N-磺酰氨基多环吡唑基化合物的制作方法
专利名称：N-磺酰氨基多环吡唑基化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及在所述多环上具有侧环或稠合芳环或杂芳环的N-磺酰氨基多环吡唑基化合物，所述化合物抑制Y-分泌酶和淀粉样肽的释放和/或其合成。因此，本发明所述的N-磺酰氨基多环吡唑基化合物可用于在易患认知障碍症的病人中防止认知障碍症和/或用于治疗认知障碍症患者，以抑制其症状进一步恶化。
背景技术：
阿尔兹海默氏症(AD)是脑部退行性疾病，其临床特征为进行性丧失记忆、认知、 推理、判断和情绪稳定能力，其将逐渐导致深度智力退化和最终死亡。AD是一种导致老年人进行性智力疾病(痴呆症)的极常见的原因，并且据信为美国第四大常见医学死亡原因。通过对全世界各种族和民族进行的AD病的观察，其呈现为现在及将来的主要公共健康问题。 目前估计仅在美国即有约2-3百万人受此疾病影响。目前AD病还无法治愈。已知目前尚无任何可有效防止AD或逆转其症状的治疗。
AD病患者的大脑表现出称为老年(或淀粉样蛋白)斑点，淀粉样血管病(淀粉样蛋白在血管中沉积)和神经纤维缠结的特征性病变。大量这些病变，尤其是淀粉样蛋白斑和神经纤维缠结，一般发现于AD病患者脑部有关人记忆和认知功能的一些重要区域。在更严格的解剖学分布中，在未具有AD病临床症状的大多数老人的脑部也发现少量这些病变。 淀粉样蛋白斑和淀粉样血管病也是患有第21对染色体三体症(唐氏综合症)和荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)患者的脑部特征。目前AD病的明确诊断通常需要在死于该疾病患者的脑组织中，或极少数地在创伤性神经外科手术过程所取的小样本中，观察上述功能障碍。
作为上述AD病和其它疾病特征的淀粉样蛋白斑和血管淀粉样蛋白沉积(淀粉样血管病)的主要化学成分为一种约39-43个氨基酸、约4. 2kD的蛋白质，称为β -淀粉样肽 (β AP)或有时称为 Αβ、ΑβΡ 或 β/Α4。，Glenner 等人，Biochem. Biophys. Res. Commun.， 120:885-890(1984)首先纯化了 β _淀粉样肽且提供了其部分氨基酸序列。该分离纯化过程和该首批观个氨基酸的序列资料描述于美国专利No. 4，666，829中。
分子生物学和蛋白质化学分析表明，淀粉样肽是一种较大的前体或蛋白(被称为淀粉样前体或蛋白(APP))的小片段，其通常由各种动物包括人的许多组织的细胞所产生。对编码APP蛋白的基因结构的认识表明，APP蛋白经蛋白酶切割后β-淀粉样肽呈现为肽片段。用称为和Y-分泌酶的酶对该前体或蛋白进行顺序加工产生淀粉样肽片段。目前这两种酶都已经被分子克隆，且在不同的水平上表征。
若干条证据表明，脑部β -淀粉样肽的累积在AD病的致病机理中起着重要作用并且可比认知病症早数年或十年。参见例如，Selkoe，Neuron，6 :487-498 (1991)。最重要的证据发现在APP蛋白770-氨基酸同型异构体的氨基酸717上发生的DNA错义突变，可存在于由遗传决定的(家族的)AD病类型的一些家族的受影响家族成员中，而在未受影响的家族成员中不存在，(Goate 等，Nature，349 :704-706(1990) ；Chartier Harlan 等，Nature,353 :844-846(1989)；以及 Murrell 等，Science，254 :97-99 (1991)。被称为瑞典变异体的另一种该等突变含有由赖氨酸蛋氨酸596至天冬酰胺595_亮氨酸596的双突变(有关该 695的同型异构体发现于一个瑞典家族)，其报道于1992年(Mullan等，Nature Genet.，1 345-347(1992))。遗传连锁分析表明，APP蛋白基因中这些突变以及某些其它突变即这类家族中患病成员AD病的特异性分子原因。此外，APP蛋白770-氨基酸同型异构体的氨基酸693上发生的一个突变，已经被确认为导致β -淀粉样肽沉积病、HCHWA-D病的原因，并且在氨基酸692上发生的由丙氨酸至甘氨酸的变化会导致一种在一些患者中类似AD病而在其他患者类似HCHWA-D病的表现型。在基于遗传的案例中发现的这些和其它APP蛋白突变证明，APP蛋白代谢的改变以及其β -淀粉样肽片段的不断沉积会导致AD病。
尽管在了解AD病和其它与β -淀粉样肽相关的疾病基本机理方面已经取得了很大的进步，但仍需要开发治疗该疾病的方法和组合物。理想的是，该治疗方法将有利地能够抑制活体内淀粉样肽释放和/或其合成的药物。
一种抑制淀粉样肽活体内合成的方法为抑制Y-分泌酶，该酶负责羧基末端切割，其导致产生长度为40或42个残基的β-淀粉样肽片段。Y-分泌酶的直接底物为 APP蛋白的β-切割的，以及α-切割的羧基末端片段(CTF)。所述Y-分泌酶在β-和 α-CTF片段上的切割位点存在于预测的APP蛋白跨膜区。已经表明Y-分泌酶抑制剂影响到转基因模型鼠的淀粉样病变，Dovey, H. F.，V. John, J. P. Anderson, L. Ζ. Chen, P. de Saint Andrieu, L. Y. Fang, S.B.Freedman, B. FoImer, Ε.Goldbach, Ε.J. Holsztynska 等(2001)。 “功能性Y-分泌酶抑制剂降低脑部β-淀粉样肽水平”(〃 Functional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levels in brain. " ) J Neurochem 76(1) 173-81。
y -分泌酶被认为是一种多亚基复合体，其由早老素(PSl或PS^、尼卡斯群 (Nicastrin)、Aph-I 和 Pen 2 构成，(De Strooper, B. (2003)。"Aph-1, Pen 2 和尼卡斯群及早老素形成有活性的Y-分泌酶复合体”(〃 Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex. " ), Neuron 38(1) 9~12 ； Edbauer, D. , Ε. Winkler, J. T. Regula, B. Pesold, H. Steiner and C. Haass (2003)。“重建 Y-分泌酶活性”("Reconstitution of gamma-secretase activity. " ), Nat Cell Biol 5(5) :486-8 ；Kimberly, W. Τ. , Μ. J. LaVoie, B. L. Ostaszewski, W. Ye, M. S. Wolfe and D. J. klkoe OO(XB)。“Y-分泌酶是一种包含Aph-1、早老素、尼卡斯群和Pen 2的膜蛋白复合体”(〃 Gamma-secretase is a membrane protein complex comprised of presenilin, nicastrin, Aph-1, and Pen-2. “ )， Proc Natl Acad Sci USA 100(11) :6382_7。
据表明，PS蛋白包含该复合体的催化部分，而其它已确定的亚基对于该活性酶复合体的适当成熟和亚细胞定位是必需的，综述于De Strooper, B. (2003)。"Apb-1, Pen 2和尼卡斯群及早老素产生有活性的Y-分泌酶复合体”(“Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex. " ), Neuron 38(1) :9_12。 与该假说一致剔除PS蛋白的小鼠表现出β-淀粉样蛋白产生明显减少，De Strooper, B.，P. Saftig, K. Craessaerts, H. Vanderstichele, G. Guhde, W. Annaert, K. Von Figura and F. Van LeUVen(1998)。“早老素-1缺失可抑制淀粉样前体或蛋白的切割”(〃 Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precurs or protein.“)，Nature 391(6665) :387-90 ；Haass, C. and D. J. Selkoe (1998) “阿尔兹海默氏症。淀粉样-β 肽的技术性敲除”(”Alzheimer' s disease. A technical KO of amyloid-beta peptide. " ), Nature 391 (6665) :339-40 ；Herreman, A. , L.Serneels, W. Annaert, D. Collen, L. Schoonjans and B. De Strooper Q000)。“早老素-缺失的胚胎干细胞中 Y -分泌酶的全面失活，，(”Total inactivation of gamma-secretase activity inpresenilin-deficient embryonic stem cells. " ), Nat Cell Biol 2(7) :461-2)； PS蛋白跨膜区推定活性位点的天冬氨酸残基点突变可抑制细胞中β-淀粉样蛋白以显性失活的形式产生(Wolfe, Μ. S.，W. Xia, B. L. Ostaszewski, Τ. S. Diehl，W. Τ. Kimberly and D. J.klk0e(1999)。“早老素内切蛋白酶解和Y _分泌酶活性所需的早老素_1上的两个跨膜天冬氨酸” (“Two transmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and gamma-secretase activity. “ ) Nature 398(6727) :513-7 ；Kimberly，W. T.，W. Xia，T. Rahmati，M. S. Wolfe and D. J. Selkoe (2000) 0 “早老素1和2上的跨膜天冬氨酸是Y-分泌酶活性和淀粉样β_蛋白产生所必 (〃 The transmembrane aspartates in presenilin 1 and 2 are obligatory for gamma-secretase activity and amyloid beta-protein generation. “ )，J Biol Chem 275(5) :3173-8)；趋活性位点的、基于底物的过渡状态电子等排体旨在抑制Y _分泌酶直接与 PS 蛋白结合(Esler, W. P.，W. T. Kimberly, B. L. Ostaszewski, T. S. Diehl，C. L. Moore, J. Y. Tsai, Τ. Rahmati, W. Xia, D. J. Selkoe and Μ. S. Wolfe (2000) “Y-分泌酶直接与早老素-1结合的过渡状态类似物抑制剂”("Transition-state analogue inhibitors of gamma-secretase bind directly to presenilin-1. " ), Nat Cell Biol 2 (7) 428-34 ；Li, Y. Μ. ， Μ. Xu, Μ. Τ. Lai, Q. Huang, J. L. Castro, J. DiMuzio-Mower, Τ. Harrison,
C.Lel lis，A. Nadin，J. G. Neduvelil et al. (2000)。“趋活性位点的光活化 γ-分泌酶抑制剂共价结合标记早老素 1”( 〃 Photoactivated gamma-secretase inhibitors directed to the active site covalently label presenilin 1. " )Nature 405(6787) 689-94)；最后，变构的Y-分泌酶抑制剂也表明为直接与PS蛋白结合(Seiffert，
D., J. D. Bradley, C. Μ. Rominger, D. H. Rominger, F. Yang, J. Ε. Meredith, Jr. , Q. Wang, Α. H. Roach, L. A. Thompson, S. Μ. Spitz et al. (2000)。“早老素-1 和-2 是 γ-分泌酶抑制剂的分子革巴标，，(〃 Presenilin-1 and-2 are molecular targets for gamma-secretase inhibitors. 〃)，J Biol Chem 275(44) :34086-91。
目前的证据表明，除了 APP蛋白的加工导致β-淀粉样蛋白合成，γ-分泌酶也介导其它类型I的跨膜蛋白的膜内切割(综述于R)rtini，Μ.Ε. Q002)。“γ-分泌酶介导的细胞表面受体或信号的蛋白质水解”(〃 Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-recept or signaling. " ), Nat Rev Mol Cell Biol 3(9) :673-84,也见于Mruhl，G. and A. Adachi (2000)。“对Notch及其它跨膜蛋白的早老素-依赖性切割白勺要求，，(〃 Requirements for preseni 1 in-dependent cleavage of notch and other transmembrane proteins. “ )Mol Cell 6(3) :625-36)。在己知 Y —分泌醇底物中值得注意的是哺乳动物Notch 1。该Notch 1蛋白对发育期间的细胞命运决定和成年人的组织的动态恒定很重要。通过Notch胞膜区的配体结合后，Notch进行类似于APP蛋白的连续膜外和膜内加工。通过Y-分泌酶介导的Notch膜内加工导致释放该Notch胞内区(Ni⑶)。该NICD片段通过移位到细胞核而介导Notch信号，其在细胞核中其调节介导发育期间以及成人中许多组织中细胞分化的基因表达。
通过基因敲除(KO)破坏Notch信号传导在小鼠中产生了胚胎致死表型， (Swiatek, P. J. , C. Ε. Lindsell, F. F. del Amo, G. Weinmaster and Τ· Gridley (1994)。 "Notch 1 对小鼠着床后发育很关键”(〃 Notchl is essential for postimplantation development in mice. " ), Genes Dev 8(6) :707-19 ；Conlon, R. A. , A.G. Reaume and J. Rossant (1995)ο “ Notchl is required for the coordinate segmentation of somites. “，Development 121 (5) : 1533-45。该 Notch 敲除表现型与 PSl 敲除小鼠观察到的表现型极为相似，并通过PS1/PS2双敲除小鼠准确地繁殖(De Strooper et al. (1998)。“早老素-1的缺失可抑制淀粉样前体或蛋白的正常切割”(“Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precurs or protein.“)， Nature 391 (6665) :387-90 ；Donoviel, D. B. ， A. K. Hadjantonakis, M. Ikeda, H. Zheng, P. S. Hyslop and A. Bernstein(1999) 0 “两种早老素基因都缺少的小鼠表现出早期胚胎发育模式缺陷，，(〃 Mice lacking both presenilin genes exhibit early embryonic patterning defects. “ )，Genes Dev 13(21) :2801-10 ；Herreman, Α.，L Serneels， W.Annaert, D. Collen，L. Schoonjans and B. De Strooper(2000)。“早老素 _ 缺失的胚胎干细胞中Y-分泌酶的全面失活”(〃 Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells. “ )，Nat Cell Biol 2(7) :461-2。在底物(Notch)或酶敲除小鼠中观察到的这种表现型趋同性表明，由于 Notch功能在成人组织中的重要性，同时抑制Notch功能的Y-分泌酶抑制剂用作治疗剂受到限制(R)rtini，M.E. Q002)。“在细胞表面受体或信号中分泌酶介导的蛋白质水角军” (“Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-recept or signaling. “ ), Nat Rev Mol Cell Biol 3(9) :673_84。随着 APP 蛋白敲除小鼠的正常发育而没有明显的表现型，Zheng, H.，M. Jiang, Μ. Ε. Trumbauer, R. Hopkins, D. J. Sirinathsinghji, K. A. Stevens, M. W. Conner, H. H. Sluntt, S. S. Sisodia, H. Y. Chen et al. (1996)。“淀粉样前体或蛋白基因缺陷小鼠”(〃 Mice deficient for the amyloid precurs or protein gene. " ), Ann N YAcad Sci 777 :421-6 ；Zheng, H. , M. Jiang, Μ. E. Trumbauer, D. J. Sirinathsinghji, R. Hopkins, D. W. Smith, R. P. Heavens, G. R. Dawson, S. Boyce, M. W. Conner et al. (1995)。“ β -淀粉样前体或蛋白缺失小鼠表现出反应性胶质增生禾口降低的活力或活性” ("beta-Amyloid precurs or protein-deficient mice show reactive gliosis and decreased locomot or activity. " ), Cell 81(4) :525-31 ； 因此，累积的证据表明，优选的Y-分泌酶抑制剂抑制APP蛋白Y-分泌酶加工具有超过 Notch Y-分泌酶加工的选择性。
发明概述 本发明提供结构式1、2、3和4的化合物，其具有如下的结构式
权利要求
1.具有下式的化合物或其药用盐或溶剂合物，其中， m和η独立地为0或1，条件为m+n为0或1 ；所述A-环为芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中每个环任选地在可取代位置被下列基团取代卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、芳氧基、-S (O)ch2-(C1-C6 烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11, -NR11C(O) R10> -NR11SO2R10, -0 C(O)NR11R11, NO2, CN、C2-C6 烷酰基、Ctl-C3 烷基 C02Rn、杂芳基、杂环烷基、 芳基、芳基烷基、-OCH2O-, -OCH2CH2O-或-SO2NR11R11 ；所述B-环为吡唑基、二氢吡唑基、吡唑啉酮基或吡唑烷酮基，其中的每一个任选地被下列基团取代=C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4 烷基氨基、C1-C4 二烷基氨基、羟基、羟烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-C(O) NR11R11^-NR11C(O) R10, -NR11SO2R10 或 CN ；
其中所述C-环为被1 3(|、R35, R40和R45取代的芳基，或任选地被下列基团取代的杂芳基卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-Ol-C1-C3 烷基-烷氧基、苯氧基、-S (O2) Ric^-SO2NR11R1P-NR11R1P-C(O)NR11Rm-NR11C(O) Rltl、-NRnS02R1Q、-O-C (0) NR11R11、C2-C6烷酰基、噁唑基、批唑基、噻唑基、批啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素；R30> R35> R40和R45独立地为H、卤素、c「c6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基、-SO2NR11R11、芳基烷基、环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、 CN、NO2、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、芳氧基、-S(O2) R10、-NR11R11, -C (0) NR11R11、-NR11C (0) R10, -NR11SO2R10、-O-C (0) NR11R11、C2-C6 烷酰基、杂芳基烷基、杂芳基，其中每个杂芳基任选地被C1-C6烷基取代，杂环烷基烷基、杂环烷基，其中每个杂环烷基任选地被一个或两个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素的基团取代，芳基、 芳氧基或芳基烷基，其中上述基团的芳基部分任选地被下列一个或多个基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C4卤代烷基或卤素；以及其中C-环上两个邻近的取代基以及与它们相连的碳任选地形成杂环烷基或杂芳环， 其中的每一个任选地被下列一个或多个基团取代独立地为烷基、烷氧基、卤素或C2-C4烷酰基，其中所述烷酰基任选地进一步被至多3个卤素原子取代；或C-环上两个邻近的碳任选地形成苯并环，其任选地被1-4个下列基团取代独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2 ；每个 R25 独立地为 H、C1-C6 烷基、C1-C6 卤代烷基、-C(O) OR11, -(C1-C6 烷基)-C (0) 0Rn、 C1-C6 烷氧基 C1-C6 烷基、-C(0)0Rn、-CONR11R11、CN、C1-C6 烷基-CN 或羟基 C1-C6 烷基；每个Ii51独立地为不存在、H、C1-C4烷基、卤素、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、OH 或C1-C4卤代烷基；进一步地，当一个碳原子上有两个R51基团时，所述两个I^51基团和与它们相连的碳可形成3-6元的烷基环；或当一个碳上有两个R51基团时，所述两个I^51基团可形成桥氧基(0X0 group)；R10和R11在每次出现时独立地为C1-C6烷基，选自吡唑基、噻二唑基、三唑基、异噁唑基、 异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基和吡啶基的杂芳基，或选自苯基和萘基的芳基，其中所述杂芳基和芳基任选地被1-3个下列基团取代独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2 ；此外R11可为H ；或如果一个氮上有两个R11基团，那么所述两个 R11基团以及与它们相连的氮可形成3-8元环，其任选地包括一个另外的杂原子如NH、NR12、 殿13、0或S ；R12为H、C1-C6烷基、芳基或-SO2-芳基，其中每个芳基任选地被1-5个下列基团取代 独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2 ；以及R13为H、芳基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被芳基、羟基或卤素取代，其中每个芳基任选地1-5个被下列基团取代独立地为商素、羟基、烷基、烷氧基、商代烷基、商代烷氧基、CN 或 NO2。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述A-环为苯基，且具有如下结构式
其中，R3、R4、R5、I 6、R7各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、 羟基、C1-C6 烷氧基、-C1-C3 烷基-O^-C1-C3 烷基-烷氧基、苯氧基、-S (O2) R10,-NR11R11,-C (0) NR11R11,-SO2NR11R11,-NR11C(O) R10, -NR11SO2R10, -O-C(O)NR11R11, C2-C6 烷酰基、噁唑基、吡唑基、 噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、喷哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C4卤代烷基或卤素；或R4和&或&和&以及与它们相连的碳形成杂环烷基或杂芳环，其任选地被1、2、3或4 个下列基团取代独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C1-C4烷酰基，其中所述烷酰基任选地被至多3个卤素原子取代；或R4和&或&和&以及与它们相连的碳形成苯并环，其任选地被1-5个下列基团取代 独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2 ；或所述A-环为C3-C8环烷基，其任选地在可取代位置被下列基团取代卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S (0) 0_2- (C1-C6 烷基)、-NR11R11, -C (0) NR11R11^-NR11C (0) R10, -NR11SO2R10, -O-C (0) NR11R11, C2-C6烷酰基、Ctl-C3烷基(X)2Rltl、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR11R11,其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素；或所述A-环为杂芳基，其为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基或咪唑基，其中的每一个任选地在一个或多个可取代位置被下列基团取代卤素、C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S (0) 0_2- (C1-C6 烷基)、-NR11R11, -C (0) NR11R11^-NR11C (0) R10, -NR11SO2R10, -O-C (0) NR11R11, C2-C6烷酰基、Ctl-C3烷基(X)2Rltl、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR11R11,其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素；所述A-环为杂环烷基，其为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或硫代吗啉基-S, S- 二氧化物，其中上述的每个环任选地在可取代位置被下列基团取代卤素、C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S (0) 0_2- (C1-C6 烷基)、-NR11R11, -C (0) NR11R11^-NR11C (0) R10, -NR11SO2R10, -O-C (0) NR11R11, C2-C6烷酰基、Ctl-C3烷基(X)2Rltl、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR11R11,其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素。
3.根据权利要求2所述的化合物或盐，其中所述A-环为苯基或吡啶基，其中的每一个任选地被卤素或C1-C4卤代烷基取代。
