乳清和胸腺功能的制作方法
专利名称：乳清和胸腺功能的制作方法
乳清和胸腺功能本发明总体上涉及营养和健康领域。具体而言，本发明提供了可以用于维持或者改善胸腺健康和/或功能的组合物。本发明的一个实施方案是乳清或者其至少一种蛋白质部分用于制备组合物以维持或者改善胸腺健康和/或功能的用途。胸腺具有许多重要的功能，例如它是强有力的免疫系统的关键参与者。胸腺是负责产生功能性T细胞的器官。胸腺的一种作用是教育(分化和成熟)τ淋巴细胞，造成自体反应性T细胞的阴性选择和有用的T细胞的阳性选择(Marrack等1998 Cell 53 :627 ；Lo 等 1997 Immunol Res 16 3 ；Anderson 等 1996 Annu Rev Immunol 14 :73)。尽管胸腺在出生后继续发育并在青春期期间达到其最大大小，然而胸腺的逐渐缩减，称为衰退，在青春期后随年龄稳定地发生(Linton & Dorshkind 2004 Nat Immunol 5 133)。这种胸腺衰退是正常的过程，其在衰老过程中例如提早和渐进地发生。胸腺经历了与胸腺上皮细胞的丧失和胸腺发生(thymopoiesis)减少相关的解剖学的显著改变。这种新产生的T细胞的输出量的降低导致了循环的幼稚T细胞数量的减少以及细胞介导的免疫的削弱。除与年龄相关的胸腺衰退(即，慢性胸腺萎缩)外，在对多种生理的或者病理的情形应答时，胸腺也显示出可逆的衰退(即，急性胸腺萎缩MTaub & Longo 2006 Immunological Reviews 205 :72)。例如，已经报道了在妊娠、多种炎性疾病、细菌和病毒感染、身体和情绪压力、营养不良、化学疗法以及暴露于毒素期间，胸腺细胞数量和胸腺大小的改变。妥协的免疫应答对不良的健康状况、疲乏以及许多疾病状态有贡献。因此，再生胸腺的能力是现代医学的主要挑战之一。这种策略将会应用于许多威胁生命的疾病包括免疫缺陷症、癌症和自身免疫病；严重的感染包括AIDS ；以及在抗衰老应用中使用。这种策略可以有利于多种情况，例如增加疫苗的有效性；逆转免疫抑制状态例如后化学疗法/后放射疗法；器官移植；恢复特异的抗肿瘤免疫应答；恢复特异的抗微生物免疫例如细菌、病毒、 真菌、寄生虫；正常化T细胞免疫调节异常状态例如自身免疫(多发性硬化、狼疮、类风湿性关节炎)、变态反应和皮炎/牛皮癣。已经测试了不同的方法以维持衰老期间的胸腺健康。已经报道，胸腺组织和骨髓的移植以及胸腺提取物的施用可以有助于逆转与年龄相关的胸腺衰老和免疫系统弱化的景i口向(Kouttab 等 1989 Med Oncol Tumor Pharmacother. 6 5 ；Pandolfi 等 1983 Thymus. 5 235 ；Dabrowski 等 1987Ann N Y Acad Sci 496 :697 ；Valesini 等 1986Eur J Cancer Clin Oncol. 22 531)。最近，细胞因子(例如IL-7)和激素(例如GH、IGF-1)的全身施用已经造成了随年龄增加的胸腺活性和T细胞输出量(Henson等，Exp Gerontol. 200439 :673 ；Virts等， 2006 Rejuvenation Res. 9:134)。已经报道了一些营养方法，例如锌的经口施用(Dardenne等，1993 Clin Immunol Immunopatho 1. 66 127 ；Mocchegiani 等，1995 Int J Immunopharmaco 1. 17 :703)在一定禾呈度上改善了胸腺的功能。在建立小鼠应激模型(stress model)前10天给予锌和二乙基二硫代氨基甲酸钠的组合恢复了应激损害的胸腺重量和免疫功能(Obminska-Mrukowicz等， 2005 J Vet Sci. 6 25)。然而，过量的锌补充可能具有缺点。最近的综述报道，尽管认为锌是相对无毒的， 但是随着高度的锌摄取，将会发生明显的毒性症状表现(恶心、呕吐、上腹痛、昏睡和疲乏)。已经报道，低度摄取，但是超出了 Recommended Dietary Allowance(RDA)的量，例如 100-300mg锌/天，诱导了具有贫血和中性粒细胞减少的伴随症状的缺铜症以及削弱免疫功能的证据，和对低密度脂蛋白与高密度脂蛋白(LDL/HDL)胆固醇比率的不利影响。