促进健康发育与成长的营养组合物的制作方法
专利名称：促进健康发育与成长的营养组合物的制作方法
技术领域：
本公开内容一般涉及营养组合物领域。本公开内容更具体涉及含有益生元组合物(prebiotic composition)的营养组合物，所述益生元组合物具有在人类肠道内长时间 (over an extended period of time)提供增加的有益菌群体(population)的总发酵速率曲线(overall fermentation rate profile)；与常规组合物相比，该营养组合物提供改善的可消化性。
背景技术：
人类的肠道微生物区系是共同作用以促进消化过程的相互关联的微生物的复杂集合。在婴儿的情况中，在出生后的最初几周内迅速建立肠道微生物区系。这种肠道建群的性质最初由与微生物的环境来源的早期接触以及婴儿的健康来确定。无论婴儿是母乳喂养还是配制食品喂养，均会对肠道细菌群体产生强烈的影响。
例如在母乳喂养的婴儿中，双歧杆菌属(Bifidobacterium spp.)在肠道细菌中占优势，而链球菌属(Sti^ptococcus spp.)和乳酸杆菌属(Lactobacillus spp.)为较不常见的贡献者(less common contributors) 0相反，配制食品喂养的婴儿的微生物区系更加多样，含有双歧杆菌属(Bifidobacterium spp.)和拟杆菌属(Bacteroides spp.)以及致病性更高的物种一葡萄球菌(Staphylococcus)、大肠埃希氏菌(Escherichia coli)和梭菌(Clostridia)。母乳喂养和配制食品喂养的婴儿的粪便中双歧杆菌(Bifidobacterium) 的各种物种也不同。
通常认为双歧杆菌(Bifidobacteria)是“有益”的细菌并已知保护免于病原菌的建群。这可能通过竞争细胞表面受体、竞争必需营养素、产生抗微生物剂和产生抑制性化合物(如可以降低粪便PH并抑制潜在病原菌的短链脂肪酸(SCFA))而发生。
双歧杆菌(Bifidobacteria)还与对胃肠(GI)道和呼吸性感染的抗性以及提高的免疫功能有关，在儿童和婴儿中尤其如此。因此，促进其中双歧杆菌(Bifidobacteria)占优势的肠道环境已经成为营养组合物(包括用于成年人和儿童的营养制品以及用于配制食品喂养的婴儿的组合物)的开发目标。
人乳(HM)含有可有助于婴儿肠道微生物区系中双歧杆菌(Bifidobacteria)的生长与群体的许多因子。在这些因子中有超过130种不同低聚糖的复杂混合物，其在过渡乳与成熟乳中的水平高达8-12克/升。Kunz等人，Oligosaccharides in Human Milk Structure, Functional, and Metabolic Aspects, Ann. Rev. Nutr. 20 :699_722 (2000)。这些低聚糖耐受上胃肠道中的酶消化并完整到达结肠，在那里它们充当结肠发酵的底物。
据信，HM低聚糖导致增加结肠菌群(colonic flora)中双歧杆菌 (Bifidobacteria)的数目，连同减少潜在病原菌的数目。Kunz等人，Oligosaccharides in Human Milk :Structure，Functional，and Metabolic Aspects，Ann.Rev. Nutr. 20 699-722 (2000) ；Newburg，Do the Binding Properties of Oligosaccharides in Milk Protect Human Infants from Gastrointestinal Bacteria ？，J.Nutr. 217 S980-S984(1997)。HM低聚糖可增加双歧杆菌(Bifidobacteria)的数目并减少潜在病原菌的数目的一种方式是通过充当竞争性受体并抑制病原体与细胞表面的结合。 Rivero-Urgell 等人’ Oligosaccharides !Application in Infant Food, Early Hum. Dev. 65 (S) 43-52(2001)。
除了减少病原菌数目和增进双歧杆菌(Bifidobacteria)群体之外，当HM低聚糖发酵时，它们产生SCFA，例如乙酸、丙酸和丁酸。据信，这些SCFA贡献热含量、充当肠上皮的主要能源、刺激结肠内钠和水的吸收并提高小肠消化和吸收。此外，据信，SCFA通过调节胃肠发育和免疫功能而有助于整体胃肠健康。
HM低聚糖的发酵还降低粪便的氨、胺和酚浓度，氨、胺和酚已经被显示是粪便的主要有气味的成分。Cummings & Macfarlane, The Control and Consequences of Bacterial Fermentation in the Human Colon, J. Appl. Bacteriol. 70 443~459 (1991)； Miner & Hazen, Ammonia and Amines Components of Swine-Building Odor ASAE 12 772-774(1969) ；Spoelstra，Origin of Objectionable Components in Piggery Wastes and the Possibility of Applying Indicator Components for Studying Odour Development，Agric. Environ. 5:241-260(1980) ；0，Neill & Phillips，A Review of the Control of Odor Nuisance from Livestock Buildings :Part 3.Properties of the Odorous Substances which have been Identified in Livestock Wastes or in the Air Around them J. Agric. Eng. Res. 53 :23_50 (1992)。
由于HM中存在低聚糖，母乳喂养的婴儿的SCFA分布(SCFA profile)与配制食品喂养的婴儿的完全不同。例如，母乳喂养的婴儿实质上不产生丁酸盐，而乙酸盐占总SCFA 产量的大约 96%。Lifschitz 等人，Characterization of Carbohydrate Fermentation in Feces of Formula-Fed and Breast-Fed Infants, Pediatr. Res. 27 165-169(1990)； Siigur 等人’ Faecal Short-Chain Fatty Acids in Breast-Fed and Bottle-Fed Infants. Acta. Paediatr. 82 536-538 (1993) ；Edwards 等人，Faecal Short-Chain Fatty Acids in Breast-Fed and Formula-Fed Babies, Acta. Paediatr. 72 459~462(1994)； Parrett & Edwards, In Vitro Fermentation of Carbohydrates by Breast Fed and Formula-Fed Infants, Arch. Dis. Child 76 :249_253 (1997)。相反，虽然配制食品喂养的婴儿也具有乙酸盐(74% )作为粪便中的主要SCFA，但他们具有相当大量的丙酸盐(23% )， 且还存在少量丁酸盐(3%)。母乳喂养的婴儿与配制食品喂养的婴儿的SCFA分布之间的这些差异会影响配制食品喂养的婴儿的能量、消化以及整体健康。
