具有bace1抑制活性的2-氨基嘧啶-4-酮及2-氨基吡啶衍生物的制作方法
专利名称：具有bace1抑制活性的2-氨基嘧啶-4-酮及2-氨基吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有淀粉状蛋白β生成抑制作用，而且作为由淀粉状蛋白β的生成、分泌和/或沉积而诱发的疾病的治疗剂有用的化合物。
背景技术：
在阿尔茨海默病患者的脑内发现许多不溶性斑点(老人斑)，该斑点是由被称为淀粉状蛋白β的大约40个氨基酸组成的肽在神经细胞外积累而成的。认为由于该老人斑致使神经细胞死亡而导致阿尔茨海默病发病，作为阿尔茨海默病治疗剂，研究了淀粉状蛋白β分解促进剂、淀粉状蛋白β疫苗等。
分泌酶是通过在胞内切割被称为淀粉状蛋白β前体(APP)的蛋白质而生成淀粉状蛋白β的酶。在淀粉状蛋白β的N末端的生成中起作用的酶被称为BACEl (β位点APP 切割酶(beta-site APP-cleaving enzyme 1)、β分泌酶)，认为通过抑制该酶，可抑制淀粉状蛋白β的生成，可作为阿尔茨海默病治疗剂。
非专利文献1中记载了与本发明化合物结构类似的2-氨基嘧啶-4-酮衍生物，但仅记载了作为抗肿瘤剂有用的意旨。
此外，作为BACEl抑制剂，已知专利文献1 7和非专利文献2等中的2_氨基嘧啶-4-酮衍生物、专利文献8和非专利文献3等中的2-氨基吡啶衍生物、专利文献9中的氨基二氢噻嗪衍生物，但它们均具有与本发明化合物不同的结构。
专利文献1 国际公开第2006/041404号文本专利文献2 国际公开第2006/041405号文本专利文献3 国际公开第2005/058311号文本专利文献4 国际公开第2006/065277号文本专利文献5 国际公开第2007/058580号文本专利文献6 国际公开第2007/146225号文本专利文献7 国际公开第2007/114771号文本专利文献8 国际公开第2006/065204号文本专利文献9 国际公开第2007/049532号文本非专利文献 1 医药化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，38 卷，1493
页 1δ04页(I"5年) 非专利文献2 页 5925页(2007年) 非专利文献3
页 1132页(2007年)
医药化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，50 卷，5912
医药化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，50 卷，1124
发明内容
本发明提供一种具有淀粉状蛋白β生成抑制作用、特别是具有BACEl抑制作用、 作为因淀粉状蛋白β的生成、分泌或沉积而诱发的疾病的治疗剂有用的化合物。
本发明提供1)以式(I)
权利要求
1.以式(1)
表示的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物， 式中，A是任选具有取代基的碳环二基或任选具有取代基的杂环二基； B是任选具有取代基的碳环基或任选具有取代基的杂环基；R1是任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烯基或任选具有取代基的低级炔基；R2是氢、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烯基、任选具有取代基的低级炔基、任选具有取代基的酰基或任选具有取代基的低级烷氧基羰基；Ifa和Ra各自独立地是氢、卤素、羟基、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烯基、任选具有取代基的酰基、任选具有取代基的低级烷氧基、任选具有取代基的芳烧基、任选具有取代基的杂芳基烷基、任选具有取代基的芳烷氧基、任选具有取代基的杂芳基烧氧基、任选具有取代基的低级烷基硫代、羧基、任选具有取代基的低级烷氧基羰基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的氨基甲酰基、任选具有取代基的碳环基或任选具有取代基的杂环基，或者R3a或R3b与R1 —起形成键， 但以下的化合物除外
2.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，A是任选具有取代基的苯二基、任选具有取代基的吡啶二基、任选具有取代基的吡嗪二基或任选具有取代基的苯并呋喃二基。
3.权利要求1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中， B是任选具有取代基的杂环基。
4.权利要求3所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，B中的杂环基的取代基是具有取代基的低级烷氧基、任选具有取代基的低级烯氧基或任选具有取代基的低级炔基氧基。
5.权利要求1 4中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，R3a和Ra均为氢。
6.权利要求1 4中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，R1和R3a —起形成键，R3b为氢。
7.权利要求1 5中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，R1是碳数1 3的烷基。
8.权利要求1 7中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，R2是任选具有取代基的低级烷基。
9.以式(II)
表示的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物， 式中，E是任选具有取代基的碳环二基或任选具有取代基的杂环二基；D是低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基；R4各自独立地是氢、卤素、羟基、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烯基、任选具有取代基的酰基、任选具有取代基的低级烷氧基、任选具有取代基的芳烷基、 任选具有取代基的杂芳基烷基、任选具有取代基的芳烷氧基、任选具有取代基的杂芳基烧氧基、任选具有取代基的低级烷基硫代、羧基、任选具有取代基的低级烷氧基羰基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的氨基甲酰基、任选具有取代基的碳环基或任选具有取代基的杂环基；m是0 3的整数。