已经表明，甚至更低水平的锌补充，接近于RDA的量也会妨碍铜和铁的使用并对HDL胆固醇浓度有不利的影口向(Fosmire，American Journal of Clinical Nutrition. 51 :225)。因此，本发明的目的是为本领域提供营养方法以维持或者改善胸腺健康，以保护胸腺免于诱导的衰退和/或以加速胸腺发生，该方法使用天然成分并克服了以上所列方法的不足。本发明人惊奇的发现，他们可以通过根据权利要求1的用途达到该目的。因此，本发明涉及包含乳清或者其至少一种蛋白质部分的组合物，用于维持和/ 或改善胸腺功能和/或胸腺健康。本发明人已经在头部损伤诱导的胸腺萎缩实验模型中研究了基于乳清的营养对恢复胸腺重量和功能的能力。对头部损伤(HI)的代谢性应答以免疫异常为特征，所述免疫异常是例如继发性感染和潜在性败血症的危险因素。在HI中观察到的特征是严重的胸腺萎缩。胸腺是主要的淋巴器官，其中T细胞进行分化，导致阳性选择的胸腺细胞向外周淋巴器官的T细胞依赖区域迁移。通过使用用流体冲击的HI大鼠模型，其显示，基于乳清的饮食能逆转胸腺萎缩。因此，基于乳清的饮食在维持或者改善胸腺健康和淋巴细胞功能中是有益的。基于乳清的饮食是包含乳清或者其至少一种蛋白质部分的任一饮食。因此，本发明的一个实施方案是乳清或者其至少一种蛋白质部分的用途，用于制备组合物以维持或者改善胸腺功能和/或健康。乳清或者其至少一种蛋白质部分也可以用于制备组合物以维持或者改善淋巴细胞功能和/或免疫系统。它们也可以用于制备组合物以治疗或预防淋巴细胞减少症。虽然胸腺通常在青春期阶段达到完整大小，但之后它有萎缩的趋势。因此，胸腺萎缩是例如随年龄发生的熟知情形。这种萎缩的后果是-如上所述-虽然在年轻时建立了 T 淋巴细胞的储备，但是这种功能在成年时降低。因此，在一个实施方案中，通过本发明的用途制备的组合物旨在青春期后消费，特别是给成年人和/或老年受试者消费。胸腺萎缩也可以在对多种生理的或者病理的情形，例如多种炎性疾病、细菌和病毒感染、身体和情绪压力、化学疗法和/或暴露于毒素应答时发生。胸腺大小似乎也取决于营养状态。营养不良可能导致胸腺大小缩小和胸腺活性降低。因此，通过本发明的用途制备的组合物可以成功地应用于特别是具有受损的健康，例如上述的所有情形的受试者。它也可以例如用作为处于发生受损的健康危险的受试者的预防措施。此外，虽然在出生的时候，人类免疫系统仍是未成熟的，但是在生命的第一年内， 胸腺就在T淋巴细胞的成熟中起着关键的作用，例如，通过用于分化未成熟的T淋巴细胞为成熟的有能力的T淋巴细胞。因此，通过本发明的用途制备的组合物也可以在婴儿期期间用于支持胸腺生长和 /或免疫系统的成熟。它也可以在妊娠期期间由母亲消费以支持婴儿的胸腺生长和/或免疫系统的成熟。胸腺萎缩也在许多威胁生命的疾病包括免疫缺陷、癌症和自身免疫；严重的感染包括AIDS中起作用；并因此，本发明的组合物可以应用于这些疾病。组合物可以进一步用于增强疫苗的效力；用于逆转免疫抑制状态例如后化学疗法 /后放射疗法；用于支持器官移植；用于恢复抗肿瘤免疫应答；用于恢复抗微生物免疫例如抗细菌、病毒、真菌、寄生虫；和/或用于正常化T细胞免疫调节异常状态例如在自身免疫， 如多发性硬化、或者狼疮、类风湿性关节炎、变态反应和/或皮炎/牛皮癣中。本发明所述的组合物可以用于维持或者重建淋巴细胞功能和/或用于治疗或者预防胸腺萎缩。也可以进一步将它用于增强免疫系统，特别是在衰老过程期间改善免疫应答。此外，组合物可以用于维持或者改善处于以下状态中的胸腺功能和/或健康肥胖；免疫缺陷，例如在化学疗法或者HIV感染后；自身免疫病，例如系统性红斑狼疮(SLE)、 多发性硬化(MS)或者皮肤肌炎(DM)；压力，例如慢性压力或者社会压力；感染，例如细菌或者病毒感染；中毒；或者它们的组合。一般地，本发明的组合物可以应用于具有胸腺的任一生物。优选地，通过本发明的用途制备的组合物适用于人、宠物、陪伴动物和/或家畜。它可以用于经口的、经肠的、局部的或者肠胃外的施用。组合物可以以任一适合于消费的形式提供。优选地，组合物可以是药物、食物产品、宠物食物产品、食物添加剂、营养食品或者饮料。发现基于乳清的制剂具有上述效果。可以使用含有或者由乳清、乳清蛋白或者其部分组成的任一制剂。在乳清中的蛋白质部分(大约10%的乳清内总干固体)包含四种主要的蛋白质部分。这些是β乳球蛋白、α-乳白蛋白、牛血清白蛋白和免疫球蛋白。