由于牛乳和基于牛乳的市售婴儿配制食品仅提供痕量的低聚糖，因此通常使用益生元来补充配制食品喂养的婴儿的膳食。已将益生元定义为“通过选择性刺激结肠中的一种或有限数目的可以改善宿主健康的细菌的生长和/或活性来有益地影响宿主的非消化性食品成分，，。Gibson，G.R.& Roberfroid, Μ. B. , Dietary Modulation of the Human Colonic Microbiota-Introducing the Concept of Probiotics, J. Nutr. 125 1401-1412(1995)。常见的益生元包括低聚果糖、低聚葡萄糖、低聚半乳糖、低聚异麦芽糖、 低聚木糖和乳果糖(lactulose)。
已经公开了向婴儿配制食品中并入各种益生元成分。例如，Bindels等人的美国专利申请No. 2003/0072865公开了具有改善的蛋白质含量和至少一种益生元的婴儿配制食品。该益生元成分可以是乳-N-四糖(lacto-N-tetaose)、乳-N-岩藻戊糖 (lacto-N-fuco-pentaose)、乳果糖(LOS)、乳蔗糖(Iactosucrose)、棉子糖、低聚半乳糖 (GOS)、低聚果糖(FOS)、衍生自大豆多糖的低聚糖、基于甘露糖的低聚糖、低聚阿拉伯糖 (arabino-oligosaccharides)、低聚木糖、低聚异麦芽糖、葡聚糖、唾液酸低聚糖(sialyl oligosaccharides)禾口4氏聚胃(fuco~oligosaccharides)。
类似地，Haschke的美国专利申请No. 2004/0191234公开了提高免疫反应的方法， 其包括给予至少一种益生元。该益生元可以是从葡萄糖、半乳糖、木糖、麦芽糖、蔗糖、乳糖、 淀粉、木聚糖、半纤维素、菊粉或其混合物制备的低聚糖。益生元可以存在于婴儿谷类食品中。
此外，据信，存在于人类母乳中的其它因子有益于发育中的身体。例如，功能蛋白 (如β-转化生长因子(TGF-β))在婴儿和儿童以及成人的健康与发育所必需的许多过程中起重要作用。
更具体而言，TGF-β是一家族多肽的通称，其成员具有多功能调节活性。三种差异性调节的哺乳动物同工型(mammalian isoforms)(称为TGF-β 1、TGF_0 2*TGF_0 3)在发育中的婴儿、儿童和成人的众多过程中起重要作用。TGF-β是已知在免疫系统中和全身性地调节多效性功能(Pleitropic functions)的25_kDa同型二聚体细胞因子(homodimeric cytokine)，其在肠粘膜中的几种细胞类型中表达，所述细胞类型包括淋巴细胞、上皮细胞、 巨噬细胞和基质细胞以及T细胞、嗜中性粒细胞、巨噬细胞、上皮细胞、成纤维细胞、血小板、成骨细胞、破骨细胞及其它。此外，TGF-β存在于人类母乳中，可以影响婴儿健康与发育的多个方面。
因此，有益的是提供营养组合物，其提供为促进健康发育和成长(尤其在婴儿中) 而设计的营养素的组合。包括在该营养组合物中的应当是模拟人乳低聚糖在婴儿中的功能特性(如增加婴儿肠道中有益菌的群体和物种，以及产生类似于母乳喂养的婴儿的SCFA分布)的益生元物质，以及提供生物活性TGF-β的膳食来源的材料。此外，该营养组合物应在动物(尤其人类婴儿)中充分耐受且不应产生或引起过量气体、腹部膨胀、胃气胀或腹泻。
发明内容
简而言之，在一种实施方案中，本公开内容涉及营养组合物，其包含脂质或脂肪； 蛋白质源；包含二十二碳六烯酸(DHA)的长链多不饱和脂肪酸源；益生元组合物，其包含多种低聚糖，以使该益生元组合物的总发酵速率曲线在人类肠道内长时间提供增加的有益菌群体。更特别地，益生元组合物包含多种低聚糖，以使所述低聚糖中的至少一种具有相对快的发酵速率且所述低聚糖之一具有相对慢的发酵速率，由此低聚糖的组合提供有益的总发酵速率。在某些实施方案中，益生元组合物包含低聚半乳糖和聚葡萄糖的组合。
本发明还涉及营养组合物，其包含 a.至多大约7克/100千卡的脂肪或脂质，更优选大约3至大约7克/100千卡的脂肪或脂质； b.至多大约5克/100千卡的蛋白质源，更优选大约1至大约5克/100千卡的蛋白质源； c.大约5至大约100毫克/100千卡的包含DHA的长链多不饱和脂肪酸源，更优选大约10至大约50毫克/100千卡的包含DHA的长链多不饱和脂肪酸源；和 d.大约1. 0至大约10. 0克/升(更优选大约2. 0克/升至大约8. 0克/升)的益生元组合物，其包含多种低聚糖，以使该益生元组合物的总发酵速率曲线在人类肠道内长时间提供增加的有益菌群体。在某些实施方案中，该营养组合物还包含大约0. 015至大约 0. 1 (pg/ μ g) ppm 的 TGF- β，更优选大约 0. 0225 至大约 0. 075 (pg/ μ g) ppm 的 TGF- β。
在再一种实施方案中，本发明涉及具有改善的可消化性的营养组合物，其包含脂质或脂肪、蛋白质源、包含二十二碳六烯酸(DHA)的长链多不饱和脂肪酸源、包含至少20% 低聚糖混合物的益生元组合物以及任选的TGF-β，所述低聚糖混合物包含聚葡萄糖和低聚半乳糖。
实施本发明的最佳方式 本发明要解决的技术问题在于提供新颖营养组合物，其易于消化、提供生理化学益处和/或提供生理学益处。在本发明的一种实施方案中，营养组合物包含脂质或脂肪；蛋白质源；包含二十二碳六烯酸(DHA)的长链多不饱和脂肪酸源；和益生元组合物，其包含多种低聚糖，以使该益生元组合物的总发酵速率曲线在人类肠道内长时间提供增加的有益菌群体，并包含至少20%的低聚糖混合物，所述低聚糖混合物包含D-葡萄糖与D-半乳糖(通常称为低聚半乳糖或反式-低聚半乳糖，或G0S)和聚葡萄糖(通常称为PDX)的混合物。更特别地，本文中公开的组合物包含 a.至多大约7克/100千卡的脂肪或脂质，更优选大约3至大约7克/100千卡的脂肪或脂质； b.至多大约5克/100千卡的蛋白质源，更优选大约1至大约5克/100千卡的蛋白质源； c.大约5至大约100毫克/100千卡的包含DHA的长链多不饱和脂肪酸源，更优选大约10至大约50毫克/100千卡的包含DHA的长链多不饱和脂肪酸源；和 d.大约1. 0至大约10. 0克/升的具有至少20%的低聚糖混合物的益生元组合物， 所述低聚糖混合物包含低聚半乳糖和聚葡萄糖，更优选大约2. 0克/升至大约8. 0克/升的具有至少20%的低聚半乳糖与聚葡萄糖的混合物的益生元组合物。
在一些实施方案中，营养组合物可以是婴儿配制食品。本文所用的术语“婴儿” 表示年龄不超过12个月的人。术语“婴儿配制食品”应用于通过作为人乳替代品来满足婴儿的营养需求的液体或粉末形式的组合物。在美国，婴儿配制食品的内容物由21 C.F.R. § §100，106和107中阐述的联邦规章所规定。这些规章限定了致力于模拟人类母乳的营养与其它特性的常量营养素(macronutrient)、维生素、矿物质和其它成分水平。在一种单独的实施方案中，营养组合物可以是人乳增强剂，意味着其为加入到人乳中以便提高人乳营养价值的组合物。作为人乳增强剂，本发明的组合物可以为粉末或液体形式。在再一种实施方案中，本发明的营养组合物可以是儿童的营养组合物。本文使用的术语“幼童” 或“幼童们”表示年龄超过12个月但至多为三岁(36个月)的人。本文使用的术语“儿童” 或“儿童们”表示年龄超过三岁且未到青春期的人。
本发明的营养组合物可以提供最低限度的、部分的或全部的营养支持。该组合物可以是营养补充品或膳食替代品。在一些实施方案中，可联合给予该组合物与食品或营养组合物。在这种实施方案中，该组合物可以在被对象(subject)摄取之前与食品或其它营养组合物混合，或者可以在摄取食品或营养组合物之前或之后喂给予该对象。可将该组合物给予接受婴儿配制食品、母乳、人乳增强剂或其组合的早产儿(preterm infants) 0本文所用的术语“早产儿”或“未成熟婴儿”表示少于37周妊娠后出生的婴儿。在一种实施方案中，将该组合物给予早产儿作为肠内营养补充品。
