透明质酸或其盐之一、多元醇和利多卡因的热灭菌的注射型组合物的制作方法
专利名称：透明质酸或其盐之一、多元醇和利多卡因的热灭菌的注射型组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及基于透明质酸或其盐之一、一种或多种多元醇和利多卡因的凝胶形式的注射型水性组合物，所述热灭菌的组合物具有改善的粘弹性流变学性质和长期体内持久性，适用于美容用途或治疗用途。
背景技术：
多年来，基于透明质酸的注射型凝胶已经用于美容用途、用于填充或替代生物组织(填充皱纹、重塑面部、增加唇体积等)，并还用于通过中胚层疗法治疗来使皮肤再水合。基于透明质酸的注射型凝胶也用于许多治疗应用中。例如，-在风湿病学中，用作替代或暂时补充滑液的试剂；-在泌尿学/妇科学中，用作增加括约肌体积或尿道体积的试剂；-在眼科学中，用作白内障手术或治疗青光眼的辅助剂；-在制药学中，用作释放活性物质的试剂；-在外科手术中，用于骨重建、增加声带体积或生成外科组织。已经进行了大量努力来改善基于透明质酸的凝胶的物理化学稳定性，以增加其体内持久性(即，凝胶在注射部位的停留时间)，并因此增加治疗效力的持续时间。根据现有技术，增加基于透明质酸的凝胶的持久性且因此增加其对于各种活体内降解因素的抵抗性基本上是通过透明质酸交联和/或接枝技术进行的。例如，-WO 2005/012364描述了基于交联和接枝的多糖、包括透明质酸的凝胶，其具有比未交联和/或未接枝的产物好的持久性。-WO 2004/092222描述了基于多糖、包括透明质酸的凝胶，其含有至少一种低分子量多糖和至少一种高分子量多糖，所述凝胶具有比没有分子量混合物的产物高的持久性。-WO 2005/085329描述了获得基于稠密交联透明质酸的凝胶的生产方法，所述凝胶具有长期体内持久性。-WO 2000/0046252描述了借助于使透明质酸双交联的方法得到具有高交联度的 “生物稳定性”强的基于透明质酸的凝胶。多元醇属于化学式CxHyOz的分子家族，其具有至少两个醇基。借助于所述多元醇调整摩尔渗透压浓度的高度能力，本领域技术人员已知可将多元醇引入注射型水性制剂中以获得等渗组合物。利多卡因(或盐酸利多卡因)是美容和医学领域中常用的局部麻醉剂。多年来， 该分子尤其用于美容用途的产品、诸如填充皱纹的产品中，以限制注射期间和注射后的疼痛(在产品Zyderm 含有胶原和0. 3%利多卡因的情况下)。现有技术描述了基于透明质酸的凝胶，其可以含有多元醇和/或利多卡因。例如，-WO 2007/077399描述了基于透明质酸和粘性生物相容性醇的凝胶，将其灭菌增加了粘度。
-WO 2004/032943描述了基于透明质酸的凝胶，其含有局部麻醉剂、包括利多卡因。-WO 98/41171描述了基于透明质酸、甘露醇和利多卡因的凝胶形式的注射型组合物。-WO 2008/068297描述了透明质酸水凝胶形式的皮下或皮内注射型植入物的用途。还公开了甘露醇作为抗氧化剂的用途。-掺有利多卡因的新透明质酸填充剂的欧洲评估(Europeanevaluation of a new hyaluronic acid filler incorporating lidocaine), G. WAHL,美容皮肤学杂志 (Journal of Cosmetic Dermatology)，第 7 卷，2008 年 11 月 6 日，298-303 页，描述了用于皮肤学用途的包含透明质酸和利多卡因的制剂。
发明内容