4.根据权利要求2所述的化合物或盐，其中所述C-环为被R3(i、R35, R40和R45取代的苯基；或杂芳基，其中所述杂芳基任选地被下列基团取代H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3 烷基-OH、-C1-C3 烷基-烷氧基、苯氧基、-S (O2) R10, -SO2NR11R11, -NR11R11、-C(O) NR11R11, -NR11C(O)Rltl、-NR11SO2R10, -O-C(O)NR11R11, C2-C6 烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C「C4卤代烷基或卤素；R30> R35> R40和R45独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基、-SO2NR11R11、芳基烷基、环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、 CN、NO2、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、芳氧基、-S(O2) R10、-NR11R11, -C (0) NR11R11、-NR11C (0) R10, -NR11SO2R10、-O-C (0) NR11R11、C2-C6 烷酰基、杂芳基烷基、杂芳基，其中每个杂芳基任选地被C1-C6烷基取代，杂环烷基烷基、杂环烷基，其中每个杂环烷基任选地被一个或两个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素的基团取代，芳基、 芳氧基或芳基烷基，其中上述基团的芳基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C4卤代烷基或卤素；以及
5 其中当所述C-环为芳基或杂芳基时，所述C-环的两个邻近的碳任选地形成杂环烷基或杂芳环，其中的每一个任选地被一个或多个下列基团取代独立地为烷基、烷氧基、卤素或(2-(；烷酰基，其中所述烷酰基任选地进一步被至多3个卤素原子取代；或所述C-环两个邻近的碳任选地形成苯并环，其任选地被1-4个下列基团取代独立地为卤素、羟基、烷基、 烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2。或其药用溶剂合物、盐或它们的混合物，其中每个I^5独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基烷基、-C (0) OR11 或-C (0) NR11R11 ；以及每个Ii51独立地为不存在、H、C1-C4烷基、F、Cl、Br、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、 OH或CF3 ；进一步地，当一个碳原子上有两个R51基团时，所述两个R51基团以及与它们相连的碳可形成3-至6-元的环烷基或杂环烷基环；或当一个碳原子上有两个R51基团时，所述两个R51基团可形成桥氧基。
6.根据权利要求5所述的化合物或盐，其中所述B-环为吡唑基，其任选地被下列基团取代-NRn-C2-C6烷酰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4 二烷基氨基、羟基C1-C4烷基、卤素、CF3> OCF3或CN。
7.根据权利要求6所述的化合物或盐，其结构式为或其药用溶剂合物、盐或它们的混合物，其中R20为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-NR11C(O) CH3、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4 二烷基氨基、卤素、CF3或CN，其中R11为H或C1-C6烷基；以及R30> R35> R40和R45独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C「C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-烷氧基、苯氧基、-S (O2) R10 > -SO2NR11R11, -NR11R11, -C(O)NR11R11, -NR11C(O) R10, -NR11SO2R10, -O-C(O)NR11R11, C2-C6 烷酰基、噁唑基、批唑基、噻唑基、批啶基、嘧啶基、咪唑基、Π引哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基 C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6 烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
8.根据权利要求7所述的化合物或盐，其中所述A-环为
其中，R3> R4> R5> R6> R7各自独立地为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C4烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-C1-C4烷氧基、苯氧基、-S(O2) R10^-SO2NR11R11, -NR11R11, -C (0) NR11R11, -NR11C (0) R10, -NR11SO2R10, -O-C (0) NR11R11 或 C2-C4 烷酰基；或所述A-环为吡啶基，其任选地在一个或多个可取代位置被下列基团取代独立地为商素、C1-C6 烷基、C1-C6 烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2- (C1-C6 烷基)、-NR11R11^-C (0) NR11R11, -NR11C(O)R10, -NR11SO2R10, -O-C(O)NR11R11, C2-C6 烷酰基、吡啶基、苯基或-SANR11R11, 其中每个Rltl和R11独立地为C1-C6烷基或苯基；且此外R11可为H。
9.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中所述A-环为苯基，R4为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3或CN ；且R3、R5, R6和R7为氢。
10.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中所述A-环为吡啶基，其任选地被卤素或 CF3取代。
11.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中至少一个Ii51基团为卤素。
12.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中所述两个Ii51基团均为H、均为卤素或形成桥氧基。
13.根据权利要求8所述的化合物或盐，其结构式如下
包括立体异构体、互变异构体和立体异构体和/或互变异构体的混合物，和/或它们的药用盐，其中每个Ii25独立地为H或CH3 ；R30和R45独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、羟基、 C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-Ol-C1-C3烷基-烷氧基、苯氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6 ^ 代烯基、C2-C6 卤代炔基、-C(O) OR11, -S (O2) R10, -NR11R11, -C(O)NR11R11, -SO2NR11R11, -NR11C(O) Rltl、-NRnS02R1(1、-O-C (0) NR11R11、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素；以及 R51为H、C1-C4烷基、F、Cl、Br、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、OH或CF3。
14.根据权利要求13所述的化合物或盐，其中R3tl和R45至少一个为F；且R51为H、F或
15.根据权利要求8的化合物或盐，其具有如下结构式包括其立体异构体、互变异构体和立体异构体和/或互变异构体的混合物，和/或它们的药用盐，其中每个Ii25独立地为H或CH3 ；R35和R4tl独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-烷氧基、苯氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6 卤代烯基、C2-C6 卤代炔基、-C(O) OR11, -S (O2) R10, -SO2NR11R11, -NR11R11, -C(O) NR11R11,-SO2NR11R11,-NR11C(O) R10, -NR11SO2R10, -O-C(O)NR11R11, C2-C6 烷酰基、噁唑基、吡唑基、 噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、喷哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C4卤代烷基或卤素；以及R51为H、C1-C4烷基、F、Cl、Br、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、OH或CF3。
16.根据权利要求15所述的化合物或盐，其中R35和R4tl至少一个为F；且R51为H、F或OH。
17.根据权利要求2所述的化合物或盐，其中所述C-环为杂芳基或杂环烷基环，其任选地被一个或多个下列基团取代独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代烯基、 C2-C8卤代炔基、-C (0) OR11、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH^C1-C3烷基-烷氧基、苯氧基、-S (O2) R10^-NR11R11、-C (0) NR11R11,-SO2NR11R11,-NR11C (0) R10,-NR11SO2R10,-O-C (0) NR11R11, C2-C6烷酰基、噁唑基、批唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、喷哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素；每个Rltl和R11独立地为C1-C6烷基或苯基；且此外R11可为H;以及所述B-环为吡唑基，其任选地被下列基团取代=C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、 C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4 二烷基氨基、羟基C1-C4烷基、卤素、CF3、 OCF3 或 CN。
18.根据权利要求17所述的化合物或盐，其中所述A-环为苯基，且具有如下结构式
其中，R3> R4> R5> R6> R7各自独立地为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C4烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-C1-C4烷氧基、苯氧基、-S(O2) R10^-SO2NR11R11, -NR11R11, -C (0) NR11R11, -NR11C (0) R10, -NR11SO2R10, -O-C (0) NR11R11 或 C2-C4 烷酰基；或所述A-环为吡啶基，其任选地在一个或多个可取代位置被下列基团取代独立地为卤素、C1-C6 烷基、C1-C6 烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2- (C1-C6 烷基)、-NR11R11^-C (0) NR11R11, -NR11C(O)R10, -NR11SO2R10, -O-C(O)NR11R11, C2-C6 烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR11R11, 其中每个Rltl和R11独立地为C1-C6烷基或苯基；且此外R11可为H ；以及每个Ii25独立地为H或CH3。
19.根据权利要求17所述的化合物或盐，其中所述A-环为苯基或吡啶基，其中的每一个任选地被卤素或C1-C4卤代烷基取代。
20.具有如下结构式的化合物或其药用盐或溶剂合物，其中， m和η独立地选自0、1和2，条件为(m+n)为1或2 ；所述A-环为芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中每个环任选地在可取代位置被下列基团取代卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、芳氧基、-S (O)ch2-(C1-C6 烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11, -NR11C(O) R10> -NR11SO2R10, -O-C(O)NR11R11、NO2, CN、C2-C6 烷酰基、Ctl-C3 烷基 C02Rn、杂芳基、杂环烷基、 芳基、芳基烷基、-OCH2O-, -OCH2CH2O-或-SO2NR11R11 ；所述B-环为吡唑基、二氢吡唑基、吡唑啉酮基或吡唑烷酮基，其中的每一个任选地被下列基团取代-NRn-C2-C6烷酰基、CfC6烷基、C3-C6环烷基、C2_C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4 二烷基氨基、羟基、羟烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-NR11C (0) R10, -NR11SO2R10 或 CN ；
R50为Q-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、 OS (O)2R10, -S (O)2R10, -NR11R11、C(O)OR11、-SO2NR11R11、杂芳基、杂环烷基、C3-C6 环烷基、芳基； 其中上述的杂芳基、杂环烷基、环烷基和芳基任选地被一个或多个下列基团取代独立地为卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、-C(O)OR11, -(C1-C4烷基)-C(O) OR11,-CONR11R11,-OC (0) NR11R11^-NR11C (0) OR10^-NR11S (0) 2R10、-OS (0) 2R10、-S (0) 2R10, -NR11C (0) R10> CN,= N-NHR12, -NR11R11, -SO2NR11R11、杂芳基、杂环烷基、C3-C6环烷基、芳基；其中上述的杂芳基、杂环烷基、环烷基和芳基任选地被一个或多个下列基团取代独立地为卤素、C1-C6 烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代烷基；每个 R25 独立地为 H、C1-C6 烷基、C1-C6 卤代烷基、-C(O) OR11, -(C1-C6 烷基)-C (0) 0Rn、 C1-C6 烷氧基 C1-C6 烷基、-C(0)0Rn、-CONR11R11、CN、C1-C6 烷基-CN 或羟基 C1-C6 烷基；每个Ii51独立地为不存在、H、CfC4烷基、卤素、CN、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、OH或 C1-C4卤代烷基；进一步地，当一个碳原子上有两个I^51基团时，所述两个I^51基团以及与它们相连的碳可形成3-6元烷基环或杂环烷基环；或当一个碳上有两个I^51基团时，所述两个I^51 基团可形成桥氧基；R10和R11在每次出现时独立地为C1-C6烷基，选自吡唑基、噻二唑基、三唑基、异噁唑基、 异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基和吡啶基的杂芳基，或选自苯基和萘基的芳基，其中所述杂芳基和芳基任选地被1-3个下列基团取代独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2 ；且此外R11可为H ；或如果两个R11基团在一个氮上，那么所述两个 R11基团以及与它们相连的氮可形成3-8元环，其任选地包括一个另外的杂原子如NH、NR12、 殿13、0或S ；R12为H、C1-C6烷基、芳基或-SO2-芳基，其中每个芳基任选地被1-5个下列基团取代 独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或N02。
21.根据权利要求20所述的化合物或盐，其中所述A-环为苯基，且具有如下结构式R3、R4、R5、I 6、R7各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、 羟基、C1-C6 烷氧基、-C1-C3 烷基-O^-C1-C3 烷基-烷氧基、苯氧基、-S (O2) R10,-NR11R11,-C (0) NR11R11,-SO2NR11R11,-NR11C(O) R10, -NR11SO2R10, -O-C(O)NR11R11, C2-C6 烷酰基、噁唑基、吡唑基、 噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、喷哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C4卤代烷基或卤素；或R4和&或&和&以及与它们相连的碳形成杂环烷基或杂芳环，其任选地被1、2、3或4 个下列基团取代独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C1-C4烷酰基，其中所述烷酰基任选地被至多3个卤素原子取代；或R4和&或&和&以及与它们相连的碳形成苯并环，其任选地被1-5个下列基团取代
其中，独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2 ；或所述A-环为C3-C8环烷基，其任选地在可取代位置被下列基团取代卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S (0) 0_2- (C1-C6 烷基)、-NR11R11, -C (0) NR11R11^-NR11C (0) R10, -NR11SO2R10, -O-C (0) NR11R11, C2-C6烷酰基、Ctl-C3烷基(X)2Rltl、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR11R11,其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素；或所述A-环为杂芳基，其为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基或咪唑基，其中的每一个任选地在一个或多个可取代位置被下列基团取代卤素、C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S (0) 0_2- (C1-C6 烷基)、-NR11R11, -C (0) NR11R11^-NR11C (0) R10, -NR11SO2R10, -O-C (0) NR11R11, C2-C6烷酰基、Ctl-C3烷基(X)2Rltl、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR11R11,其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素；或所述A-环为杂环烷基，其为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或硫代吗啉基-S, S- 二氧化物，其中上述的每个环任选地在可取代位置被下列基团取代卤素、C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S (0) 0_2- (C1-C6 烷基)、-NR11R11, -C (0) NR11R11^-NR11C (0) R10, -NR11SO2R10, -O-C (0) NR11R11, C2-C6烷酰基、Ctl-C3烷基(X)2Rltl,吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR11R11,其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素。
22.根据权利要求20所述的化合物或盐，其中所述A-环为苯基或吡啶基，其中的每一个任选地被卤素或C1-C4卤代烷基取代。
23.根据权利要求20所述的化合物或盐，其中R50为Q-C6烯基，C2-C6炔基，卤代C2-C6烯基，卤代C2-C6炔基，C2-C6烷酰基， OS(O)2R10, -S(O)2R10, -NR11R11, C(O)OR11-SO2NR11R11,选自吡唑基、噻二唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、四唑基和吡啶基的杂芳基，选自四氢呋喃、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和咪唑烷基的杂环烷基，C3-C6环烷基，选自苯基、苯并[d] [1， 3] 二恶茂基和萘基的芳基；其中上述的杂芳基、杂环烷基、环烷基和芳基任选地被一个或多个下列基团取代独立地为卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基X1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、-C(O) OR11、- (C1-C4 烷基)-C (0) OR11、-CONR11R11、-OC (0) NR11R11、-NR11C (0) OR10, -NR11S (0) 2R1(1、-OS (0 )2R10> -S (0) 2R1Q、-NR11C (0) R10, CN、= N-NHR12, -NR11R11、-SO2NR11R11、选自吡唑基、噻二唑基、三唑基异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、四唑基和吡啶基的杂芳基、选自四氢呋喃、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和咪唑烷基的杂环烷基、C3-C6环烷基、选自苯基、苯并[d] [1,3] 二恶茂基和萘基的芳基；其中上述的杂芳基、杂环烷基、环烷基和芳基任选地被一个或多个下列基团取代独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6羟烷基、 C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代烷基。
24.根据权利要求23所述的化合物或盐，其中所述B-环为吡唑基，其任选地被下列基团取代-NRn-C2-C6烷酰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4 二烷基氨基、羟基C1-C4烷基、卤素、CF3、OCF3 或CN。
25.根据权利要求M所述的化合物或盐，其中所述A-环为R3> R4> R5> R6> R7各自独立地为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN，羟基、C1-C4烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-C1-C4烷氧基、苯氧基、-S(O2) R10^-SO2NR11R11, -NR11R11, -C (0) NR11R11, -NR11C (0) R10, -NR11SO2R10, -O-C (0) NR11R11 或 C2-C4 烷酰基；或所述A-环为吡啶基，其任选地在一个或多个可取代位置被下列基团取代独立地为卤素、C1-C6 烷基、C1-C6 烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2- (C1-C6 烷基)、-NR11R11^-C (0) NR11R11, -NR11C(O)R10, -NR11SO2R10, -O-C(O)NR11R11, C2-C6 烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR11R11, 其中每个Rltl和R11独立地为C1-C6烷基或苯基；且此外R11可为H。
26.根据权利要求25所述的化合物或盐，其中所述A-环为苯基，R4为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或CN ；且R3> R5> R6和R7为氢。
27.根据权利要求25所述的化合物或盐，其中所述A-环为吡啶基，其任选地被卤素或 CF3取代。
28.根据权利要求25所述的化合物或盐，其中至少一个R51基团为卤素。
29.根据权利要求25所述的化合物或盐，其中所述B-环α-位上的所述两个偕R51基团均为H、均为卤素或形成桥氧基。
30.根据权利要求25所述的化合物或盐，其中R50 为 NR11R11 或-SO2NR11R11 或-S (0) 2R10 或任选地被C1-C4烷基取代的噁二唑基；或任选地被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C3-C6环烷基；或任选地被一个或多个下列基团取代的苯基独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-0CH20-、-0CH2CH20-、噁唑烷酮、咪唑基、噻唑基、-NR11-环己基，其中所述环己基任选地被NR11R11、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代，吡唑基、四唑基、吡咯烷酮基、-NR11R11、吗啉基、R5 Re ,其中，任选地被C1-C4烷基取代的吡唑基；或任选地被C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基取代的噻唑基；或任选地被C1-C4烷基取代的噁唑基；或任选地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素取代的苯并时咪唑基；或任选地被卤素或C1-C4卤代烷基取代的C2-C6烯基；或任选地被一个或两个独立地为C1-C4烷基的基团取代的三唑基；或任选地被商素或 C1-C4烷氧基取代的C2-C6炔基；或任选地被C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基取代的噻二唑基；或任选地被一个或多个独立地为C1-C4烷基、卤素或C1-C4烷氧基的基团取代的吡啶基；其中R11为H、C1-C6烷基或C2-C6烷酰基，其中R11的所述烷基部分任选地被一个或两个下列基团取代独立地为-CO2-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基-ο-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基-O- (C1-C4 烷基)-CO2- (C1-C6 烷基)、C1-C6 烷基-O- (C1-C4 烷基)-CO2H。
31.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物和至少一种药用载体。
32.—种治疗神经退行性疾病的方法，其包括对需要该治疗的哺乳动物个体施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或盐。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自阿尔兹海默氏症、弥漫性路易体型阿尔兹海默氏症、帕金森氏症、唐氏综合症、痴呆症、轻度认知障碍(MCI)J^ 萎缩性侧索硬化症(ALS)、创伤性脑损伤、缺血性脑损伤、缺血性或出血性中风、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性和脑淀粉样血管病。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述神经退行性疾病为阿尔兹海默氏症或弥漫性路易体型阿尔兹海默氏症，并且所述哺乳动物个体为人。