该组合物可以但不必是营养完全的。本领域技术人员将认可“营养完全”根据许多因素而变化，所述因素包括但不限于该术语所应用的对象的年龄、临床状况和膳食摄取量。 通常，“营养完全”表示本发明的营养组合物提供足量的正常生长所需的所有碳水化合物、 脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件性必需氨基酸、维生素、矿物质和能量。应用于营养素的术语“必需”指不能被身体以足够用于正常生长和保持健康的量合成的任何营养素，因此其必须通过膳食来供给。应用于营养素的术语“条件性必需”表示在身体难以获得足量的前体化合物来使内源性合成发生时的条件下必须通过膳食供给该营养素。
在定义上，对于早产儿而言“营养完全”的组合物将在质量上和数量上提供足量的早产儿生长所需的所有碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件性必需氨基酸、维生素、矿物质和能量。本领域技术人员将认可“足月儿”指在至少37周妊娠之后(通常为37周至42周妊娠)出生的婴儿。在定义上，对于足月儿而言“营养完全”的组合物将在质量上和数量上提供足量的足月儿生长所需的所有碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件性必需氨基酸、维生素、矿物质和能量。在定义上，对于儿童而言“营养完全”的组合物将在质量上和数量上提供足量的给定具体年龄的儿童的生长以及所述儿童的发育阶段所需的所有碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件性必需氨基酸、维生素、矿物质和能量。
可以以本领域已知的任何形式提供营养组合物，包括粉末、凝胶、悬浮液、糊剂、固体、液体、液体浓缩物或即用型(ready-to-use)产品。在一种优选实施方案中，营养组合物是婴儿配制食品，尤其是适合用作婴儿的唯一营养源的婴儿配制食品。在另一种实施方案中，营养组合物是适合用作早产儿的唯一营养源的组合物。在其它实施方案中，营养组合物可以是较大婴儿配制食品(follow-up formula)、成长阶段乳(growing-up milk)、乳改性剂及其组合。
在优选实施方案中，可以经肠给予本文中公开的营养组合物。本文所用的“经肠” 表示通过胃肠道或消化道或在胃肠道或消化道内，“经肠给予”包括经口喂食、胃内喂食、经幽门给予(transpyloric administration)或进入消化道的任何其它引入方式。
用于实施本发明的合适的脂肪或脂质源可以是本领域中任何已知或使用的脂肪或脂质源，包括但不限于动物来源，例如乳脂(milk fat)、奶油、乳脂(butter fat)、蛋黄脂质；海洋来源，例如鱼油、海产油、单细胞油；蔬菜及植物油，例如玉米油、低芥酸菜子油、葵花油、大豆油、棕榈油精(palmolein)、椰子油、高油酸葵花油、月见草油、菜籽油、橄榄油、亚麻籽(亚麻子)油、棉籽油、高油酸红花油、棕榈硬脂精、棕榈仁油、小麦胚芽油；中链甘油三酯油和脂肪酸的乳液和酯；及其任意组合。
有用于实施本发明的牛乳蛋白质源包括但不限于乳蛋白粉、乳蛋白浓缩物、乳蛋白分离物、脱脂乳固体、脱脂乳、脱脂乳粉、乳清蛋白、乳清分离蛋白、乳清蛋白浓缩物、甜乳清、酸乳清、酪蛋白、酸析酪蛋白(acid casein)、酪蛋白酸盐(例如酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钙钠、酪蛋白酸钙)及其任意组合。
在一种实施方案中，以完整蛋白质的形式提供蛋白质。在其它实施方案中，以完整蛋白质与水解度为大约4%至10%的部分水解蛋白的组合的形式提供蛋白质。在再一种实施方案中，可以用含谷氨酰胺的肽来补充蛋白质源。
在本发明的特定实施方案中，蛋白质源的乳清酪蛋白比率类似于人类母乳中发现的乳清酪蛋白比率。在一种实施方案中，蛋白质源包含大约40%至大约80%的乳清蛋白和大约20%至大约60%的酪蛋白。
在本发明的一种实施方案中，营养组合物可以含有一种或多种益生菌 (probiotics)。术语“益生菌(probiotic)”表示对宿主的健康产生有益影响的微生物。本领域已知的任何益生菌在本实施方案中是可接受的，条件是，其实现预期结果。在特定实施方案中，益生菌可以选自乳酸杆菌属、鼠李糖乳杆菌GG(LactobacilluS rhamnosus GG)、 双歧杆菌属、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)和动物双歧杆菌(Bifidobacterium animal is)亚种乳酸双歧杆菌 BB-12 (lactis BB-12)。
如果包含在组合物中，则益生菌的量可以为每天每公斤体重大约IO4至大约IOki 菌落形成单位(cfu)。在另一种实施方案中，益生菌的量可以为每天每公斤体重大约IO6至大约109cfu。在再一种实施方案中，益生菌的量可以为每天每公斤体重至少大约106cfu。
在一种实施方案中，所述一种或多种益生菌可以是成活的或非活体的 (non-viable)。本文中使用的术语“成活的”指活的微生物。术语“非活体的”或“非活体的益生菌”表示非存活的益生菌微生物、它们的细胞成分和/或其代谢物。此类非活体的益生菌可以已经被热灭活或以其它方式灭活，但其保持有益影响宿主健康的能力。有用于本发明的益生菌可以是天然存在的、合成的或通过对有机体的基因操作而开发的，无论此类新来源是目前已知的或后来开发的。
营养组合物含有一种或多种益生元(probiotics)。本文中使用的术语“益生元 (probiotic) ”指对宿主产生健康益处的非消化性食品成分。此类健康益处可包括但不限于选择性刺激一种或有限数目的有益肠道细菌的生长和/或活性、刺激摄入的益生菌微生物的生长和/或活性、选择性减少肠道病原体及有利地影响肠道短链脂肪酸分布。此类益生元可以是天然存在的、合成的或通过对有机体和/或植物的基因操作而开发的，无论此类新来源是目前已知的或后来开发的。有用于本发明的益生元可包括低聚糖、多糖、以及含有果糖、木糖、大豆、半乳糖、葡萄糖和甘露糖的其它益生元。更具体而言，有用于本发明的益生元可包括聚葡萄糖、聚葡萄糖粉末、乳果糖、乳蔗糖、棉子糖、低聚葡萄糖、菊粉、低聚果糖、低聚异麦芽糖、大豆低聚糖、乳蔗糖、低聚木糖、壳寡糖、低聚甘露糖、低聚阿拉伯糖、唾液酸低聚糖、低聚岩藻糖、低聚半乳糖和低聚龙胆糖。
在一种实施方案中，营养组合物中存在的益生元的总量为该组合物的大约1. 0克 /升至大约10. 0克/升。如所述，营养组合物中存在的益生元的总量为该组合物的大约2. 0 克/升至大约8.0克/升。至少20%的益生元应包含低聚半乳糖与聚葡萄糖的混合物。在一种实施方案中，营养组合物中低聚半乳糖和聚葡萄糖各自的量在大约1. 0克/升至大约 4.0克/升的范围内。
在一种实施方案中，营养组合物中低聚半乳糖的量可以为大约0. 1毫克/100千卡至大约1.0毫克/100千卡。在另一种实施方案中，营养组合物中低聚半乳糖的量可以为大约0. 1毫克/100千卡至大约0. 5毫克/100千卡。在一种实施方案中，营养组合物中聚葡萄糖的量可在大约0. 1毫克/100千卡至大约0. 5毫克/100千卡的范围内。在另一种实施方案中，聚葡萄糖的量可以为大约0. 3毫克/100千卡。在特定的实施方案中，将低聚半乳糖和聚葡萄糖以大约至少大约0. 2毫克/100千卡并且可以为大约0. 2毫克/100千卡至大约1. 5毫克/100千卡的总量补充入营养组合物中。
