不溶于水或难溶于水的药物的稳定水性制剂的制作方法
专利名称：不溶于水或难溶于水的药物的稳定水性制剂的制作方法
技术领域：
相关申请的交叉引用 本申请交叉引用了均于2006年1月27日提交的申请号11/814，880和11/814，838 与均于2005年1月27日提交的美国临时专利申请Nos. 60/647，495和60/647,648以及 2008年10月15日提交的临时专利申请No.61/105/599，所述申请通过全文引用合并在此。 本申请要求于2008年10月15日提交的临时专利申请No. 61/105/599的优先权。
背景技术：
在将不溶或难溶于水的药物传递进入体循环并通过体循环到达靶组织方面，药物面临着重大挑战。将不溶或难溶于水的制剂溶解入适合人类利用(例如口服、局部敷用、静脉注射、肌肉注射和皮下注射)的水溶液代表了药物传递系统的重要的技术障碍。通常，溶解性问题通过使用共溶系统来处理。遗憾的是，共溶系统由于使用的共溶剂的量可能会增加副作用。此外，它们需要更多的分析测试来确定另加的共溶赋形剂是否从IV管路中过滤或提取组分。
本申请涉及不溶或难溶于水的化合物的组合物，包括但不限于四-邻-甲基NDGA， 也被称为teram印rocol，或也称为EM-1421，施用于动物或人体用于疾病，例如肿瘤、牛皮癣或其他增殖性或炎症性疾病，病毒性疾病、代谢性疾病比如糖尿病或神经元疾病包括神经变性疾病比如阿尔茨海默氏病、中风、肌萎缩性侧束硬化症和帕金森症的治疗。
Terameprocol以中位-去甲二氢化愈创木酸(m-NDGA)与硫酸二甲酯在碱存在下合成。产物经分离和结晶得到纯化的用于最终药品的Teram印rocol产品。Teram印rocol 为白色到类白色固体(CAS# 24150-24-1)，化学式为C22H3tlO4及化学结构式为
权利要求
1.一种用于将不溶于水或难溶于水的药物溶解的制剂，包括可溶于水的载体和不溶于水的药物以及溶解水溶性载体的足够量的水，其中通过将不溶于水的药物熔化促使其进入可溶于水的载体。
2.权利要求1所述的制剂，其中所述制剂不含有机溶剂。
3.权利要求1所述的制剂，其中不溶于水的药物在其降解前熔化。
4.权利要求1所述的制剂，其中所述水性组合物加热至低于所述药物分解点但高于其熔点的温度。
5.权利要求1所述的制剂，其中所述不溶于水的药物与可溶于水的载体分别以从大约 1 100到大约1 10的比例混合，以百分比重量为基准。
6.权利要求1所述的制剂，其中所述药物选自由抗生素、抗真菌、抗病毒和抗肿瘤的药物组成的组。
7.权利要求1所述的制剂，其中所述药物为邻苯二酚丁烷或其衍生物。
8.权利要求1所述的制剂，其中所述载体为环糊精。
9.权利要求8所述的制剂，其中所述环糊精选自以下羟丙基β-环糊精、磺丁基醚 β-环糊精中的至少一种。
10.权利要求9所述的制剂，其中所述环糊精为羟丙基β-环糊精。
11.权利要求1所述的制剂，其中所述药物为邻苯二酚丁烷或其衍生物。
12.权利要求1所述的制剂，其中所述可溶于水的载体为环糊精且不溶于水的药物为不溶于水的NDGA衍生物。
13.权利要求12所述的制剂，其中所述不溶于水的NDGA衍生物为teram印rocol。
14.权利要求1所述的制剂，其中所述制剂还包括第二药物。
15.权利要求14所述的制剂，其中所述第二药物也是不溶于水或难溶于水的药物。
16.权利要求14所述的制剂，其中所述第二药物为可溶于水的。
17.权利要求1所述的制剂，其中产物为冻干的。
18.权利要求1所述的制剂，其中pH值为3-9。
19.权利要求1所述的制剂，其中pH值为7.1。
20.用于从不溶于水或难溶于水的药物制备水性药物制剂的方法，包括将水溶性载体溶于水中，加入药物，将溶液加热至至少与不溶于水的药物的熔点相同的温度。
21.权利要求20所述的方法，其中将溶液摇动以促进不溶于水的药物与溶于水的载体的结合。
22.权利要求20所述的方法，其中将所述水性溶液加热至低于所述药物分解点但高于其熔点的温度。
23.权利要求20所述的方法，其中所述药物与载体以重量比从大约1 100到大约 1 10的比例混合。
24.权利要求20所述的方法，其中所述溶于水的载体包括取代的环糊精。
25.权利要求24所述的方法，其中所述环糊精选自以下羟丙基β-环糊精、磺丁基醚 β-环糊精中的至少一种。
26.权利要求25所述的方法，其中所述环糊精为羟丙基β-环糊精。
