具有减弱释放酚类阿片样物质的药用组合物的制作方法

专利名称：：具有减弱释放酚类阿片样物质的药用组合物的制作方法具有减弱释放酚类阿片样物质的药用组合物相关申请的交叉引用本申请在35U.S.C.§119(e)下要求于2008年10月17日提交的美国临时专利申请号61/106，400的优先权的权益。前言酚类阿片样物质是易于受到滥用的。因此需要控制对这些药物的接近。控制对这些药物的接近对于管理是昂贵的并且可能导致他们自身不能给药的患者的治疗的否定。例如，用阿片样物质治疗患有急性痛的患者可能被否定除非他们被送到医院。国际专利申请公开号WO2007/140272描述了某些药物前体，这些药物前体提供了酚类阿片样物质的控制释放。这些药物前体是抵抗滥用的，在家用化学品例如醋或碳酸氢钠的存在下是稳定的，并且在肠中需要酶活化以引起该酚类阿片样物质的释放。这些药物前体被认为是通过一个酶活化的环化作用释放机理来释放酚类阿片样物质。因此，酰胺键的酶诱导的切割被认为提供了一个亲核的氮原子，然后经历一个环化释放反应。当经受希望滥用药物的那些人所通常使用的那些条件时，WO2007/140272中所述的这些药物前体抵抗释放酚类阿片样物质，但是当口服给药时，释放酚类阿片样物质。这提供了免于滥用的实质性的保护。然而，存在多种情况，其中口服这样一种药物前体可能潜在地导致过度暴露于酚类阿片样物质，无论是通过药物滥用或偶然的过量服用。概述本披露提供了多种药用组合物，以及它们的使用方法，其中这些药用组合物包括一种酚类阿片样物质药物前体，该药物前体提供了酚类阿片样物质的酶控释放；以及一种酶抑制剂，该抑制剂与介导从该药物前体中酶控释放该酚类阿片样物质的一种或多种酶相互作用，从而减弱了该药物前体的酶切。因此，根据一个方面，本发明的实施方案包括多种药用组合物，这些药用组合物包括一种胰蛋白酶抑制剂和一种通式⑴的化合物，或其一种药学上可接受的盐，通式⑴为X-C(0)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH_C(0)-CH(R4)-NH(R5)(I)其中X表示一种酚类阿片样物质的一个残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个共价键替换成为-C(0)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH"C(0)-CH(R4)-NH(R5)；R1代表一个(1-4C)烷基基团；R2和R3各自独立地代表一个氢原子或一个(1-4C)烷基基团；η代表2或3;R4代表-CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2，R4附连到其上的碳原子的构型相应于一种L氨基酸中的构型；并且R5代表一个氢原子、一个N-酰基基团、或一个氨基酸的残基、一个二肽、或一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物。这些实施方案提供了一种药用组合物，该药用组合物包括一种胰蛋白酶抑制剂以及一种通式(II)的化合物或其一种药学上可接受的盐，通式(II)为X-C(0)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH_C(0)-CH(R4)-NH(R5)(II)其中X表示一种酚类阿片样物质的一个残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个共价键替换为-C(0)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH"C(0)-CH(R4)-NH(R5)；R1是选自烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基以及取代的芳基；每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基；每个R3独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基；或R2和R3与它们附连到其上的碳一起形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在邻近的碳原子上的两个R2或R3基团与它们附连到其上的碳原子一起形成一个环烷基或取代的环烷基基团；N代表从2至4的一个整数；R4代表-CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2，R4附连到其上的碳原子的构型相应于一种L氨基酸中的构型；并且R5代表一个氢原子、一个N-酰基基团(包括N-取代的酰基)、一个氨基酸的残基、一个二肽、一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物(包括N-取代的酰基衍生物)。