如果使用乳清蛋白，那么乳清蛋白的来源可以是酸乳清、甜乳清、乳清蛋白分离物或者它们的混合物。然而，优选地，蛋白质源是基于乳清蛋白分离物或者经修饰的甜乳清。 甜乳清是容易获得的制造干酪的副产品，并且经常用于生产基于奶牛乳的婴儿配方。乳清或者乳清蛋白可以获自例如人、牛、绵羊、山羊或者骆驼源。在一个实施方案中，乳清蛋白部分是至少部分酶促水解的乳清蛋白。因此，乳清蛋白水解产物可以用作为乳清蛋白部分。乳清蛋白水解产物可从多家机构购买。乳清蛋白水解产物(WPI)的一个可能例子是可从Nestl6Nutrition获得的Peptamen 。使用水解的乳清蛋白具有例如这种蛋白质部分是低变应原性的优点。一般地，低变应原性的水解乳清蛋白可能具有8至20之间的水解度(DH)，更优选地在9至16之间。 特别优选的水解度是14。乳清蛋白可以以本领域已知的任一合适方式进行水解，例如在欧洲专利号322，589中所述，其内容在此处引用作为参考。如果用作为起始物质的乳清部分是基本上无乳糖的，那么在水解和随后的热加工期间发现蛋白质经历了更少的赖氨酸阻断 (lysine blockage) 0这使得待降低的赖氨酸阻断的程度从大约15%重量的总赖氨酸降低至少于大约10%重量的赖氨酸；例如大约7%重量的赖氨酸阻断，这极大地改善了蛋白质源的营养质量。“水解度”(DH)意为通过由Adler-Nissen等在“通过三硝基苯磺酸测定食物蛋白质水角军产物的水角军度(Determination of the Degree of Hydrolysis of Food Protein Hydrolysates by Trinitrobenzenesulfonic acid) ” 中所述的 TNBS 方法测量的与总氮比较的以游离的α氨基氮形式的氮的百分率(J. Agric. Food Chem. 1979。27:1256)。其是已经水解了的蛋白质的程度的一个量值。可以例如用那些乳清或者其至少一种蛋白质部分低含量的氨基酸(主要是组氨酸和精氨酸)进一步补充乳清或者其至少一种蛋白质部分。因此，可以以0. 至3%重量的组合物总蛋白质含量的量的游离精氨酸和/或以0. 至3%重量的组合物总蛋白质含量的量的游离组氨酸补充给乳清或者其至少一种蛋白质部分，例如甜乳清或者乳清蛋白分离物。已经表明，乳清也可以补充以与病理疾病有关的需要增加的多种氨基酸。如果本申请的组合物将应用于疾病条件中，那么这是特别重要的。例如，在EP94 402 420"Composition abase d'acides amines pour Ie traitement (Γ infections，，中说明了富含半胱氨酸、苏氨酸、丝氨酸和天冬氨酸/天冬酰胺的饮食的益处和在EP1638418"Amino acids supplementation to restore intestinal flora，，中说明了苏氨酸、丝氨酸、脯氨酸和半胱氨酸的混合物的益处。此外，熟知谷氨酰胺在许多病理疾病中是重要的(条件必需氨基酸)，并因此因为乳清并不合有高的谷氨酰胺水平，所以向乳清中添加谷氨酰胺也是有意义的。例如，乳清蛋白部分可以含有2-3重量％的组合物总蛋白质含量的精氨酸。然而，如果精氨酸含量太高，那么这可能会负面影响最终组合物的味道。乳清或者其至少一种蛋白质部分优选地代表组合物总蛋白质含量的至少30重量％，优选地至少50重量％，更优选地至少70重量％，甚至更优选地至少90重量％和最优选地至少95重量％。优选地，组合物含有矿物质的量对应于每IOOg乳清蛋白不多于100%的日矿物质摄取的最大推荐水平。它也可以含有矿物质的量对应于日剂量不多于100%的日矿物质摄取的最大推荐水平。例如，在一个优选的实施方案中，组合物可以含有每IOOg乳清蛋白少于35mg的锌。下表代表了健康人对于锌的推荐日摄取量和最大推荐水平的日矿物质摄取量。 该表代表了来自Dietary Reference Intakes对于钙、磷、镁、维生素D和氟化物(1997)； Dietary Reference Intakes对于维生素Bi、维生素B2、烟酸、维生素B6、叶酸、维生素B12、 泛酸、维生素H和胆碱(1998) ；Dietary Reference Intakes对于维生素C、维生素Ε、硒和类胡萝卜素Ο000)；以及Dietary Reference Intakes对于维生素Α、维生素K、砷、硼、铬、铜、碘、铁、锰、钼、镍、硅、钒和锌(2001)的信息。这些报道由The National Academies提供，可以通过www. nap. edu获得。