27.权利要求20所述的方法，其中所述药物选自由抗生素、抗真菌、抗病毒和抗肿瘤的药物组成的组。
28.权利要求27所述的方法，其中所述药物为邻苯二酚丁烷或其衍生物。
29.权利要求28所述的方法，其中所述药物为不溶于水的NDGA衍生物。
30.权利要求29所述的方法，其中所述不溶于水的NDGA衍生物为teram印rocol。
31.权利要求20所述的方法，其中所述制剂加热至从大约102°C到大约131°C的温度。
32.权利要求20所述的方法，其中所述制剂加压至从大约Opsig到大约30psig。
33.权利要求20所述的方法，其中所述制剂加热及搅拌足够的时间以使得不溶于水的药物与载体结合。
34.权利要求20所述的方法，其中所述第二药物在加热之前加入。
35.权利要求20所述的方法，其中所述制剂的pH值调至3-9。
36.权利要求20所述的方法，其中所述pH值为7.1。
37.一种teram印rocol制剂,基本上由环糊精和teram印rocol组成。
38.权利要求37所述的制剂，还包括水。
39.权利要求37所述的制剂，其中pH值为3-9。
40.权利要求37所述的制剂，其中pH值为7.1。
41.权利要求37所述的制剂，其中所述teram印rocol与环糊精分别以从大约1 100 到大约1 10的比例混合，以百分比重量为基准。
42.权利要求37所述的制剂，其中所述环糊精选自以下羟丙基β-环糊精、磺丁基醚 β-环糊精中的至少一种。
43.权利要求42所述的制剂，其中所述环糊精为羟丙基β-环糊精。
全文摘要
一种新颖的药物制剂和用于生产基于难溶或不溶于水的药物制剂的水溶液的方法。药物与包埋载体环糊精相结合，摒弃了使用有机溶剂的需要，在环糊精水溶液中结合药物，将所得混合物加热至高于其熔点，使药物进入环糊精。
文档编号A61P31/10GK102186503SQ200980141176
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月14日 优先权日2008年10月15日
发明者杰茜卡·安德烈娅·洛杜卡·布隆贝格, 安东尼·斯蒂芬·奇尔顿, 托马斯·塞缪尔·因加利内拉 申请人:埃里莫斯医药品有限公司
技术领域：
相关申请的交叉引用 本申请交叉引用了均于2006年1月27日提交的申请号11/814，880和11/814，838 与均于2005年1月27日提交的美国临时专利申请Nos. 60/647，495和60/647,648以及 2008年10月15日提交的临时专利申请No.61/105/599，所述申请通过全文引用合并在此。 本申请要求于2008年10月15日提交的临时专利申请No. 61/105/599的优先权。
背景技术：
在将不溶或难溶于水的药物传递进入体循环并通过体循环到达靶组织方面，药物面临着重大挑战。将不溶或难溶于水的制剂溶解入适合人类利用(例如口服、局部敷用、静脉注射、肌肉注射和皮下注射)的水溶液代表了药物传递系统的重要的技术障碍。通常，溶解性问题通过使用共溶系统来处理。遗憾的是，共溶系统由于使用的共溶剂的量可能会增加副作用。此外，它们需要更多的分析测试来确定另加的共溶赋形剂是否从IV管路中过滤或提取组分。
本申请涉及不溶或难溶于水的化合物的组合物，包括但不限于四-邻-甲基NDGA， 也被称为teram印rocol，或也称为EM-1421，施用于动物或人体用于疾病，例如肿瘤、牛皮癣或其他增殖性或炎症性疾病，病毒性疾病、代谢性疾病比如糖尿病或神经元疾病包括神经变性疾病比如阿尔茨海默氏病、中风、肌萎缩性侧束硬化症和帕金森症的治疗。
Terameprocol以中位-去甲二氢化愈创木酸(m-NDGA)与硫酸二甲酯在碱存在下合成。产物经分离和结晶得到纯化的用于最终药品的Teram印rocol产品。Teram印rocol 为白色到类白色固体(CAS# 24150-24-1)，化学式为C22H3tlO4及化学结构式为
权利要求
1.一种用于将不溶于水或难溶于水的药物溶解的制剂，包括可溶于水的载体和不溶于水的药物以及溶解水溶性载体的足够量的水，其中通过将不溶于水的药物熔化促使其进入可溶于水的载体。
2.权利要求1所述的制剂，其中所述制剂不含有机溶剂。
3.权利要求1所述的制剂，其中不溶于水的药物在其降解前熔化。
4.权利要求1所述的制剂，其中所述水性组合物加热至低于所述药物分解点但高于其熔点的温度。
