6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b] -9， 10-苯并菲；(S) -6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]_9，10-苯并菲；(S) -6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]_9，10-苯并菲-2-醇；乙酸(S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-3-基酯；·2，2- 二甲基-丙酸(S) -6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；琥珀酸(S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，1加，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-3-基酯甲酯；碳酸(S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-3-基酯甲酯；呋喃-2-羧酸⑶-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a, 13-六氢_9a_氮杂-环戊二烯并 [b]-9，10-苯并菲-3-基酯；烟酸(S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-3-基酯；(S) -6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]_9，10-苯并菲-4-醇；(S) -3-乙基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢_9a_氮杂-环戊二烯并 [b]-9，10-苯并菲；(⑶-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基)-氨基甲酸异丁酯；戊酸(S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-3-基酯；丁酸(S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-3-基酯；丙酸(S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-3-基酯；(S) -3-氨基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢_9a_氮杂-环戊二烯并 [b]-9，10-苯并菲；N-(⑶-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-3-基)-乙酰胺；(S)-6,7- 二甲氧基-3-吡咯烷-9，10，11，12，12a，13-六氢_9a_氮杂-环戊二烯并 [b]-9，10-苯并菲；二苯甲基-(⑶-6，7- 二甲氧基-3-吡咯烷-9，10，11，12，12a，13-六氢_9a_氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基)-胺；(⑶-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基)-甲醇；N-((S)-6,7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10"苯并菲-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺；(⑶-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基)-乙基-胺；(⑶-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基)-氨基甲酸甲酯；N-((S)-6,7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-3-基)-甲磺酰胺；N-((S)-6,7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-3-基)-甲酰胺；N-((S)-6,7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-3-基)-苯甲酰胺。
7.—种药品，其特征在于以权利要求1 6中任一项所述的化合物或其盐为有效成分。
8.一种NF κ B抑制剂，其特征在于以权利要求1 6中任一项所述的化合物或其盐为有效成分。
9.一种NFk B亢进性疾病的预防治疗剂，其特征在于以权利要求1 6中任一项所述的化合物或其盐为有效成分。
10.一种抗癌剂，其特征在于以权利要求1 6中任一项所述的化合物或其盐为有效成分。
11.一种医药组合物，其特征在于含有权利要求1 6中任一项所述的化合物或其盐以及药学上可接受的载体。
12.权利要求1 6中任一项所述的化合物或其盐在制造NFκ B亢进性疾病的预防治疗剂中的使用。
13.权利要求1 6中任一项所述的化合物或其盐在制造抗癌剂中的使用。
14.一种NFk B亢进性疾病的预防治疗方法，其特征在于 将权利要求1 6中任一项所述的化合物或其盐进行给药。
15.一种癌症的预防治疗方法，其特征在于将权利要求1 6中任一项所述的化合物或其盐进行给药。
全文摘要
本发明提供一种具有优异的NFκB抑制作用的新型化合物，其为下述式(1)所示的化合物或其盐(式中，R1表示氢原子、低级烷基等；R2表示氢原子、低级烷基、卤原子等；R3表示氢原子、低级烷基、羟基或卤原子；R4表示氢原子或低级烷氧基；R5表示氢原子、低级烷氧基、卤原子、羟基、与R6一同形成的亚甲二氧基或与R6一同形成的异亚丙二氧基；R6表示氢原子、低级烷氧基、与R5一同形成的亚甲二氧基或与R5一同形成的异亚丙二氧基；R7表示氢原子或低级烷基；R8表示氢原子、羟基、氨基、低级烷基羰基氧基或卤原子)。
文档编号A61P17/00GK102186850SQ200980141120
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月23日 优先权日2008年10月23日
发明者池田隆史, 泽田诚吾, 八重樫隆, 松崎健, 桥本秀介, 山崎龙太 申请人:株式会社益力多本社
技术领域：
本发明涉及Nuclear Factor-κ B (核因子-κ B，下面，有时也称为NF κ B)抑制剂。 更详细而言涉及含有抑制NF κ B的新型菲骈吲哚里西定生物碱化合物或其盐、以及含有它们的药品。
背景技术：
NFk B以由NFk B家族成员p50、p65/RelA、c_Rel、Rel-B和p52的各种组合形成的二聚体存在。其中，最广为人知的二聚体是由50kDa亚基(p50)和65kDa亚基(p65)形成的异二聚体。