本发明的营养组合物含有长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)源，其包含二十二碳六烯酸(DHA)。其它合适的LCPUFA包括但不限于α -亚油酸、γ -亚油酸、亚油酸、亚麻酸、 二十碳五烯酸(EPA)和花生四烯酸(ARA)。
在一种实施方案中，用DHA和ARA两者补充营养组合物。在这种实施方案中， ARA DHA的重量比可以为大约1 3至大约9 1。在本发明的一种实施方案中，该比率为大约1 2至大约4 1。
营养组合物中长链多不饱和脂肪酸的量有利地为至少大约5毫克/100千卡，可以为大约5毫克/100千卡至大约100毫克/100千卡，更优选为大约10毫克/100千卡至大约50毫克/100千卡。
可以使用本领域已知的标准技术用含有DHA和ARA的油来补充营养组合物。例如，可通过置换等量的通常存在于该组合物中的油(如高油酸葵花油)，将DHA和ARA加入到该组合物中。作为另一种实例，可以通过置换等量的通常存在于不含DHA和ARA的组合物中的总脂肪共混物的其余部分，将含有DHA和ARA的油加入到该组合物中。
如果使用的话，则DHA和ARA的来源可以是本领域已知的任何来源，例如海产油、 鱼油、单细胞油、蛋黄脂质和脑脂质。在一些实施方案中，DHA和ARA源自单细胞Martek油， DHASCO ，或其变种。DHA和ARA可以为天然形式，条件是，LCPUFA源的剩余部分不会对婴儿产生任何实质有害影响。或者，可使用精制形式的DHA和ARA。
在本发明的实施方案中，DHA和ARA的来源是如美国专利No. 5，374，567 ； 5，550，156和5，397，591中教导的单细胞油，通过引用将所述专利的公开内容整体并入本文。但是，本发明不仅限于此类油。
在特定实施方案中，本发明的组合物是提供生理化学和生理学益处的基于牛乳的营养组合物。如本领域所已知的，牛乳蛋白包含两种主要成分酸溶性乳清蛋白和酸不溶性酪蛋白，后者占牛乳总蛋白质含量的大约80%。一经进入胃的酸性环境中，酪蛋白就沉淀并与矿物质络合，形成各种尺寸和硬度的半固体凝乳。较软、较小的凝乳比较大、较硬的凝乳更容易被身体消化。凝乳形成可能是营养组合物(包括但不限于婴儿配制食品、医疗食品和早产儿配制食品)开发的重要考虑。在本发明的实施方案中，本发明的组合物提供具有比标准婴儿配制食品更软和更小的凝乳的营养组合物。
如上所讨论，在某些实施方案中，本发明的营养组合物还含有TGF-β。在本发明的特定实施方案中，本发明组合物中TGF- β的水平为大约0. 0150 (pg/ μ g) ppm至大约 0.1&8/1^) 111。在另一种实施方案中，本发明组合物中16 -0的水平为大约0.0225 (pg/ μ g) ppm 至大约 0. 0750 (pg/ μ g) ppm。
在本发明的特定实施方案中，本发明组合物中TGF-β的水平为大约2500pg/mL至大约10，000pg/mL组合物，更优选为大约3000pg/mL至大约8000pg/mL。
在一种实施方案中，本发明组合物中TGF-β 1 TGF-β 2的比率为大约1 1至大约1 20，或更特别为大约1 5至大约1 15。
在一些实施方案中，通过加入富含生物活性的乳清级分来提高营养组合物中 TGF- β的生物活性。本领域已知的任何生物活性乳清级分可用于该实施方案中，条件是，其实现预期结果。在一种实施方案中，该生物活性乳清级分(fraction)可以是乳清蛋白浓缩物。在特定实施方案中，乳清蛋白浓缩物可以是获自Glanbia Nutritionals的Salibra 800。在另一种实施方案中，乳清蛋白浓缩物可以是获自DMV International的Nutri Whey 800。在再一种实施方案中，乳清蛋白浓缩物可以是获自Glanbia Nutritionals的 Salibra-850。在再一种实施方案中，乳清蛋白浓缩物可以是获自Lactilus Industrie U. S. A.，Inc 的 Prolacta Lacatalis WPI90。在另一实施方案中，可以由 MG Nutritionals 供给乳清蛋白浓缩物。
在一些实施方案中，本发明的组合物诱导口服耐受性。本文中所用的术语“ 口服耐受性”指通过预先经口服途径给予抗原而实现的对细胞和/或体液对该抗原的免疫反应的特异性抑制。口服耐受性影响肠粘膜本身中的局部免疫系统的反应，由此防止可能在肠道内以其它方式引起的有力炎性反应的对食品蛋白质的过敏性反应。口服耐受性的发展是适当的粘膜免疫功能中的重要组成部分。通常以导致受调节的免疫反应的方式处理口服抗原 (例如食品、食品蛋白质或共生细菌)。该反应不伤害宿主，并在随后使用相同食品抗原的口服攻击(oral challenge)中导致全身性低反应。因此建立口服耐受性。但是，在对几种基于免疫的疾病(包括炎性肠病、克罗恩病和溃疡性结肠炎)的发展和发病机制的反应中， 口服耐受性可能失败。在特定实施方案中，TGF-β和本发明的益生元的组合可以在其中口服耐受性先前已经失败过的环境中协同地有助于诱导抗原的口服耐受性。在一些实施方案中，可以通过给予本发明组合物来增强对口服耐受性的诱导。在其它实施方案中，可以通过给予本发明组合物来维持对象所获得的口服耐受性。
下列实施例描述了本公开内容的一种实施方案。从对本文中公开的本发明的说明书或实践的考虑，本文权利要求书的范围内的其它实施方案对本领域技术人员是显而易见的。意图是，说明书连同实施例仅视为示例性的，本发明的范围和精神由实施例后的权利要求书来表示。在实施例中，除非另有说明，所有百分比均按重量计。
实施例 本实施例举例说明了本公开的粉末状婴儿配制食品的一种实施方案。
成分
权利要求
1.营养组合物，其包含a.脂质或脂肪；b.蛋白质源；c.至少大约5毫克/100千卡的长链多不饱和脂肪酸源，其包含二十二碳六烯酸；和d.至少大约0.2毫克/100千卡的益生元组合物，其中所述益生元组合物包含多种低聚糖，以使所述益生元组合物的总发酵速率曲线在人类肠道内长时间提供增加的有益菌群体。
2.权利要求1的营养组合物，其中所述长链多不饱和脂肪酸源进一步包含花生四烯酸。
3.权利要求2的营养组合物，其中花生四烯酸与二十二碳六烯酸的比率为大约1 3 至大约9 1。
4.权利要求1的营养组合物，其中该脂质或脂肪以最多大约7克/100千卡的水平存在。
5.权利要求1的营养组合物，其中所述蛋白质源以至多大约5克/100千卡的水平存在。
6.权利要求1的营养组合物，其中所述低聚糖包含聚葡萄糖。
7.权利要求6的营养组合物，其中所述低聚糖进一步包含低聚半乳糖。
8.权利要求1的营养组合物，其进一步包含至少一种益生菌。
9.权利要求1的营养组合物，其包含婴儿配制食品。
10.权利要求1的营养组合物，其进一步包含大约0.015至大约0.I(Pgz^g)PPm的 TGF- β。
11.权利要求10的营养组合物，其中TGF-β的水平为大约2500pg/mL组合物至大约 10，000pg/mL 组合物。
12.权利要求10的营养组合物，其中TGF-β1 TGF-β 2的比率为大约1 1至大约 1 20。
全文摘要
营养组合物，其包含脂质或脂肪；蛋白质源；至少大约5毫克/100千卡的包含二十二碳六烯酸的长链多不饱和脂肪酸源；和至少大约0.2毫克/100千卡的益生元组合物，其中所述益生元组合物包含多种低聚糖，以使所述益生元组合物的总发酵速率曲线在人类肠道内长时间提供增加的有益菌群体。
文档编号A61K38/00GK102186493SQ200980142391
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月23日 优先权日2008年10月24日
发明者F·J·罗塞尔斯, G·P·赖, K·莫里斯, D·巴纳瓦拉, D·洪德曼, E·范托尔, Z·E·朱尼, R·J·麦马洪, D·A·沙德, D·C·沃克 申请人:美赞臣营养品公司
