丙型肝炎病毒抑制剂的制作方法
专利名称：丙型肝炎病毒抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明大体涉及抗病毒化合物，更具体涉及可抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的 NS5A蛋白的功能的化合物、包含所述化合物的组合物以及抑制NS5A蛋白的功能的方法。
背景技术：
HCV是主要的人类病原体，其在世界范围内感染估计一亿七千万人-大致是1型人 类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性 月干脏疾病，包括月干硬化(cirrhosis)禾口月干细胞癌(hepatocellular carcinoma)。目前，最有效的HCV疗法使用α-干扰素和利巴韦林(ribavirin)的组合，其在 40%的患者中产生持续的效果。最新的临床结果证明，作为单一疗法，PEG化的α-干扰素 优于未修饰的α-干扰素。然而，即使就涉及PEG化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性 治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗HCV 感染的有效疗法而言，存在明显和迫切的需要。HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广 泛相似性，已经把HCV归类为黄病毒科(Flaviviridae family)中独立的属。黄病毒科的 所有成员都具有包封的病毒体(enveloped virion)，其含有的正链RNA基因组通过翻译单 一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白质。在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。 已经表征了至少6种主要的基因型，并且已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型 在世界范围内的分布是不同的，并且HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的，尽 管对基因型对发病和治疗的可能影响行了大量的研究。单链HCV RNA基因组的长度大约是9500个核苷酸，并且具有单一的可读框(ORF)， 其编码由大约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白 在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就 HCV来说，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋 白酶的影响。认为第一种病毒蛋白酶是金属蛋白酶，并且在NS2-NS3接合处进行裂解；第 二种病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端区域内的丝氨酸蛋白酶(也称为NS3蛋白酶)， 并且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的 NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，其 充当NS3蛋白酶的辅因子，并且可能有助于NS3和其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋 白与NS4A形成复合物，这似乎是在所有位点进行加工活动由此提高蛋白质水解效率所必 需的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B (本文也称为HCV聚合 酶)是依赖于RNA的RNA聚合酶，在HCV的复制中涉及所述酶。
选择性抑制HCV病毒复制的可用于治疗HCV感染患者的化合物是期望的。具 体而言，可有效抑制NS5A蛋白功能的化合物是期望的。HCV NS5A蛋白描述在例如Tan， S. -L.，Katzel，M. G. Virology 2001，284，1-12 和 Park, K. -J. ；Choi, S. -H, J. Biological Chemistry 2003 中。
发明内容
在第一个方面，本发明提供式(I)化合物或其药用盐其中U和U'独立地为0、1、2或3 ；D和D'各自独立选自NR5、0和S ；其中每个R5独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、芳 基烷氧基羰基、羧基、商代烷基、羟基、(NRaRb)羰基和三烷基甲硅烷基烷氧基烷基；每个R1和R1'独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、 羧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、_NRaRb、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基；R2选自氢、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、商代烷基和(NRaRb)羰基；以 及R3选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰 基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、_NRaRb、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基；或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个或两个独立选自氮、氧和硫 的杂原子的五元至八元芳族环或非芳族环；其中所述五元至八元芳族环或非芳族环任选被 一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷 基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基磺酰基、羧基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、 羟基烷基、_NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、氧代和螺环；R2'和R3'与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个或两个独立选自氮、氧和 硫的杂原子的五元至八元芳族环或非芳族环；其中所述五元至八元芳族环或非芳族环任选 被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、 烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基磺酰基、羧基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟 基、羟基烷基、_NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、氧代和螺环；R4和R4'各自独立选自
权利要求