35.一种治疗疾病的方法，所述疾病选自多发性硬化症、癌症、年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变和青光眼或眼外伤相关的视网膜神经退行性病变，所述方法包括对需要该治疗的哺乳动物个体施用治疗有效量的权利要求20所述的化合物或盐。
36.一种治疗疾病的方法，所述疾病选自阿尔兹海默氏症、弥漫性路易体型阿尔兹海默氏症、帕金森氏症、唐氏综合症、痴呆症、轻度认知障碍(MCI)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、 创伤性脑损伤、缺血性脑损伤、缺血性或出血性中风、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性、 脑淀粉样血管病、多发性硬化症、癌症、年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、或青光眼或眼外伤相关的视网膜神经退行性病变，所述方法包括对需要该治疗的人施用治疗有效量权利要求31所述的药物组合物。
37.一种药物组合物，其包括权利要求20所述的化合物和至少一种药用载体。
38.一种治疗神经退行性疾病的方法，其包括对需要该治疗的哺乳动物个体施用治疗有效量的权利要求20所述的化合物或盐。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自阿尔兹海默氏症、弥漫性路易体型阿尔兹海默氏症、帕金森氏症、唐氏综合症、痴呆症、轻度认知障碍(MCI)J^ 萎缩性侧索硬化症(ALS)、创伤性脑损伤、缺血性脑损伤、缺血性或出血性中风、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性和脑淀粉样血管病。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述神经退行性疾病为阿尔兹海默氏症或弥漫性路易体型阿尔兹海默氏症，并且所述哺乳动物个体为人。
41.一种治疗疾病的方法，所述疾病选自多发性硬化症、癌症、年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变和青光眼或眼外伤相关的视网膜神经退行性病变，所述方法包括对需要该治疗的哺乳动物个体施用治疗有效量的权利要求20所述的化合物或盐。
42.一种治疗疾病的方法，所述疾病选自阿尔兹海默氏症，弥漫性路易体型阿尔兹海默氏症、帕金森氏症、唐氏综合症、痴呆症、轻度认知障碍(MCI)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、 创伤性脑损伤、缺血性脑损伤、缺血性或出血性中风、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性、 脑淀粉样血管病、多发性硬化症、年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、青光眼或眼外伤相关的视网膜神经退行性病变、或癌症，所述方法包括对需要该治疗的人施用治疗有效量的权利要求37所述的药物组合物。
43.一种化合物，其为(士)-10-[(4_氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-甲腈；(士)-10-[(4_氯苯基)磺酰基]-6-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，5，6，7，8，9_六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(-)-10-[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-甲腈；(+)-10-[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-甲腈；(士)-10-[(4_氯苯基)磺酰基]-6-(1-甲氧基环丙基)-4，5，6，7，8，9_六氢-1H-4，·8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；·5-环丙基-9-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -1，4，7，8-四氢-4，7-环亚胺基环庚并 [c]吡唑；·5-环丙基-9-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，5，6，7，8-六氢-4，7-环亚胺基环庚并[c]吡唑；(士)-6- -甲氧基苯基)-10-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，6，7，8，·9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；·5，5- 二甲基-9- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -5，6，7，8-四氢-1H-4，7-环亚胺基吡唑并W，3-b]氮杂卓；·6，6- 二甲基-9- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -4，5，6，8-四氢-1H-4，7-环亚胺基吡唑并[3,4-c]氮杂卓；(士)-6-苯基-10-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4， 8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-6-苯基-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-10-[ (5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-6-苯基-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；·6-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；·6-(1-甲基-IH-吡唑-5-基)-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-11-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[l，2-c]吡唑；(士)-外-6-(4-氟苯基)-10-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，6，7，8， 9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-10-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}Κ4-(三氟甲基)-1，3_噻唑-2-基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-6-(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)-10-116-(三氟甲基)吡啶_3_基]磺酰基}_4， 5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-内-6-(4-氟苯基)-10-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，6，7，8， 9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-6-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-10-116-(三氟甲基)吡啶_3_基]磺酰基}_4， 5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-6- (1H-苯并咪唑-2-基)-10-[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4， 8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；( + )-5-(4-氟苯基)-9-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，7，8-四氢-4，7-环亚胺基环庚并[c]吡唑；6- (4-氟苯基)-9-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -1，4，7，8-四氢-4，7-环亚胺基环庚并[c]吡唑；5-(4-氟苯基)-9-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，5，6，7，8_六氢-4，7-环亚胺基环庚并[c]吡唑；(士)-6，7- 二氟-11- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；6-(4-氟苯基)-9-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}_1，4，5，6，7，8-六氢-4，7-环亚胺基环庚并[c]吡唑；(士)-6，7- 二氟-11- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -4，9- 二氢-4，9-环亚胺基苯并 [4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-IO(IH)-酮；(士)-6-(3-氟苯基)-10-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}_4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1,2-c]吡唑-IO(IH)-酮；(-)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5] 环庚并[l，2_c]吡唑；(+)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5] 环庚并[l，2_c]吡唑；(士)-10,10-二氟-11-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4，9_环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-7-苯基-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-10-[ 氯苯基)磺酰基]-6- (3-甲基异噁唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-6，7，10，10_四氟-11-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+) -6- (3-氟苯基)-10- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -4，5，6，7，8，9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(-)-6- (3-氟苯基)-10- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -4，5，6，7，8，9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-6-(1,3- 二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)_10_{W-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-9-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，7，8_四氢-4，7-环亚胺基环庚并[c] 吡唑；(士)-6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8， 9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(-)-7-苯基-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(+)-7-苯基-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-6-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}_4， 5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-6-(1，2，3-噻二唑-4-基)-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8， 9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；( + )-12- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基1-4,5,10,11-四氢-1H-4，10-环亚胺基苯并[5，6]环辛并[l，2-c]吡唑；5-苯基-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；6-(吡啶-3-基)-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4， 8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-12-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，10，11_四氢_4，10-环亚胺[1,3]苯并二氧杂环戊烯并[5'，6' 4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-10-[ (4-氯苯基)磺酰基]-6- (5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-10-K4-氯苯基)磺酰基]-6-(1Η-1，2，3-三唑-4-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(-)_6，7- 二氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并W，5]环庚并[l，2-c]吡唑；(+)_6，7- 二氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并W，5]环庚并[l，2-c]吡唑；(士)-5-氟-11- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并W，5]环庚并[l，2-c]吡唑；(士)-8-氟-11- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并W，5]环庚并[l，2_c]吡唑；(士)-11-{W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并W，5]环庚并[l，2_c]吡唑；(-)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}_1， [4'，3' 4,5]环庚并[1,2-b]吡啶；(+)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}_1， [4'，3' 4,5]环庚并[1,2-b]吡啶；(+)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}_1， [3'，4' 5,6]环庚并[l，2-b]吡啶；(-)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1， [3'，4' 5,6]环庚并[l，2-b]吡啶；(士)-5-氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}_4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4， 5]环庚并[1,2-c]吡唑-IO(IH)-酮；(士)-8-氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}_4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4， 5]环庚并[1,2-c]吡唑-10 (IH)-酮；(士)-6，7_二氟-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-6-(4-溴苯基)-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4， 8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-10-[ (4-氯苯基)磺酰基]-6-(吡啶-4-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-10-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-12-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}_1，4，10，11-四氢-4，10-环亚胺[1,3]苯并二氧杂环戊并[5'，6' :4，5]环庚并[1，2-(]吡唑-7-酮;(-)-6，7- 二氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+)-6，7- 二氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-344-(10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮；(士)-6-[4-(1Η-咪唑-1-基)苯基]-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7， 8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(-)-5-氟-11- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并 [4,5]环庚并[l，2-c]吡唑；(+) -5-氟-11- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并 [4,5]环庚并[l，2-c]吡唑；(士)-644-(1,3-噻唑-4-基)苯基]-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6， 7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；.4,9,10-四氢_4，9-环亚胺基吡唑并 4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并 4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并 4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并N-W-(10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]环己烷-1，2-二胺；(+)-11-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并 [4'，3' 4,5]环庚并[1,2-c]吡啶；(+)-11-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并 [3' ,4' 5,6]环庚并[l，2-c]吡啶；(-)-11-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并 [3' ,4' 5,6]环庚并[l，2-c]吡啶；(士)-8，10，10-三氟-11-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4，9_环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-5-氟-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4，9_环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-5，10，10-三氟-11-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4，9_环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)K4-(1H-吡唑基-1-基)苯基]-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6， 7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-6-(3-溴苯基)-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4， 8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-6-(1H-四唑-5-基)-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9_六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(-)_5，10，10-三氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+)_5，10，10-三氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(-)-5-氟-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并W，5]环庚并[l，2-c]吡唑；(+) -5-氟-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并W，5]环庚并[l，2-c]吡唑；(士)-5，8_二氟-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-6-[3-(1Η-咪唑-1-基)苯基]-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7， 8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-6-[3-(1Η-吡唑基-1-基)苯基]-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6， 7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；( + )-7-环丙基-12-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，6，11-四氢-3H-5， 11-环亚胺基苯并[4,5]环辛并[1,2-c]吡唑；( + )-6-环丙基-12-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基1-4,5,10,11-四氢-1H-4， 10-环亚胺基苯并[5，6]环辛并[l，2-c]吡唑；(士)-10-[(4_ 氯苯基)磺酰基]-6-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；10-[(4_ 氯苯基)磺酰基]-6-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4，5，6，7，8，9_ 六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；10-[(4_ 氯苯基)磺酰基]-6-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4，5，6，7，8，9_ 六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(-)-10-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(+)-10-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-1-W-(10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]吡咯烷-2-酮；(士)-4-{[4-(10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]氨基} 丁酸甲酯；(士)-444-(10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]吗啉-3-酮；(士)42-114-(10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]氨基}乙氧基)乙酸甲酯；(士)42-114-(10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]氨基}乙氧基)乙酸；(士)-N-W-(10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]-b-丙氨酸甲酯；(士)-6-[4-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4， 5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-6，7- 二氟-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -4，9- 二氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-10 (IH)-酮；(-)-5,8- 二氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+)-5,8- 二氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-7-氟-5-甲基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4， 9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-N-W-(10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]乙酰胺；(士)-144-(10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]氮杂环丁 -2-酮；(士)-144-(10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]乙酮；(士)-6-(三氟甲基)-11-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(±)-7-(三氟甲基)-11-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(±)-6，7，10，10_四氟-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(-)-7-氟-5-甲基-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4， 9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+)-7-氟-5-甲基-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；13-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}_7，10，11，12-四氢-7，12-环亚胺基萘并[2'， 1' :4，5]环庚并[l，2-c]吡唑;(-)-5-氟-11- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -4，9- 二氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-IO(IH)-酮；(±)-7-(4-氟苯基)-12-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，11-四氢-3H-5， 11-环亚胺基苯并[4,5]环辛并[1,2-c]吡唑；(±)-12-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，10，11_四氢-1H-4，10-环亚胺基苯并 [5,6]环辛并[l，2-c]吡唑；(±)-12-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，11-四氢_3H_5，11-环亚胺基苯并 [4,5]环辛并[l，2-c]吡唑；(±)-6-(4-氟苯基)-12-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，10，11_四氢-1H-4，10-环亚胺基苯并[5，6]环辛并[l，2-c]吡唑；5，10，10-三氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(±)-11-{W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-7-甲腈；(+)-13-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}_7，10，11，12-四氢_7，12-环亚胺基萘并 [2'，1' 4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(-)-13-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}_7，10，11，12-四氢_7，12-环亚胺基萘并 [2'，1' 4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+)-13-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} _7，8，9，12-四氢-7，12-环亚胺基萘并[1'， 2' :4，5]环庚并[l，2-c]吡唑;(-)-13-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} _7，8，9，12-四氢-7，12-环亚胺基萘并[1'， 2' :4，5]环庚并[l，2-c]吡唑;(-)-11- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并 [4,5]环庚并[l，2-c]吡唑-7-甲腈；(-)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} _4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1,2-c]吡唑-IO(IH)-酮；(+)-11- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并 [4,5]环庚并[l，2-c]吡唑-7-甲腈；(+)-内-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[l，2_c]吡唑-10-醇；(士)-6-氟-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4，9_环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-12-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，10，11_四氢-1H-4，10-环亚胺基苯并[5,6]环辛并[1,2-c]吡唑；(士)-7-[3-(三氟甲基)苯基]-12-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，11_四氢-3H-5，11-环亚胺基苯并[4,5]环辛并[1,2-c]吡唑；(-)-6-氟-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并W，5]环庚并[l，2-c]吡唑；(+) -6-氟-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并W，5]环庚并[l，2-c]吡唑；(士)-9-氟-12- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4,5,10,11-四氢-1H-4，10-环亚胺基苯并[5，6]环辛并[l，2-c]吡唑；(士)-10-氟-12- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -4，5，6，11-四氢-3H-5，11-环亚胺基苯并W，5]环辛并[l，2-c]吡唑；(士)-8-氟-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4，9_环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(-)-8-氟-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+) -8-氟-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并W，5]环庚并[l，2-c]吡唑；(+)-外-10-氟-11- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；( + )-10- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，8，9-四氢-4，8-环亚胺基吡唑并[3' ,4' :5，6]环庚并[l，2-d][l，3]噻唑；(-)-10- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，8，9-四氢-4，8-环亚胺基吡唑并[3' ,4' :5，6]环庚并[l，2-d][l，3]噻唑；(+)-10- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，8，9-四氢-4，8-环亚胺基吡唑并[3' ,4' :5，6]环庚并[l，2-d][l，3]噻唑；(-)-9-氟-12- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4,5,10,11-四氢-1H-4，10-环亚胺基苯并[5，6]环辛并[l，2-c]吡唑；(+) -9-氟-12- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4,5,10,11-四氢-1H-4，10-环亚胺基苯并[5，6]环辛并[l，2-c]吡唑；(-)-8-氟-11- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -4，9- 二氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-IO(IH)-酮；(+) -8-氟-11- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -4，9- 二氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-IO(IH)-酮；(士)-11-{W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-6-甲酸甲酉旨；(士)-外-11- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并 [4,5]环庚并[l，2-c]吡唑-10-醇；(-)-11- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并 [4,5]环庚并[l，2-c]吡唑；(+)-11- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并 [4,5]环庚并[l，2-c]吡唑；(士)-外-10-氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并W，5]环庚并[l，2-c]吡唑；内-5-氟-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-10-醇；(-)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4， 5]环庚并[1,2-c]吡唑-IO(IH)-酮；(+)-6-(3-甲基-1，2，4-噁二唑基-5-基)-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(-)-6-(3-甲基-1，2，4-噁二唑基-5-基)-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(-)-11- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并 [4,5]环庚并[l，2-c]吡唑-6-甲酸甲酉旨；( + )-7-甲基-10-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，7，8，9-四氢-1H-4，8-环亚胺基环庚并[l，2-c :5,4-c' ] 二吡唑；(+)-11- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并 [4,5]环庚并[l，2-c]吡唑-6-甲酸甲酯；外-10-氟-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+)-外_5，10-二氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4， 9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；内-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并 [4,5]环庚并[l，2-c]吡唑-10-醇；(士)-11-[(4_氯苯基)磺酰基]-5-氟-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[l，2-c]吡唑；(士)-5-氟-ll-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[l，2-c]吡唑；(士)-5-氟-11-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4，9_环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+) -9-溴-12- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基1-4,5,10,11-四氢-1H-4，10-环亚胺基苯并[5,6]环辛并[1,2-c]吡唑；(-)-9-溴-12- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基1-4,5,10,11-四氢-1H-4，10-环亚胺基苯并[5,6]环辛并[1,2-c]吡唑；外-8，10-二氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+)_8，10，10-三氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4， 9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；内-8-氟-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-10-醇；(-)-10-溴-12- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -4，5，6，11-四氢-3H-5，11-环亚胺基苯并[4,5]环辛并[1,2-c]吡唑；(+)-10-溴-12- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -4，5，6，11-四氢-3H-5，11-环亚胺基苯并[4,5]环辛并[1,2-c]吡唑；(士)-6-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-11-{W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-8-甲酸甲酯；(-)-6-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+)-6-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(-)-7-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+)-7-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-11-{W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-6-醇；(+)-11- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并 [4,5]环庚并[l，2-c]吡唑-8-甲酸甲酉旨；(-)-11- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并 [4,5]环庚并[l，2-c]吡唑-8-甲酸甲酉旨；(+)-8-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并W，5]环庚并[l，2-c]吡唑；(-)-8-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(-)-11-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氟-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[l，2-c]吡唑；(+)-11-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氟-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[l，2-c]吡唑；(-)-5-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+)-5-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+)-8-(3-甲基-1，2，4-噁二唑基-5-基)-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(-)-8-(3-甲基-1，2，4-噁二唑基-5-基)-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-11-[(4_氯苯基)磺酰基]-5-氟-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并 [1,2-c]吡唑-10 (IH)-酮；(-)-(IOS)-5-氟-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_ 四氢 _4， 9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-10-醇；(+) - (IOS) -5-氟-11- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4， 9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-10-醇；(-)-(IOS)-8-氟-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_ 四氢 _4， 9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-10-醇；(+)-(IOS)-8-氟-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_ 四氢 _4， 9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-10-醇；( + )-6-(4-氟苯基)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4， 9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(-)-11-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氟-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并 [1,2-c]吡唑-IO(IH)-酮；(+)-11-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氟-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并 [1,2-c]吡唑-10 (IH)-酮；(-)-6- (4-氟苯基)-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4， 9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+) -6- (4-氟苯基)-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4， 9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(-)-6-环丙基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+) -6-环丙基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+) -6-溴-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并[3'，4' :5，6]环庚并[l，2-b]吡啶；(+)-6-溴-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并[3'，4' :5，6]环庚并[l，2-b]吡啶；(+)-6-溴-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并W，5]环庚并[l，2-c]吡唑；(-)-6-溴-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)- (11- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-8-基)甲醇；(士)-11-{W-(三氟甲基)-1,2- 二氢吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-8-甲酸甲酉旨；(+) -6- (4-氟苯基)-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4， 9-环亚胺基吡唑并[3'，4' :5，6]环庚并[l，2-b]吡啶;(+)-6-环丙基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并[3'，4' :5，6]环庚并[l，2-b]吡啶;(-)-6-环丙基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并[3'，4' :5，6]环庚并[l，2-b]吡啶;(士)-8-(氟甲基)-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-7-氟-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4，9_环亚胺基吡唑并[3'，4' :5，6]环庚并[l，2-b]吡啶；(-)-7-氟-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -2，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并[3'，4' :5，6]环庚并[l，2-b]吡啶；(+) -7-氟-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -2，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并[3'，4' :5，6]环庚并[l，2-b]吡啶；(4R, 9S) -6-(丙-1-炔-1-基)-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(-)-外-5，10- 二氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+)-5，10- 二氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并W，5]环庚并[l，2-c]吡唑；(士)-8-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-IO(IH)-酮；(士)-8-氯-N-羟基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -4，9- 二氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-IO(IH)-亚胺；( + )-8-(4-氟苯基)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4， 9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(45，95，10幻-5，10-二氟-11-{!6-(三氟甲基)批啶 _3_ 基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(4R, 9R，10R) -5，10- 二氟-11- {[6-(三氟甲基)吡啶 _3_ 基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-8-氯-N-甲氧基-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，9-二氢-4， 9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-IO(IH)-亚胺；( + )-8-环丙基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；外-10-氟-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-2，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-8-氯-10-亚甲基-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；( + )-5-(4-氟苯基)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4， 9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-5-环丙基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢_4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(-)-9-甲基-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} _4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-IO(IH)-酮；(+)-9-甲基-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} _4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-IO(IH)-酮；(-)-9-甲基-11- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -4，9- 二氢-4，9-环亚胺基苯并[4， 5]环庚并[1,2-c]吡唑-IO(IH)-酮；(+)-9-甲基-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}_4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4， 5]环庚并[1,2-c]吡唑-10 (IH)-酮， 或其药用盐或溶剂合物。
全文摘要
本发明提供具有结构式(1)、(2)、(3)和(4)所示结构的化合物其中，所述A-环、B-环、C-环、m、n、R25、R50和R51如本说明书中所述。本发明还提供包括结构式(1)、(2)、(3)和(4)的化合物的药物组合物，以及治疗认知障碍症如阿尔兹海默氏症的方法。本发明还提供用于制备结构式(1)、(2)、(3)和(4)的化合物的中间体。
文档编号A61K31/46GK102203089SQ200980142638
公开日2011年9月28日 申请日期2009年9月4日 优先权日2008年9月5日
发明者安德瑞·W·康瑞迪, 晓聪·迈克尔·叶, 赛门·鲍威尔, 艾伯特·W·加罗法洛, 丹尼尔·L·奥贝尔, 戴瑞恩·德瑞森, 瑞蒙德·Ng, 盖瑞·普尔波斯特, 克里斯多夫·M·塞姆可, 明华·孙, 安·P·图恩, 迈克尔·S·达本 申请人:伊兰医药品公司
技术领域：
本发明涉及在所述多环上具有侧环或稠合芳环或杂芳环的N-磺酰氨基多环吡唑基化合物，所述化合物抑制Y-分泌酶和淀粉样肽的释放和/或其合成。因此，本发明所述的N-磺酰氨基多环吡唑基化合物可用于在易患认知障碍症的病人中防止认知障碍症和/或用于治疗认知障碍症患者，以抑制其症状进一步恶化。
