作为cdk抑制剂的吡咯并嘧啶化合物的制作方法
专利名称：作为cdk抑制剂的吡咯并嘧啶化合物的制作方法
作为CDK抑制剂的吡咯并嘧啶化合物背景近年来对酶结构和与疾病有关的其它生物分子的更好理解为寻找新治疗剂提供了极大的帮助。已经被广泛研究的一类重要的酶是蛋白激酶。蛋白激酶构成了负责控制细胞内多种信号转导过程的一大族结构相关的酶。 (Hardie,G.禾口Hanks，S. The Protein Kinase Facts Book，I and II，Academic Press，San Diego, Calif. :1995)。由于其结构和催化功能的保守性，认为蛋白激酶是由一种共同的祖先基因进化来的。几乎所有的激酶都包含相似的250-300个氨基酸催化结构域。根据其磷酸化的底物(例如，蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂类等)，可以将激酶分成几类。已经确定了通常与这些激酶族的各族相应的基序(参见例如，Hanks，S. K. ,Hunter, Τ.， FASEB J. 1995，9，576-596 ；Knighton 等人，Science 1991，253，407-414 ；Hiles 等人，Cell 1992，70，419-429 ；Kunz 等人，Cell 1993，73，585-596 ；Garcia-Bustos 等人，EMBO J. 1994， 13,2352-2361)。一般而言，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷向参与信号发放途径的蛋白受体转移来介导细胞内信号发放。这些磷酸化事件发挥调节或调控靶蛋白生物学功能的分子开/关的开关作用。这些磷酸化事件最后触发了对各种细胞外刺激和其它刺激的应答。该类刺激的实例包括环境和化学应激信号(例如，渗透压休克、热休克、紫外线辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如，白介素-1 (IL-I)和肿瘤坏死因子-α (TNF- α ))和生长因子 (例如，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可影响一种或多种与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白合成控制和细胞周期调控有关的细胞应答。许多疾病都与上述蛋白激酶介导的事件所触发的细胞应答异常有关。这些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、骨病、代谢疾病、神经病学和神经变性疾病、癌症、 心血管疾病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病和与激素有关的疾病。因此，人们在医药化学方面进行了大量努力来寻找可有效作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂。哺乳动物细胞周期的开始、进行和结束受各种对细胞生长很关键的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)复合物调控。这些复合物至少包含催化(CDK本身)和调控(细胞周期蛋白)亚基。对于细胞周期调控而言一些更重要的复合物包括细胞周期蛋白A(CDK1-也称为cdc2，和CDK2)、细胞周期蛋白B1-B3 (CDKl)和细胞周期蛋白D1_D3(CDK2、CDK4、CDK5、 CDK6)、细胞周期蛋白E(CDK2)。这些复合物各自参与细胞周期的特定阶段。然而，并非所有 ⑶K族成员均仅参与细胞周期控制。因此，⑶K7、⑶K8和⑶K9参与转录的调控，⑶K5在神经元和分泌细胞功能中起作用。CDK的活性通过与其它蛋白的短暂缔合和通过其细胞内定位的改变而在翻译后被调控。肿瘤发生与CDK及其调控物的基因改变和失控紧密相关，这表明CDK的抑制剂可用于抗癌治疗。实际上，早期的一些结果表明变异细胞和正常细胞在其对例如细胞周期蛋白 A/CDK2的需要方面有差异，研制没有用常规细胞毒性药和细胞抑制药所观察到的一般宿主毒性的新抗肿瘤药是可能的。虽然与细胞周期有关的CDK的抑制显然可用于例如肿瘤学应用中，但是对于RNA聚合酶-调控的CDK的抑制而言可能并非如此。另一方面，最近表明 ⑶K9/细胞周期蛋白T功能的抑制与防止HIV复制有关，因此，新⑶K生物学的发现继续开拓了 CDK 抑制剂的新治疗适应症(Sausville, Ε. A. Trends Molec. Med. 2002，8，S32-S37)。CDK的功能是磷酸化并因此活化或灭活某些蛋白，包括例如视网膜母细胞瘤蛋白、 核纤层蛋白、组蛋白Hl和有丝分裂纺锤体的组分。CDK介导的催化步骤包括从ATP到大分子酶底物的磷酸转移反应。已经发现多组化合物(在例如Fischer，P. Μ. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2001，4，623-634中进行了综述)凭借CDK特异性ATP拮抗作用而具有抗增殖性质。Cdk/细胞周期蛋白复合物活性在分子水平上的介导要求一系列的刺激与抑制磷酸化或去磷酸化事件。Cdk磷酸化是由一组Cdk活化酶(CAK)和/或激酶，例如weel、Mytl 和Mikl进行的。去磷酸化是由磷酸酶例如cdc25 (a&c)、pp2a或KAP进行的。Cdk/细胞周期蛋白复合物活性可进一步地由两族内源性细胞蛋白抑制剂调控: Kip/Cip族或INK族。INK蛋白特异性地与cdk4和cdk6结合。pl6ink4(也称作MTS1)在大量的原发癌中是变异或缺失的潜在的肿瘤抑制基因。Kip/Cip族包含例如p21apl’Waf1、 p27Kipl和p57kip2的蛋白。如前面讨论的p21是由p53诱导的并且能够灭活cdk2/细胞周期蛋白(E/A)和cdk4/细胞周期蛋白(Dl/D2/D;3)复合物。在乳腺癌、结肠癌和前列腺癌中已观察到非典型的低水平的P27表达。相反地细胞周期蛋白E在实体肿瘤中的过度表达已显示与差的患者预后相关。细胞周期蛋白Dl的过度表达与食管癌、乳腺癌、鳞状细胞癌和非小细胞肺癌相关。以上已概括描述了 Cdk及其相关蛋白在增殖细胞中统筹与驱动细胞周期中的关键作用。还描述了 Cdk起到关键作用的一些生化途径。