10.权利要求9所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，E 是任选具有取代基的苯二基、任选具有取代基的吡啶二基、任选具有取代基的吡嗪二基或任选具有取代基的苯并呋喃二基。
11.权利要求9或10所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，G是任选具有取代基的杂环基。
12.权利要求11所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，G 中的杂环基的取代基是具有取代基的低级烷氧基、任选具有取代基的低级烯氧基或任选具有取代基的低级炔基氧基。
13.权利要求9 12中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，D是低级亚烷基。
14.权利要求9 13中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，R4各自独立地是氢、卤素或低级烷基。
15.药物组合物，其特征在于，以权利要求1 14中的任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物作为有效成分。
16.权利要求15所述的药物组合物，该药物组合物具有BACEl抑制活性。
17.由BACEl引发的疾病的治疗方法，其特征在于，给予权利要求1 14中的任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物。
18.权利要求1 14中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物在用于制造由BACEl引发的疾病的治疗用药物中的用途。
19.权利要求1 14中的任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其用于由BACEl引发的疾病的治疗。
全文摘要
本发明提供一种具有淀粉状蛋白β生成抑制作用，并作为因淀粉状蛋白β的生成、分泌和/或沉积而诱发的疾病的治疗剂有用的化合物。该化合物是以式(I)表示的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，式中，A是任选具有取代基的碳环二基或任选具有取代基的杂环二基；B是任选具有取代基的碳环基或任选具有取代基的杂环基；R1是任选具有取代基的低级烷基等；R2是氢等；R3a和R3b各自独立地是氢等，但以下的化合物除外
文档编号A61P25/28GK102186841SQ200980142408
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月22日 优先权日2008年10月22日
发明者米泽秀尔, 田村友亮, 郡山雄二, 阪口岳 申请人:盐野义制药株式会社
技术领域：
本发明涉及一种具有淀粉状蛋白β生成抑制作用，而且作为由淀粉状蛋白β的生成、分泌和/或沉积而诱发的疾病的治疗剂有用的化合物。
背景技术：
在阿尔茨海默病患者的脑内发现许多不溶性斑点(老人斑)，该斑点是由被称为淀粉状蛋白β的大约40个氨基酸组成的肽在神经细胞外积累而成的。认为由于该老人斑致使神经细胞死亡而导致阿尔茨海默病发病，作为阿尔茨海默病治疗剂，研究了淀粉状蛋白β分解促进剂、淀粉状蛋白β疫苗等。
分泌酶是通过在胞内切割被称为淀粉状蛋白β前体(APP)的蛋白质而生成淀粉状蛋白β的酶。在淀粉状蛋白β的N末端的生成中起作用的酶被称为BACEl (β位点APP 切割酶(beta-site APP-cleaving enzyme 1)、β分泌酶)，认为通过抑制该酶，可抑制淀粉状蛋白β的生成，可作为阿尔茨海默病治疗剂。
非专利文献1中记载了与本发明化合物结构类似的2-氨基嘧啶-4-酮衍生物，但仅记载了作为抗肿瘤剂有用的意旨。
此外，作为BACEl抑制剂，已知专利文献1 7和非专利文献2等中的2_氨基嘧啶-4-酮衍生物、专利文献8和非专利文献3等中的2-氨基吡啶衍生物、专利文献9中的氨基二氢噻嗪衍生物，但它们均具有与本发明化合物不同的结构。
专利文献1 国际公开第2006/041404号文本专利文献2 国际公开第2006/041405号文本专利文献3 国际公开第2005/058311号文本专利文献4 国际公开第2006/065277号文本专利文献5 国际公开第2007/058580号文本专利文献6 国际公开第2007/146225号文本专利文献7 国际公开第2007/114771号文本专利文献8 国际公开第2006/065204号文本专利文献9 国际公开第2007/049532号文本非专利文献 1 医药化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，38 卷，1493
页 1δ04页(I"5年) 非专利文献2 页 5925页(2007年) 非专利文献3
页 1132页(2007年)
医药化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，50 卷，5912
医药化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，50 卷，1124
发明内容
本发明提供一种具有淀粉状蛋白β生成抑制作用、特别是具有BACEl抑制作用、 作为因淀粉状蛋白β的生成、分泌或沉积而诱发的疾病的治疗剂有用的化合物。
本发明提供1)以式(I)
权利要求
1.以式(1)