现在已经发现，向基于透明质酸——不管是未交联的还是交联的、接枝的还是未接枝的、还是交联并接枝的——的凝胶中加入多元醇和利多卡因，接着将该制剂热灭菌，可以获得以下效果(与不含多元醇且不含利多卡因的凝胶相比较)-大大改善凝胶的流变学性质，-通过对抗基于透明质酸凝胶的三种主要类型的体内降解(透明质酸酶的酶促降解、自由基降解、在37°C下的热降解)而改善凝胶的持久性，-改善凝胶随时间过去的流变学稳定性，因此可延长产品储存期限。事实上已经表明，完全出人意料的是，向基于透明质酸的凝胶中加入一种或多种多元醇和利多卡因-在热灭菌前没有改变凝胶的流变学性质，-在热灭菌后显著改变了凝胶的流变学性质(与不含多元醇且不含利多卡因的凝胶相比较)。换句话说，在热灭菌前，具有多元醇和利多卡因的基于透明质酸的凝胶的粘弹性质与不含多元醇且不含利多卡因的基于透明质酸的凝胶的粘弹性质相同。在热灭菌后，具有多元醇和利多卡因的基于透明质酸的凝胶的粘弹性质与不含多元醇且不含利多卡因的基于透明质酸的凝胶的粘弹性质不同。与不含多元醇且不含利多卡因的凝胶相比较，具有多元醇和利多卡因的凝胶具有非常强的弹性(G’较高)和更有弹性的粘弹性质(Tan δ较低)。热灭菌深刻改变了凝胶的结构，因此改变了其粘弹性质(流变学参数G’和G”减小/参数TanS增加)。应注意到，在基于透明质酸的凝胶中，多元醇和利多卡因的存在显著改变了热灭菌期间流变学参数的变化(限制流变学参数的变化G’和G”的减小明显不那么强烈/Tan δ的增加明显不那么强烈)。通过限制基于透明质酸的凝胶在热灭菌期间的降解，具有多元醇和利多卡因的基于透明质酸的凝胶的结构与用不含多元醇且不含利多卡因的基于透明质酸的凝胶获得的结构不同。该结构尤其具有加强的弹性性质(凝胶产生体积的能力更好)。这种较好的抗热降解性尤其赋予凝胶在周围环境温度下随时间过去的较好产品稳定性。因此，根据本发明生成的产品将具有的储存期限可能比不含多元醇和利多卡因的产品延长。还已经表明与不含多元醇且不含利多卡因的凝胶相比较，具有多元醇和利多卡因的基于透明质酸的凝胶在体内对基于透明质酸的凝胶的三种降解因素具有更好的抗性-对酶促降解的更好抗性，-对自由基降解的更好抗性，-对热降解的更好抗性。特别是，非常值得注意的是对热降解和自由基降解的抗性的改善。在不希望受到多元醇和利多卡因对于基于透明质酸的凝胶降解的作用的理论解释约束下，假设利多卡因显著增加多元醇保护基于透明质酸的凝胶的能力。此外，掺入基于透明质酸的凝胶中的多元醇可以从凝胶中迁移出。在凝胶的外面，多元醇将能够扩散到组织中并例如在组织水合或者通过干预细胞或生物化学机制而起重要作用。最后，凝胶中利多卡因的存在具有改善患者在注射期间和注射之后的舒适度的重要利益。因此，根据本发明的基于透明质酸或其盐之一、一种或多种多元醇、和利多卡因的注射型水性组合物对于美容目的或治疗目的具有如下优势-因为在灭菌作用下的降解显著变小，凝胶的粘弹流变学性质更好(尤其产生体积的能力更好)，-借助于多元醇和利多卡因对抗凝胶在体内的三种主要类型的降解而实现的凝胶更长的体内持久性，和因此更长期的治疗效果，-在其储存期限期间凝胶的流变学稳定性更好，-多元醇对生物体的积极作用(例如组织水合)，-由于在注射期间和注射之后利多卡因的麻醉效果而对患者舒适度的改善。因此，本发明提供了热灭菌的注射型组合物，其包含基于透明质酸或其盐之一、一种或多种多元醇、和利多卡因的凝胶。该组合物用于-美容用途以填充生物组织或通过中胚层疗法使皮肤再水合；-治疗用途，诸如a)在风湿病学中，作为用于替代或暂时补充滑液的试剂；b)在泌尿学/妇科学中，作为用于增加括约肌体积或尿道体积的试剂；c)在眼科学中，作为白内障手术或治疗青光眼的辅助剂；d)在制药学中，作为用于释放活性物质的试剂；e)在外科手术中，用于骨重建、增加声带体积或生成外科组织。