背景技术：
阿尔兹海默氏症(AD)是脑部退行性疾病，其临床特征为进行性丧失记忆、认知、 推理、判断和情绪稳定能力，其将逐渐导致深度智力退化和最终死亡。AD是一种导致老年人进行性智力疾病(痴呆症)的极常见的原因，并且据信为美国第四大常见医学死亡原因。通过对全世界各种族和民族进行的AD病的观察，其呈现为现在及将来的主要公共健康问题。 目前估计仅在美国即有约2-3百万人受此疾病影响。目前AD病还无法治愈。已知目前尚无任何可有效防止AD或逆转其症状的治疗。
AD病患者的大脑表现出称为老年(或淀粉样蛋白)斑点，淀粉样血管病(淀粉样蛋白在血管中沉积)和神经纤维缠结的特征性病变。大量这些病变，尤其是淀粉样蛋白斑和神经纤维缠结，一般发现于AD病患者脑部有关人记忆和认知功能的一些重要区域。在更严格的解剖学分布中，在未具有AD病临床症状的大多数老人的脑部也发现少量这些病变。 淀粉样蛋白斑和淀粉样血管病也是患有第21对染色体三体症(唐氏综合症)和荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)患者的脑部特征。目前AD病的明确诊断通常需要在死于该疾病患者的脑组织中，或极少数地在创伤性神经外科手术过程所取的小样本中，观察上述功能障碍。
作为上述AD病和其它疾病特征的淀粉样蛋白斑和血管淀粉样蛋白沉积(淀粉样血管病)的主要化学成分为一种约39-43个氨基酸、约4. 2kD的蛋白质，称为β -淀粉样肽 (β AP)或有时称为 Αβ、ΑβΡ 或 β/Α4。，Glenner 等人，Biochem. Biophys. Res. Commun.， 120:885-890(1984)首先纯化了 β _淀粉样肽且提供了其部分氨基酸序列。该分离纯化过程和该首批观个氨基酸的序列资料描述于美国专利No. 4，666，829中。
分子生物学和蛋白质化学分析表明，淀粉样肽是一种较大的前体或蛋白(被称为淀粉样前体或蛋白(APP))的小片段，其通常由各种动物包括人的许多组织的细胞所产生。对编码APP蛋白的基因结构的认识表明，APP蛋白经蛋白酶切割后β-淀粉样肽呈现为肽片段。用称为和Y-分泌酶的酶对该前体或蛋白进行顺序加工产生淀粉样肽片段。目前这两种酶都已经被分子克隆，且在不同的水平上表征。
若干条证据表明，脑部β -淀粉样肽的累积在AD病的致病机理中起着重要作用并且可比认知病症早数年或十年。参见例如，Selkoe，Neuron，6 :487-498 (1991)。最重要的证据发现在APP蛋白770-氨基酸同型异构体的氨基酸717上发生的DNA错义突变，可存在于由遗传决定的(家族的)AD病类型的一些家族的受影响家族成员中，而在未受影响的家族成员中不存在，(Goate 等，Nature，349 :704-706(1990) ；Chartier Harlan 等，Nature,353 :844-846(1989)；以及 Murrell 等，Science，254 :97-99 (1991)。被称为瑞典变异体的另一种该等突变含有由赖氨酸蛋氨酸596至天冬酰胺595_亮氨酸596的双突变(有关该 695的同型异构体发现于一个瑞典家族)，其报道于1992年(Mullan等，Nature Genet.，1 345-347(1992))。遗传连锁分析表明，APP蛋白基因中这些突变以及某些其它突变即这类家族中患病成员AD病的特异性分子原因。此外，APP蛋白770-氨基酸同型异构体的氨基酸693上发生的一个突变，已经被确认为导致β -淀粉样肽沉积病、HCHWA-D病的原因，并且在氨基酸692上发生的由丙氨酸至甘氨酸的变化会导致一种在一些患者中类似AD病而在其他患者类似HCHWA-D病的表现型。在基于遗传的案例中发现的这些和其它APP蛋白突变证明，APP蛋白代谢的改变以及其β -淀粉样肽片段的不断沉积会导致AD病。
尽管在了解AD病和其它与β -淀粉样肽相关的疾病基本机理方面已经取得了很大的进步，但仍需要开发治疗该疾病的方法和组合物。理想的是，该治疗方法将有利地能够抑制活体内淀粉样肽释放和/或其合成的药物。
一种抑制淀粉样肽活体内合成的方法为抑制Y-分泌酶，该酶负责羧基末端切割，其导致产生长度为40或42个残基的β-淀粉样肽片段。Y-分泌酶的直接底物为 APP蛋白的β-切割的，以及α-切割的羧基末端片段(CTF)。所述Y-分泌酶在β-和 α-CTF片段上的切割位点存在于预测的APP蛋白跨膜区。已经表明Y-分泌酶抑制剂影响到转基因模型鼠的淀粉样病变，Dovey, H. F.，V. John, J. P. Anderson, L. Ζ. Chen, P. de Saint Andrieu, L. Y. Fang, S.B.Freedman, B. FoImer, Ε.Goldbach, Ε.J. Holsztynska 等(2001)。 “功能性Y-分泌酶抑制剂降低脑部β-淀粉样肽水平”(〃 Functional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levels in brain. " ) J Neurochem 76(1) 173-81。
y -分泌酶被认为是一种多亚基复合体，其由早老素(PSl或PS^、尼卡斯群 (Nicastrin)、Aph-I 和 Pen 2 构成，(De Strooper, B. (2003)。"Aph-1, Pen 2 和尼卡斯群及早老素形成有活性的Y-分泌酶复合体”(〃 Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex. " ), Neuron 38(1) 9~12 ； Edbauer, D. , Ε. Winkler, J. T. Regula, B. Pesold, H. Steiner and C. Haass (2003)。“重建 Y-分泌酶活性”("Reconstitution of gamma-secretase activity. " ), Nat Cell Biol 5(5) :486-8 ；Kimberly, W. Τ. , Μ. J. LaVoie, B. L. Ostaszewski, W. Ye, M. S. Wolfe and D. J. klkoe OO(XB)。“Y-分泌酶是一种包含Aph-1、早老素、尼卡斯群和Pen 2的膜蛋白复合体”(〃 Gamma-secretase is a membrane protein complex comprised of presenilin, nicastrin, Aph-1, and Pen-2. “ )， Proc Natl Acad Sci USA 100(11) :6382_7。
据表明，PS蛋白包含该复合体的催化部分，而其它已确定的亚基对于该活性酶复合体的适当成熟和亚细胞定位是必需的，综述于De Strooper, B. (2003)。"Apb-1, Pen 2和尼卡斯群及早老素产生有活性的Y-分泌酶复合体”(“Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex. " ), Neuron 38(1) :9_12。 与该假说一致剔除PS蛋白的小鼠表现出β-淀粉样蛋白产生明显减少，De Strooper, B.，P. Saftig, K. Craessaerts, H. Vanderstichele, G. Guhde, W. Annaert, K. Von Figura and F. Van LeUVen(1998)。“早老素-1缺失可抑制淀粉样前体或蛋白的切割”(〃 Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precurs or protein.“)，Nature 391(6665) :387-90 ；Haass, C. and D. J. Selkoe (1998) “阿尔兹海默氏症。淀粉样-β 肽的技术性敲除”(”Alzheimer' s disease. A technical KO of amyloid-beta peptide. " ), Nature 391 (6665) :339-40 ；Herreman, A. , L.Serneels, W. Annaert, D. Collen, L. Schoonjans and B. De Strooper Q000)。“早老素-缺失的胚胎干细胞中 Y -分泌酶的全面失活，，(”Total inactivation of gamma-secretase activity inpresenilin-deficient embryonic stem cells. " ), Nat Cell Biol 2(7) :461-2)； PS蛋白跨膜区推定活性位点的天冬氨酸残基点突变可抑制细胞中β-淀粉样蛋白以显性失活的形式产生(Wolfe, Μ. S.，W. Xia, B. L. Ostaszewski, Τ. S. Diehl，W. Τ. Kimberly and D. J.klk0e(1999)。“早老素内切蛋白酶解和Y _分泌酶活性所需的早老素_1上的两个跨膜天冬氨酸” (“Two transmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and gamma-secretase activity. “ ) Nature 398(6727) :513-7 ；Kimberly，W. T.，W. Xia，T. Rahmati，M. S. Wolfe and D. J. Selkoe (2000) 0 “早老素1和2上的跨膜天冬氨酸是Y-分泌酶活性和淀粉样β_蛋白产生所必 (〃 The transmembrane aspartates in presenilin 1 and 2 are obligatory for gamma-secretase activity and amyloid beta-protein generation. “ )，J Biol Chem 275(5) :3173-8)；趋活性位点的、基于底物的过渡状态电子等排体旨在抑制Y _分泌酶直接与 PS 蛋白结合(Esler, W. P.，W. T. Kimberly, B. L. Ostaszewski, T. S. Diehl，C. L. Moore, J. Y. Tsai, Τ. Rahmati, W. Xia, D. J. Selkoe and Μ. S. Wolfe (2000) “Y-分泌酶直接与早老素-1结合的过渡状态类似物抑制剂”("Transition-state analogue inhibitors of gamma-secretase bind directly to presenilin-1. " ), Nat Cell Biol 2 (7) 428-34 ；Li, Y. Μ. ， Μ. Xu, Μ. Τ. Lai, Q. Huang, J. L. Castro, J. DiMuzio-Mower, Τ. Harrison,
C.Lel lis，A. Nadin，J. G. Neduvelil et al. (2000)。“趋活性位点的光活化 γ-分泌酶抑制剂共价结合标记早老素 1”( 〃 Photoactivated gamma-secretase inhibitors directed to the active site covalently label presenilin 1. " )Nature 405(6787) 689-94)；最后，变构的Y-分泌酶抑制剂也表明为直接与PS蛋白结合(Seiffert，
D., J. D. Bradley, C. Μ. Rominger, D. H. Rominger, F. Yang, J. Ε. Meredith, Jr. , Q. Wang, Α. H. Roach, L. A. Thompson, S. Μ. Spitz et al. (2000)。“早老素-1 和-2 是 γ-分泌酶抑制剂的分子革巴标，，(〃 Presenilin-1 and-2 are molecular targets for gamma-secretase inhibitors. 〃)，J Biol Chem 275(44) :34086-91。
目前的证据表明，除了 APP蛋白的加工导致β-淀粉样蛋白合成，γ-分泌酶也介导其它类型I的跨膜蛋白的膜内切割(综述于R)rtini，Μ.Ε. Q002)。“γ-分泌酶介导的细胞表面受体或信号的蛋白质水解”(〃 Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-recept or signaling. " ), Nat Rev Mol Cell Biol 3(9) :673-84,也见于Mruhl，G. and A. Adachi (2000)。“对Notch及其它跨膜蛋白的早老素-依赖性切割白勺要求，，(〃 Requirements for preseni 1 in-dependent cleavage of notch and other transmembrane proteins. “ )Mol Cell 6(3) :625-36)。在己知 Y —分泌醇底物中值得注意的是哺乳动物Notch 1。该Notch 1蛋白对发育期间的细胞命运决定和成年人的组织的动态恒定很重要。通过Notch胞膜区的配体结合后，Notch进行类似于APP蛋白的连续膜外和膜内加工。通过Y-分泌酶介导的Notch膜内加工导致释放该Notch胞内区(Ni⑶)。该NICD片段通过移位到细胞核而介导Notch信号，其在细胞核中其调节介导发育期间以及成人中许多组织中细胞分化的基因表达。
通过基因敲除(KO)破坏Notch信号传导在小鼠中产生了胚胎致死表型， (Swiatek, P. J. , C. Ε. Lindsell, F. F. del Amo, G. Weinmaster and Τ· Gridley (1994)。 "Notch 1 对小鼠着床后发育很关键”(〃 Notchl is essential for postimplantation development in mice. " ), Genes Dev 8(6) :707-19 ；Conlon, R. A. , A.G. Reaume and J. Rossant (1995)ο “ Notchl is required for the coordinate segmentation of somites. “，Development 121 (5) : 1533-45。该 Notch 敲除表现型与 PSl 敲除小鼠观察到的表现型极为相似，并通过PS1/PS2双敲除小鼠准确地繁殖(De Strooper et al. (1998)。“早老素-1的缺失可抑制淀粉样前体或蛋白的正常切割”(“Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precurs or protein.“)， Nature 391 (6665) :387-90 ；Donoviel, D. B. ， A. K. Hadjantonakis, M. Ikeda, H. Zheng, P. S. Hyslop and A. Bernstein(1999) 0 “两种早老素基因都缺少的小鼠表现出早期胚胎发育模式缺陷，，(〃 Mice lacking both presenilin genes exhibit early embryonic patterning defects. “ )，Genes Dev 13(21) :2801-10 ；Herreman, Α.，L Serneels， W.Annaert, D. Collen，L. Schoonjans and B. De Strooper(2000)。“早老素 _ 缺失的胚胎干细胞中Y-分泌酶的全面失活”(〃 Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells. “ )，Nat Cell Biol 2(7) :461-2。在底物(Notch)或酶敲除小鼠中观察到的这种表现型趋同性表明，由于 Notch功能在成人组织中的重要性，同时抑制Notch功能的Y-分泌酶抑制剂用作治疗剂受到限制(R)rtini，M.E. Q002)。“在细胞表面受体或信号中分泌酶介导的蛋白质水角军” (“Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-recept or signaling. “ ), Nat Rev Mol Cell Biol 3(9) :673_84。随着 APP 蛋白敲除小鼠的正常发育而没有明显的表现型，Zheng, H.，M. Jiang, Μ. Ε. Trumbauer, R. Hopkins, D. J. Sirinathsinghji, K. A. Stevens, M. W. Conner, H. H. Sluntt, S. S. Sisodia, H. Y. Chen et al. (1996)。“淀粉样前体或蛋白基因缺陷小鼠”(〃 Mice deficient for the amyloid precurs or protein gene. " ), Ann N YAcad Sci 777 :421-6 ；Zheng, H. , M. Jiang, Μ. E. Trumbauer, D. J. Sirinathsinghji, R. Hopkins, D. W. Smith, R. P. Heavens, G. R. Dawson, S. Boyce, M. W. Conner et al. (1995)。“ β -淀粉样前体或蛋白缺失小鼠表现出反应性胶质增生禾口降低的活力或活性” ("beta-Amyloid precurs or protein-deficient mice show reactive gliosis and decreased locomot or activity. " ), Cell 81(4) :525-31 ； 因此，累积的证据表明，优选的Y-分泌酶抑制剂抑制APP蛋白Y-分泌酶加工具有超过 Notch Y-分泌酶加工的选择性。
发明概述 本发明提供结构式1、2、3和4的化合物，其具有如下的结构式
权利要求
1.具有下式的化合物或其药用盐或溶剂合物，其中， m和η独立地为0或1，条件为m+n为0或1 ；所述A-环为芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中每个环任选地在可取代位置被下列基团取代卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、芳氧基、-S (O)ch2-(C1-C6 烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11, -NR11C(O) R10> -NR11SO2R10, -0 C(O)NR11R11, NO2, CN、C2-C6 烷酰基、Ctl-C3 烷基 C02Rn、杂芳基、杂环烷基、 芳基、芳基烷基、-OCH2O-, -OCH2CH2O-或-SO2NR11R11 ；所述B-环为吡唑基、二氢吡唑基、吡唑啉酮基或吡唑烷酮基，其中的每一个任选地被下列基团取代=C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4 烷基氨基、C1-C4 二烷基氨基、羟基、羟烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-C(O) NR11R11^-NR11C(O) R10, -NR11SO2R10 或 CN ；
其中所述C-环为被1 3(|、R35, R40和R45取代的芳基，或任选地被下列基团取代的杂芳基卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-Ol-C1-C3 烷基-烷氧基、苯氧基、-S (O2) Ric^-SO2NR11R1P-NR11R1P-C(O)NR11Rm-NR11C(O) Rltl、-NRnS02R1Q、-O-C (0) NR11R11、C2-C6烷酰基、噁唑基、批唑基、噻唑基、批啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素；R30> R35> R40和R45独立地为H、卤素、c「c6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基、-SO2NR11R11、芳基烷基、环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、 CN、NO2、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、芳氧基、-S(O2) R10、-NR11R11, -C (0) NR11R11、-NR11C (0) R10, -NR11SO2R10、-O-C (0) NR11R11、C2-C6 烷酰基、杂芳基烷基、杂芳基，其中每个杂芳基任选地被C1-C6烷基取代，杂环烷基烷基、杂环烷基，其中每个杂环烷基任选地被一个或两个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素的基团取代，芳基、 芳氧基或芳基烷基，其中上述基团的芳基部分任选地被下列一个或多个基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C4卤代烷基或卤素；以及其中C-环上两个邻近的取代基以及与它们相连的碳任选地形成杂环烷基或杂芳环， 其中的每一个任选地被下列一个或多个基团取代独立地为烷基、烷氧基、卤素或C2-C4烷酰基，其中所述烷酰基任选地进一步被至多3个卤素原子取代；或C-环上两个邻近的碳任选地形成苯并环，其任选地被1-4个下列基团取代独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2 ；每个 R25 独立地为 H、C1-C6 烷基、C1-C6 卤代烷基、-C(O) OR11, -(C1-C6 烷基)-C (0) 0Rn、 C1-C6 烷氧基 C1-C6 烷基、-C(0)0Rn、-CONR11R11、CN、C1-C6 烷基-CN 或羟基 C1-C6 烷基；每个Ii51独立地为不存在、H、C1-C4烷基、卤素、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、OH 或C1-C4卤代烷基；进一步地，当一个碳原子上有两个R51基团时，所述两个I^51基团和与它们相连的碳可形成3-6元的烷基环；或当一个碳上有两个R51基团时，所述两个I^51基团可形成桥氧基(0X0 group)；R10和R11在每次出现时独立地为C1-C6烷基，选自吡唑基、噻二唑基、三唑基、异噁唑基、 异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基和吡啶基的杂芳基，或选自苯基和萘基的芳基，其中所述杂芳基和芳基任选地被1-3个下列基团取代独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2 ；此外R11可为H ；或如果一个氮上有两个R11基团，那么所述两个 R11基团以及与它们相连的氮可形成3-8元环，其任选地包括一个另外的杂原子如NH、NR12、 殿13、0或S ；R12为H、C1-C6烷基、芳基或-SO2-芳基，其中每个芳基任选地被1-5个下列基团取代 独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2 ；以及R13为H、芳基或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选地被芳基、羟基或卤素取代，其中每个芳基任选地1-5个被下列基团取代独立地为商素、羟基、烷基、烷氧基、商代烷基、商代烷氧基、CN 或 NO2。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述A-环为苯基，且具有如下结构式
其中，R3、R4、R5、I 6、R7各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、 羟基、C1-C6 烷氧基、-C1-C3 烷基-O^-C1-C3 烷基-烷氧基、苯氧基、-S (O2) R10,-NR11R11,-C (0) NR11R11,-SO2NR11R11,-NR11C(O) R10, -NR11SO2R10, -O-C(O)NR11R11, C2-C6 烷酰基、噁唑基、吡唑基、 噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、喷哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C4卤代烷基或卤素；或R4和&或&和&以及与它们相连的碳形成杂环烷基或杂芳环，其任选地被1、2、3或4 个下列基团取代独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C1-C4烷酰基，其中所述烷酰基任选地被至多3个卤素原子取代；或R4和&或&和&以及与它们相连的碳形成苯并环，其任选地被1-5个下列基团取代 独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2 ；或所述A-环为C3-C8环烷基，其任选地在可取代位置被下列基团取代卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S (0) 0_2- (C1-C6 烷基)、-NR11R11, -C (0) NR11R11^-NR11C (0) R10, -NR11SO2R10, -O-C (0) NR11R11, C2-C6烷酰基、Ctl-C3烷基(X)2Rltl、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR11R11,其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素；或所述A-环为杂芳基，其为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基或咪唑基，其中的每一个任选地在一个或多个可取代位置被下列基团取代卤素、C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S (0) 0_2- (C1-C6 烷基)、-NR11R11, -C (0) NR11R11^-NR11C (0) R10, -NR11SO2R10, -O-C (0) NR11R11, C2-C6烷酰基、Ctl-C3烷基(X)2Rltl、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR11R11,其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素；所述A-环为杂环烷基，其为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或硫代吗啉基-S, S- 二氧化物，其中上述的每个环任选地在可取代位置被下列基团取代卤素、C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S (0) 0_2- (C1-C6 烷基)、-NR11R11, -C (0) NR11R11^-NR11C (0) R10, -NR11SO2R10, -O-C (0) NR11R11, C2-C6烷酰基、Ctl-C3烷基(X)2Rltl、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR11R11,其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素。
3.根据权利要求2所述的化合物或盐，其中所述A-环为苯基或吡啶基，其中的每一个任选地被卤素或C1-C4卤代烷基取代。