1.式(I)化合物或其药用盐其中u和u'独立地为0、1、2或3 ；D和D'各自独立选自NR5、0和S ；其中每个R5独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、芳基烷 氧基羰基、羧基、商代烷基、羟基、(NRaRb)羰基和三烷基甲硅烷基烷氧基烷基；每个R1和R1'独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、 甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、_NRaRb、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基；R2选自氢、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、商代烷基和(NRaRb)羰基；以及 R3选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤 素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、_NRaRb、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基；或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个或两个独立选自氮、氧和硫的 杂原子的五元至八元芳族环或非芳族环；其中所述五元至八元芳族环或非芳族环任选被一 个、两个或三个独立选自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基 磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基磺酰基、羧基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟 基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、氧代和螺环；R2'和R3'与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个或两个独立选自氮、氧和硫的 杂原子的五元至八元芳族环或非芳族环；其中所述五元至八元芳族环或非芳族环任选被一 个、两个或三个独立选自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基 磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基磺酰基、羧基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟 基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、氧代和螺环； R4和R4'各自独立选自？F r^；每个m独立地为0、1或2 ； 每个s独立地为0、1、2、3或4;每个X独立选自0、S、S(O), SO2, CH2, CHR6和C(R6)2 ；条件是当η为0时，X选自CH2、 CHR6 和 C (R6) 2 ；每个R6独立选自烷氧基、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟基和-NRaRb，其中所述烷基可任选与相邻碳原子形成稠合的三元至六元环，其中所述三元至六元环任选被一个或两个烷 基取代；每个R7独立选自氢和R11-C (0)-和R11-C (S)-；R8选自氢和烷基；R9和Rltl各自独立选自氢、烯基、烷氧基烷基、烷基、卤代烷基和(NRaRb)烷基；或R9和Rki与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个或两个选自NR\ 0和S的杂原 子的五元或六元饱和环；其中Rz选自氢和烷基；以及每个R11独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基 烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、环烷基、(环烷基)烯基、(环 烷基)烷基、环烷基氧基烷基、商代烷基、杂环基、杂环基烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、 杂环基氧基烷基、羟基烷基、-NlTRd、(NRcRd)烯基、(NRcRd)烷基和(NRf)羰基。
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中D和D'各自为NR5。
3.权利要求2的化合物或其药用盐，其中每个R5独立选自氢和羟基。
4.权利要求1的化合物或其药用盐，其中u和u'各自为0。
5.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R2选自氢和卤代烷基。
6.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R3选自氢和卤素。
7.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成六 元或七元碳环。
8.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R2'和R3'与它们所连接的碳原子一起形成任 选含有一个选自氧、氮和硫的杂原子的六元至八元环；其中所述六元至八元环任选被一个 或两个烷基取代。
9.式(II)化合物或其药用盐
10.选自以下的化合物或其药用盐
11.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或其药用盐和药用载体。
12.权利要求11的组合物，其还包含一种或两种具有抗HCV活性的额外化合物。
13.权利要求12的组合物，其中所述额外化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
14.权利要求13的组合物，其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感 干扰素、干扰素α 2Α和淋巴细胞样干扰素τ。
15.权利要求14的组合物，其中所述额外化合物中的至少一种选自白细胞介素2、白细 胞介素6、白细胞介素12、提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹 莫特、利巴韦林、5’ -单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
16.权利要求15的组合物，其中所述额外化合物中的至少一种可有效抑制选自以下的 标靶的功能以治疗HCV感染HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋 酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
17.治疗患者中HCV感染的方法，其包括给药所述患者治疗有效量的权利要求1的化合 物或其药用盐。
18.权利要求17的方法，其还包括在给药权利要求1的化合物或其药用盐之前、之后或 同时给药一种或两种具有抗HCV活性的额外化合物。
19.权利要求18的方法，其中所述额外化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
20.权利要求19的方法，其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干 扰素、干扰素α 2Α和淋巴细胞样干扰素τ。
21.权利要求18的方法，其中所述额外化合物中的至少一种选自白细胞介素2、白细胞 介素6、白细胞介素12、提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫 特、利巴韦林、5’ -单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
22.权利要求18的方法，其中所述额外化合物中的至少一种可有效抑制选自以下的标 靶的功能以治疗HCV感染HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、 HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
全文摘要
本发明涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的具有结构(I)的化合物、组合物和方法。还披露了含有所述化合物的药物组合物和使用所述化合物治疗HCV感染的方法。
文档编号A61K31/4184GK102143959SQ200980112993
公开日2011年8月3日 申请日期2009年2月6日 优先权日2008年2月13日
发明者丹尼尔·H·德翁, 丹尼斯·R·圣劳伦特, 克林特·A·詹姆斯, 劳伦斯·B·斯奈德, 劳伦斯·G·哈曼, 卡罗尔·巴钱德, 奥马·D·洛佩斯, 安德鲁·C·古德, 尼古拉斯·A·米恩韦尔, 戴维·R·兰利, 杨福康, 杰弗里·L·罗明, 爱德华·H·鲁迪格, 王敢, 范·N·古延, 贾森·古德里奇, 里科·拉沃伊, 阿兰·马特尔, 马科南·贝勒马 申请人:百时美施贵宝公司