该异二聚体通常在细胞质内与inhibitor of NFkB(Ik B)结合以无活性的状态存在，但细胞一旦受到炎症性细胞因子或细胞生长因子等的刺激，就会通过AKT信号传导通路等使得I κ B激酶活化，这会引起I κ B的磷酸化，被磷酸化的I κ B受到泛素化，被蛋白酶体分解，其结果，NF κ B离开I κ B，移动到细胞核内，与NF κ B应答序列结合，激活各种靶基因的转录。
在该靶基因中含有大量涉及炎症或免疫反应的物质(非专利文献1)，已知NFK B 的活化与风湿性关节炎、变形性关节炎、炎症性肠疾病、特异性皮炎、哮喘等疾病相关(非专利文献2)。
另外，已知HIV等的各种病毒在宿主细胞中激活NF κ B，并且NF κ B参与病毒的感染(非专利文献3和4)。
而且近年来已知，大多情况下在各种肿瘤中NF κ B永久地被活化，并且认为NF κ B 可能与癌变、转移、抗凋亡性和细胞增殖等癌的发展和对抗癌剂治疗有抵抗性的各种基因的表达诱导相关(非专利文献5和6)。
另外，还已知NF κ B与缺血性心脏病(非专利文献7)、阿尔茨海默氏病(非专利文献8)、败血症(非专利文献9)和代谢综合症(非专利文献10)等疾病相关。
因此，抑制NFk B的化合物作为慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病、病毒性疾病、 免疫性疾病、新型癌症治疗和其他由NFk B活化引起的疾病的预防或治疗药物非常有用， 对其开发也在活跃地开展着。
另一方面，下述式(A)所示的娃儿藤碱(tylophorine)或其类似物被称为菲骈吲哚里西定生物碱，主要是由Ascl印iadaceae科的植物(Tylophora属、Vincetoxicum属、 Pergularia属、Cynanchum属)得到的化合物(非专利文献11)。
另外，上述Tylophora属的几种植物，作为抗炎症药、抗哮喘药、抗阿米巴药的原料(非专利文献12)而广为人知。另外，还已知娃儿藤碱显示出强烈的细胞毒性，关于合成法的研究也在努力地开展中(非专利文献13)。另外，已知在该菲骈吲哚里西定生物碱中， 下述式(B)所示的异娃儿藤碱具有中枢神经毒性(非专利文献14)。另外，近年来，已知下述式(C)和(D)所示的娃儿藤碱类似物在NCI60癌症种类板试验中自始至终表现出强烈的细胞毒性，并且其作用机理与现有的抗肿瘤剂是不同的(非专利文献15)。另外，已知作为来自昆虫的菲骈吲哚里西定生物碱的下述式(E)所示的化合物具有强烈的细胞毒性(非专利文献16)。
另外已知菲骈吲哚里西定生物碱抑制由转录因子NFK B介导的转录(非专利文献 15)。
权利要求
1. 一种下述式(1)所示的化合物或其盐，
式中，R1表示氢原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基或卤原子；R2表示氢原子、低级烷基、卤原子、可以具有取代基的低级烷基羰基氧基、杂环羰基氧基、低级烷氧基羰基氧基、低级烷基取代氨基羰基氧基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的低级烷基取代氨基、杂环基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基氨基、低级烷基羰基氨基、甲酰胺基或羟基低级烷基；R3表示氢原子、低级烷基、羟基或卤原子； R4表示氢原子或低级烷氧基；R5表示氢原子、低级烷氧基、卤原子、羟基、与R6 —同形成的亚甲二氧基或与R6 —同形成的异亚丙二氧基；R6表示氢原子、低级烷氧基、与R5 —同形成的亚甲二氧基或与R5 —同形成的异亚丙二氧基；R7表示氢原子或低级烷基；R8表示氢原子、羟基、氨基、低级烷基羰基氧基或卤原子。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于R1表示氢原子、碳原子数1 6的烷基、羟基、碳原子数1 6的烷氧基或卤原子； R2表示氢原子、碳原子数1 6的烷基、卤原子、可以具有取代基的碳原子数1 6的烷基羰基氧基、杂环羰基氧基、碳原子数1 6的烷氧基羰基氧基、碳原子数1 6的烷基取代氨基羰基氧基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的碳原子数1 6的烷基取代氨基、可以具有芳香族基的碳原子数1 6的烷基取代氨基、杂环基、可以具有取代基的碳原子数1 6的烷氧基羰基氨基、可以具有芳香族基的碳原子数1 6的烷氧基羰基氨基、 碳原子数1 6的烷基羰基氨基、甲酰胺基或碳原子数1 6的羟基烷基； R3表示氢原子、碳原子数1 6的烷基、羟基或卤原子； R4表示氢原子或碳原子数1 6的烷氧基；R5表示氢原子、碳原子数1 6的烷氧基、卤原子、羟基、与R6 —同形成的亚甲二氧基或与R6 —同形成的异亚丙二氧基；R6表示氢原子、碳原子数1 6的烷氧基、与R5 —同形成的亚甲二氧基或与R5 —同形成的异亚丙二氧基；R7表示氢原子或碳原子数1 6的烷基；R8表示氢原子、羟基、氨基、碳原子数1 6的烷基羰基氧基或卤原子。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其特征在于R1表示氢原子、甲基、羟基、甲氧基、氯原子或氟原子；R2表示氢原子、乙基、氟原子、乙酰氧基、丙酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、3-甲氧基羰基丙酰氧基、新戊酰氧基、丁酰氧基、6-羰基[(lhS，13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基_9，10， 11，12，12a, 13-六氢_9a_氮杂-环戊二烯并[b]_9，10-苯并菲-3-基氧]庚酰氧基、烟酰氧基、异烟酰氧基、1-哌啶基哌啶基羰基氧基、2-噻吩羰基氧基、3-噻吩羰基氧基、2-呋喃甲酰氧基、3-呋喃甲酰氧基、甲氧基羰基氧基、2-丙炔氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、二甲基氨基羰基氧基、氨基、甲磺酰胺基、二苯基甲基氨基、乙氨基、吡咯烷基、异丁氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、甲氧基羰基氨基、乙酰胺基、三氟乙酰胺基、苯甲酰胺基、甲酰胺基或羟甲基；R3表示氢原子、甲基、羟基、氟原子或氯原子； R4表示氢原子或甲氧基；R5表示氢原子、甲氧基、乙氧基、氟原子、羟基、与R6—同形成的亚甲二氧基或与R6—同形成的异亚丙二氧基；R6表示氢原子、甲氧基、乙氧基、与R5—同形成的亚甲二氧基或与R5—同形成的异亚丙二氧基；R7表示氢原子或甲基；R8表示氢原子、羟基、氨基、乙酰氧基或氟原子。
4.如权利要求1 3中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于式(1)所示的化合物具有下述式(2)所示的立体结构，
式中，R1 R8与上述相同。