表示的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物， 式中，A是任选具有取代基的碳环二基或任选具有取代基的杂环二基； B是任选具有取代基的碳环基或任选具有取代基的杂环基；R1是任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烯基或任选具有取代基的低级炔基；R2是氢、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烯基、任选具有取代基的低级炔基、任选具有取代基的酰基或任选具有取代基的低级烷氧基羰基；Ifa和Ra各自独立地是氢、卤素、羟基、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烯基、任选具有取代基的酰基、任选具有取代基的低级烷氧基、任选具有取代基的芳烧基、任选具有取代基的杂芳基烷基、任选具有取代基的芳烷氧基、任选具有取代基的杂芳基烧氧基、任选具有取代基的低级烷基硫代、羧基、任选具有取代基的低级烷氧基羰基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的氨基甲酰基、任选具有取代基的碳环基或任选具有取代基的杂环基，或者R3a或R3b与R1 —起形成键， 但以下的化合物除外
2.权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，A是任选具有取代基的苯二基、任选具有取代基的吡啶二基、任选具有取代基的吡嗪二基或任选具有取代基的苯并呋喃二基。
3.权利要求1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中， B是任选具有取代基的杂环基。
4.权利要求3所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，B中的杂环基的取代基是具有取代基的低级烷氧基、任选具有取代基的低级烯氧基或任选具有取代基的低级炔基氧基。
5.权利要求1 4中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，R3a和Ra均为氢。
6.权利要求1 4中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，R1和R3a —起形成键，R3b为氢。
7.权利要求1 5中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，R1是碳数1 3的烷基。
8.权利要求1 7中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，R2是任选具有取代基的低级烷基。
9.以式(II)
表示的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物， 式中，E是任选具有取代基的碳环二基或任选具有取代基的杂环二基；D是低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基；R4各自独立地是氢、卤素、羟基、任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的低级烯基、任选具有取代基的酰基、任选具有取代基的低级烷氧基、任选具有取代基的芳烷基、 任选具有取代基的杂芳基烷基、任选具有取代基的芳烷氧基、任选具有取代基的杂芳基烧氧基、任选具有取代基的低级烷基硫代、羧基、任选具有取代基的低级烷氧基羰基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的氨基甲酰基、任选具有取代基的碳环基或任选具有取代基的杂环基；m是0 3的整数。
10.权利要求9所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，E 是任选具有取代基的苯二基、任选具有取代基的吡啶二基、任选具有取代基的吡嗪二基或任选具有取代基的苯并呋喃二基。
11.权利要求9或10所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，G是任选具有取代基的杂环基。
12.权利要求11所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，G 中的杂环基的取代基是具有取代基的低级烷氧基、任选具有取代基的低级烯氧基或任选具有取代基的低级炔基氧基。
13.权利要求9 12中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，D是低级亚烷基。
14.权利要求9 13中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其中，R4各自独立地是氢、卤素或低级烷基。
15.药物组合物，其特征在于，以权利要求1 14中的任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物作为有效成分。
16.权利要求15所述的药物组合物，该药物组合物具有BACEl抑制活性。
17.由BACEl引发的疾病的治疗方法，其特征在于，给予权利要求1 14中的任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物。
18.权利要求1 14中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物在用于制造由BACEl引发的疾病的治疗用药物中的用途。
19.权利要求1 14中的任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，其用于由BACEl引发的疾病的治疗。
全文摘要
本发明提供一种具有淀粉状蛋白β生成抑制作用，并作为因淀粉状蛋白β的生成、分泌和/或沉积而诱发的疾病的治疗剂有用的化合物。该化合物是以式(I)表示的化合物或其制药学上可接受的盐或者它们的溶剂合物，式中，A是任选具有取代基的碳环二基或任选具有取代基的杂环二基；B是任选具有取代基的碳环基或任选具有取代基的杂环基；R1是任选具有取代基的低级烷基等；R2是氢等；R3a和R3b各自独立地是氢等，但以下的化合物除外
文档编号A61P25/28GK102186841SQ200980142408
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月22日 优先权日2008年10月22日
发明者米泽秀尔, 田村友亮, 郡山雄二, 阪口岳 申请人:盐野义制药株式会社
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