技术领域：
本发明大体涉及抗病毒化合物，更具体涉及可抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的 NS5A蛋白的功能的化合物、包含所述化合物的组合物以及抑制NS5A蛋白的功能的方法。
背景技术：
HCV是主要的人类病原体，其在世界范围内感染估计一亿七千万人-大致是1型人 类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性 月干脏疾病，包括月干硬化(cirrhosis)禾口月干细胞癌(hepatocellular carcinoma)。目前，最有效的HCV疗法使用α-干扰素和利巴韦林(ribavirin)的组合，其在 40%的患者中产生持续的效果。最新的临床结果证明，作为单一疗法，PEG化的α-干扰素 优于未修饰的α-干扰素。然而，即使就涉及PEG化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性 治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗HCV 感染的有效疗法而言，存在明显和迫切的需要。HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广 泛相似性，已经把HCV归类为黄病毒科(Flaviviridae family)中独立的属。黄病毒科的 所有成员都具有包封的病毒体(enveloped virion)，其含有的正链RNA基因组通过翻译单 一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白质。在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。 已经表征了至少6种主要的基因型，并且已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型 在世界范围内的分布是不同的，并且HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的，尽 管对基因型对发病和治疗的可能影响行了大量的研究。单链HCV RNA基因组的长度大约是9500个核苷酸，并且具有单一的可读框(ORF)， 其编码由大约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白 在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就 HCV来说，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋 白酶的影响。认为第一种病毒蛋白酶是金属蛋白酶，并且在NS2-NS3接合处进行裂解；第 二种病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端区域内的丝氨酸蛋白酶(也称为NS3蛋白酶)， 并且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的 NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，其 充当NS3蛋白酶的辅因子，并且可能有助于NS3和其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋 白与NS4A形成复合物，这似乎是在所有位点进行加工活动由此提高蛋白质水解效率所必 需的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B (本文也称为HCV聚合 酶)是依赖于RNA的RNA聚合酶，在HCV的复制中涉及所述酶。
选择性抑制HCV病毒复制的可用于治疗HCV感染患者的化合物是期望的。具 体而言，可有效抑制NS5A蛋白功能的化合物是期望的。HCV NS5A蛋白描述在例如Tan， S. -L.，Katzel，M. G. Virology 2001，284，1-12 和 Park, K. -J. ；Choi, S. -H, J. Biological Chemistry 2003 中。
发明内容
在第一个方面，本发明提供式(I)化合物或其药用盐其中U和U'独立地为0、1、2或3 ；D和D'各自独立选自NR5、0和S ；其中每个R5独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、芳 基烷氧基羰基、羧基、商代烷基、羟基、(NRaRb)羰基和三烷基甲硅烷基烷氧基烷基；每个R1和R1'独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、 羧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、_NRaRb、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基；R2选自氢、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、商代烷基和(NRaRb)羰基；以 及R3选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰 基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、_NRaRb、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基；或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个或两个独立选自氮、氧和硫 的杂原子的五元至八元芳族环或非芳族环；其中所述五元至八元芳族环或非芳族环任选被 一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷 基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基磺酰基、羧基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、 羟基烷基、_NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、氧代和螺环；R2'和R3'与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个或两个独立选自氮、氧和 硫的杂原子的五元至八元芳族环或非芳族环；其中所述五元至八元芳族环或非芳族环任选 被一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、 烷基磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基磺酰基、羧基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟 基、羟基烷基、_NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、氧代和螺环；R4和R4'各自独立选自
权利要求