在一般的cdk或特异性cdk上使用靶向治疗，用于增殖性障碍例如癌症治疗的单一疗法的开发因此是潜在地十分需要的。可以想象Cdk抑制剂也可以用于治疗其他病症，例如病毒性感染、自身免疫性疾病和神经变性疾病等。在前面描述的疾病治疗中，当Cdk靶向治疗与现有的、新的治疗药的组合治疗中使用时也可提供临床益处。Cdk靶向抗癌治疗可潜在地具有比许多当前的抗肿瘤药更多的优点，因为它们不直接与DNA相互作用，并且因此应当能够降低继发的肿瘤发展的风险。因此，仍然需要寻找用于治疗人类疾病的新治疗剂。相应地，十分需要开发蛋白激酶如 CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8 和 CDK9 的抑制剂。发明概述仍然需要用于与蛋白激酶有关的障碍的新治疗和疗法。还需要可用于治疗或预防或改善癌症、移植物排斥和自身免疫性疾病的一种或多种症状的化合物。此外，还需要用本文所提供的化合物调节蛋白激酶如⑶K1、⑶K2、⑶K4、⑶K5、⑶K6、⑶K7、⑶K8和⑶K9活性的方法。在一方面，本发明提供了式I化合物在一个实施方案中，本发明包括式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X 为 CR9 或 N ；R1为CV8烷基、CN、C(O)OR4或C0NR5R6、5_14元杂芳基基团或3_14元环杂烷基基团；R2为CV8烷基、C3_14环烷基或5-14元杂芳基基团，并且其中R2可被一个或多个C^8 烷基或OH取代；L为价键、CV8亚烷基、C(O)或C(O)NRltl,并且其中L可以为取代的或未取代的；
权利要求
1.式I化合物或其药学上可接受的盐
其中X为CR9或N ；R1为CV8烷基、CN, C(O) OR4或C0NR5R6、5-14元杂芳基基团或3_14元环杂烷基基团； R2为CV8烷基、C3_14环烷基或5-14元杂芳基基团，并且其中R2可被一个或多个C"烷基或OH取代；L为价键、C1^8亚烷基、C(O)或C(O)NRltl,并且其中L可以为取代的或未取代的； Y为H、Rll^NR12R13, 0H,或者Y为以下基团
的部分，其中Y为CR9或N ； 其中可能存在0-3个R8，并且R8为CV8烷基、氧代、卤素，或者两个或多个R8可形成桥连的烷基基团； W为CR9或N ；R3为H、CV8烷基、CV8烷基R14、C3_14环烷基、C (0) C1^8烷基、C^8卤代烷基、C1^8烷基0H、 C (0) NR14R15X1^8 氰基烷基、C (0) R14、Cq_8 烷基 C (0) CQ_8 烷基 NR14R15、CQ_8 烷基 C (0) 0R14、NR14R15、 SO2Ch8烷基、C1^8烷基C3_14环烷基、C (0) C1^8烷基C3_14环烷基、C1^8烷氧基或0H，当R3不为H 时，其可以是取代的或未取代的； R9为H或卤素;R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14 和 R15 各自独立地选自 H、C1^8 烷基、C3_14 环烷基、3-14 元环杂烷基基团、C6_14芳基基团、5-14元杂芳基基团、烷氧基、C (0) H、C (N) OH、C (N) OCH3、C (0) CV3 烷基、C1^8 烷基 NH2, CV6 烷基 0H,并且其中 R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12 和 R13、 R14和R15当不为H时可以是取代的或未取代的； m和η独立地为0-2 ；并且其中L、R3、R4、R5、R6、R7、R10, R11、R12和R13、R14和R15可以被一个或多个以下基团取代 CV8烷基、C2_8链烯基、C2-8炔基、C3_14环烷基、5-14元杂芳基基团、C6_14芳基基团、3-14元环杂烷基基团、0H、(0)、CN、烷氧基、卤素或NH2。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R3为H、C1^8烷基、C3_14环烷基、C(O)CV8烷基、 CV8 烷基 OH、C1^8 氰基烷基、Cch8 烷基 C (0) Cch8 烷基 NR14R15、Cch8 烷基 C (0) OR14、NR14R15, C1^8 烷基C3_14环烷基、C (0) CV8烷基C3_14环烷基、CQ_8烷氧基、C^8烷基R14、CV8卤代烷基或C (0) R14， 其可被一个或多个OH、CN、F或NH2取代，并且其中R14和R15各自独立地选自H、C1^8烷基、C3_14环烷基、烷氧基、C(O) C1^3烷基、C1^8烷基NH2或CV6烷基OH。
3.根据权利要求1-2的任意项的式I化合物，其中R3为H、C1^8烷基或C"烷基0H。
4.根据权利要求1-3的任意项的式I化合物，其中Y为H、0H，或Y为以下基团 R8
γ /n/m的部分，其中Y为N，且W为CR9或N;
其中可存在0-2个R8，并且R8为CV8烷基、氧代，或者两个或多个R8可形成一个桥连的烧基基团。
5.根据权利要求1-4的任意项的式I化合物，其中L为价键、C"亚烷基或C(O)NH或 C(O)。
6.根据权利要求1-5的任意项的式I化合物，其中R2为C3_14环烷基。
7.根据权利要求1-6的任意项的式I化合物，其中R2为环戊烷基。
8.根据权利要求1-7的任意项的式I化合物，其中R1为CN、C(O)OR4、CONR5R6或5_14 元杂芳基基团。
9.根据权利要求1-8的任意项的式I化合物，其中R1为CONR5R6,且R5和R6为C^8烷基。
10.根据权利要求1-9的任意项的式I化合物，其中X为CR9。
11.根据权利要求1-10的任意项的式I化合物，其中一个X为N并且另一个X为CR9。R8
12.根据权利要求1-11的任意项的式I化合物，其中X为CR9并且Y为丫7Zfm其η中m和η为1，且Y和W为N。
13.治疗与CDK4抑制作用相关的疾病、障碍或综合征的方法，所述方法包括给需要其的个体施用根据权利要求1-12的任意一项的化合物或其前药或包含式I化合物或其前药及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
14.如权利要求13中所述的治疗方法，其中所述疾病、障碍或综合征是在个体中过度增殖性的，选自癌症与炎症，其中个体是包括人的动物。