根据本发明的实施方案，基于透明质酸或其盐之一的凝胶是未交联或交联的。根据本发明的实施方案，透明质酸或其盐之一的浓度在0. 01mg/ml至100mg/ml之间且所述透明质酸或其盐之一的分子量在IOOODa至IOX IO6Da之间。根据本发明的一个具体实施方案，交联是在未与或已与天然来源的一种或多种其它多糖交联的透明质酸上用选自环氧化物、表卤代醇和二乙烯基砜的双官能或多官能分子进行的。本领域中已知各种类型的基于透明质酸的凝胶，且交联并接枝的凝胶例如描述在 WO 2005/012364 中。根据本发明的一个具体实施方案，所述凝胶还可以含有其它生物相容性聚合物 (诸如天然来源的多糖)和/或对生物体或凝胶具有积极效果的其它活性或非活性物质。根据本发明的特征，这些凝胶含有选自例如甘油、山梨醇、丙二醇、木糖醇、甘露醇、赤藓醇、麦芽糖醇或乳糖醇的一种或多种多元醇。根据本发明的实施方案，所述凝胶中多元醇的浓度在0. 0001至500mg/ml之间且更具体地在0. 0001mg/ml至100mg/ml之间。根据本发明的实施方案，所述凝胶中利多卡因的浓度在0. 0001至500mg/ml之间且更具体地在0. 001mg/ml至50mg/ml之间。根据本发明的实施方案，灭菌采用干热或湿热、优选采用湿热进行。本领域技术人员将能够选择适合使其产物灭菌的热灭菌循环(灭菌循环的温度和持续时间)。例如， 可使用如下湿式热灭菌循环:131°C，1分钟；130°C，3分钟；125°C，7分钟；121°C，20分钟； 121°C，10 分钟；100°C，2 小时。
实施例提出实施例以说明本发明，但它们决不限制本发明。下面的实施例中制备的制剂是在PH =7的缓冲水溶液中有或没有多元醇和利多卡因的基于交联透明质酸钠(NaHA)的凝胶。交联的凝胶根据本领域技术人员熟知的技术制备。用于生产这些凝胶的透明质酸钠具有等于2. SXlOf5Da的分子量。所使用的交联剂为丁二醇二缩水甘油基醚(BDDE)且所使用的交联度的定义是重量(BDDE)/重量(干燥NaHA)。向凝胶中掺入多元醇是通过向凝胶中加入必要量的多元醇(表示为重量％ )且用药勺混合10分钟(对于50g最终凝胶而言)进行的。向凝胶中掺入利多卡因是通过向凝胶中加入必要量的利多卡因(表示为重量％ ) 且用药勺混合10分钟(对于50g最终凝胶而言)进行的。为了使有和没有多元醇和利多卡因的凝胶具有严格相同的生产条件，还将不含多元醇且不含利多卡因的交联凝胶用药勺混合10分钟(对于50g最终凝胶而言)。将所制备的凝胶充入玻璃注射器中，且随后热灭菌(121°C，10分钟)。用于进行流变学表征的流变仪为AR2000 (TA仪器(TA instruments))，采用40mm 的平板几何、1000 μ m的间隙和37°C的分析温度。实施例1 通过流变学证明在有和没有多元醇/利多卡因的基于透明质酸的凝胶之间热灭菌后的结构差异取得A，基于交联NaHA的凝胶(NaHA摩尔质量=2. 5 X IO6Da, NaHA浓度=22. 5mg/ ml，交联度=9% )。随后通过渗析将凝胶纯化M小时(再生的纤维素，分离限摩尔量= 60kDa)。将150g纯化的凝胶用药勺混合10分钟。将所得凝胶分成等重量的三部分(50g)。取得B，部分1.将甘油、1.5%山梨醇和0.3%利多卡因加到该部分中。将凝胶用药勺混合10分钟。取得C，部分2.将甘油和1. 5%山梨醇加到该部分中。将凝胶用药勺混合10 分钟。取得D，部分3.加入适当浓度的NaCl溶液以具有等于凝胶B和C的透明质酸浓度和摩尔渗透压浓度。将凝胶用药勺混合10分钟。 取得B、C和D，分别由部分B、C和D产生的凝胶。所得凝胶具有接近7. 00的pH、接近300m0sm/kg的摩尔渗透压浓度和相等的透明