5.如权利要求1 4中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于式(1)所示的化合物是下述式C3)所示的化合物，
式中，R1 R7与上述相同。
6. 一种选自下列物质的化合物或其盐，(12aS, 13S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢_9a_氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-13-醇；(12aR, 13R)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢_9a_氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-13-醇；(12aS, 13S) -3-乙基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-13-醇；(12aR, 13R) -3-乙基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-13-醇；(12aS, 13S) -3-氟 _6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并 [b]-9，10-苯并菲-13-醇；(12aR, 13R) -3-氟 _6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并 [b]-9，10-苯并菲-13-醇；乙酸(12aS, 13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；乙酸(12aS, 13S)-3-乙酰氧基-6,7- 二甲氧基 _9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-13-基酯；异丁酸(12aS, 13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基酯；·2,2- 二甲基-丙酸(12aS, 13S)-13-羟基-6,7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a, 13-六氢_9a-氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基酯；烟酸(UaS，13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；异烟酸(12aS, 13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基酯；[1,4']联哌啶基-1'-羧酸(UaS，13S)-13-羟基-6，7-二甲氧基 _9，10，11，12， 12a, 13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b] _9，10-苯并菲-3-基酯；乙酸(S)-13-氟-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并 [b]-9，10-苯并菲-3-基酯；丙酸(UaS，13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；琥珀酸(12aS, 13 -13-羟基 _6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基酯甲酯；碳酸(UaS，13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯甲酯；((12aS, 13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基)-氨基甲酸异丁酯；噻吩-2-羧酸(12aS,13S)-13-羟基 _6，7_ 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢_9a-氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基酯；呋喃-2-羧酸(12aS,13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢_9a-氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基酯；二甲基-氨基甲酸(UaS，13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢_9a-氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基酯；呋喃-3-羧酸(12aS,13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢_9a-氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基酯；噻吩-3-羧酸(12aS,13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢_9a-氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基酯；辛二酸(9S，12S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯(12沾，13幻-13-羟基-6，7-二甲氧基-9，·10，11，12， 12a, 13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b] _9，10-苯并菲-3-基酯；(12aS, 13S) -3-氨基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-13-醇；((12aS, 13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基)-氨基甲酸苄基酯；碳酸(UaS，13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基酯-丙烯-2-基酯；碳酸乙酯(12aS, 13S)-13-羟基-6，7- 二甲氧基 _9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基酯；(12aS, 13S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢_9a_氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-2，13-二醇；(12aS, 