15.抑制细胞周期蛋白依赖激酶(例如，cdk-4)的方法，所述方法包括所述激酶与根据权利要求1至12的任意一项的抑制激酶的化合物接触。
16.调控细胞过程(例如，细胞分裂)的方法，其通过使用根据权利要求1至12的任意一项的化合物抑制细胞周期蛋白依赖的激酶的活性。
17.根据权利要求1至12的任意一项的化合物，用于如本文所述的疾病状态的预防或治疗。
18.根据权利要求1至12的任意一项的化合物用于药物制备的用途，其中所述药物是用于本文定义的任意一种或多种用途。
19.药物组合物，其包含根据权利要求1至12的任意一项的化合物和药学上可接受的载体。
20.药物组合物，其包含根据权利要求1至12的任意一项的化合物及药学上可接受的载体，以适于口服施用的形式存在。
21.式I(a)的化合物或其药学上可接受的盐
其中R50 为 CONR54R55 或 CN ；R51为C3_14环烷基，其可以是未取代的或被CV3烷基或OH取代；Z为CH或N ；且V 为 NR56 或 CHR57 ；R54和R55独立地为H、CV3烷基，R52、R53、R56 和 R57 独立地为 H、CV8 烷基、C3_14 环烷基、C1^8 卤代烷基、NR58R59, C(O)OR60, C (0) CV8 烷基、Cch8 烷基 C (0) Cch8 烷基-NR61R6^Ch8 烷氧基、C1^8 烷基 OR63、C (0) -5-14 环杂烷基基团、C3_14环烷基基团，当不是H时其各自可以被一个或多个CV8烷基、OH或CN取代； R58、R59, R60、R61、R62 和 R63 为 H 或 C1^8 烷基。 22.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐7-环戊基-2-[5-(3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-6-腈；7-环戊基-2- {5- [4- O-氟-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-(4-二甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3']联吡啶_6 ‘-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；2- [5- (4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；2- {5- [4- (2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；2- [5- (3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [4- (2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-[4-(2-羟基乙基)-3，4，5，6_四氢-2H-[1，2']联吡嗪-基氨1(a)基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- [5- ((R) -3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- [5- ((S) -3-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-[5-(3-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [4- (3-羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [4-(吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [4- (2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-{5- [4- ((S) -2，3- 二羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶_2_基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- (5- {4- [2- (2-羟基乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [4- (2-羟基-1-甲基乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {6- [4- (2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基氨基} -7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [4- (2，3- 二羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [4- ((R) -2，3- 二羟基丙基)-哌嗪基]-吡啶_2_基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-(4-二甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3']联吡啶_6 ‘-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-腈；7-环戊基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2']联吡嗪-基氨基)-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基_2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-[5-(4- 二甲基氨基哌啶-1-羰基)_吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-(1' ,2' ,3' ,4' ,5' ,6'-六氢-[3，4']联吡啶 _6_基氨基)-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-[5-((S)-3-甲基哌嗪-1-基甲基)_吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [4-(⑶-2-羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [4- ((R) -2-羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺；7-环戊基-2-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- [5- (4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [4- G-甲基-戊基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-[6-(4-异丙基-哌嗪-1-基)_哒嗪-3-基氨基]-7H-吡咯并[2，3_d] 嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [4- (2-羟基-2-甲基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- [5- (3，3- 二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-[5-(3，8-二氮杂-双环[3. 2.1]辛_3_基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-[5-乙基-哌嗪-1-基)_吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-[5-(4-环戊基-哌嗪-1-基)_吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3_d] 嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-(1'-异丙基-1' ,2' ,3' ,4' ,5' ,6'-六氢-[3，4']联吡啶_6_基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [ (R) -4- (2-羟基乙基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5-[⑶-4- (2-羟基乙基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [4- (2-羟基乙基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [4- (2- 二甲基氨基乙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5-[4- (2-乙基-丁基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；2- {5- [4- (2-环己基-乙酰基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [4- (3-环戊基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-[5-(4-异丁基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；{446-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)吡啶-3-基]-哌嗪-1-基}_乙酸甲酯；7-环戊基-2- {5- [4- (2-异丙氧基乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；{446-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)吡啶-3-基]-哌嗪-1-基}_乙酸乙酯；4-(6-{7-环戊基-6-[(2-羟基-乙基)甲基-氨基甲酰基]-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-2-基氨基}-吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；7-环戊基-2-{5-W-(2-甲基-丁基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-[l' -(2-羟基-乙基)-1'，2'，3'，4'，5'，6'-六氢-[3，4']联吡啶-6-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；{446-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)-吡啶-3-基]哌嗪-1-基}-乙酸；和2-{4-W-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-基}-丙酸。
全文摘要
公开的化合物涉及蛋白激酶相关障碍的治疗和疗法。对这些化合物也有用于癌症、移植排异和自身免疫性疾病的一种或多种症状的治疗或预防或改善的需要。另外，有使用本发明提供的化合物用于调控蛋白激酶例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9活性的方法的需要。
文档编号A61K31/519GK102186856SQ200980141314
公开日2011年9月14日 申请日期2009年8月20日 优先权日2008年8月22日
发明者G·贝松, C·T·布雷恩, C·A·布鲁克斯, M·S·康格莱夫, C·达格斯汀, G·何, Y·侯, S·霍华德, Y·李, Y·陆, P·莫藤森, T·史密斯, M·孙, S·伍德海德, W·罗纳 申请人:诺瓦提斯公司, 阿斯泰克斯治疗有限公司