质酸浓度。在灭菌前对凝胶B、C和D中的每一种进行流变学测量(扫频0. 01 100Hz)在IHz下进行G’(=弹性模量)、G”(=粘性模量)和Tan δ =G”/G’的值的比较。
权利要求
1.用于美容目的或治疗目的的凝胶形式的注射型水性组合物，其基于透明质酸或其盐之一、一种或多种多元醇和利多卡因，该组合物已经历热灭菌，该组合物的作用是改善的粘弹流变学性质和改善的体内持久性。
2.如权利要求1所述的注射型水性组合物，特征在于所述热灭菌用湿热进行。
3.如权利要求1所述的注射型水性组合物，特征在于透明质酸或其盐之一的浓度在 0. 01mg/ml至100mg/ml之间，且所述透明质酸或其盐之一的分子量在IOOODa至IOX IO6Da 之间。
4.如权利要求1 3中任一项所述的注射型水性组合物，特征在于所述多元醇的浓度在 0. 0001mg/ml 至 100mg/ml 之间。
5.如权利要求1 4中任一项所述的注射型水性组合物，特征在于所述利多卡因的浓度在 0. 0001mg/ml 至 50mg/ml 之间。
6.如权利要求1 5中任一项所述的注射型水性组合物，特征在于所述基于透明质酸或其盐之一的凝胶是未交联的。
7.如权利要求1 5中任一项所述的注射型水性组合物，特征在于所述基于透明质酸或其盐之一的凝胶是交联的。
8.如权利要求1 5中任一项所述的注射型水性组合物，特征在于所述基于透明质酸或其盐之一的凝胶与或未与天然来源的一种或多种其它多糖交联。
9.如权利要求7或8所述的注射型水性组合物，特征在于所述基于透明质酸或其盐之一的凝胶与选自环氧化物、表卤代醇和二乙烯基砜的双官能或多官能分子交联。
10.如权利要求1 9中任一项所述的注射型水性组合物，特征在于所述多元醇选自例如甘油、山梨醇、甘露醇、丙二醇、赤藓醇、木糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇。
11.如权利要求1 10中任一项所述的注射型水性组合物，其用于填充或替代生物组织。
12.如权利要求1 10中任一项所述的注射型水性组合物，其用于填充皱纹、重塑面部或增加唇体积。
13.如权利要求1 10中任一项所述的注射型水性组合物，其用于通过中胚层疗法使皮肤再水合的治疗。
14.如权利要求1 10中任一项所述的注射型水性组合物，其用于分离、替代或填充生物组织或增加所述组织的体积。
15.如权利要求1 10中任一项所述的注射型水性组合物，其用于 -风湿病学中，作为用于替代或暂时补充滑液的试剂；-泌尿学/妇科学中，作为用于增加括约肌体积或尿道体积的试剂； -眼科学中，作为白内障手术或治疗青光眼的辅助剂； -制药学中，作为用于释放活性物质的试剂； -外科手术中，用于骨重建、增加声带体积或生成外科组织。
全文摘要
本发明涉及透明质酸或其盐之一、一种或多种多元醇和利多卡因的注射型水性组合物。所述组合物用于美容目的或治疗目的，其具有改善的粘弹流变学性质和长期体内持久性。所述多元醇选自例如甘油、山梨醇、丙二醇、甘露醇、赤藓醇、木糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇。所述特定性质通过热灭菌所述混合物而获得。
文档编号A61K31/00GK102196805SQ200980142308
公开日2011年9月21日 申请日期2009年11月4日 优先权日2008年11月7日