权利要求
1.乳清或者其至少一种蛋白质部分的用途，用于制备维持或者改善胸腺功能和/或健康的组合物。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物用于给成年和/或老龄受试者消费。
3.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述组合物用于人、宠物、陪伴动物和 /或家畜；用于经口的、经肠的、局部的或者肠胃外的施用；并例如是药物、食物产品、宠物食物产品、食物添加剂、营养品或者饮料。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述乳清蛋白部分获自人、牛、绵羊、 山羊或者骆驼源和/或是乳清蛋白水解产物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述乳清蛋白部分是至少部分酶促水解的乳清蛋白。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述乳清蛋白部分含有2-3重量％的精氨酸。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述组合物含有矿物质，所述矿物质的量对于每IOOg乳清蛋白对应于不多于100%推荐的日矿物质摄取，特别是对于每IOOg乳清蛋白少于至少35mg锌。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用途，用于增强疫苗的效力。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述乳清或者其至少一种蛋白质部分以对应于大约5-100° %的组合物卡路里的量包含于组合物中，优选地大约7-50%的组合物卡路里，甚至更优选地大约10-30 %的组合物卡路里源自乳清蛋白。
10.根据权利要求8所述的用途，其中糖类部分包含麦芽糖糊精，和/或脂类部分包含中链三酰甘油(MCT)，其例如以椰子油和/或棕榈仁油的形式提供，优选地以60-80重量％ 的脂类源的量并具有范围为1 1-10 1的n6 n3比率提供。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用途，用于维持或者重建淋巴细胞功能和或用于治疗或者预防胸腺萎缩。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用途，用于增强免疫系统，特别是改善衰老过程期间的免疫应答。
13.根据前述权利要求中任一项所述的用途，用于营养不良；肥胖；免疫缺陷，例如在化学疗法或者HIV感染后；自身免疫病，例如系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MQ或者皮肤肌炎(DM)；压力，例如慢性压力或者社会压力；感染，例如细菌或者病毒感染；中毒；或者它们的组合状态。
14.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述组合物进一步包含另外的免疫增强剂；和/或优选地选自乳杆菌(Lactobacilli)、双歧杆菌(Bifidobacteria)和/或酵母的益生菌；和/或益生元化合物。
15.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中组合物进一步包含止痛剂、稳定剂、 调味剂、着色剂和/或润滑剂。
全文摘要
本发明总体上涉及营养和健康领域。具体而言，本发明提供了可以用于维持或者改善胸腺健康的组合物。本发明的一个实施方案是乳清或者其至少一种蛋白质部分用于制备组合物以维持或者改善胸腺功能的用途。
文档编号A61K35/20GK102186494SQ200980141468
公开日2011年9月14日 申请日期2009年9月14日 优先权日2008年9月19日
发明者K·维达尔, E·德尔皮埃尔, C·洛伊, C·穆瓦纳尔, C·沙吕奥, D·布勒耶, L·西诺贝尔 申请人:雀巢产品技术援助有限公司