4.根据权利要求2所述的化合物或盐，其中所述C-环为被R3(i、R35, R40和R45取代的苯基；或杂芳基，其中所述杂芳基任选地被下列基团取代H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3 烷基-OH、-C1-C3 烷基-烷氧基、苯氧基、-S (O2) R10, -SO2NR11R11, -NR11R11、-C(O) NR11R11, -NR11C(O)Rltl、-NR11SO2R10, -O-C(O)NR11R11, C2-C6 烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C「C4卤代烷基或卤素；R30> R35> R40和R45独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C8卤代烯基、C2-C8卤代炔基、-SO2NR11R11、芳基烷基、环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、 CN、NO2、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-OH、-C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、芳氧基、-S(O2) R10、-NR11R11, -C (0) NR11R11、-NR11C (0) R10, -NR11SO2R10、-O-C (0) NR11R11、C2-C6 烷酰基、杂芳基烷基、杂芳基，其中每个杂芳基任选地被C1-C6烷基取代，杂环烷基烷基、杂环烷基，其中每个杂环烷基任选地被一个或两个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素的基团取代，芳基、 芳氧基或芳基烷基，其中上述基团的芳基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C4卤代烷基或卤素；以及
5 其中当所述C-环为芳基或杂芳基时，所述C-环的两个邻近的碳任选地形成杂环烷基或杂芳环，其中的每一个任选地被一个或多个下列基团取代独立地为烷基、烷氧基、卤素或(2-(；烷酰基，其中所述烷酰基任选地进一步被至多3个卤素原子取代；或所述C-环两个邻近的碳任选地形成苯并环，其任选地被1-4个下列基团取代独立地为卤素、羟基、烷基、 烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2。或其药用溶剂合物、盐或它们的混合物，其中每个I^5独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基烷基、-C (0) OR11 或-C (0) NR11R11 ；以及每个Ii51独立地为不存在、H、C1-C4烷基、F、Cl、Br、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、 OH或CF3 ；进一步地，当一个碳原子上有两个R51基团时，所述两个R51基团以及与它们相连的碳可形成3-至6-元的环烷基或杂环烷基环；或当一个碳原子上有两个R51基团时，所述两个R51基团可形成桥氧基。
6.根据权利要求5所述的化合物或盐，其中所述B-环为吡唑基，其任选地被下列基团取代-NRn-C2-C6烷酰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4 二烷基氨基、羟基C1-C4烷基、卤素、CF3> OCF3或CN。
7.根据权利要求6所述的化合物或盐，其结构式为或其药用溶剂合物、盐或它们的混合物，其中R20为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-NR11C(O) CH3、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4 二烷基氨基、卤素、CF3或CN，其中R11为H或C1-C6烷基；以及R30> R35> R40和R45独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C「C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-烷氧基、苯氧基、-S (O2) R10 > -SO2NR11R11, -NR11R11, -C(O)NR11R11, -NR11C(O) R10, -NR11SO2R10, -O-C(O)NR11R11, C2-C6 烷酰基、噁唑基、批唑基、噻唑基、批啶基、嘧啶基、咪唑基、Π引哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基 C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6 烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
8.根据权利要求7所述的化合物或盐，其中所述A-环为
其中，R3> R4> R5> R6> R7各自独立地为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C4烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-C1-C4烷氧基、苯氧基、-S(O2) R10^-SO2NR11R11, -NR11R11, -C (0) NR11R11, -NR11C (0) R10, -NR11SO2R10, -O-C (0) NR11R11 或 C2-C4 烷酰基；或所述A-环为吡啶基，其任选地在一个或多个可取代位置被下列基团取代独立地为商素、C1-C6 烷基、C1-C6 烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2- (C1-C6 烷基)、-NR11R11^-C (0) NR11R11, -NR11C(O)R10, -NR11SO2R10, -O-C(O)NR11R11, C2-C6 烷酰基、吡啶基、苯基或-SANR11R11, 其中每个Rltl和R11独立地为C1-C6烷基或苯基；且此外R11可为H。
9.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中所述A-环为苯基，R4为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3或CN ；且R3、R5, R6和R7为氢。
10.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中所述A-环为吡啶基，其任选地被卤素或 CF3取代。
11.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中至少一个Ii51基团为卤素。
12.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中所述两个Ii51基团均为H、均为卤素或形成桥氧基。
13.根据权利要求8所述的化合物或盐，其结构式如下
包括立体异构体、互变异构体和立体异构体和/或互变异构体的混合物，和/或它们的药用盐，其中每个Ii25独立地为H或CH3 ；R30和R45独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、羟基、 C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-Ol-C1-C3烷基-烷氧基、苯氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6 ^ 代烯基、C2-C6 卤代炔基、-C(O) OR11, -S (O2) R10, -NR11R11, -C(O)NR11R11, -SO2NR11R11, -NR11C(O) Rltl、-NRnS02R1(1、-O-C (0) NR11R11、C2-C6烷酰基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素；以及 R51为H、C1-C4烷基、F、Cl、Br、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、OH或CF3。
14.根据权利要求13所述的化合物或盐，其中R3tl和R45至少一个为F；且R51为H、F或
15.根据权利要求8的化合物或盐，其具有如下结构式包括其立体异构体、互变异构体和立体异构体和/或互变异构体的混合物，和/或它们的药用盐，其中每个Ii25独立地为H或CH3 ；R35和R4tl独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-烷氧基、苯氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6 卤代烯基、C2-C6 卤代炔基、-C(O) OR11, -S (O2) R10, -SO2NR11R11, -NR11R11, -C(O) NR11R11,-SO2NR11R11,-NR11C(O) R10, -NR11SO2R10, -O-C(O)NR11R11, C2-C6 烷酰基、噁唑基、吡唑基、 噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、喷哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C4卤代烷基或卤素；以及R51为H、C1-C4烷基、F、Cl、Br、CN、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、OH或CF3。
16.根据权利要求15所述的化合物或盐，其中R35和R4tl至少一个为F；且R51为H、F或OH。
17.根据权利要求2所述的化合物或盐，其中所述C-环为杂芳基或杂环烷基环，其任选地被一个或多个下列基团取代独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8卤代烯基、 C2-C8卤代炔基、-C (0) OR11、CN、羟基、C1-C6烷氧基、-C1-C3烷基-OH^C1-C3烷基-烷氧基、苯氧基、-S (O2) R10^-NR11R11、-C (0) NR11R11,-SO2NR11R11,-NR11C (0) R10,-NR11SO2R10,-O-C (0) NR11R11, C2-C6烷酰基、噁唑基、批唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、喷哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素；每个Rltl和R11独立地为C1-C6烷基或苯基；且此外R11可为H;以及所述B-环为吡唑基，其任选地被下列基团取代=C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、 C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4 二烷基氨基、羟基C1-C4烷基、卤素、CF3、 OCF3 或 CN。
18.根据权利要求17所述的化合物或盐，其中所述A-环为苯基，且具有如下结构式
其中，R3> R4> R5> R6> R7各自独立地为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN、羟基、C1-C4烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-C1-C4烷氧基、苯氧基、-S(O2) R10^-SO2NR11R11, -NR11R11, -C (0) NR11R11, -NR11C (0) R10, -NR11SO2R10, -O-C (0) NR11R11 或 C2-C4 烷酰基；或所述A-环为吡啶基，其任选地在一个或多个可取代位置被下列基团取代独立地为卤素、C1-C6 烷基、C1-C6 烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2- (C1-C6 烷基)、-NR11R11^-C (0) NR11R11, -NR11C(O)R10, -NR11SO2R10, -O-C(O)NR11R11, C2-C6 烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR11R11, 其中每个Rltl和R11独立地为C1-C6烷基或苯基；且此外R11可为H ；以及每个Ii25独立地为H或CH3。
19.根据权利要求17所述的化合物或盐，其中所述A-环为苯基或吡啶基，其中的每一个任选地被卤素或C1-C4卤代烷基取代。
20.具有如下结构式的化合物或其药用盐或溶剂合物，其中， m和η独立地选自0、1和2，条件为(m+n)为1或2 ；所述A-环为芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中每个环任选地在可取代位置被下列基团取代卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、芳氧基、-S (O)ch2-(C1-C6 烷基)、-NR11R11、-C(O)NR11R11, -NR11C(O) R10> -NR11SO2R10, -O-C(O)NR11R11、NO2, CN、C2-C6 烷酰基、Ctl-C3 烷基 C02Rn、杂芳基、杂环烷基、 芳基、芳基烷基、-OCH2O-, -OCH2CH2O-或-SO2NR11R11 ；所述B-环为吡唑基、二氢吡唑基、吡唑啉酮基或吡唑烷酮基，其中的每一个任选地被下列基团取代-NRn-C2-C6烷酰基、CfC6烷基、C3-C6环烷基、C2_C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4 二烷基氨基、羟基、羟烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-NR11C (0) R10, -NR11SO2R10 或 CN ；
R50为Q-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、 OS (O)2R10, -S (O)2R10, -NR11R11、C(O)OR11、-SO2NR11R11、杂芳基、杂环烷基、C3-C6 环烷基、芳基； 其中上述的杂芳基、杂环烷基、环烷基和芳基任选地被一个或多个下列基团取代独立地为卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、-C(O)OR11, -(C1-C4烷基)-C(O) OR11,-CONR11R11,-OC (0) NR11R11^-NR11C (0) OR10^-NR11S (0) 2R10、-OS (0) 2R10、-S (0) 2R10, -NR11C (0) R10> CN,= N-NHR12, -NR11R11, -SO2NR11R11、杂芳基、杂环烷基、C3-C6环烷基、芳基；其中上述的杂芳基、杂环烷基、环烷基和芳基任选地被一个或多个下列基团取代独立地为卤素、C1-C6 烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代烷基；每个 R25 独立地为 H、C1-C6 烷基、C1-C6 卤代烷基、-C(O) OR11, -(C1-C6 烷基)-C (0) 0Rn、 C1-C6 烷氧基 C1-C6 烷基、-C(0)0Rn、-CONR11R11、CN、C1-C6 烷基-CN 或羟基 C1-C6 烷基；每个Ii51独立地为不存在、H、CfC4烷基、卤素、CN、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、OH或 C1-C4卤代烷基；进一步地，当一个碳原子上有两个I^51基团时，所述两个I^51基团以及与它们相连的碳可形成3-6元烷基环或杂环烷基环；或当一个碳上有两个I^51基团时，所述两个I^51 基团可形成桥氧基；R10和R11在每次出现时独立地为C1-C6烷基，选自吡唑基、噻二唑基、三唑基、异噁唑基、 异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基和吡啶基的杂芳基，或选自苯基和萘基的芳基，其中所述杂芳基和芳基任选地被1-3个下列基团取代独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2 ；且此外R11可为H ；或如果两个R11基团在一个氮上，那么所述两个 R11基团以及与它们相连的氮可形成3-8元环，其任选地包括一个另外的杂原子如NH、NR12、 殿13、0或S ；R12为H、C1-C6烷基、芳基或-SO2-芳基，其中每个芳基任选地被1-5个下列基团取代 独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或N02。
21.根据权利要求20所述的化合物或盐，其中所述A-环为苯基，且具有如下结构式R3、R4、R5、I 6、R7各自独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、CN、 羟基、C1-C6 烷氧基、-C1-C3 烷基-O^-C1-C3 烷基-烷氧基、苯氧基、-S (O2) R10,-NR11R11,-C (0) NR11R11,-SO2NR11R11,-NR11C(O) R10, -NR11SO2R10, -O-C(O)NR11R11, C2-C6 烷酰基、噁唑基、吡唑基、 噻唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、喷哚基、呋喃基、噻吩基、苯基或苯基C1-C4烷基，其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C4卤代烷基或卤素；或R4和&或&和&以及与它们相连的碳形成杂环烷基或杂芳环，其任选地被1、2、3或4 个下列基团取代独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素或C1-C4烷酰基，其中所述烷酰基任选地被至多3个卤素原子取代；或R4和&或&和&以及与它们相连的碳形成苯并环，其任选地被1-5个下列基团取代
其中，独立地为卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、CN或NO2 ；或所述A-环为C3-C8环烷基，其任选地在可取代位置被下列基团取代卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S (0) 0_2- (C1-C6 烷基)、-NR11R11, -C (0) NR11R11^-NR11C (0) R10, -NR11SO2R10, -O-C (0) NR11R11, C2-C6烷酰基、Ctl-C3烷基(X)2Rltl、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR11R11,其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素；或所述A-环为杂芳基，其为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基或咪唑基，其中的每一个任选地在一个或多个可取代位置被下列基团取代卤素、C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S (0) 0_2- (C1-C6 烷基)、-NR11R11, -C (0) NR11R11^-NR11C (0) R10, -NR11SO2R10, -O-C (0) NR11R11, C2-C6烷酰基、Ctl-C3烷基(X)2Rltl、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR11R11,其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素；或所述A-环为杂环烷基，其为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或硫代吗啉基-S, S- 二氧化物，其中上述的每个环任选地在可取代位置被下列基团取代卤素、C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、CN、苯氧基、-S (0) 0_2- (C1-C6 烷基)、-NR11R11, -C (0) NR11R11^-NR11C (0) R10, -NR11SO2R10, -O-C (0) NR11R11, C2-C6烷酰基、Ctl-C3烷基(X)2Rltl,吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 苯基、苯基C1-C4烷基或-SO2NR11R11,其中上述基团的苯基部分任选地被一个或多个下列基团取代独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基或卤素。
22.根据权利要求20所述的化合物或盐，其中所述A-环为苯基或吡啶基，其中的每一个任选地被卤素或C1-C4卤代烷基取代。
23.根据权利要求20所述的化合物或盐，其中R50为Q-C6烯基，C2-C6炔基，卤代C2-C6烯基，卤代C2-C6炔基，C2-C6烷酰基， OS(O)2R10, -S(O)2R10, -NR11R11, C(O)OR11-SO2NR11R11,选自吡唑基、噻二唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、四唑基和吡啶基的杂芳基，选自四氢呋喃、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和咪唑烷基的杂环烷基，C3-C6环烷基，选自苯基、苯并[d] [1， 3] 二恶茂基和萘基的芳基；其中上述的杂芳基、杂环烷基、环烷基和芳基任选地被一个或多个下列基团取代独立地为卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基X1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、-C(O) OR11、- (C1-C4 烷基)-C (0) OR11、-CONR11R11、-OC (0) NR11R11、-NR11C (0) OR10, -NR11S (0) 2R1(1、-OS (0 )2R10> -S (0) 2R1Q、-NR11C (0) R10, CN、= N-NHR12, -NR11R11、-SO2NR11R11、选自吡唑基、噻二唑基、三唑基异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、四唑基和吡啶基的杂芳基、选自四氢呋喃、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和咪唑烷基的杂环烷基、C3-C6环烷基、选自苯基、苯并[d] [1,3] 二恶茂基和萘基的芳基；其中上述的杂芳基、杂环烷基、环烷基和芳基任选地被一个或多个下列基团取代独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6羟烷基、 C1-C6卤代烷氧基或C1-C6卤代烷基。
24.根据权利要求23所述的化合物或盐，其中所述B-环为吡唑基，其任选地被下列基团取代-NRn-C2-C6烷酰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4 二烷基氨基、羟基C1-C4烷基、卤素、CF3、OCF3 或CN。
25.根据权利要求M所述的化合物或盐，其中所述A-环为R3> R4> R5> R6> R7各自独立地为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、CN，羟基、C1-C4烷氧基、-C1-C3烷基-OH、-C1-C3烷基-C1-C4烷氧基、苯氧基、-S(O2) R10^-SO2NR11R11, -NR11R11, -C (0) NR11R11, -NR11C (0) R10, -NR11SO2R10, -O-C (0) NR11R11 或 C2-C4 烷酰基；或所述A-环为吡啶基，其任选地在一个或多个可取代位置被下列基团取代独立地为卤素、C1-C6 烷基、C1-C6 烷氧基、CF3、OCF3、羟基、CN、苯氧基、-SO2- (C1-C6 烷基)、-NR11R11^-C (0) NR11R11, -NR11C(O)R10, -NR11SO2R10, -O-C(O)NR11R11, C2-C6 烷酰基、吡啶基、苯基或-SO2NR11R11, 其中每个Rltl和R11独立地为C1-C6烷基或苯基；且此外R11可为H。
26.根据权利要求25所述的化合物或盐，其中所述A-环为苯基，R4为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或CN ；且R3> R5> R6和R7为氢。
27.根据权利要求25所述的化合物或盐，其中所述A-环为吡啶基，其任选地被卤素或 CF3取代。
28.根据权利要求25所述的化合物或盐，其中至少一个R51基团为卤素。
29.根据权利要求25所述的化合物或盐，其中所述B-环α-位上的所述两个偕R51基团均为H、均为卤素或形成桥氧基。
30.根据权利要求25所述的化合物或盐，其中R50 为 NR11R11 或-SO2NR11R11 或-S (0) 2R10 或任选地被C1-C4烷基取代的噁二唑基；或任选地被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C3-C6环烷基；或任选地被一个或多个下列基团取代的苯基独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-0CH20-、-0CH2CH20-、噁唑烷酮、咪唑基、噻唑基、-NR11-环己基，其中所述环己基任选地被NR11R11、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代，吡唑基、四唑基、吡咯烷酮基、-NR11R11、吗啉基、R5 Re ,其中，任选地被C1-C4烷基取代的吡唑基；或任选地被C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基取代的噻唑基；或任选地被C1-C4烷基取代的噁唑基；或任选地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素取代的苯并时咪唑基；或任选地被卤素或C1-C4卤代烷基取代的C2-C6烯基；或任选地被一个或两个独立地为C1-C4烷基的基团取代的三唑基；或任选地被商素或 C1-C4烷氧基取代的C2-C6炔基；或任选地被C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基取代的噻二唑基；或任选地被一个或多个独立地为C1-C4烷基、卤素或C1-C4烷氧基的基团取代的吡啶基；其中R11为H、C1-C6烷基或C2-C6烷酰基，其中R11的所述烷基部分任选地被一个或两个下列基团取代独立地为-CO2-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基-ο-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基-O- (C1-C4 烷基)-CO2- (C1-C6 烷基)、C1-C6 烷基-O- (C1-C4 烷基)-CO2H。
31.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物和至少一种药用载体。
32.—种治疗神经退行性疾病的方法，其包括对需要该治疗的哺乳动物个体施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或盐。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自阿尔兹海默氏症、弥漫性路易体型阿尔兹海默氏症、帕金森氏症、唐氏综合症、痴呆症、轻度认知障碍(MCI)J^ 萎缩性侧索硬化症(ALS)、创伤性脑损伤、缺血性脑损伤、缺血性或出血性中风、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性和脑淀粉样血管病。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述神经退行性疾病为阿尔兹海默氏症或弥漫性路易体型阿尔兹海默氏症，并且所述哺乳动物个体为人。
35.一种治疗疾病的方法，所述疾病选自多发性硬化症、癌症、年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变和青光眼或眼外伤相关的视网膜神经退行性病变，所述方法包括对需要该治疗的哺乳动物个体施用治疗有效量的权利要求20所述的化合物或盐。