发明者莫里阿尔德 塞缪尔·贾瓦德 申请人:安特易斯有限公司
技术领域：
本发明涉及基于透明质酸或其盐之一、一种或多种多元醇和利多卡因的凝胶形式的注射型水性组合物，所述热灭菌的组合物具有改善的粘弹性流变学性质和长期体内持久性，适用于美容用途或治疗用途。
背景技术：
多年来，基于透明质酸的注射型凝胶已经用于美容用途、用于填充或替代生物组织(填充皱纹、重塑面部、增加唇体积等)，并还用于通过中胚层疗法治疗来使皮肤再水合。基于透明质酸的注射型凝胶也用于许多治疗应用中。例如，-在风湿病学中，用作替代或暂时补充滑液的试剂；-在泌尿学/妇科学中，用作增加括约肌体积或尿道体积的试剂；-在眼科学中，用作白内障手术或治疗青光眼的辅助剂；-在制药学中，用作释放活性物质的试剂；-在外科手术中，用于骨重建、增加声带体积或生成外科组织。已经进行了大量努力来改善基于透明质酸的凝胶的物理化学稳定性，以增加其体内持久性(即，凝胶在注射部位的停留时间)，并因此增加治疗效力的持续时间。根据现有技术，增加基于透明质酸的凝胶的持久性且因此增加其对于各种活体内降解因素的抵抗性基本上是通过透明质酸交联和/或接枝技术进行的。例如，-WO 2005/012364描述了基于交联和接枝的多糖、包括透明质酸的凝胶，其具有比未交联和/或未接枝的产物好的持久性。-WO 2004/092222描述了基于多糖、包括透明质酸的凝胶，其含有至少一种低分子量多糖和至少一种高分子量多糖，所述凝胶具有比没有分子量混合物的产物高的持久性。-WO 2005/085329描述了获得基于稠密交联透明质酸的凝胶的生产方法，所述凝胶具有长期体内持久性。-WO 2000/0046252描述了借助于使透明质酸双交联的方法得到具有高交联度的 “生物稳定性”强的基于透明质酸的凝胶。多元醇属于化学式CxHyOz的分子家族，其具有至少两个醇基。借助于所述多元醇调整摩尔渗透压浓度的高度能力，本领域技术人员已知可将多元醇引入注射型水性制剂中以获得等渗组合物。利多卡因(或盐酸利多卡因)是美容和医学领域中常用的局部麻醉剂。多年来， 该分子尤其用于美容用途的产品、诸如填充皱纹的产品中，以限制注射期间和注射后的疼痛(在产品Zyderm 含有胶原和0. 3%利多卡因的情况下)。现有技术描述了基于透明质酸的凝胶，其可以含有多元醇和/或利多卡因。例如，-WO 2007/077399描述了基于透明质酸和粘性生物相容性醇的凝胶，将其灭菌增加了粘度。
-WO 2004/032943描述了基于透明质酸的凝胶，其含有局部麻醉剂、包括利多卡因。-WO 98/41171描述了基于透明质酸、甘露醇和利多卡因的凝胶形式的注射型组合物。-WO 2008/068297描述了透明质酸水凝胶形式的皮下或皮内注射型植入物的用途。还公开了甘露醇作为抗氧化剂的用途。-掺有利多卡因的新透明质酸填充剂的欧洲评估(Europeanevaluation of a new hyaluronic acid filler incorporating lidocaine), G. WAHL,美容皮肤学杂志 (Journal of Cosmetic Dermatology)，第 7 卷，2008 年 11 月 6 日，298-303 页，描述了用于皮肤学用途的包含透明质酸和利多卡因的制剂。
发明内容