技术领域：
本公开内容一般涉及营养组合物领域。本公开内容更具体涉及含有益生元组合物(prebiotic composition)的营养组合物，所述益生元组合物具有在人类肠道内长时间 (over an extended period of time)提供增加的有益菌群体(population)的总发酵速率曲线(overall fermentation rate profile)；与常规组合物相比，该营养组合物提供改善的可消化性。
背景技术：
人类的肠道微生物区系是共同作用以促进消化过程的相互关联的微生物的复杂集合。在婴儿的情况中，在出生后的最初几周内迅速建立肠道微生物区系。这种肠道建群的性质最初由与微生物的环境来源的早期接触以及婴儿的健康来确定。无论婴儿是母乳喂养还是配制食品喂养，均会对肠道细菌群体产生强烈的影响。
例如在母乳喂养的婴儿中，双歧杆菌属(Bifidobacterium spp.)在肠道细菌中占优势，而链球菌属(Sti^ptococcus spp.)和乳酸杆菌属(Lactobacillus spp.)为较不常见的贡献者(less common contributors) 0相反，配制食品喂养的婴儿的微生物区系更加多样，含有双歧杆菌属(Bifidobacterium spp.)和拟杆菌属(Bacteroides spp.)以及致病性更高的物种一葡萄球菌(Staphylococcus)、大肠埃希氏菌(Escherichia coli)和梭菌(Clostridia)。母乳喂养和配制食品喂养的婴儿的粪便中双歧杆菌(Bifidobacterium) 的各种物种也不同。
通常认为双歧杆菌(Bifidobacteria)是“有益”的细菌并已知保护免于病原菌的建群。这可能通过竞争细胞表面受体、竞争必需营养素、产生抗微生物剂和产生抑制性化合物(如可以降低粪便PH并抑制潜在病原菌的短链脂肪酸(SCFA))而发生。
双歧杆菌(Bifidobacteria)还与对胃肠(GI)道和呼吸性感染的抗性以及提高的免疫功能有关，在儿童和婴儿中尤其如此。因此，促进其中双歧杆菌(Bifidobacteria)占优势的肠道环境已经成为营养组合物(包括用于成年人和儿童的营养制品以及用于配制食品喂养的婴儿的组合物)的开发目标。
人乳(HM)含有可有助于婴儿肠道微生物区系中双歧杆菌(Bifidobacteria)的生长与群体的许多因子。在这些因子中有超过130种不同低聚糖的复杂混合物，其在过渡乳与成熟乳中的水平高达8-12克/升。Kunz等人，Oligosaccharides in Human Milk Structure, Functional, and Metabolic Aspects, Ann. Rev. Nutr. 20 :699_722 (2000)。这些低聚糖耐受上胃肠道中的酶消化并完整到达结肠，在那里它们充当结肠发酵的底物。
据信，HM低聚糖导致增加结肠菌群(colonic flora)中双歧杆菌 (Bifidobacteria)的数目，连同减少潜在病原菌的数目。Kunz等人，Oligosaccharides in Human Milk :Structure，Functional，and Metabolic Aspects，Ann.Rev. Nutr. 20 699-722 (2000) ；Newburg，Do the Binding Properties of Oligosaccharides in Milk Protect Human Infants from Gastrointestinal Bacteria ？，J.Nutr. 217 S980-S984(1997)。HM低聚糖可增加双歧杆菌(Bifidobacteria)的数目并减少潜在病原菌的数目的一种方式是通过充当竞争性受体并抑制病原体与细胞表面的结合。 Rivero-Urgell 等人’ Oligosaccharides !Application in Infant Food, Early Hum. Dev. 65 (S) 43-52(2001)。
除了减少病原菌数目和增进双歧杆菌(Bifidobacteria)群体之外，当HM低聚糖发酵时，它们产生SCFA，例如乙酸、丙酸和丁酸。据信，这些SCFA贡献热含量、充当肠上皮的主要能源、刺激结肠内钠和水的吸收并提高小肠消化和吸收。此外，据信，SCFA通过调节胃肠发育和免疫功能而有助于整体胃肠健康。
HM低聚糖的发酵还降低粪便的氨、胺和酚浓度，氨、胺和酚已经被显示是粪便的主要有气味的成分。Cummings & Macfarlane, The Control and Consequences of Bacterial Fermentation in the Human Colon, J. Appl. Bacteriol. 70 443~459 (1991)； Miner & Hazen, Ammonia and Amines Components of Swine-Building Odor ASAE 12 772-774(1969) ；Spoelstra，Origin of Objectionable Components in Piggery Wastes and the Possibility of Applying Indicator Components for Studying Odour Development，Agric. Environ. 5:241-260(1980) ；0，Neill & Phillips，A Review of the Control of Odor Nuisance from Livestock Buildings :Part 3.Properties of the Odorous Substances which have been Identified in Livestock Wastes or in the Air Around them J. Agric. Eng. Res. 53 :23_50 (1992)。
由于HM中存在低聚糖，母乳喂养的婴儿的SCFA分布(SCFA profile)与配制食品喂养的婴儿的完全不同。例如，母乳喂养的婴儿实质上不产生丁酸盐，而乙酸盐占总SCFA 产量的大约 96%。Lifschitz 等人，Characterization of Carbohydrate Fermentation in Feces of Formula-Fed and Breast-Fed Infants, Pediatr. Res. 27 165-169(1990)； Siigur 等人’ Faecal Short-Chain Fatty Acids in Breast-Fed and Bottle-Fed Infants. Acta. Paediatr. 82 536-538 (1993) ；Edwards 等人，Faecal Short-Chain Fatty Acids in Breast-Fed and Formula-Fed Babies, Acta. Paediatr. 72 459~462(1994)； Parrett & Edwards, In Vitro Fermentation of Carbohydrates by Breast Fed and Formula-Fed Infants, Arch. Dis. Child 76 :249_253 (1997)。相反，虽然配制食品喂养的婴儿也具有乙酸盐(74% )作为粪便中的主要SCFA，但他们具有相当大量的丙酸盐(23% )， 且还存在少量丁酸盐(3%)。母乳喂养的婴儿与配制食品喂养的婴儿的SCFA分布之间的这些差异会影响配制食品喂养的婴儿的能量、消化以及整体健康。