这些实施方案提供了一种药用组合物，该药用组合物包括一种胰蛋白酶抑制剂以及一种通式(III)的化合物或其一种药学上可接受的盐，通式(III)为X-C(0)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH_C(0)-CH(R4)-NH(R5)(III)其中X表示一种酚类阿片样物质的一个残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个共价键替换为-C(0)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH"C(0)-CH(R4)-NH(R5)；R1代表一个(1-4C)烷基基团；R2和R3各自独立地代表一个氢原子或一个(1-4C)烷基基团；η代表2或3；R4代表-CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2，R4附连到其上的碳原子的构型相应于一种L氨基酸中的构型；并且R5代表一个氢原子、一个N-酰基基团(包括N-取代的酰基)、一个氨基酸的残基、一个二肽、一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物(包括N-取代的酰基衍生物)。这些实施方案提供了一种药用组合物，该药用组合物包括一种胰蛋白酶抑制剂以及一种通式(IV)的化合物或其一种药学上可接受的盐，通式(IV)为权利要求1.一种药用组合物，该药用组合物包括一种胰蛋白酶抑制剂以及一种通式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐，通式(I)为X-C(0)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH"C(0)-CH(R4)-NH(R5)(I)其中X代表一种酚类阿片样物质的一个残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个共价键替换为-C(0)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(0)-CH(R4)-NH(R5)；R1代表一个(1-4C)烷基基团；R2和R3各自独立地代表一个氢原子或一个(1-4C)烷基基团；η代表2或3；R4代表-CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2,R4附连到其上的碳原子的构型相应于在一种L氨基酸中的构型；并且R5代表一个氢原子、一个N-酰基基团、或一个氨基酸的残基、一个二肽、或一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物。2.如权利要求1所述的药用组合物，其中该酚类阿片样物质是选自羟吗啡酮、氢吗啡酮以及吗啡。3.如权利要求1所述的药用组合物，其中通式(I)的化合物具有一个通式(IV)或其一种药学上可接受的盐，通式(IV)为其中Ra是氢或羟基；Rb是氧代(=0)或羟基；该虚线是一个双键或单键；R1代表一个(1-4C)烷基基团；R2和R3各自独立地代表一个氢原子或一个(1-4C)烷基基团；η代表2或3；R4代表-CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2,R4附连到其上的碳原子的构型相应于在一种L氨基酸中的构型；并且R5代表一个氢原子、一个N-酰基基团、或一个氨基酸的残基、一个二肽、或一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物。4.如权利要求1至3的任一项所述的药用组合物，其中R1代表一个甲基或乙基基团。5.如权利要求1至4的任一项所述的药用组合物，其中R2和R3的每一个代表一个氢原子。6.如权利要求1至5的任一项所述的药用组合物，其中η代表2。7.如权利要求1至6的任一项所述的药用组合物，其中R4代表-CH2CH2CH2NHC(=NH)(NH2)。