作为CDK抑制剂的吡咯并嘧啶化合物背景近年来对酶结构和与疾病有关的其它生物分子的更好理解为寻找新治疗剂提供了极大的帮助。已经被广泛研究的一类重要的酶是蛋白激酶。蛋白激酶构成了负责控制细胞内多种信号转导过程的一大族结构相关的酶。 (Hardie,G.禾口Hanks，S. The Protein Kinase Facts Book，I and II，Academic Press，San Diego, Calif. :1995)。由于其结构和催化功能的保守性，认为蛋白激酶是由一种共同的祖先基因进化来的。几乎所有的激酶都包含相似的250-300个氨基酸催化结构域。根据其磷酸化的底物(例如，蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂类等)，可以将激酶分成几类。已经确定了通常与这些激酶族的各族相应的基序(参见例如，Hanks，S. K. ,Hunter, Τ.， FASEB J. 1995，9，576-596 ；Knighton 等人，Science 1991，253，407-414 ；Hiles 等人，Cell 1992，70，419-429 ；Kunz 等人，Cell 1993，73，585-596 ；Garcia-Bustos 等人，EMBO J. 1994， 13,2352-2361)。一般而言，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷向参与信号发放途径的蛋白受体转移来介导细胞内信号发放。这些磷酸化事件发挥调节或调控靶蛋白生物学功能的分子开/关的开关作用。这些磷酸化事件最后触发了对各种细胞外刺激和其它刺激的应答。该类刺激的实例包括环境和化学应激信号(例如，渗透压休克、热休克、紫外线辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如，白介素-1 (IL-I)和肿瘤坏死因子-α (TNF- α ))和生长因子 (例如，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可影响一种或多种与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白合成控制和细胞周期调控有关的细胞应答。许多疾病都与上述蛋白激酶介导的事件所触发的细胞应答异常有关。这些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、骨病、代谢疾病、神经病学和神经变性疾病、癌症、 心血管疾病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病和与激素有关的疾病。因此，人们在医药化学方面进行了大量努力来寻找可有效作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂。哺乳动物细胞周期的开始、进行和结束受各种对细胞生长很关键的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)复合物调控。这些复合物至少包含催化(CDK本身)和调控(细胞周期蛋白)亚基。对于细胞周期调控而言一些更重要的复合物包括细胞周期蛋白A(CDK1-也称为cdc2，和CDK2)、细胞周期蛋白B1-B3 (CDKl)和细胞周期蛋白D1_D3(CDK2、CDK4、CDK5、 CDK6)、细胞周期蛋白E(CDK2)。这些复合物各自参与细胞周期的特定阶段。然而，并非所有 ⑶K族成员均仅参与细胞周期控制。因此，⑶K7、⑶K8和⑶K9参与转录的调控，⑶K5在神经元和分泌细胞功能中起作用。CDK的活性通过与其它蛋白的短暂缔合和通过其细胞内定位的改变而在翻译后被调控。肿瘤发生与CDK及其调控物的基因改变和失控紧密相关，这表明CDK的抑制剂可用于抗癌治疗。实际上，早期的一些结果表明变异细胞和正常细胞在其对例如细胞周期蛋白 A/CDK2的需要方面有差异，研制没有用常规细胞毒性药和细胞抑制药所观察到的一般宿主毒性的新抗肿瘤药是可能的。虽然与细胞周期有关的CDK的抑制显然可用于例如肿瘤学应用中，但是对于RNA聚合酶-调控的CDK的抑制而言可能并非如此。另一方面，最近表明 ⑶K9/细胞周期蛋白T功能的抑制与防止HIV复制有关，因此，新⑶K生物学的发现继续开拓了 CDK 抑制剂的新治疗适应症(Sausville, Ε. A. Trends Molec. Med. 2002，8，S32-S37)。CDK的功能是磷酸化并因此活化或灭活某些蛋白，包括例如视网膜母细胞瘤蛋白、 核纤层蛋白、组蛋白Hl和有丝分裂纺锤体的组分。CDK介导的催化步骤包括从ATP到大分子酶底物的磷酸转移反应。已经发现多组化合物(在例如Fischer，P. Μ. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2001，4，623-634中进行了综述)凭借CDK特异性ATP拮抗作用而具有抗增殖性质。Cdk/细胞周期蛋白复合物活性在分子水平上的介导要求一系列的刺激与抑制磷酸化或去磷酸化事件。Cdk磷酸化是由一组Cdk活化酶(CAK)和/或激酶，例如weel、Mytl 和Mikl进行的。去磷酸化是由磷酸酶例如cdc25 (a&c)、pp2a或KAP进行的。Cdk/细胞周期蛋白复合物活性可进一步地由两族内源性细胞蛋白抑制剂调控: Kip/Cip族或INK族。INK蛋白特异性地与cdk4和cdk6结合。pl6ink4(也称作MTS1)在大量的原发癌中是变异或缺失的潜在的肿瘤抑制基因。Kip/Cip族包含例如p21apl’Waf1、 p27Kipl和p57kip2的蛋白。如前面讨论的p21是由p53诱导的并且能够灭活cdk2/细胞周期蛋白(E/A)和cdk4/细胞周期蛋白(Dl/D2/D;3)复合物。在乳腺癌、结肠癌和前列腺癌中已观察到非典型的低水平的P27表达。相反地细胞周期蛋白E在实体肿瘤中的过度表达已显示与差的患者预后相关。细胞周期蛋白Dl的过度表达与食管癌、乳腺癌、鳞状细胞癌和非小细胞肺癌相关。以上已概括描述了 Cdk及其相关蛋白在增殖细胞中统筹与驱动细胞周期中的关键作用。还描述了 Cdk起到关键作用的一些生化途径。在一般的cdk或特异性cdk上使用靶向治疗，用于增殖性障碍例如癌症治疗的单一疗法的开发因此是潜在地十分需要的。