由于牛乳和基于牛乳的市售婴儿配制食品仅提供痕量的低聚糖，因此通常使用益生元来补充配制食品喂养的婴儿的膳食。已将益生元定义为“通过选择性刺激结肠中的一种或有限数目的可以改善宿主健康的细菌的生长和/或活性来有益地影响宿主的非消化性食品成分，，。Gibson，G.R.& Roberfroid, Μ. B. , Dietary Modulation of the Human Colonic Microbiota-Introducing the Concept of Probiotics, J. Nutr. 125 1401-1412(1995)。常见的益生元包括低聚果糖、低聚葡萄糖、低聚半乳糖、低聚异麦芽糖、 低聚木糖和乳果糖(lactulose)。
已经公开了向婴儿配制食品中并入各种益生元成分。例如，Bindels等人的美国专利申请No. 2003/0072865公开了具有改善的蛋白质含量和至少一种益生元的婴儿配制食品。该益生元成分可以是乳-N-四糖(lacto-N-tetaose)、乳-N-岩藻戊糖 (lacto-N-fuco-pentaose)、乳果糖(LOS)、乳蔗糖(Iactosucrose)、棉子糖、低聚半乳糖 (GOS)、低聚果糖(FOS)、衍生自大豆多糖的低聚糖、基于甘露糖的低聚糖、低聚阿拉伯糖 (arabino-oligosaccharides)、低聚木糖、低聚异麦芽糖、葡聚糖、唾液酸低聚糖(sialyl oligosaccharides)禾口4氏聚胃(fuco~oligosaccharides)。
类似地，Haschke的美国专利申请No. 2004/0191234公开了提高免疫反应的方法， 其包括给予至少一种益生元。该益生元可以是从葡萄糖、半乳糖、木糖、麦芽糖、蔗糖、乳糖、 淀粉、木聚糖、半纤维素、菊粉或其混合物制备的低聚糖。益生元可以存在于婴儿谷类食品中。
此外，据信，存在于人类母乳中的其它因子有益于发育中的身体。例如，功能蛋白 (如β-转化生长因子(TGF-β))在婴儿和儿童以及成人的健康与发育所必需的许多过程中起重要作用。
更具体而言，TGF-β是一家族多肽的通称，其成员具有多功能调节活性。三种差异性调节的哺乳动物同工型(mammalian isoforms)(称为TGF-β 1、TGF_0 2*TGF_0 3)在发育中的婴儿、儿童和成人的众多过程中起重要作用。TGF-β是已知在免疫系统中和全身性地调节多效性功能(Pleitropic functions)的25_kDa同型二聚体细胞因子(homodimeric cytokine)，其在肠粘膜中的几种细胞类型中表达，所述细胞类型包括淋巴细胞、上皮细胞、 巨噬细胞和基质细胞以及T细胞、嗜中性粒细胞、巨噬细胞、上皮细胞、成纤维细胞、血小板、成骨细胞、破骨细胞及其它。此外，TGF-β存在于人类母乳中，可以影响婴儿健康与发育的多个方面。
因此，有益的是提供营养组合物，其提供为促进健康发育和成长(尤其在婴儿中) 而设计的营养素的组合。包括在该营养组合物中的应当是模拟人乳低聚糖在婴儿中的功能特性(如增加婴儿肠道中有益菌的群体和物种，以及产生类似于母乳喂养的婴儿的SCFA分布)的益生元物质，以及提供生物活性TGF-β的膳食来源的材料。此外，该营养组合物应在动物(尤其人类婴儿)中充分耐受且不应产生或引起过量气体、腹部膨胀、胃气胀或腹泻。
发明内容
简而言之，在一种实施方案中，本公开内容涉及营养组合物，其包含脂质或脂肪； 蛋白质源；包含二十二碳六烯酸(DHA)的长链多不饱和脂肪酸源；益生元组合物，其包含多种低聚糖，以使该益生元组合物的总发酵速率曲线在人类肠道内长时间提供增加的有益菌群体。更特别地，益生元组合物包含多种低聚糖，以使所述低聚糖中的至少一种具有相对快的发酵速率且所述低聚糖之一具有相对慢的发酵速率，由此低聚糖的组合提供有益的总发酵速率。在某些实施方案中，益生元组合物包含低聚半乳糖和聚葡萄糖的组合。
本发明还涉及营养组合物，其包含 a.至多大约7克/100千卡的脂肪或脂质，更优选大约3至大约7克/100千卡的脂肪或脂质； b.至多大约5克/100千卡的蛋白质源，更优选大约1至大约5克/100千卡的蛋白质源； c.大约5至大约100毫克/100千卡的包含DHA的长链多不饱和脂肪酸源，更优选大约10至大约50毫克/100千卡的包含DHA的长链多不饱和脂肪酸源；和 d.大约1. 0至大约10. 0克/升(更优选大约2. 0克/升至大约8. 0克/升)的益生元组合物，其包含多种低聚糖，以使该益生元组合物的总发酵速率曲线在人类肠道内长时间提供增加的有益菌群体。在某些实施方案中，该营养组合物还包含大约0. 015至大约 0. 1 (pg/ μ g) ppm 的 TGF- β，更优选大约 0. 0225 至大约 0. 075 (pg/ μ g) ppm 的 TGF- β。
在再一种实施方案中，本发明涉及具有改善的可消化性的营养组合物，其包含脂质或脂肪、蛋白质源、包含二十二碳六烯酸(DHA)的长链多不饱和脂肪酸源、包含至少20% 低聚糖混合物的益生元组合物以及任选的TGF-β，所述低聚糖混合物包含聚葡萄糖和低聚半乳糖。
实施本发明的最佳方式 本发明要解决的技术问题在于提供新颖营养组合物，其易于消化、提供生理化学益处和/或提供生理学益处。在本发明的一种实施方案中，营养组合物包含脂质或脂肪；蛋白质源；包含二十二碳六烯酸(DHA)的长链多不饱和脂肪酸源；和益生元组合物，其包含多种低聚糖，以使该益生元组合物的总发酵速率曲线在人类肠道内长时间提供增加的有益菌群体，并包含至少20%的低聚糖混合物，所述低聚糖混合物包含D-葡萄糖与D-半乳糖(通常称为低聚半乳糖或反式-低聚半乳糖，或G0S)和聚葡萄糖(通常称为PDX)的混合物。更特别地，本文中公开的组合物包含 a.至多大约7克/100千卡的脂肪或脂质，更优选大约3至大约7克/100千卡的脂肪或脂质； b.至多大约5克/100千卡的蛋白质源，更优选大约1至大约5克/100千卡的蛋白质源； c.大约5至大约100毫克/100千卡的包含DHA的长链多不饱和脂肪酸源，更优选大约10至大约50毫克/100千卡的包含DHA的长链多不饱和脂肪酸源；和 d.大约1. 0至大约10. 0克/升的具有至少20%的低聚糖混合物的益生元组合物， 所述低聚糖混合物包含低聚半乳糖和聚葡萄糖，更优选大约2. 0克/升至大约8. 0克/升的具有至少20%的低聚半乳糖与聚葡萄糖的混合物的益生元组合物。
在一些实施方案中，营养组合物可以是婴儿配制食品。本文所用的术语“婴儿” 表示年龄不超过12个月的人。术语“婴儿配制食品”应用于通过作为人乳替代品来满足婴儿的营养需求的液体或粉末形式的组合物。在美国，婴儿配制食品的内容物由21 C.F.R. § §100，106和107中阐述的联邦规章所规定。这些规章限定了致力于模拟人类母乳的营养与其它特性的常量营养素(macronutrient)、维生素、矿物质和其它成分水平。在一种单独的实施方案中，营养组合物可以是人乳增强剂，意味着其为加入到人乳中以便提高人乳营养价值的组合物。作为人乳增强剂，本发明的组合物可以为粉末或液体形式。在再一种实施方案中，本发明的营养组合物可以是儿童的营养组合物。本文使用的术语“幼童” 或“幼童们”表示年龄超过12个月但至多为三岁(36个月)的人。本文使用的术语“儿童” 或“儿童们”表示年龄超过三岁且未到青春期的人。
本发明的营养组合物可以提供最低限度的、部分的或全部的营养支持。该组合物可以是营养补充品或膳食替代品。在一些实施方案中，可联合给予该组合物与食品或营养组合物。在这种实施方案中，该组合物可以在被对象(subject)摄取之前与食品或其它营养组合物混合，或者可以在摄取食品或营养组合物之前或之后喂给予该对象。可将该组合物给予接受婴儿配制食品、母乳、人乳增强剂或其组合的早产儿(preterm infants) 0本文所用的术语“早产儿”或“未成熟婴儿”表示少于37周妊娠后出生的婴儿。在一种实施方案中，将该组合物给予早产儿作为肠内营养补充品。