乳清和胸腺功能本发明总体上涉及营养和健康领域。具体而言，本发明提供了可以用于维持或者改善胸腺健康和/或功能的组合物。本发明的一个实施方案是乳清或者其至少一种蛋白质部分用于制备组合物以维持或者改善胸腺健康和/或功能的用途。胸腺具有许多重要的功能，例如它是强有力的免疫系统的关键参与者。胸腺是负责产生功能性T细胞的器官。胸腺的一种作用是教育(分化和成熟)τ淋巴细胞，造成自体反应性T细胞的阴性选择和有用的T细胞的阳性选择(Marrack等1998 Cell 53 :627 ；Lo 等 1997 Immunol Res 16 3 ；Anderson 等 1996 Annu Rev Immunol 14 :73)。尽管胸腺在出生后继续发育并在青春期期间达到其最大大小，然而胸腺的逐渐缩减，称为衰退，在青春期后随年龄稳定地发生(Linton & Dorshkind 2004 Nat Immunol 5 133)。这种胸腺衰退是正常的过程，其在衰老过程中例如提早和渐进地发生。胸腺经历了与胸腺上皮细胞的丧失和胸腺发生(thymopoiesis)减少相关的解剖学的显著改变。这种新产生的T细胞的输出量的降低导致了循环的幼稚T细胞数量的减少以及细胞介导的免疫的削弱。除与年龄相关的胸腺衰退(即，慢性胸腺萎缩)外，在对多种生理的或者病理的情形应答时，胸腺也显示出可逆的衰退(即，急性胸腺萎缩MTaub & Longo 2006 Immunological Reviews 205 :72)。例如，已经报道了在妊娠、多种炎性疾病、细菌和病毒感染、身体和情绪压力、营养不良、化学疗法以及暴露于毒素期间，胸腺细胞数量和胸腺大小的改变。妥协的免疫应答对不良的健康状况、疲乏以及许多疾病状态有贡献。因此，再生胸腺的能力是现代医学的主要挑战之一。这种策略将会应用于许多威胁生命的疾病包括免疫缺陷症、癌症和自身免疫病；严重的感染包括AIDS ；以及在抗衰老应用中使用。这种策略可以有利于多种情况，例如增加疫苗的有效性；逆转免疫抑制状态例如后化学疗法/后放射疗法；器官移植；恢复特异的抗肿瘤免疫应答；恢复特异的抗微生物免疫例如细菌、病毒、 真菌、寄生虫；正常化T细胞免疫调节异常状态例如自身免疫(多发性硬化、狼疮、类风湿性关节炎)、变态反应和皮炎/牛皮癣。已经测试了不同的方法以维持衰老期间的胸腺健康。已经报道，胸腺组织和骨髓的移植以及胸腺提取物的施用可以有助于逆转与年龄相关的胸腺衰老和免疫系统弱化的景i口向(Kouttab 等 1989 Med Oncol Tumor Pharmacother. 6 5 ；Pandolfi 等 1983 Thymus. 5 235 ；Dabrowski 等 1987Ann N Y Acad Sci 496 :697 ；Valesini 等 1986Eur J Cancer Clin Oncol. 22 531)。最近，细胞因子(例如IL-7)和激素(例如GH、IGF-1)的全身施用已经造成了随年龄增加的胸腺活性和T细胞输出量(Henson等，Exp Gerontol. 200439 :673 ；Virts等， 2006 Rejuvenation Res. 9:134)。已经报道了一些营养方法，例如锌的经口施用(Dardenne等，1993 Clin Immunol Immunopatho 1. 66 127 ；Mocchegiani 等，1995 Int J Immunopharmaco 1. 17 :703)在一定禾呈度上改善了胸腺的功能。在建立小鼠应激模型(stress model)前10天给予锌和二乙基二硫代氨基甲酸钠的组合恢复了应激损害的胸腺重量和免疫功能(Obminska-Mrukowicz等， 2005 J Vet Sci. 6 25)。然而，过量的锌补充可能具有缺点。最近的综述报道，尽管认为锌是相对无毒的， 但是随着高度的锌摄取，将会发生明显的毒性症状表现(恶心、呕吐、上腹痛、昏睡和疲乏)。已经报道，低度摄取，但是超出了 Recommended Dietary Allowance(RDA)的量，例如 100-300mg锌/天，诱导了具有贫血和中性粒细胞减少的伴随症状的缺铜症以及削弱免疫功能的证据，和对低密度脂蛋白与高密度脂蛋白(LDL/HDL)胆固醇比率的不利影响。已经表明，甚至更低水平的锌补充，接近于RDA的量也会妨碍铜和铁的使用并对HDL胆固醇浓度有不利的影口向(Fosmire，American Journal of Clinical Nutrition. 