8.如权利要求1至7的任一项所述的药用组合物，其中R5代表一个N-酰基基团。9.如权利要求8所述的药用组合物，其中该N-酰基基团是一个N-(1-4C)链烷酰基、N-苯甲酰基或N-胡椒基基团。10.如权利要求1至9的任一项所述的药用组合物，其中R5是一个乙酰基、甘氨酰基或N-乙酰基甘氨酰基基团。11.如权利要求10所述的药用组合物，其中R5是一个乙酰基基团。12.如权利要求1至11的任一项所述的药用组合物，其中基团-C(O)-CH(R4)-MKR5)是N-乙酰精氨酸。13.如权利要求1所述的药用组合物，其中X是氢吗啡酮；R1是甲基；R2和R3的每一个是氢原子；η是2;R4是-CH2CH2CH2NHC(=NH)(NH2)；并且R5代表一个N-乙酰基基团。14.如权利要求1至12的任一项所述的药用组合物，其中该胰蛋白酶抑制剂是从大豆得到的。15.如权利要求1至12的任一项所述的药用组合物，其中该胰蛋白酶抑制剂是一个精氨酸模拟物或一个赖氨酸模拟物。16.如权利要求15所述的药用组合物，其中该精氨酸模拟物或赖氨酸模拟物是一种合成的化合物。17.如权利要求1至12的任一项所述的药用组合物，其中该胰蛋白酶抑制剂是以下化学式的化合物，该化学式为其中Q1是选自-O-Q4或-Q4-COOH,其中Q4是C1-C4烷基；Q2是N或CH;并且Q3是芳基或取代的芳基。18.如权利要求1至12的任一项所述的药用组合物，其中该胰蛋白酶抑制剂是以下化学式的化合物，该化学式为其中Q5是-C(0)-COOH或-NH-Q6-Q7-SO2-C6H5，其中Q6是-(CH2)p-COOH;Q7是-(CH2)r-C6H5；并且P是从一至三的一个整数；并且r是从一至三的一个整数。19.如权利要求1至12的任一项所述的药用组合物，其中该胰蛋白酶抑制剂是选自(S)-乙基4-(5-胍基-2-(萘-2-亚磺酰氨基)戊酰基)哌嗪-1-羧酸酯；(S)-乙基4-(5-胍基-2-(2，4，6-三异丙苯基亚磺酰氨基)戊酰基)哌嗪-1-羧酸酯；(S)-乙基1-(5-胍基-2-(萘-2-亚磺酰氨基)戊酰基)哌啶-4-羧酸酯；(S)-乙基1-(5-胍基-2-(2，4，6-三异丙苯基亚磺酰氨基)戊酰基)哌啶-4-羧酸酯；(S)-6-(4-(5-胍基-2-(萘-2-亚磺酰氨基)戊酰基)哌嗪-1-基)-6-氧代己酸；4-氨基苯甲脒；3-(4-甲脒基苯基)-2-氧代丙酸；(S)-5-(4-甲脒基苄基氨基)-5-氧-4-((R)-4-苯基-2-(苯甲基亚磺酰氨基)丁酰氨基)戊酸；6-甲脒基萘-2-基4-(二氨基亚甲基氨基)苯甲酸酯；以及4,4'_(戊烷-1，5-二基双(氧))二苯甲脒。20.一种药用组合物，该药用组合物包括一种胰蛋白酶抑制剂以及一种通式(II)的化合物或其一种药学上可接受的盐，通式(II)为X-C(0)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH"C(0)-CH(R4)-NH(R5)(II)orapharmaceuticalIyacceptablesaltthereof，其中χ表示一种酚类阿片样物质的一个残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个共价键替换为-C(0)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH"C(0)-CH(R4)-NH(R5)；R1是选自烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基以及取代的芳基；每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基；每个R3独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基；或R2和R3与它们附连到其上的碳一起形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在邻近的碳原子上的两个R2或R3基团与它们附连到其上的碳原子一起形成一个环烷基或取代的环烷基基团；η代表从2至4的一个整数；R4代表-CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2,R4附连到其上的碳原子的构型相应于在一种L氨基酸中的构型；并且R5代表一个氢原子、一个N-酰基基团、一个氨基酸的残基、一个二肽、一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物。