该组合物可以但不必是营养完全的。本领域技术人员将认可“营养完全”根据许多因素而变化，所述因素包括但不限于该术语所应用的对象的年龄、临床状况和膳食摄取量。 通常，“营养完全”表示本发明的营养组合物提供足量的正常生长所需的所有碳水化合物、 脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件性必需氨基酸、维生素、矿物质和能量。应用于营养素的术语“必需”指不能被身体以足够用于正常生长和保持健康的量合成的任何营养素，因此其必须通过膳食来供给。应用于营养素的术语“条件性必需”表示在身体难以获得足量的前体化合物来使内源性合成发生时的条件下必须通过膳食供给该营养素。
在定义上，对于早产儿而言“营养完全”的组合物将在质量上和数量上提供足量的早产儿生长所需的所有碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件性必需氨基酸、维生素、矿物质和能量。本领域技术人员将认可“足月儿”指在至少37周妊娠之后(通常为37周至42周妊娠)出生的婴儿。在定义上，对于足月儿而言“营养完全”的组合物将在质量上和数量上提供足量的足月儿生长所需的所有碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件性必需氨基酸、维生素、矿物质和能量。在定义上，对于儿童而言“营养完全”的组合物将在质量上和数量上提供足量的给定具体年龄的儿童的生长以及所述儿童的发育阶段所需的所有碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件性必需氨基酸、维生素、矿物质和能量。
可以以本领域已知的任何形式提供营养组合物，包括粉末、凝胶、悬浮液、糊剂、固体、液体、液体浓缩物或即用型(ready-to-use)产品。在一种优选实施方案中，营养组合物是婴儿配制食品，尤其是适合用作婴儿的唯一营养源的婴儿配制食品。在另一种实施方案中，营养组合物是适合用作早产儿的唯一营养源的组合物。在其它实施方案中，营养组合物可以是较大婴儿配制食品(follow-up formula)、成长阶段乳(growing-up milk)、乳改性剂及其组合。
在优选实施方案中，可以经肠给予本文中公开的营养组合物。本文所用的“经肠” 表示通过胃肠道或消化道或在胃肠道或消化道内，“经肠给予”包括经口喂食、胃内喂食、经幽门给予(transpyloric administration)或进入消化道的任何其它引入方式。
用于实施本发明的合适的脂肪或脂质源可以是本领域中任何已知或使用的脂肪或脂质源，包括但不限于动物来源，例如乳脂(milk fat)、奶油、乳脂(butter fat)、蛋黄脂质；海洋来源，例如鱼油、海产油、单细胞油；蔬菜及植物油，例如玉米油、低芥酸菜子油、葵花油、大豆油、棕榈油精(palmolein)、椰子油、高油酸葵花油、月见草油、菜籽油、橄榄油、亚麻籽(亚麻子)油、棉籽油、高油酸红花油、棕榈硬脂精、棕榈仁油、小麦胚芽油；中链甘油三酯油和脂肪酸的乳液和酯；及其任意组合。
有用于实施本发明的牛乳蛋白质源包括但不限于乳蛋白粉、乳蛋白浓缩物、乳蛋白分离物、脱脂乳固体、脱脂乳、脱脂乳粉、乳清蛋白、乳清分离蛋白、乳清蛋白浓缩物、甜乳清、酸乳清、酪蛋白、酸析酪蛋白(acid casein)、酪蛋白酸盐(例如酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钙钠、酪蛋白酸钙)及其任意组合。
在一种实施方案中，以完整蛋白质的形式提供蛋白质。在其它实施方案中，以完整蛋白质与水解度为大约4%至10%的部分水解蛋白的组合的形式提供蛋白质。在再一种实施方案中，可以用含谷氨酰胺的肽来补充蛋白质源。
在本发明的特定实施方案中，蛋白质源的乳清酪蛋白比率类似于人类母乳中发现的乳清酪蛋白比率。在一种实施方案中，蛋白质源包含大约40%至大约80%的乳清蛋白和大约20%至大约60%的酪蛋白。
在本发明的一种实施方案中，营养组合物可以含有一种或多种益生菌 (probiotics)。术语“益生菌(probiotic)”表示对宿主的健康产生有益影响的微生物。本领域已知的任何益生菌在本实施方案中是可接受的，条件是，其实现预期结果。在特定实施方案中，益生菌可以选自乳酸杆菌属、鼠李糖乳杆菌GG(LactobacilluS rhamnosus GG)、 双歧杆菌属、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)和动物双歧杆菌(Bifidobacterium animal is)亚种乳酸双歧杆菌 BB-12 (lactis BB-12)。
如果包含在组合物中，则益生菌的量可以为每天每公斤体重大约IO4至大约IOki 菌落形成单位(cfu)。在另一种实施方案中，益生菌的量可以为每天每公斤体重大约IO6至大约109cfu。在再一种实施方案中，益生菌的量可以为每天每公斤体重至少大约106cfu。
在一种实施方案中，所述一种或多种益生菌可以是成活的或非活体的 (non-viable)。本文中使用的术语“成活的”指活的微生物。术语“非活体的”或“非活体的益生菌”表示非存活的益生菌微生物、它们的细胞成分和/或其代谢物。此类非活体的益生菌可以已经被热灭活或以其它方式灭活，但其保持有益影响宿主健康的能力。有用于本发明的益生菌可以是天然存在的、合成的或通过对有机体的基因操作而开发的，无论此类新来源是目前已知的或后来开发的。
营养组合物含有一种或多种益生元(probiotics)。本文中使用的术语“益生元 (probiotic) ”指对宿主产生健康益处的非消化性食品成分。此类健康益处可包括但不限于选择性刺激一种或有限数目的有益肠道细菌的生长和/或活性、刺激摄入的益生菌微生物的生长和/或活性、选择性减少肠道病原体及有利地影响肠道短链脂肪酸分布。此类益生元可以是天然存在的、合成的或通过对有机体和/或植物的基因操作而开发的，无论此类新来源是目前已知的或后来开发的。有用于本发明的益生元可包括低聚糖、多糖、以及含有果糖、木糖、大豆、半乳糖、葡萄糖和甘露糖的其它益生元。更具体而言，有用于本发明的益生元可包括聚葡萄糖、聚葡萄糖粉末、乳果糖、乳蔗糖、棉子糖、低聚葡萄糖、菊粉、低聚果糖、低聚异麦芽糖、大豆低聚糖、乳蔗糖、低聚木糖、壳寡糖、低聚甘露糖、低聚阿拉伯糖、唾液酸低聚糖、低聚岩藻糖、低聚半乳糖和低聚龙胆糖。
在一种实施方案中，营养组合物中存在的益生元的总量为该组合物的大约1. 0克 /升至大约10. 0克/升。如所述，营养组合物中存在的益生元的总量为该组合物的大约2. 0 克/升至大约8.0克/升。至少20%的益生元应包含低聚半乳糖与聚葡萄糖的混合物。在一种实施方案中，营养组合物中低聚半乳糖和聚葡萄糖各自的量在大约1. 0克/升至大约 4.0克/升的范围内。
在一种实施方案中，营养组合物中低聚半乳糖的量可以为大约0. 1毫克/100千卡至大约1.0毫克/100千卡。在另一种实施方案中，营养组合物中低聚半乳糖的量可以为大约0. 1毫克/100千卡至大约0. 5毫克/100千卡。在一种实施方案中，营养组合物中聚葡萄糖的量可在大约0. 1毫克/100千卡至大约0. 5毫克/100千卡的范围内。在另一种实施方案中，聚葡萄糖的量可以为大约0. 3毫克/100千卡。在特定的实施方案中，将低聚半乳糖和聚葡萄糖以大约至少大约0. 2毫克/100千卡并且可以为大约0. 2毫克/100千卡至大约1. 5毫克/100千卡的总量补充入营养组合物中。
本发明的营养组合物含有长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)源，其包含二十二碳六烯酸(DHA)。其它合适的LCPUFA包括但不限于α -亚油酸、γ -亚油酸、亚油酸、亚麻酸、 二十碳五烯酸(EPA)和花生四烯酸(ARA)。