1.式(I)化合物或其药用盐其中u和u'独立地为0、1、2或3 ；D和D'各自独立选自NR5、0和S ；其中每个R5独立选自氢、烷氧基羰基、烷基、芳基烷 氧基羰基、羧基、商代烷基、羟基、(NRaRb)羰基和三烷基甲硅烷基烷氧基烷基；每个R1和R1'独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、 甲酰基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、_NRaRb、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基；R2选自氢、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、商代烷基和(NRaRb)羰基；以及 R3选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲酰基、卤 素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、_NRaRb、(NRaRb)烷基和(NRaRb)羰基；或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个或两个独立选自氮、氧和硫的 杂原子的五元至八元芳族环或非芳族环；其中所述五元至八元芳族环或非芳族环任选被一 个、两个或三个独立选自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基 磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基磺酰基、羧基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟 基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、氧代和螺环；R2'和R3'与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个或两个独立选自氮、氧和硫的 杂原子的五元至八元芳族环或非芳族环；其中所述五元至八元芳族环或非芳族环任选被一 个、两个或三个独立选自以下的取代基取代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基 磺酰基、芳基、芳基烷基、芳基磺酰基、羧基、甲酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟 基烷基、-NRaRb、(NRaRb)烷基、(NRaRb)羰基、氧代和螺环； R4和R4'各自独立选自？F r^；每个m独立地为0、1或2 ； 每个s独立地为0、1、2、3或4;每个X独立选自0、S、S(O), SO2, CH2, CHR6和C(R6)2 ；条件是当η为0时，X选自CH2、 CHR6 和 C (R6) 2 ；每个R6独立选自烷氧基、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟基和-NRaRb，其中所述烷基可任选与相邻碳原子形成稠合的三元至六元环，其中所述三元至六元环任选被一个或两个烷 基取代；每个R7独立选自氢和R11-C (0)-和R11-C (S)-；R8选自氢和烷基；R9和Rltl各自独立选自氢、烯基、烷氧基烷基、烷基、卤代烷基和(NRaRb)烷基；或R9和Rki与它们所连接的碳原子一起形成任选含有一个或两个选自NR\ 0和S的杂原 子的五元或六元饱和环；其中Rz选自氢和烷基；以及每个R11独立选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基 烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、环烷基、(环烷基)烯基、(环 烷基)烷基、环烷基氧基烷基、商代烷基、杂环基、杂环基烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、 杂环基氧基烷基、羟基烷基、-NlTRd、(NRcRd)烯基、(NRcRd)烷基和(NRf)羰基。
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中D和D'各自为NR5。
3.权利要求2的化合物或其药用盐，其中每个R5独立选自氢和羟基。
4.权利要求1的化合物或其药用盐，其中u和u'各自为0。
5.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R2选自氢和卤代烷基。
6.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R3选自氢和卤素。
7.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成六 元或七元碳环。
8.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R2'和R3'与它们所连接的碳原子一起形成任 选含有一个选自氧、氮和硫的杂原子的六元至八元环；其中所述六元至八元环任选被一个 或两个烷基取代。
9.式(II)化合物或其药用盐
10.选自以下的化合物或其药用盐
11.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或其药用盐和药用载体。
12.权利要求11的组合物，其还包含一种或两种具有抗HCV活性的额外化合物。
13.权利要求12的组合物，其中所述额外化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
14.权利要求13的组合物，其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感 干扰素、干扰素α 2Α和淋巴细胞样干扰素τ。
15.权利要求14的组合物，其中所述额外化合物中的至少一种选自白细胞介素2、白细 胞介素6、白细胞介素12、提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹 莫特、利巴韦林、5’ -单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
16.权利要求15的组合物，其中所述额外化合物中的至少一种可有效抑制选自以下的 标靶的功能以治疗HCV感染HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋 酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
17.治疗患者中HCV感染的方法，其包括给药所述患者治疗有效量的权利要求1的化合 物或其药用盐。
18.权利要求17的方法，其还包括在给药权利要求1的化合物或其药用盐之前、之后或 同时给药一种或两种具有抗HCV活性的额外化合物。
19.权利要求18的方法，其中所述额外化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
20.权利要求19的方法，其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干 扰素、干扰素α 2Α和淋巴细胞样干扰素τ。
21.权利要求18的方法，其中所述额外化合物中的至少一种选自白细胞介素2、白细胞 介素6、白细胞介素12、提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫 特、利巴韦林、5’ -单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
22.权利要求18的方法，其中所述额外化合物中的至少一种可有效抑制选自以下的标 靶的功能以治疗HCV感染HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、 HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
全文摘要
本发明涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的具有结构(I)的化合物、组合物和方法。还披露了含有所述化合物的药物组合物和使用所述化合物治疗HCV感染的方法。
文档编号A61K31/4184GK102143959SQ200980112993
公开日2011年8月3日 申请日期2009年2月6日 优先权日2008年2月13日
发明者丹尼尔·H·德翁, 丹尼斯·R·圣劳伦特, 克林特·A·詹姆斯, 劳伦斯·B·斯奈德, 劳伦斯·G·哈曼, 卡罗尔·巴钱德, 奥马·D·洛佩斯, 安德鲁·C·古德, 尼古拉斯·A·米恩韦尔, 戴维·R·兰利, 杨福康, 杰弗里·L·罗明, 爱德华·H·鲁迪格, 王敢, 范·N·古延, 贾森·古德里奇, 里科·拉沃伊, 阿兰·马特尔, 马科南·贝勒马 申请人:百时美施贵宝公司
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