可以想象Cdk抑制剂也可以用于治疗其他病症，例如病毒性感染、自身免疫性疾病和神经变性疾病等。在前面描述的疾病治疗中，当Cdk靶向治疗与现有的、新的治疗药的组合治疗中使用时也可提供临床益处。Cdk靶向抗癌治疗可潜在地具有比许多当前的抗肿瘤药更多的优点，因为它们不直接与DNA相互作用，并且因此应当能够降低继发的肿瘤发展的风险。因此，仍然需要寻找用于治疗人类疾病的新治疗剂。相应地，十分需要开发蛋白激酶如 CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8 和 CDK9 的抑制剂。发明概述仍然需要用于与蛋白激酶有关的障碍的新治疗和疗法。还需要可用于治疗或预防或改善癌症、移植物排斥和自身免疫性疾病的一种或多种症状的化合物。此外，还需要用本文所提供的化合物调节蛋白激酶如⑶K1、⑶K2、⑶K4、⑶K5、⑶K6、⑶K7、⑶K8和⑶K9活性的方法。在一方面，本发明提供了式I化合物在一个实施方案中，本发明包括式I化合物或其药学上可接受的盐，其中X 为 CR9 或 N ；R1为CV8烷基、CN、C(O)OR4或C0NR5R6、5_14元杂芳基基团或3_14元环杂烷基基团；R2为CV8烷基、C3_14环烷基或5-14元杂芳基基团，并且其中R2可被一个或多个C^8 烷基或OH取代；L为价键、CV8亚烷基、C(O)或C(O)NRltl,并且其中L可以为取代的或未取代的；
权利要求
1.式I化合物或其药学上可接受的盐
其中X为CR9或N ；R1为CV8烷基、CN, C(O) OR4或C0NR5R6、5-14元杂芳基基团或3_14元环杂烷基基团； R2为CV8烷基、C3_14环烷基或5-14元杂芳基基团，并且其中R2可被一个或多个C"烷基或OH取代；L为价键、C1^8亚烷基、C(O)或C(O)NRltl,并且其中L可以为取代的或未取代的； Y为H、Rll^NR12R13, 0H,或者Y为以下基团
的部分，其中Y为CR9或N ； 其中可能存在0-3个R8，并且R8为CV8烷基、氧代、卤素，或者两个或多个R8可形成桥连的烷基基团； W为CR9或N ；R3为H、CV8烷基、CV8烷基R14、C3_14环烷基、C (0) C1^8烷基、C^8卤代烷基、C1^8烷基0H、 C (0) NR14R15X1^8 氰基烷基、C (0) R14、Cq_8 烷基 C (0) CQ_8 烷基 NR14R15、CQ_8 烷基 C (0) 0R14、NR14R15、 SO2Ch8烷基、C1^8烷基C3_14环烷基、C (0) C1^8烷基C3_14环烷基、C1^8烷氧基或0H，当R3不为H 时，其可以是取代的或未取代的； R9为H或卤素;R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14 和 R15 各自独立地选自 H、C1^8 烷基、C3_14 环烷基、3-14 元环杂烷基基团、C6_14芳基基团、5-14元杂芳基基团、烷氧基、C (0) H、C (N) OH、C (N) OCH3、C (0) CV3 烷基、C1^8 烷基 NH2, CV6 烷基 0H,并且其中 R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12 和 R13、 R14和R15当不为H时可以是取代的或未取代的； m和η独立地为0-2 ；并且其中L、R3、R4、R5、R6、R7、R10, R11、R12和R13、R14和R15可以被一个或多个以下基团取代 CV8烷基、C2_8链烯基、C2-8炔基、C3_14环烷基、5-14元杂芳基基团、C6_14芳基基团、3-14元环杂烷基基团、0H、(0)、CN、烷氧基、卤素或NH2。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R3为H、C1^8烷基、C3_14环烷基、C(O)CV8烷基、 CV8 烷基 OH、C1^8 氰基烷基、Cch8 烷基 C (0) Cch8 烷基 NR14R15、Cch8 烷基 C (0) OR14、NR14R15, C1^8 烷基C3_14环烷基、C (0) CV8烷基C3_14环烷基、CQ_8烷氧基、C^8烷基R14、CV8卤代烷基或C (0) R14， 其可被一个或多个OH、CN、F或NH2取代，并且其中R14和R15各自独立地选自H、C1^8烷基、C3_14环烷基、烷氧基、C(O) C1^3烷基、C1^8烷基NH2或CV6烷基OH。
3.根据权利要求1-2的任意项的式I化合物，其中R3为H、C1^8烷基或C"烷基0H。
4.根据权利要求1-3的任意项的式I化合物，其中Y为H、0H，或Y为以下基团 R8
γ /n/m的部分，其中Y为N，且W为CR9或N;
其中可存在0-2个R8，并且R8为CV8烷基、氧代，或者两个或多个R8可形成一个桥连的烧基基团。
5.根据权利要求1-4的任意项的式I化合物，其中L为价键、C"亚烷基或C(O)NH或 C(O)。
6.根据权利要求1-5的任意项的式I化合物，其中R2为C3_14环烷基。
7.根据权利要求1-6的任意项的式I化合物，其中R2为环戊烷基。
8.根据权利要求1-7的任意项的式I化合物，其中R1为CN、C(O)OR4、CONR5R6或5_14 元杂芳基基团。
9.根据权利要求1-8的任意项的式I化合物，其中R1为CONR5R6,且R5和R6为C^8烷基。
10.根据权利要求1-9的任意项的式I化合物，其中X为CR9。
11.根据权利要求1-10的任意项的式I化合物，其中一个X为N并且另一个X为CR9。R8
12.根据权利要求1-11的任意项的式I化合物，其中X为CR9并且Y为丫7Zfm其η中m和η为1，且Y和W为N。
13.治疗与CDK4抑制作用相关的疾病、障碍或综合征的方法，所述方法包括给需要其的个体施用根据权利要求1-12的任意一项的化合物或其前药或包含式I化合物或其前药及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
14.如权利要求13中所述的治疗方法，其中所述疾病、障碍或综合征是在个体中过度增殖性的，选自癌症与炎症，其中个体是包括人的动物。
15.抑制细胞周期蛋白依赖激酶(例如，cdk-4)的方法，所述方法包括所述激酶与根据权利要求1至12的任意一项的抑制激酶的化合物接触。