51 :225)。因此，本发明的目的是为本领域提供营养方法以维持或者改善胸腺健康，以保护胸腺免于诱导的衰退和/或以加速胸腺发生，该方法使用天然成分并克服了以上所列方法的不足。本发明人惊奇的发现，他们可以通过根据权利要求1的用途达到该目的。因此，本发明涉及包含乳清或者其至少一种蛋白质部分的组合物，用于维持和/ 或改善胸腺功能和/或胸腺健康。本发明人已经在头部损伤诱导的胸腺萎缩实验模型中研究了基于乳清的营养对恢复胸腺重量和功能的能力。对头部损伤(HI)的代谢性应答以免疫异常为特征，所述免疫异常是例如继发性感染和潜在性败血症的危险因素。在HI中观察到的特征是严重的胸腺萎缩。胸腺是主要的淋巴器官，其中T细胞进行分化，导致阳性选择的胸腺细胞向外周淋巴器官的T细胞依赖区域迁移。通过使用用流体冲击的HI大鼠模型，其显示，基于乳清的饮食能逆转胸腺萎缩。因此，基于乳清的饮食在维持或者改善胸腺健康和淋巴细胞功能中是有益的。基于乳清的饮食是包含乳清或者其至少一种蛋白质部分的任一饮食。因此，本发明的一个实施方案是乳清或者其至少一种蛋白质部分的用途，用于制备组合物以维持或者改善胸腺功能和/或健康。乳清或者其至少一种蛋白质部分也可以用于制备组合物以维持或者改善淋巴细胞功能和/或免疫系统。它们也可以用于制备组合物以治疗或预防淋巴细胞减少症。虽然胸腺通常在青春期阶段达到完整大小，但之后它有萎缩的趋势。因此，胸腺萎缩是例如随年龄发生的熟知情形。这种萎缩的后果是-如上所述-虽然在年轻时建立了 T 淋巴细胞的储备，但是这种功能在成年时降低。因此，在一个实施方案中，通过本发明的用途制备的组合物旨在青春期后消费，特别是给成年人和/或老年受试者消费。胸腺萎缩也可以在对多种生理的或者病理的情形，例如多种炎性疾病、细菌和病毒感染、身体和情绪压力、化学疗法和/或暴露于毒素应答时发生。胸腺大小似乎也取决于营养状态。营养不良可能导致胸腺大小缩小和胸腺活性降低。因此，通过本发明的用途制备的组合物可以成功地应用于特别是具有受损的健康，例如上述的所有情形的受试者。它也可以例如用作为处于发生受损的健康危险的受试者的预防措施。此外，虽然在出生的时候，人类免疫系统仍是未成熟的，但是在生命的第一年内， 胸腺就在T淋巴细胞的成熟中起着关键的作用，例如，通过用于分化未成熟的T淋巴细胞为成熟的有能力的T淋巴细胞。因此，通过本发明的用途制备的组合物也可以在婴儿期期间用于支持胸腺生长和 /或免疫系统的成熟。它也可以在妊娠期期间由母亲消费以支持婴儿的胸腺生长和/或免疫系统的成熟。胸腺萎缩也在许多威胁生命的疾病包括免疫缺陷、癌症和自身免疫；严重的感染包括AIDS中起作用；并因此，本发明的组合物可以应用于这些疾病。组合物可以进一步用于增强疫苗的效力；用于逆转免疫抑制状态例如后化学疗法 /后放射疗法；用于支持器官移植；用于恢复抗肿瘤免疫应答；用于恢复抗微生物免疫例如抗细菌、病毒、真菌、寄生虫；和/或用于正常化T细胞免疫调节异常状态例如在自身免疫， 如多发性硬化、或者狼疮、类风湿性关节炎、变态反应和/或皮炎/牛皮癣中。本发明所述的组合物可以用于维持或者重建淋巴细胞功能和/或用于治疗或者预防胸腺萎缩。也可以进一步将它用于增强免疫系统，特别是在衰老过程期间改善免疫应答。此外，组合物可以用于维持或者改善处于以下状态中的胸腺功能和/或健康肥胖；免疫缺陷，例如在化学疗法或者HIV感染后；自身免疫病，例如系统性红斑狼疮(SLE)、 多发性硬化(MS)或者皮肤肌炎(DM)；压力，例如慢性压力或者社会压力；感染，例如细菌或者病毒感染；中毒；或者它们的组合。一般地，本发明的组合物可以应用于具有胸腺的任一生物。优选地，通过本发明的用途制备的组合物适用于人、宠物、陪伴动物和/或家畜。它可以用于经口的、经肠的、局部的或者肠胃外的施用。组合物可以以任一适合于消费的形式提供。优选地，组合物可以是药物、食物产品、宠物食物产品、食物添加剂、营养食品或者饮料。发现基于乳清的制剂具有上述效果。可以使用含有或者由乳清、乳清蛋白或者其部分组成的任一制剂。在乳清中的蛋白质部分(大约10%的乳清内总干固体)包含四种主要的蛋白质部分。这些是β乳球蛋白、α-乳白蛋白、牛血清白蛋白和免疫球蛋白。如果使用乳清蛋白，那么乳清蛋白的来源可以是酸乳清、甜乳清、乳清蛋白分离物或者它们的混合物。