现在已经发现，向基于透明质酸——不管是未交联的还是交联的、接枝的还是未接枝的、还是交联并接枝的——的凝胶中加入多元醇和利多卡因，接着将该制剂热灭菌，可以获得以下效果(与不含多元醇且不含利多卡因的凝胶相比较)-大大改善凝胶的流变学性质，-通过对抗基于透明质酸凝胶的三种主要类型的体内降解(透明质酸酶的酶促降解、自由基降解、在37°C下的热降解)而改善凝胶的持久性，-改善凝胶随时间过去的流变学稳定性，因此可延长产品储存期限。事实上已经表明，完全出人意料的是，向基于透明质酸的凝胶中加入一种或多种多元醇和利多卡因-在热灭菌前没有改变凝胶的流变学性质，-在热灭菌后显著改变了凝胶的流变学性质(与不含多元醇且不含利多卡因的凝胶相比较)。换句话说，在热灭菌前，具有多元醇和利多卡因的基于透明质酸的凝胶的粘弹性质与不含多元醇且不含利多卡因的基于透明质酸的凝胶的粘弹性质相同。在热灭菌后，具有多元醇和利多卡因的基于透明质酸的凝胶的粘弹性质与不含多元醇且不含利多卡因的基于透明质酸的凝胶的粘弹性质不同。与不含多元醇且不含利多卡因的凝胶相比较，具有多元醇和利多卡因的凝胶具有非常强的弹性(G’较高)和更有弹性的粘弹性质(Tan δ较低)。热灭菌深刻改变了凝胶的结构，因此改变了其粘弹性质(流变学参数G’和G”减小/参数TanS增加)。应注意到，在基于透明质酸的凝胶中，多元醇和利多卡因的存在显著改变了热灭菌期间流变学参数的变化(限制流变学参数的变化G’和G”的减小明显不那么强烈/Tan δ的增加明显不那么强烈)。通过限制基于透明质酸的凝胶在热灭菌期间的降解，具有多元醇和利多卡因的基于透明质酸的凝胶的结构与用不含多元醇且不含利多卡因的基于透明质酸的凝胶获得的结构不同。该结构尤其具有加强的弹性性质(凝胶产生体积的能力更好)。这种较好的抗热降解性尤其赋予凝胶在周围环境温度下随时间过去的较好产品稳定性。因此，根据本发明生成的产品将具有的储存期限可能比不含多元醇和利多卡因的产品延长。还已经表明与不含多元醇且不含利多卡因的凝胶相比较，具有多元醇和利多卡因的基于透明质酸的凝胶在体内对基于透明质酸的凝胶的三种降解因素具有更好的抗性-对酶促降解的更好抗性，-对自由基降解的更好抗性，-对热降解的更好抗性。特别是，非常值得注意的是对热降解和自由基降解的抗性的改善。在不希望受到多元醇和利多卡因对于基于透明质酸的凝胶降解的作用的理论解释约束下，假设利多卡因显著增加多元醇保护基于透明质酸的凝胶的能力。此外，掺入基于透明质酸的凝胶中的多元醇可以从凝胶中迁移出。在凝胶的外面，多元醇将能够扩散到组织中并例如在组织水合或者通过干预细胞或生物化学机制而起重要作用。最后，凝胶中利多卡因的存在具有改善患者在注射期间和注射之后的舒适度的重要利益。因此，根据本发明的基于透明质酸或其盐之一、一种或多种多元醇、和利多卡因的注射型水性组合物对于美容目的或治疗目的具有如下优势-因为在灭菌作用下的降解显著变小，凝胶的粘弹流变学性质更好(尤其产生体积的能力更好)，-借助于多元醇和利多卡因对抗凝胶在体内的三种主要类型的降解而实现的凝胶更长的体内持久性，和因此更长期的治疗效果，-在其储存期限期间凝胶的流变学稳定性更好，-多元醇对生物体的积极作用(例如组织水合)，-由于在注射期间和注射之后利多卡因的麻醉效果而对患者舒适度的改善。因此，本发明提供了热灭菌的注射型组合物，其包含基于透明质酸或其盐之一、一种或多种多元醇、和利多卡因的凝胶。该组合物用于-美容用途以填充生物组织或通过中胚层疗法使皮肤再水合；-治疗用途，诸如a)在风湿病学中，作为用于替代或暂时补充滑液的试剂；b)在泌尿学/妇科学中，作为用于增加括约肌体积或尿道体积的试剂；c)在眼科学中，作为白内障手术或治疗青光眼的辅助剂；d)在制药学中，作为用于释放活性物质的试剂；e)在外科手术中，用于骨重建、增加声带体积或生成外科组织。根据本发明的实施方案，基于透明质酸或其盐之一的凝胶是未交联或交联的。根据本发明的实施方案，透明质酸或其盐之一的浓度在0. 