36.一种治疗疾病的方法，所述疾病选自阿尔兹海默氏症、弥漫性路易体型阿尔兹海默氏症、帕金森氏症、唐氏综合症、痴呆症、轻度认知障碍(MCI)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、 创伤性脑损伤、缺血性脑损伤、缺血性或出血性中风、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性、 脑淀粉样血管病、多发性硬化症、癌症、年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、或青光眼或眼外伤相关的视网膜神经退行性病变，所述方法包括对需要该治疗的人施用治疗有效量权利要求31所述的药物组合物。
37.一种药物组合物，其包括权利要求20所述的化合物和至少一种药用载体。
38.一种治疗神经退行性疾病的方法，其包括对需要该治疗的哺乳动物个体施用治疗有效量的权利要求20所述的化合物或盐。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自阿尔兹海默氏症、弥漫性路易体型阿尔兹海默氏症、帕金森氏症、唐氏综合症、痴呆症、轻度认知障碍(MCI)J^ 萎缩性侧索硬化症(ALS)、创伤性脑损伤、缺血性脑损伤、缺血性或出血性中风、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性和脑淀粉样血管病。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述神经退行性疾病为阿尔兹海默氏症或弥漫性路易体型阿尔兹海默氏症，并且所述哺乳动物个体为人。
41.一种治疗疾病的方法，所述疾病选自多发性硬化症、癌症、年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变和青光眼或眼外伤相关的视网膜神经退行性病变，所述方法包括对需要该治疗的哺乳动物个体施用治疗有效量的权利要求20所述的化合物或盐。
42.一种治疗疾病的方法，所述疾病选自阿尔兹海默氏症，弥漫性路易体型阿尔兹海默氏症、帕金森氏症、唐氏综合症、痴呆症、轻度认知障碍(MCI)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、 创伤性脑损伤、缺血性脑损伤、缺血性或出血性中风、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性、 脑淀粉样血管病、多发性硬化症、年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、青光眼或眼外伤相关的视网膜神经退行性病变、或癌症，所述方法包括对需要该治疗的人施用治疗有效量的权利要求37所述的药物组合物。
43.一种化合物，其为(士)-10-[(4_氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-甲腈；(士)-10-[(4_氯苯基)磺酰基]-6-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，5，6，7，8，9_六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(-)-10-[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-甲腈；(+)-10-[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-甲腈；(士)-10-[(4_氯苯基)磺酰基]-6-(1-甲氧基环丙基)-4，5，6，7，8，9_六氢-1H-4，·8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；·5-环丙基-9-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -1，4，7，8-四氢-4，7-环亚胺基环庚并 [c]吡唑；·5-环丙基-9-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，5，6，7，8-六氢-4，7-环亚胺基环庚并[c]吡唑；(士)-6- -甲氧基苯基)-10-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，6，7，8，·9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；·5，5- 二甲基-9- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -5，6，7，8-四氢-1H-4，7-环亚胺基吡唑并W，3-b]氮杂卓；·6，6- 二甲基-9- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -4，5，6，8-四氢-1H-4，7-环亚胺基吡唑并[3,4-c]氮杂卓；(士)-6-苯基-10-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4， 8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-6-苯基-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-10-[ (5-氯噻吩-2-基)磺酰基]-6-苯基-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；·6-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；·6-(1-甲基-IH-吡唑-5-基)-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-11-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[l，2-c]吡唑；(士)-外-6-(4-氟苯基)-10-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，6，7，8， 9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-10-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}Κ4-(三氟甲基)-1，3_噻唑-2-基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-6-(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)-10-116-(三氟甲基)吡啶_3_基]磺酰基}_4， 5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-内-6-(4-氟苯基)-10-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，6，7，8， 9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-6-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-10-116-(三氟甲基)吡啶_3_基]磺酰基}_4， 5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-6- (1H-苯并咪唑-2-基)-10-[(4-氯苯基)磺酰基]-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4， 8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；( + )-5-(4-氟苯基)-9-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，7，8-四氢-4，7-环亚胺基环庚并[c]吡唑；6- (4-氟苯基)-9-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -1，4，7，8-四氢-4，7-环亚胺基环庚并[c]吡唑；5-(4-氟苯基)-9-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，5，6，7，8_六氢-4，7-环亚胺基环庚并[c]吡唑；(士)-6，7- 二氟-11- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；6-(4-氟苯基)-9-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}_1，4，5，6，7，8-六氢-4，7-环亚胺基环庚并[c]吡唑；(士)-6，7- 二氟-11- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -4，9- 二氢-4，9-环亚胺基苯并 [4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-IO(IH)-酮；(士)-6-(3-氟苯基)-10-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}_4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1,2-c]吡唑-IO(IH)-酮；(-)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5] 环庚并[l，2_c]吡唑；(+)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5] 环庚并[l，2_c]吡唑；(士)-10,10-二氟-11-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4，9_环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-7-苯基-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-10-[ 氯苯基)磺酰基]-6- (3-甲基异噁唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-6，7，10，10_四氟-11-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+) -6- (3-氟苯基)-10- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -4，5，6，7，8，9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(-)-6- (3-氟苯基)-10- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -4，5，6，7，8，9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-6-(1,3- 二甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)_10_{W-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-9-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，7，8_四氢-4，7-环亚胺基环庚并[c] 吡唑；(士)-6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8， 9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(-)-7-苯基-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(+)-7-苯基-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-6-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}_4， 5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-6-(1，2，3-噻二唑-4-基)-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8， 9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；( + )-12- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基1-4,5,10,11-四氢-1H-4，10-环亚胺基苯并[5，6]环辛并[l，2-c]吡唑；5-苯基-10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；6-(吡啶-3-基)-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4， 8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-12-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，10，11_四氢_4，10-环亚胺[1,3]苯并二氧杂环戊烯并[5'，6' 4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-10-[ (4-氯苯基)磺酰基]-6- (5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-10-K4-氯苯基)磺酰基]-6-(1Η-1，2，3-三唑-4-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(-)_6，7- 二氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并W，5]环庚并[l，2-c]吡唑；(+)_6，7- 二氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并W，5]环庚并[l，2-c]吡唑；(士)-5-氟-11- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并W，5]环庚并[l，2-c]吡唑；(士)-8-氟-11- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并W，5]环庚并[l，2_c]吡唑；(士)-11-{W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并W，5]环庚并[l，2_c]吡唑；(-)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}_1， [4'，3' 4,5]环庚并[1,2-b]吡啶；(+)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}_1， [4'，3' 4,5]环庚并[1,2-b]吡啶；(+)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}_1， [3'，4' 5,6]环庚并[l，2-b]吡啶；(-)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1， [3'，4' 5,6]环庚并[l，2-b]吡啶；(士)-5-氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}_4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4， 5]环庚并[1,2-c]吡唑-IO(IH)-酮；(士)-8-氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}_4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4， 5]环庚并[1,2-c]吡唑-10 (IH)-酮；(士)-6，7_二氟-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-6-(4-溴苯基)-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4， 8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-10-[ (4-氯苯基)磺酰基]-6-(吡啶-4-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-10-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-12-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}_1，4，10，11-四氢-4，10-环亚胺[1,3]苯并二氧杂环戊并[5'，6' :4，5]环庚并[1，2-(]吡唑-7-酮;(-)-6，7- 二氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+)-6，7- 二氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-344-(10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮；(士)-6-[4-(1Η-咪唑-1-基)苯基]-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7， 8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(-)-5-氟-11- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并 [4,5]环庚并[l，2-c]吡唑；(+) -5-氟-11- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并 [4,5]环庚并[l，2-c]吡唑；(士)-644-(1,3-噻唑-4-基)苯基]-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6， 7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；.4,9,10-四氢_4，9-环亚胺基吡唑并 4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并 4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并 4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并N-W-(10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]环己烷-1，2-二胺；(+)-11-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并 [4'，3' 4,5]环庚并[1,2-c]吡啶；(+)-11-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并 [3' ,4' 5,6]环庚并[l，2-c]吡啶；(-)-11-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并 [3' ,4' 5,6]环庚并[l，2-c]吡啶；(士)-8，10，10-三氟-11-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4，9_环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-5-氟-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4，9_环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-5，10，10-三氟-11-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4，9_环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)K4-(1H-吡唑基-1-基)苯基]-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6， 7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-6-(3-溴苯基)-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4， 8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-6-(1H-四唑-5-基)-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9_六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(-)_5，10，10-三氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+)_5，10，10-三氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(-)-5-氟-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并W，5]环庚并[l，2-c]吡唑；(+) -5-氟-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并W，5]环庚并[l，2-c]吡唑；(士)-5，8_二氟-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-6-[3-(1Η-咪唑-1-基)苯基]-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7， 8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-6-[3-(1Η-吡唑基-1-基)苯基]-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6， 7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；( + )-7-环丙基-12-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，5，6，11-四氢-3H-5， 11-环亚胺基苯并[4,5]环辛并[1,2-c]吡唑；( + )-6-环丙基-12-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基1-4,5,10,11-四氢-1H-4， 10-环亚胺基苯并[5，6]环辛并[l，2-c]吡唑；(士)-10-[(4_ 氯苯基)磺酰基]-6-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；10-[(4_ 氯苯基)磺酰基]-6-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4，5，6，7，8，9_ 六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；10-[(4_ 氯苯基)磺酰基]-6-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4，5，6，7，8，9_ 六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(-)-10-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(+)-10-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1Η-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-1-W-(10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]吡咯烷-2-酮；(士)-4-{[4-(10-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]氨基} 丁酸甲酯；(士)-444-(10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]吗啉-3-酮；(士)42-114-(10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]氨基}乙氧基)乙酸甲酯；(士)42-114-(10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]氨基}乙氧基)乙酸；(士)-N-W-(10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]-b-丙氨酸甲酯；(士)-6-[4-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)苯基]-10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4， 5，6，7，8，9-六氢-1H-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑；(士)-6，7- 二氟-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -4，9- 二氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-10 (IH)-酮；(-)-5,8- 二氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+)-5,8- 二氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-7-氟-5-甲基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4， 9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-N-W-(10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]乙酰胺；(士)-144-(10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]氮杂环丁 -2-酮；(士)-144-(10-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，7，8，9-六氢-1!1-4，8-环亚胺基环辛并[c]吡唑-6-基)苯基]乙酮；(士)-6-(三氟甲基)-11-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(±)-7-(三氟甲基)-11-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(±)-6，7，10，10_四氟-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(-)-7-氟-5-甲基-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4， 