然而，优选地，蛋白质源是基于乳清蛋白分离物或者经修饰的甜乳清。 甜乳清是容易获得的制造干酪的副产品，并且经常用于生产基于奶牛乳的婴儿配方。乳清或者乳清蛋白可以获自例如人、牛、绵羊、山羊或者骆驼源。在一个实施方案中，乳清蛋白部分是至少部分酶促水解的乳清蛋白。因此，乳清蛋白水解产物可以用作为乳清蛋白部分。乳清蛋白水解产物可从多家机构购买。乳清蛋白水解产物(WPI)的一个可能例子是可从Nestl6Nutrition获得的Peptamen 。使用水解的乳清蛋白具有例如这种蛋白质部分是低变应原性的优点。一般地，低变应原性的水解乳清蛋白可能具有8至20之间的水解度(DH)，更优选地在9至16之间。 特别优选的水解度是14。乳清蛋白可以以本领域已知的任一合适方式进行水解，例如在欧洲专利号322，589中所述，其内容在此处引用作为参考。如果用作为起始物质的乳清部分是基本上无乳糖的，那么在水解和随后的热加工期间发现蛋白质经历了更少的赖氨酸阻断 (lysine blockage) 0这使得待降低的赖氨酸阻断的程度从大约15%重量的总赖氨酸降低至少于大约10%重量的赖氨酸；例如大约7%重量的赖氨酸阻断，这极大地改善了蛋白质源的营养质量。“水解度”(DH)意为通过由Adler-Nissen等在“通过三硝基苯磺酸测定食物蛋白质水角军产物的水角军度(Determination of the Degree of Hydrolysis of Food Protein Hydrolysates by Trinitrobenzenesulfonic acid) ” 中所述的 TNBS 方法测量的与总氮比较的以游离的α氨基氮形式的氮的百分率(J. Agric. Food Chem. 1979。27:1256)。其是已经水解了的蛋白质的程度的一个量值。可以例如用那些乳清或者其至少一种蛋白质部分低含量的氨基酸(主要是组氨酸和精氨酸)进一步补充乳清或者其至少一种蛋白质部分。因此，可以以0. 至3%重量的组合物总蛋白质含量的量的游离精氨酸和/或以0. 至3%重量的组合物总蛋白质含量的量的游离组氨酸补充给乳清或者其至少一种蛋白质部分，例如甜乳清或者乳清蛋白分离物。已经表明，乳清也可以补充以与病理疾病有关的需要增加的多种氨基酸。如果本申请的组合物将应用于疾病条件中，那么这是特别重要的。例如，在EP94 402 420"Composition abase d'acides amines pour Ie traitement (Γ infections，，中说明了富含半胱氨酸、苏氨酸、丝氨酸和天冬氨酸/天冬酰胺的饮食的益处和在EP1638418"Amino acids supplementation to restore intestinal flora，，中说明了苏氨酸、丝氨酸、脯氨酸和半胱氨酸的混合物的益处。此外，熟知谷氨酰胺在许多病理疾病中是重要的(条件必需氨基酸)，并因此因为乳清并不合有高的谷氨酰胺水平，所以向乳清中添加谷氨酰胺也是有意义的。例如，乳清蛋白部分可以含有2-3重量％的组合物总蛋白质含量的精氨酸。然而，如果精氨酸含量太高，那么这可能会负面影响最终组合物的味道。乳清或者其至少一种蛋白质部分优选地代表组合物总蛋白质含量的至少30重量％，优选地至少50重量％，更优选地至少70重量％，甚至更优选地至少90重量％和最优选地至少95重量％。优选地，组合物含有矿物质的量对应于每IOOg乳清蛋白不多于100%的日矿物质摄取的最大推荐水平。它也可以含有矿物质的量对应于日剂量不多于100%的日矿物质摄取的最大推荐水平。例如，在一个优选的实施方案中，组合物可以含有每IOOg乳清蛋白少于35mg的锌。下表代表了健康人对于锌的推荐日摄取量和最大推荐水平的日矿物质摄取量。 该表代表了来自Dietary Reference Intakes对于钙、磷、镁、维生素D和氟化物(1997)； Dietary Reference Intakes对于维生素Bi、维生素B2、烟酸、维生素B6、叶酸、维生素B12、 泛酸、维生素H和胆碱(1998) ；Dietary Reference Intakes对于维生素C、维生素Ε、硒和类胡萝卜素Ο000)；以及Dietary Reference Intakes对于维生素Α、维生素K、砷、硼、铬、铜、碘、铁、锰、钼、镍、硅、钒和锌(2001)的信息。这些报道由The National Academies提供，可以通过www. nap. edu获得。