01mg/ml至100mg/ml之间且所述透明质酸或其盐之一的分子量在IOOODa至IOX IO6Da之间。根据本发明的一个具体实施方案，交联是在未与或已与天然来源的一种或多种其它多糖交联的透明质酸上用选自环氧化物、表卤代醇和二乙烯基砜的双官能或多官能分子进行的。本领域中已知各种类型的基于透明质酸的凝胶，且交联并接枝的凝胶例如描述在 WO 2005/012364 中。根据本发明的一个具体实施方案，所述凝胶还可以含有其它生物相容性聚合物 (诸如天然来源的多糖)和/或对生物体或凝胶具有积极效果的其它活性或非活性物质。根据本发明的特征，这些凝胶含有选自例如甘油、山梨醇、丙二醇、木糖醇、甘露醇、赤藓醇、麦芽糖醇或乳糖醇的一种或多种多元醇。根据本发明的实施方案，所述凝胶中多元醇的浓度在0. 0001至500mg/ml之间且更具体地在0. 0001mg/ml至100mg/ml之间。根据本发明的实施方案，所述凝胶中利多卡因的浓度在0. 0001至500mg/ml之间且更具体地在0. 001mg/ml至50mg/ml之间。根据本发明的实施方案，灭菌采用干热或湿热、优选采用湿热进行。本领域技术人员将能够选择适合使其产物灭菌的热灭菌循环(灭菌循环的温度和持续时间)。例如， 可使用如下湿式热灭菌循环:131°C，1分钟；130°C，3分钟；125°C，7分钟；121°C，20分钟； 121°C，10 分钟；100°C，2 小时。
实施例提出实施例以说明本发明，但它们决不限制本发明。下面的实施例中制备的制剂是在PH =7的缓冲水溶液中有或没有多元醇和利多卡因的基于交联透明质酸钠(NaHA)的凝胶。交联的凝胶根据本领域技术人员熟知的技术制备。用于生产这些凝胶的透明质酸钠具有等于2. SXlOf5Da的分子量。所使用的交联剂为丁二醇二缩水甘油基醚(BDDE)且所使用的交联度的定义是重量(BDDE)/重量(干燥NaHA)。向凝胶中掺入多元醇是通过向凝胶中加入必要量的多元醇(表示为重量％ )且用药勺混合10分钟(对于50g最终凝胶而言)进行的。向凝胶中掺入利多卡因是通过向凝胶中加入必要量的利多卡因(表示为重量％ ) 且用药勺混合10分钟(对于50g最终凝胶而言)进行的。为了使有和没有多元醇和利多卡因的凝胶具有严格相同的生产条件，还将不含多元醇且不含利多卡因的交联凝胶用药勺混合10分钟(对于50g最终凝胶而言)。将所制备的凝胶充入玻璃注射器中，且随后热灭菌(121°C，10分钟)。用于进行流变学表征的流变仪为AR2000 (TA仪器(TA instruments))，采用40mm 的平板几何、1000 μ m的间隙和37°C的分析温度。实施例1 通过流变学证明在有和没有多元醇/利多卡因的基于透明质酸的凝胶之间热灭菌后的结构差异取得A，基于交联NaHA的凝胶(NaHA摩尔质量=2. 5 X IO6Da, NaHA浓度=22. 5mg/ ml，交联度=9% )。随后通过渗析将凝胶纯化M小时(再生的纤维素，分离限摩尔量= 60kDa)。将150g纯化的凝胶用药勺混合10分钟。将所得凝胶分成等重量的三部分(50g)。取得B，部分1.将甘油、1.5%山梨醇和0.3%利多卡因加到该部分中。将凝胶用药勺混合10分钟。取得C，部分2.将甘油和1. 5%山梨醇加到该部分中。将凝胶用药勺混合10 分钟。取得D，部分3.加入适当浓度的NaCl溶液以具有等于凝胶B和C的透明质酸浓度和摩尔渗透压浓度。将凝胶用药勺混合10分钟。 取得B、C和D，分别由部分B、C和D产生的凝胶。所得凝胶具有接近7. 00的pH、接近300m0sm/kg的摩尔渗透压浓度和相等的透明