在一种实施方案中，用DHA和ARA两者补充营养组合物。在这种实施方案中， ARA DHA的重量比可以为大约1 3至大约9 1。在本发明的一种实施方案中，该比率为大约1 2至大约4 1。
营养组合物中长链多不饱和脂肪酸的量有利地为至少大约5毫克/100千卡，可以为大约5毫克/100千卡至大约100毫克/100千卡，更优选为大约10毫克/100千卡至大约50毫克/100千卡。
可以使用本领域已知的标准技术用含有DHA和ARA的油来补充营养组合物。例如，可通过置换等量的通常存在于该组合物中的油(如高油酸葵花油)，将DHA和ARA加入到该组合物中。作为另一种实例，可以通过置换等量的通常存在于不含DHA和ARA的组合物中的总脂肪共混物的其余部分，将含有DHA和ARA的油加入到该组合物中。
如果使用的话，则DHA和ARA的来源可以是本领域已知的任何来源，例如海产油、 鱼油、单细胞油、蛋黄脂质和脑脂质。在一些实施方案中，DHA和ARA源自单细胞Martek油， DHASCO ，或其变种。DHA和ARA可以为天然形式，条件是，LCPUFA源的剩余部分不会对婴儿产生任何实质有害影响。或者，可使用精制形式的DHA和ARA。
在本发明的实施方案中，DHA和ARA的来源是如美国专利No. 5，374，567 ； 5，550，156和5，397，591中教导的单细胞油，通过引用将所述专利的公开内容整体并入本文。但是，本发明不仅限于此类油。
在特定实施方案中，本发明的组合物是提供生理化学和生理学益处的基于牛乳的营养组合物。如本领域所已知的，牛乳蛋白包含两种主要成分酸溶性乳清蛋白和酸不溶性酪蛋白，后者占牛乳总蛋白质含量的大约80%。一经进入胃的酸性环境中，酪蛋白就沉淀并与矿物质络合，形成各种尺寸和硬度的半固体凝乳。较软、较小的凝乳比较大、较硬的凝乳更容易被身体消化。凝乳形成可能是营养组合物(包括但不限于婴儿配制食品、医疗食品和早产儿配制食品)开发的重要考虑。在本发明的实施方案中，本发明的组合物提供具有比标准婴儿配制食品更软和更小的凝乳的营养组合物。
如上所讨论，在某些实施方案中，本发明的营养组合物还含有TGF-β。在本发明的特定实施方案中，本发明组合物中TGF- β的水平为大约0. 0150 (pg/ μ g) ppm至大约 0.1&8/1^) 111。在另一种实施方案中，本发明组合物中16 -0的水平为大约0.0225 (pg/ μ g) ppm 至大约 0. 0750 (pg/ μ g) ppm。
在本发明的特定实施方案中，本发明组合物中TGF-β的水平为大约2500pg/mL至大约10，000pg/mL组合物，更优选为大约3000pg/mL至大约8000pg/mL。
在一种实施方案中，本发明组合物中TGF-β 1 TGF-β 2的比率为大约1 1至大约1 20，或更特别为大约1 5至大约1 15。
在一些实施方案中，通过加入富含生物活性的乳清级分来提高营养组合物中 TGF- β的生物活性。本领域已知的任何生物活性乳清级分可用于该实施方案中，条件是，其实现预期结果。在一种实施方案中，该生物活性乳清级分(fraction)可以是乳清蛋白浓缩物。在特定实施方案中，乳清蛋白浓缩物可以是获自Glanbia Nutritionals的Salibra 800。在另一种实施方案中，乳清蛋白浓缩物可以是获自DMV International的Nutri Whey 800。在再一种实施方案中，乳清蛋白浓缩物可以是获自Glanbia Nutritionals的 Salibra-850。在再一种实施方案中，乳清蛋白浓缩物可以是获自Lactilus Industrie U. S. A.，Inc 的 Prolacta Lacatalis WPI90。在另一实施方案中，可以由 MG Nutritionals 供给乳清蛋白浓缩物。
在一些实施方案中，本发明的组合物诱导口服耐受性。本文中所用的术语“ 口服耐受性”指通过预先经口服途径给予抗原而实现的对细胞和/或体液对该抗原的免疫反应的特异性抑制。口服耐受性影响肠粘膜本身中的局部免疫系统的反应，由此防止可能在肠道内以其它方式引起的有力炎性反应的对食品蛋白质的过敏性反应。口服耐受性的发展是适当的粘膜免疫功能中的重要组成部分。通常以导致受调节的免疫反应的方式处理口服抗原 (例如食品、食品蛋白质或共生细菌)。该反应不伤害宿主，并在随后使用相同食品抗原的口服攻击(oral challenge)中导致全身性低反应。因此建立口服耐受性。但是，在对几种基于免疫的疾病(包括炎性肠病、克罗恩病和溃疡性结肠炎)的发展和发病机制的反应中， 口服耐受性可能失败。在特定实施方案中，TGF-β和本发明的益生元的组合可以在其中口服耐受性先前已经失败过的环境中协同地有助于诱导抗原的口服耐受性。在一些实施方案中，可以通过给予本发明组合物来增强对口服耐受性的诱导。在其它实施方案中，可以通过给予本发明组合物来维持对象所获得的口服耐受性。
下列实施例描述了本公开内容的一种实施方案。从对本文中公开的本发明的说明书或实践的考虑，本文权利要求书的范围内的其它实施方案对本领域技术人员是显而易见的。意图是，说明书连同实施例仅视为示例性的，本发明的范围和精神由实施例后的权利要求书来表示。在实施例中，除非另有说明，所有百分比均按重量计。
实施例 本实施例举例说明了本公开的粉末状婴儿配制食品的一种实施方案。
成分
权利要求
1.营养组合物，其包含a.脂质或脂肪；b.蛋白质源；c.至少大约5毫克/100千卡的长链多不饱和脂肪酸源，其包含二十二碳六烯酸；和d.至少大约0.2毫克/100千卡的益生元组合物，其中所述益生元组合物包含多种低聚糖，以使所述益生元组合物的总发酵速率曲线在人类肠道内长时间提供增加的有益菌群体。
2.权利要求1的营养组合物，其中所述长链多不饱和脂肪酸源进一步包含花生四烯酸。
3.权利要求2的营养组合物，其中花生四烯酸与二十二碳六烯酸的比率为大约1 3 至大约9 1。
4.权利要求1的营养组合物，其中该脂质或脂肪以最多大约7克/100千卡的水平存在。
5.权利要求1的营养组合物，其中所述蛋白质源以至多大约5克/100千卡的水平存在。
6.权利要求1的营养组合物，其中所述低聚糖包含聚葡萄糖。
7.权利要求6的营养组合物，其中所述低聚糖进一步包含低聚半乳糖。
8.权利要求1的营养组合物，其进一步包含至少一种益生菌。
9.权利要求1的营养组合物，其包含婴儿配制食品。
10.权利要求1的营养组合物，其进一步包含大约0.015至大约0.I(Pgz^g)PPm的 TGF- β。
11.权利要求10的营养组合物，其中TGF-β的水平为大约2500pg/mL组合物至大约 10，000pg/mL 组合物。
12.权利要求10的营养组合物，其中TGF-β1 TGF-β 2的比率为大约1 1至大约 1 20。
全文摘要
营养组合物，其包含脂质或脂肪；蛋白质源；至少大约5毫克/100千卡的包含二十二碳六烯酸的长链多不饱和脂肪酸源；和至少大约0.2毫克/100千卡的益生元组合物，其中所述益生元组合物包含多种低聚糖，以使所述益生元组合物的总发酵速率曲线在人类肠道内长时间提供增加的有益菌群体。
文档编号A61K38/00GK102186493SQ200980142391
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月23日 优先权日2008年10月24日
发明者F·J·罗塞尔斯, G·P·赖, K·莫里斯, D·巴纳瓦拉, D·洪德曼, E·范托尔, Z·E·朱尼, R·J·麦马洪, D·A·沙德, D·C·沃克 申请人:美赞臣营养品公司
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