13S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢_9a_氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-4，13-二醇；(S) -3-氟 _6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b] -9， 10-苯并菲；(S) -6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]_9，10-苯并菲；(S) -6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]_9，10-苯并菲-2-醇；乙酸(S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-3-基酯；·2，2- 二甲基-丙酸(S) -6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；琥珀酸(S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，1加，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-3-基酯甲酯；碳酸(S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-3-基酯甲酯；呋喃-2-羧酸⑶-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a, 13-六氢_9a_氮杂-环戊二烯并 [b]-9，10-苯并菲-3-基酯；烟酸(S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-3-基酯；(S) -6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]_9，10-苯并菲-4-醇；(S) -3-乙基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢_9a_氮杂-环戊二烯并 [b]-9，10-苯并菲；(⑶-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基)-氨基甲酸异丁酯；戊酸(S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-3-基酯；丁酸(S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-3-基酯；丙酸(S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-3-基酯；(S) -3-氨基-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢_9a_氮杂-环戊二烯并 [b]-9，10-苯并菲；N-(⑶-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-3-基)-乙酰胺；(S)-6,7- 二甲氧基-3-吡咯烷-9，10，11，12，12a，13-六氢_9a_氮杂-环戊二烯并 [b]-9，10-苯并菲；二苯甲基-(⑶-6，7- 二甲氧基-3-吡咯烷-9，10，11，12，12a，13-六氢_9a_氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基)-胺；(⑶-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基)-甲醇；N-((S)-6,7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10"苯并菲-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺；(⑶-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基)-乙基-胺；(⑶-6，7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b] -9，10-苯并菲-3-基)-氨基甲酸甲酯；N-((S)-6,7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-3-基)-甲磺酰胺；N-((S)-6,7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-3-基)-甲酰胺；N-((S)-6,7- 二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢 _9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]_9， 10-苯并菲-3-基)-苯甲酰胺。
7.—种药品，其特征在于以权利要求1 6中任一项所述的化合物或其盐为有效成分。
8.一种NF κ B抑制剂，其特征在于以权利要求1 6中任一项所述的化合物或其盐为有效成分。
9.一种NFk B亢进性疾病的预防治疗剂，其特征在于以权利要求1 6中任一项所述的化合物或其盐为有效成分。
10.一种抗癌剂，其特征在于以权利要求1 6中任一项所述的化合物或其盐为有效成分。
11.一种医药组合物，其特征在于含有权利要求1 6中任一项所述的化合物或其盐以及药学上可接受的载体。
12.权利要求1 6中任一项所述的化合物或其盐在制造NFκ B亢进性疾病的预防治疗剂中的使用。
13.权利要求1 6中任一项所述的化合物或其盐在制造抗癌剂中的使用。
14.一种NFk B亢进性疾病的预防治疗方法，其特征在于 将权利要求1 6中任一项所述的化合物或其盐进行给药。
15.一种癌症的预防治疗方法，其特征在于将权利要求1 6中任一项所述的化合物或其盐进行给药。
全文摘要
本发明提供一种具有优异的NFκB抑制作用的新型化合物，其为下述式(1)所示的化合物或其盐(式中，R1表示氢原子、低级烷基等；R2表示氢原子、低级烷基、卤原子等；R3表示氢原子、低级烷基、羟基或卤原子；R4表示氢原子或低级烷氧基；R5表示氢原子、低级烷氧基、卤原子、羟基、与R6一同形成的亚甲二氧基或与R6一同形成的异亚丙二氧基；R6表示氢原子、低级烷氧基、与R5一同形成的亚甲二氧基或与R5一同形成的异亚丙二氧基；R7表示氢原子或低级烷基；R8表示氢原子、羟基、氨基、低级烷基羰基氧基或卤原子)。
文档编号A61P17/00GK102186850SQ200980141120
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月23日 优先权日2008年10月23日
发明者池田隆史, 泽田诚吾, 八重樫隆, 松崎健, 桥本秀介, 山崎龙太 申请人:株式会社益力多本社
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