权利要求
1.乳清或者其至少一种蛋白质部分的用途，用于制备维持或者改善胸腺功能和/或健康的组合物。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物用于给成年和/或老龄受试者消费。
3.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述组合物用于人、宠物、陪伴动物和 /或家畜；用于经口的、经肠的、局部的或者肠胃外的施用；并例如是药物、食物产品、宠物食物产品、食物添加剂、营养品或者饮料。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述乳清蛋白部分获自人、牛、绵羊、 山羊或者骆驼源和/或是乳清蛋白水解产物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述乳清蛋白部分是至少部分酶促水解的乳清蛋白。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述乳清蛋白部分含有2-3重量％的精氨酸。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述组合物含有矿物质，所述矿物质的量对于每IOOg乳清蛋白对应于不多于100%推荐的日矿物质摄取，特别是对于每IOOg乳清蛋白少于至少35mg锌。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用途，用于增强疫苗的效力。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述乳清或者其至少一种蛋白质部分以对应于大约5-100° %的组合物卡路里的量包含于组合物中，优选地大约7-50%的组合物卡路里，甚至更优选地大约10-30 %的组合物卡路里源自乳清蛋白。
10.根据权利要求8所述的用途，其中糖类部分包含麦芽糖糊精，和/或脂类部分包含中链三酰甘油(MCT)，其例如以椰子油和/或棕榈仁油的形式提供，优选地以60-80重量％ 的脂类源的量并具有范围为1 1-10 1的n6 n3比率提供。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用途，用于维持或者重建淋巴细胞功能和或用于治疗或者预防胸腺萎缩。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用途，用于增强免疫系统，特别是改善衰老过程期间的免疫应答。
13.根据前述权利要求中任一项所述的用途，用于营养不良；肥胖；免疫缺陷，例如在化学疗法或者HIV感染后；自身免疫病，例如系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MQ或者皮肤肌炎(DM)；压力，例如慢性压力或者社会压力；感染，例如细菌或者病毒感染；中毒；或者它们的组合状态。
14.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述组合物进一步包含另外的免疫增强剂；和/或优选地选自乳杆菌(Lactobacilli)、双歧杆菌(Bifidobacteria)和/或酵母的益生菌；和/或益生元化合物。
15.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中组合物进一步包含止痛剂、稳定剂、 调味剂、着色剂和/或润滑剂。
全文摘要
本发明总体上涉及营养和健康领域。具体而言，本发明提供了可以用于维持或者改善胸腺健康的组合物。本发明的一个实施方案是乳清或者其至少一种蛋白质部分用于制备组合物以维持或者改善胸腺功能的用途。
文档编号A61K35/20GK102186494SQ200980141468
公开日2011年9月14日 申请日期2009年9月14日 优先权日2008年9月19日
发明者K·维达尔, E·德尔皮埃尔, C·洛伊, C·穆瓦纳尔, C·沙吕奥, D·布勒耶, L·西诺贝尔 申请人:雀巢产品技术援助有限公司
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