21.如权利要求20所述的药用组合物，其中通式(II)的化合物具有一个通式(V)或其一种药学上可接受的盐，通式(V)为orapharmaceuticalIyacceptablesaltthereof，其中Ra是氢或羟基；Rb是氧代(=0)或羟基；该虚线是一个双键或单键；R1是选自烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基以及取代的芳基；每个R2独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基；每个R3独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨酰基；或R2和R3与它们附连到其上的碳一起形成一个环烷基或取代的环烷基基团，或在邻近的碳原子上的两个R2或R3基团与它们附连到其上的碳原子一起形成一个环烷基或取代的环烷基基团；η代表从2至4的一个整数；R4代表-CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2,R4附连到其上的碳原子的构型相应于在一种L氨基酸中的构型；并且R5代表一个氢原子、一个N-酰基基团、一个氨基酸的残基、一个二肽、一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物。22.如权利要求20所述的药用组合物，其中通式(II)的化合物具有一个通式(III)或其一种药学上可接受的盐，通式(III)为X-C(0)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH"C(0)-CH(R4)-NH(R5)(III)其中X表示一种酚类阿片样物质的一个残基，其中该酚羟基基团的氢原子被一个共价键替换为-C(0)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(0)-CH(R4)-NH(R5)；R1代表一个(1-4C)烷基基团；R2和R3各自独立地代表一个氢原子或一个(1-4C)烷基；η代表2或3；R4代表-CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2,R4附连到其上的碳原子的构型相应于在一种L氨基酸中的构型；并且R5代表一个氢原子、一个N-酰基基团、一个氨基酸的残基、一个二肽、一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物。23.如权利要求22所述的药用组合物，其中通式(III)的化合物具有一个通式(VI)或其一种药学上可接受的盐，通式(VI)为其中Ra是氢或羟基；Rb是氧代(=0)或羟基；该虚线是一个双键或单键；R1代表一个(1-4C)烷基基团；R2和R3各自独立地代表一个氢原子或一个(1-4C)烷基；η代表2或3；R4代表-CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2,R4附连到其上的碳原子的构型相应于在一种L氨基酸中的构型；并且R5代表一个氢原子、一个N-酰基基团、一个氨基酸的残基、一个二肽、一个氨基酸或二肽的N-酰基衍生物。24.如权利要求20至23的任一项所述的药用组合物，其中酰基是取代的酰基。25.如权利要求20至23的任一项所述的药用组合物，其中η是2。26.如权利要求20至23的任一项所述的药用组合物，其中R1是甲基或乙基。27.如权利要求20至23的任一项所述的药用组合物，其中R5是乙酰基、苯甲酰基、丙二酰基、胡椒基、琥珀酰基；N-乙酰精氨酸或N-乙酰赖氨酸。28.如权利要求20至23的任一项所述的药用组合物，其中R2和R3是氢。29.如权利要求20至23的任一项所述的药用组合物，其中在相同碳上的R2和R3是烧基30.如权利要求20至23的任一项所述的药用组合物，其中在相同碳上的R2和R3形成一个螺环。31.如权利要求20至23的任一项所述的药用组合物，其中在相同碳上的R2和R3是甲基。32.如权利要求20至23的任一项所述的药用组合物，其中R2和R3可以调节分子内环化的速率。33.如权利要求20至23的任一项所述的药用组合物，其中R2和R3包括一个吸电子基团或一个供电子基团。34.