16.调控细胞过程(例如，细胞分裂)的方法，其通过使用根据权利要求1至12的任意一项的化合物抑制细胞周期蛋白依赖的激酶的活性。
17.根据权利要求1至12的任意一项的化合物，用于如本文所述的疾病状态的预防或治疗。
18.根据权利要求1至12的任意一项的化合物用于药物制备的用途，其中所述药物是用于本文定义的任意一种或多种用途。
19.药物组合物，其包含根据权利要求1至12的任意一项的化合物和药学上可接受的载体。
20.药物组合物，其包含根据权利要求1至12的任意一项的化合物及药学上可接受的载体，以适于口服施用的形式存在。
21.式I(a)的化合物或其药学上可接受的盐
其中R50 为 CONR54R55 或 CN ；R51为C3_14环烷基，其可以是未取代的或被CV3烷基或OH取代；Z为CH或N ；且V 为 NR56 或 CHR57 ；R54和R55独立地为H、CV3烷基，R52、R53、R56 和 R57 独立地为 H、CV8 烷基、C3_14 环烷基、C1^8 卤代烷基、NR58R59, C(O)OR60, C (0) CV8 烷基、Cch8 烷基 C (0) Cch8 烷基-NR61R6^Ch8 烷氧基、C1^8 烷基 OR63、C (0) -5-14 环杂烷基基团、C3_14环烷基基团，当不是H时其各自可以被一个或多个CV8烷基、OH或CN取代； R58、R59, R60、R61、R62 和 R63 为 H 或 C1^8 烷基。 22.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐7-环戊基-2-[5-(3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-6-腈；7-环戊基-2- {5- [4- O-氟-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-(4-二甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3']联吡啶_6 ‘-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；2- [5- (4-氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；2- {5- [4- (2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；2- [5- (3-氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [4- (2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-[4-(2-羟基乙基)-3，4，5，6_四氢-2H-[1，2']联吡嗪-基氨1(a)基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- [5- ((R) -3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- [5- ((S) -3-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-[5-(3-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [4- (3-羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [4-(吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [4- (2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-{5- [4- ((S) -2，3- 二羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶_2_基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- (5- {4- [2- (2-羟基乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [4- (2-羟基-1-甲基乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {6- [4- (2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基氨基} -7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [4- (2，3- 二羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [4- ((R) -2，3- 二羟基丙基)-哌嗪基]-吡啶_2_基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-(4-二甲基氨基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3']联吡啶_6 ‘-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-腈；7-环戊基-2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2']联吡嗪-基氨基)-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基_2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-[5-(4- 二甲基氨基哌啶-1-羰基)_吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-(1' ,2' ,3' ,4' ,5' ,6'-六氢-[3，4']联吡啶 _6_基氨基)-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-[5-((S)-3-甲基哌嗪-1-基甲基)_吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [4-(⑶-2-羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [4- ((R) -2-羟基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺；7-环戊基-2-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- [5- (4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [4- G-甲基-戊基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-[6-(4-异丙基-哌嗪-1-基)_哒嗪-3-基氨基]-7H-吡咯并[2，3_d] 嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [4- (2-羟基-2-甲基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- [5- (3，3- 二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-[5-(3，8-二氮杂-双环[3. 2.1]辛_3_基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-[5-乙基-哌嗪-1-基)_吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-[5-(4-环戊基-哌嗪-1-基)_吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3_d] 嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-(1'-异丙基-1' ,2' ,3' ,4' ,5' ,6'-六氢-[3，4']联吡啶_6_基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [ (R) -4- (2-羟基乙基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5-[⑶-4- (2-羟基乙基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [4- (2-羟基乙基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [4- (2- 二甲基氨基乙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5-[4- (2-乙基-丁基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；2- {5- [4- (2-环己基-乙酰基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2- {5- [4- (3-环戊基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-[5-(4-异丁基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；{446-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)吡啶-3-基]-哌嗪-1-基}_乙酸甲酯；7-环戊基-2- {5- [4- (2-异丙氧基乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；{446-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)吡啶-3-基]-哌嗪-1-基}_乙酸乙酯；4-(6-{7-环戊基-6-[(2-羟基-乙基)甲基-氨基甲酰基]-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-2-基氨基}-吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；7-环戊基-2-{5-W-(2-甲基-丁基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；7-环戊基-2-[l' -(2-羟基-乙基)-1'，2'，3'，4'，5'，6'-六氢-[3，4']联吡啶-6-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺；{446-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)-吡啶-3-基]哌嗪-1-基}-乙酸；和2-{4-W-(7-环戊基-6-二甲基氨基甲酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-基}-丙酸。
全文摘要
公开的化合物涉及蛋白激酶相关障碍的治疗和疗法。对这些化合物也有用于癌症、移植排异和自身免疫性疾病的一种或多种症状的治疗或预防或改善的需要。另外，有使用本发明提供的化合物用于调控蛋白激酶例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9活性的方法的需要。
文档编号A61K31/519GK102186856SQ200980141314
公开日2011年9月14日 申请日期2009年8月20日 优先权日2008年8月22日
发明者G·贝松, C·T·布雷恩, C·A·布鲁克斯, M·S·康格莱夫, C·达格斯汀, G·何, Y·侯, S·霍华德, Y·李, Y·陆, P·莫藤森, T·史密斯, M·孙, S·伍德海德, W·罗纳 申请人:诺瓦提斯公司, 阿斯泰克斯治疗有限公司
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