5.权利要求1所述的制剂，其中所述不溶于水的药物与可溶于水的载体分别以从大约 1 100到大约1 10的比例混合，以百分比重量为基准。
6.权利要求1所述的制剂，其中所述药物选自由抗生素、抗真菌、抗病毒和抗肿瘤的药物组成的组。
7.权利要求1所述的制剂，其中所述药物为邻苯二酚丁烷或其衍生物。
8.权利要求1所述的制剂，其中所述载体为环糊精。
9.权利要求8所述的制剂，其中所述环糊精选自以下羟丙基β-环糊精、磺丁基醚 β-环糊精中的至少一种。
10.权利要求9所述的制剂，其中所述环糊精为羟丙基β-环糊精。
11.权利要求1所述的制剂，其中所述药物为邻苯二酚丁烷或其衍生物。
12.权利要求1所述的制剂，其中所述可溶于水的载体为环糊精且不溶于水的药物为不溶于水的NDGA衍生物。
13.权利要求12所述的制剂，其中所述不溶于水的NDGA衍生物为teram印rocol。
14.权利要求1所述的制剂，其中所述制剂还包括第二药物。
15.权利要求14所述的制剂，其中所述第二药物也是不溶于水或难溶于水的药物。
16.权利要求14所述的制剂，其中所述第二药物为可溶于水的。
17.权利要求1所述的制剂，其中产物为冻干的。
18.权利要求1所述的制剂，其中pH值为3-9。
19.权利要求1所述的制剂，其中pH值为7.1。
20.用于从不溶于水或难溶于水的药物制备水性药物制剂的方法，包括将水溶性载体溶于水中，加入药物，将溶液加热至至少与不溶于水的药物的熔点相同的温度。
21.权利要求20所述的方法，其中将溶液摇动以促进不溶于水的药物与溶于水的载体的结合。
22.权利要求20所述的方法，其中将所述水性溶液加热至低于所述药物分解点但高于其熔点的温度。
23.权利要求20所述的方法，其中所述药物与载体以重量比从大约1 100到大约 1 10的比例混合。
24.权利要求20所述的方法，其中所述溶于水的载体包括取代的环糊精。
25.权利要求24所述的方法，其中所述环糊精选自以下羟丙基β-环糊精、磺丁基醚 β-环糊精中的至少一种。
26.权利要求25所述的方法，其中所述环糊精为羟丙基β-环糊精。
27.权利要求20所述的方法，其中所述药物选自由抗生素、抗真菌、抗病毒和抗肿瘤的药物组成的组。
28.权利要求27所述的方法，其中所述药物为邻苯二酚丁烷或其衍生物。
29.权利要求28所述的方法，其中所述药物为不溶于水的NDGA衍生物。
30.权利要求29所述的方法，其中所述不溶于水的NDGA衍生物为teram印rocol。
31.权利要求20所述的方法，其中所述制剂加热至从大约102°C到大约131°C的温度。
32.权利要求20所述的方法，其中所述制剂加压至从大约Opsig到大约30psig。
33.权利要求20所述的方法，其中所述制剂加热及搅拌足够的时间以使得不溶于水的药物与载体结合。
34.权利要求20所述的方法，其中所述第二药物在加热之前加入。
35.权利要求20所述的方法，其中所述制剂的pH值调至3-9。
36.权利要求20所述的方法，其中所述pH值为7.1。
37.一种teram印rocol制剂,基本上由环糊精和teram印rocol组成。
38.权利要求37所述的制剂，还包括水。
39.权利要求37所述的制剂，其中pH值为3-9。
40.权利要求37所述的制剂，其中pH值为7.1。
41.权利要求37所述的制剂，其中所述teram印rocol与环糊精分别以从大约1 100 到大约1 10的比例混合，以百分比重量为基准。
42.权利要求37所述的制剂，其中所述环糊精选自以下羟丙基β-环糊精、磺丁基醚 β-环糊精中的至少一种。
43.权利要求42所述的制剂，其中所述环糊精为羟丙基β-环糊精。
全文摘要
一种新颖的药物制剂和用于生产基于难溶或不溶于水的药物制剂的水溶液的方法。药物与包埋载体环糊精相结合，摒弃了使用有机溶剂的需要，在环糊精水溶液中结合药物，将所得混合物加热至高于其熔点，使药物进入环糊精。
文档编号A61P31/10GK102186503SQ200980141176
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月14日 优先权日2008年10月15日
发明者杰茜卡·安德烈娅·洛杜卡·布隆贝格, 安东尼·斯蒂芬·奇尔顿, 托马斯·塞缪尔·因加利内拉 申请人:埃里莫斯医药品有限公司
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