如权利要求20至23的任一项所述的药用组合物，其中_[C(R2)(R3)]n-是选自-CH(CH2F)CH(CH2F)-；-CH(CHF2)CH(CHF2)-；-CH(CF3)CH(CF3)-；-CH2CH(CF3)-；-CH2CH(CHF2)-；-CH2CH(CH2F)-；-CH2CH(F)CH2-；-CH2C(F2)CH2-；-CH2CH(C(0)NR20R21)-；-CH2CH(C(0)OR22)-；-CH2CH(C(0)0H)-；-CH(CH2F)CH2CH(CH2F)-；-CH(CHF2)CH2CH(CHF2)-；-CH(CF3)CH2CH(CF3)-；-CH2CH2CH(CF3)-；-CH2CH2CH(CHF2)-；-CH2CH2CH(CH2F)-；-CH2CH2CH(C(0)NR23R24)-；-CH2CH2CH(C(0)OR25)-；以及-CH2CH2CH(C(0)0H)-，其中R2°、R21、R22和R23各自独立地代表氢或(1-6C)烷基，并且Rm和Rm各自独立地代表(1-6C)烷基。35.如权利要求20至23的任一项所述的药用组合物，其中R2和R3之一是氨酰基。36.如权利要求20至23的任一项所述的药用组合物，其中R2和R3之一是AjlN^WjR10其中每个Rici独立地是选自氢、烷基、取代的烷基、以及酰基，并且R11是烷基或取代的烷基。37.如权利要求20至23的任一项所述的药用组合物，其中R2和R3之一是38.如权利要求37所述的药用组合物，其中Rki是酰基。39.如权利要求20至23的任一项所述的药用组合物，其中该胰蛋白酶抑制剂是从大豆得到的。40.如权利要求20至23的任一项所述的药用组合物，其中该胰蛋白酶抑制剂是一种精氨酸模拟物或一种赖氨酸模拟物。41.如权利要求40所述的药用组合物，其中该精氨酸模拟物或赖氨酸模拟物是一种合成的化合物。42.如权利要求20至23的任一项所述的药用组合物，其中该胰蛋白酶抑制剂是以下化学式的化合物，该化学式为其中Q1是选自-O-Q4或-Q4-COOH,其中Q4是C1-C4烷基；Q2是N或CH;并且Q3是芳基或取代的芳基。43.如权利要求20至23的任一项所述的药用组合物，其中该胰蛋白酶抑制剂是以下化学式的化合物，该化学式为其中Rki是选自氢、烷基、取代的烷基、以及酰基。其中Q5是-C(0)-COOH或-NH-Q6-Q7-SO2-C6H5，其中Q6是-(CH2)p-COOH;Q7是-(CH2)r-C6H5；并且P是从一到三的一个整数；并且r是从一至三的一个整数。44.如权利要求20至23的任一项所述的药用组合物，其中该胰蛋白酶抑制剂是选自(S)-乙基4-(5-胍基-2-(萘-2-亚磺酰氨基)戊酰基)哌嗪-1-羧酸酯；(S)-乙基4-(5-胍基-2-(2，4，6-三异丙苯基亚磺酰氨基)戊酰基)哌嗪-1-羧酸酯；(S)-乙基1-(5-胍基-2-(萘-2-亚磺酰氨基)戊酰基)哌啶-4-羧酸酯；(S)-乙基1-(5-胍基-2-(2，4，6-三异丙苯基亚磺酰氨基)戊酰基)哌啶-4-羧酸酯；(S)-6-(4-(5-胍基-2-(萘-2-亚磺酰氨基)戊酰基)哌嗪-1-基)-6-氧代己酸；4-氨基苯甲脒；3-(4-甲脒基苯基)-2-氧代丙酸；(S)-5-(4-甲脒基苄基氨基)-5-氧-4-((R)-4-苯基-2-(苯甲基亚磺酰氨基)丁酰氨基)戊酸；6-甲脒基萘-2-基4-(二氨基亚甲基氨基)苯甲酸酯；以及4,4'_(戊烷-1，5-二基双(氧))二苯甲脒。45.如权利要求1至44的任一项所述的药用组合物，该药用组合物用于治疗疼痛。46.一种治疗需要治疗在患者体内的疼痛的方法，该方法包括施用一个有效量的如权利要求1至45的任一项所述的药用组合物。47.如权利要求1至45所述的药用组合物的任一项的用途，用于制造一种用于治疗疼痛的药物。48.一个用于减少包含酚类阿片样物质药物前体的组合物的药物滥用可能的方法，该方法包括将一种式I-VI的化合物与一种胰蛋白酶抑制剂结合，其中该胰蛋白酶抑制剂降低了使用者通过加入胰蛋白酶从该酚类阿片样物质药物前体中释放酚类阿片样物质的能全文摘要在此提供了多种药用组合物以及它们的使用方法，其中这些药用组合物包括一种酚类阿片样物质药物前体，该药物前体提供了酶控释放的酚类阿片样物质，以及一种酶抑制剂，该抑制剂与介导从该药物前体中酶控释放该酚类阿片样物质的一种或多种酶相互作用，从而减弱了该药物前体的酶切。文档编号A61P43/00GK102186467SQ200980141547公开日2011年9月14日申请日期2009年10月16日优先权日2008年10月17日发明者T·E·詹金斯,J·D·赛洛基,J·W·雷申请人:法莫科佛股份有限公司