9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+)-7-氟-5-甲基-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；13-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}_7，10，11，12-四氢-7，12-环亚胺基萘并[2'， 1' :4，5]环庚并[l，2-c]吡唑;(-)-5-氟-11- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -4，9- 二氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-IO(IH)-酮；(±)-7-(4-氟苯基)-12-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，11-四氢-3H-5， 11-环亚胺基苯并[4,5]环辛并[1,2-c]吡唑；(±)-12-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，10，11_四氢-1H-4，10-环亚胺基苯并 [5,6]环辛并[l，2-c]吡唑；(±)-12-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，11-四氢_3H_5，11-环亚胺基苯并 [4,5]环辛并[l，2-c]吡唑；(±)-6-(4-氟苯基)-12-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，10，11_四氢-1H-4，10-环亚胺基苯并[5，6]环辛并[l，2-c]吡唑；5，10，10-三氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(±)-11-{W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-7-甲腈；(+)-13-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}_7，10，11，12-四氢_7，12-环亚胺基萘并 [2'，1' 4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(-)-13-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}_7，10，11，12-四氢_7，12-环亚胺基萘并 [2'，1' 4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+)-13-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} _7，8，9，12-四氢-7，12-环亚胺基萘并[1'， 2' :4，5]环庚并[l，2-c]吡唑;(-)-13-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} _7，8，9，12-四氢-7，12-环亚胺基萘并[1'， 2' :4，5]环庚并[l，2-c]吡唑;(-)-11- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并 [4,5]环庚并[l，2-c]吡唑-7-甲腈；(-)-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} _4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并[1,2-c]吡唑-IO(IH)-酮；(+)-11- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并 [4,5]环庚并[l，2-c]吡唑-7-甲腈；(+)-内-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[l，2_c]吡唑-10-醇；(士)-6-氟-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4，9_环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-12-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，10，11_四氢-1H-4，10-环亚胺基苯并[5,6]环辛并[1,2-c]吡唑；(士)-7-[3-(三氟甲基)苯基]-12-114-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4，5，6，11_四氢-3H-5，11-环亚胺基苯并[4,5]环辛并[1,2-c]吡唑；(-)-6-氟-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并W，5]环庚并[l，2-c]吡唑；(+) -6-氟-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并W，5]环庚并[l，2-c]吡唑；(士)-9-氟-12- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4,5,10,11-四氢-1H-4，10-环亚胺基苯并[5，6]环辛并[l，2-c]吡唑；(士)-10-氟-12- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -4，5，6，11-四氢-3H-5，11-环亚胺基苯并W，5]环辛并[l，2-c]吡唑；(士)-8-氟-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4，9_环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(-)-8-氟-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+) -8-氟-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并W，5]环庚并[l，2-c]吡唑；(+)-外-10-氟-11- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；( + )-10- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，8，9-四氢-4，8-环亚胺基吡唑并[3' ,4' :5，6]环庚并[l，2-d][l，3]噻唑；(-)-10- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，8，9-四氢-4，8-环亚胺基吡唑并[3' ,4' :5，6]环庚并[l，2-d][l，3]噻唑；(+)-10- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，8，9-四氢-4，8-环亚胺基吡唑并[3' ,4' :5，6]环庚并[l，2-d][l，3]噻唑；(-)-9-氟-12- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4,5,10,11-四氢-1H-4，10-环亚胺基苯并[5，6]环辛并[l，2-c]吡唑；(+) -9-氟-12- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4,5,10,11-四氢-1H-4，10-环亚胺基苯并[5，6]环辛并[l，2-c]吡唑；(-)-8-氟-11- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -4，9- 二氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-IO(IH)-酮；(+) -8-氟-11- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -4，9- 二氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-IO(IH)-酮；(士)-11-{W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-6-甲酸甲酉旨；(士)-外-11- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并 [4,5]环庚并[l，2-c]吡唑-10-醇；(-)-11- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并 [4,5]环庚并[l，2-c]吡唑；(+)-11- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并 [4,5]环庚并[l，2-c]吡唑；(士)-外-10-氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并W，5]环庚并[l，2-c]吡唑；内-5-氟-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-10-醇；(-)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4， 5]环庚并[1,2-c]吡唑-IO(IH)-酮；(+)-6-(3-甲基-1，2，4-噁二唑基-5-基)-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(-)-6-(3-甲基-1，2，4-噁二唑基-5-基)-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(-)-11- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并 [4,5]环庚并[l，2-c]吡唑-6-甲酸甲酉旨；( + )-7-甲基-10-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，7，8，9-四氢-1H-4，8-环亚胺基环庚并[l，2-c :5,4-c' ] 二吡唑；(+)-11- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并 [4,5]环庚并[l，2-c]吡唑-6-甲酸甲酯；外-10-氟-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+)-外_5，10-二氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4， 9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；内-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并 [4,5]环庚并[l，2-c]吡唑-10-醇；(士)-11-[(4_氯苯基)磺酰基]-5-氟-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[l，2-c]吡唑；(士)-5-氟-ll-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[l，2-c]吡唑；(士)-5-氟-11-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4，9_环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+) -9-溴-12- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基1-4,5,10,11-四氢-1H-4，10-环亚胺基苯并[5,6]环辛并[1,2-c]吡唑；(-)-9-溴-12- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基1-4,5,10,11-四氢-1H-4，10-环亚胺基苯并[5,6]环辛并[1,2-c]吡唑；外-8，10-二氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+)_8，10，10-三氟-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4， 9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；内-8-氟-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-10-醇；(-)-10-溴-12- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -4，5，6，11-四氢-3H-5，11-环亚胺基苯并[4,5]环辛并[1,2-c]吡唑；(+)-10-溴-12- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -4，5，6，11-四氢-3H-5，11-环亚胺基苯并[4,5]环辛并[1,2-c]吡唑；(士)-6-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-11-{W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-8-甲酸甲酯；(-)-6-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+)-6-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(-)-7-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+)-7-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-11-{W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-6-醇；(+)-11- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并 [4,5]环庚并[l，2-c]吡唑-8-甲酸甲酉旨；(-)-11- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并 [4,5]环庚并[l，2-c]吡唑-8-甲酸甲酉旨；(+)-8-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并W，5]环庚并[l，2-c]吡唑；(-)-8-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(-)-11-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氟-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[l，2-c]吡唑；(+)-11-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氟-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[l，2-c]吡唑；(-)-5-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+)-5-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+)-8-(3-甲基-1，2，4-噁二唑基-5-基)-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(-)-8-(3-甲基-1，2，4-噁二唑基-5-基)-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-11-[(4_氯苯基)磺酰基]-5-氟-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并 [1,2-c]吡唑-10 (IH)-酮；(-)-(IOS)-5-氟-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_ 四氢 _4， 9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-10-醇；(+) - (IOS) -5-氟-11- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4， 9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-10-醇；(-)-(IOS)-8-氟-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_ 四氢 _4， 9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-10-醇；(+)-(IOS)-8-氟-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_ 四氢 _4， 9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-10-醇；( + )-6-(4-氟苯基)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4， 9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(-)-11-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氟-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并 [1,2-c]吡唑-IO(IH)-酮；(+)-11-[(4-氯苯基)磺酰基]-5-氟-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4，5]环庚并 [1,2-c]吡唑-10 (IH)-酮；(-)-6- (4-氟苯基)-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4， 9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+) -6- (4-氟苯基)-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4， 9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(-)-6-环丙基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+) -6-环丙基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+) -6-溴-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并[3'，4' :5，6]环庚并[l，2-b]吡啶；(+)-6-溴-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并[3'，4' :5，6]环庚并[l，2-b]吡啶；(+)-6-溴-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并W，5]环庚并[l，2-c]吡唑；(-)-6-溴-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)- (11- {W-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-8-基)甲醇；(士)-11-{W-(三氟甲基)-1,2- 二氢吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-8-甲酸甲酉旨；(+) -6- (4-氟苯基)-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4， 9-环亚胺基吡唑并[3'，4' :5，6]环庚并[l，2-b]吡啶;(+)-6-环丙基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并[3'，4' :5，6]环庚并[l，2-b]吡啶;(-)-6-环丙基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并[3'，4' :5，6]环庚并[l，2-b]吡啶;(士)-8-(氟甲基)-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-7-氟-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢_4，9_环亚胺基吡唑并[3'，4' :5，6]环庚并[l，2-b]吡啶；(-)-7-氟-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -2，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并[3'，4' :5，6]环庚并[l，2-b]吡啶；(+) -7-氟-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -2，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基吡唑并[3'，4' :5，6]环庚并[l，2-b]吡啶；(4R, 9S) -6-(丙-1-炔-1-基)-11- {[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(-)-外-5，10- 二氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(+)-5，10- 二氟-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并W，5]环庚并[l，2-c]吡唑；(士)-8-氯-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-IO(IH)-酮；(士)-8-氯-N-羟基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} -4，9- 二氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-IO(IH)-亚胺；( + )-8-(4-氟苯基)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4， 9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(45，95，10幻-5，10-二氟-11-{!6-(三氟甲基)批啶 _3_ 基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(4R, 9R，10R) -5，10- 二氟-11- {[6-(三氟甲基)吡啶 _3_ 基]磺酰基} -1，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-8-氯-N-甲氧基-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-4，9-二氢-4， 9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-IO(IH)-亚胺；( + )-8-环丙基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-l,4,9,10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；外-10-氟-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-2，4，9，10-四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-8-氯-10-亚甲基-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10_四氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；( + )-5-(4-氟苯基)-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢-4， 9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(士)-5-环丙基-11-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-1，4，9，10-四氢_4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑；(-)-9-甲基-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} _4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-IO(IH)-酮；(+)-9-甲基-11-116-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基} _4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4,5]环庚并[1,2-c]吡唑-IO(IH)-酮；(-)-9-甲基-11- {[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} -4，9- 二氢-4，9-环亚胺基苯并[4， 5]环庚并[1,2-c]吡唑-IO(IH)-酮；(+)-9-甲基-11-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}_4，9-二氢-4，9-环亚胺基苯并[4， 5]环庚并[1,2-c]吡唑-10 (IH)-酮， 或其药用盐或溶剂合物。
全文摘要
本发明提供具有结构式(1)、(2)、(3)和(4)所示结构的化合物其中，所述A-环、B-环、C-环、m、n、R25、R50和R51如本说明书中所述。本发明还提供包括结构式(1)、(2)、(3)和(4)的化合物的药物组合物，以及治疗认知障碍症如阿尔兹海默氏症的方法。本发明还提供用于制备结构式(1)、(2)、(3)和(4)的化合物的中间体。
文档编号A61K31/46GK102203089SQ200980142638
公开日2011年9月28日 申请日期2009年9月4日 优先权日2008年9月5日
发明者安德瑞·W·康瑞迪, 晓聪·迈克尔·叶, 赛门·鲍威尔, 艾伯特·W·加罗法洛, 丹尼尔·L·奥贝尔, 戴瑞恩·德瑞森, 瑞蒙德·Ng, 盖瑞·普尔波斯特, 克里斯多夫·M·塞姆可, 明华·孙, 安·P·图恩, 迈克尔·S·达本 申请人:伊兰医药品公司
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