质酸浓度。在灭菌前对凝胶B、C和D中的每一种进行流变学测量(扫频0. 01 100Hz)在IHz下进行G’(=弹性模量)、G”(=粘性模量)和Tan δ =G”/G’的值的比较。
权利要求
1.用于美容目的或治疗目的的凝胶形式的注射型水性组合物，其基于透明质酸或其盐之一、一种或多种多元醇和利多卡因，该组合物已经历热灭菌，该组合物的作用是改善的粘弹流变学性质和改善的体内持久性。
2.如权利要求1所述的注射型水性组合物，特征在于所述热灭菌用湿热进行。
3.如权利要求1所述的注射型水性组合物，特征在于透明质酸或其盐之一的浓度在 0. 01mg/ml至100mg/ml之间，且所述透明质酸或其盐之一的分子量在IOOODa至IOX IO6Da 之间。
4.如权利要求1 3中任一项所述的注射型水性组合物，特征在于所述多元醇的浓度在 0. 0001mg/ml 至 100mg/ml 之间。
5.如权利要求1 4中任一项所述的注射型水性组合物，特征在于所述利多卡因的浓度在 0. 0001mg/ml 至 50mg/ml 之间。
6.如权利要求1 5中任一项所述的注射型水性组合物，特征在于所述基于透明质酸或其盐之一的凝胶是未交联的。
7.如权利要求1 5中任一项所述的注射型水性组合物，特征在于所述基于透明质酸或其盐之一的凝胶是交联的。
8.如权利要求1 5中任一项所述的注射型水性组合物，特征在于所述基于透明质酸或其盐之一的凝胶与或未与天然来源的一种或多种其它多糖交联。
9.如权利要求7或8所述的注射型水性组合物，特征在于所述基于透明质酸或其盐之一的凝胶与选自环氧化物、表卤代醇和二乙烯基砜的双官能或多官能分子交联。
10.如权利要求1 9中任一项所述的注射型水性组合物，特征在于所述多元醇选自例如甘油、山梨醇、甘露醇、丙二醇、赤藓醇、木糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇。
11.如权利要求1 10中任一项所述的注射型水性组合物，其用于填充或替代生物组织。
12.如权利要求1 10中任一项所述的注射型水性组合物，其用于填充皱纹、重塑面部或增加唇体积。
13.如权利要求1 10中任一项所述的注射型水性组合物，其用于通过中胚层疗法使皮肤再水合的治疗。
14.如权利要求1 10中任一项所述的注射型水性组合物，其用于分离、替代或填充生物组织或增加所述组织的体积。
15.如权利要求1 10中任一项所述的注射型水性组合物，其用于 -风湿病学中，作为用于替代或暂时补充滑液的试剂；-泌尿学/妇科学中，作为用于增加括约肌体积或尿道体积的试剂； -眼科学中，作为白内障手术或治疗青光眼的辅助剂； -制药学中，作为用于释放活性物质的试剂； -外科手术中，用于骨重建、增加声带体积或生成外科组织。
全文摘要
本发明涉及透明质酸或其盐之一、一种或多种多元醇和利多卡因的注射型水性组合物。所述组合物用于美容目的或治疗目的，其具有改善的粘弹流变学性质和长期体内持久性。所述多元醇选自例如甘油、山梨醇、丙二醇、甘露醇、赤藓醇、木糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇。所述特定性质通过热灭菌所述混合物而获得。
文档编号A61K31/00GK102196805SQ200980142308
公开日2011年9月21日 申请日期2009年11月4日 优先权日2008年11月7日
发明者莫里阿尔德 塞缪尔·贾瓦德 申请人:安特易斯有限公司
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