口腔崩解片的制作方法
专利名称：口腔崩解片的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有足够硬度并且在口腔中崩解性优异的口腔崩解片。更特别 地，本发明涉及一种口腔崩解片，其即使在使用少量水或不使用水服用时也在口腔中快速 崩解，并且具有与普通片剂同等的硬度，特别地，本发明涉及一种口腔崩解片，即使是在潮 湿环境下例如在打开包装容器后，其也具有足够硬度，并且能够保持良好的崩解性。
背景技术：
随着老龄化社会的来临，需要研制即使对于不容易吞咽片剂或者有困难的老年患 者也易于服用的口腔崩解片，目前，各种口腔崩解片是商业可获得的。老年患者经常同时服用几种药物，各种药物的使用可能需要不同的给药时间，这 常常使得摄取精确的剂量和给药变得难以遵循。此外，相当多的老年患者有残疾的手指，对 于他们而言很难从单独的容器中取出药物。为了解决这些问题，越来越多的医院和药房使 用单剂量包装，其中复数个药物置于单个包装中，试图通过防止老年患者忘记服药、降低从 容器等中取药的负担来改善顺应性。然而，为了使用单剂量包装，即使在药物从包装容器中取出后，保持药物的性质也 是重要的。对于口腔崩解片，除了别的之外，即使在高湿度条件下，保持崩解性和硬度也是 必需的。特别地，为了防止单剂量包装期间的医疗事故，越来越多的医院和药房使用自动包 装机。因此，需要能够经受来自它从包装容器中取出后应用于的自动包装机的物理影响的 药物硬度。然而，当快速崩解性质赋予常规口腔崩解片时，会产生问题，因为与常规片剂相 比，其硬度不能轻易地增加，其吸湿性增加，其硬度在潮湿条件下剧烈地降低，因此不能保 持必需的硬度，片剂在摄取前会容易破碎。基于这个原因，需要研制即使在医疗实践环境中 在潮湿条件下储存时保持崩解性和硬度的口腔崩解片。 因此，迄今已经做出了许多关于口腔崩解片的报告。例如，专利文献1披露了作为 显示足够硬度和快速崩解性，以及生产性没有问题的制剂，包含a)活性成分，b)平均粒径 为30μπι-300μπι的糖或糖醇，c)崩解剂和d)纤维素的快速崩解固体制剂，并且披露了羧 甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠和交聚维酮作为崩解剂，结晶纤维素、粉末 纤维素、低取代的羟丙基纤维素和羧甲纤维素作为纤维素。此外，专利文献2披露了作为显示足够硬度、易于服用并且在口腔中快速崩解 性优异的口腔崩解片，包含平均粒径为31μπι-80μπι的D-甘露醇、活性成分、崩解剂和 0. 01wt% -0. 5衬％的硬脂酸或硬脂酸金属盐的快速崩解固体片剂，列举了低取代的羟丙基 纤维素、结晶纤维素、羧甲纤维素钙和交联羧甲纤维素钠作为崩解剂。作为上述片剂的制备 方法，披露了通过“外部润滑压片法”的制备，其中润滑剂例如硬脂酸等局限于外部。专利文献3披露了一种包含甘露醇、崩解剂、纤维素、润滑剂和至少一种淀粉和乳 糖的口腔崩解组合物，其在口腔中快速崩解并且实际上具有足够的强度，并且列举了粉末 纤维素和结晶纤维素作为纤维素，交聚维酮和交联羧甲纤维素钠作为优选的崩解剂。此外，其说明了甘露醇和淀粉或乳糖的混合比例，该比例在加压模制期间提供减少障碍的效果。专利文献4披露了一种包含(1)药物、(2)水溶性聚合物、(3)具有特殊形状的 D-甘露醇、⑷选自羧甲基纤维素和米淀粉之一的口腔快速崩解片，其具有足够的硬度并 且崩解性和舒适摄取感优异。专利文献5披露了包含第1组和第2组的快速崩解固体制剂，所述第1组包含a) 活性成分、b-Ι)糖和/或糖醇以及c-1)纤维素，所述第2组包含b-2)糖和/或糖醇以及 C-1)纤维素，其中第1组和/或第2组包含d)增溶剂，该制剂崩解性、溶出度控制性和生产 性优异，并且披露了结晶纤维素、粉末纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲纤维素等作为 纤维素。专利文献1、2和4特征在于使用特定的糖或糖醇例如甘露醇等，专利文献1和3 通过使用具有高崩解性的膨胀性崩解剂，例如羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维 素钠、交聚维酮等作为必需成分提供效果。然而，常规的口服崩解片包括硬度不足、不能用 于单剂量包装和在口腔中显示崩解性不足的那些。上述每份专利文献披露了使用或者可以使用结晶纤维素。虽然已知结晶纤维素是 高度可压实物质，但其形式差别很大，根据例如平均粒径和形状，存在许多等级。近来，已经 制备了具有非常低的小于0. 2g/cm3的堆密度的结晶纤维素，描述了应用于低压实性药物进 行湿法制粒压片的粉末(通过加入小于10%改善压实性和易脆性)、应用于包含高水平主 要药物的片剂的直接压片(当药物含量高时抑制压片问题)和应用于液体主药的直接压片 (在压制期间抑制液体主药的渗出)(非专利文献1)。然而，没有提供与应用于口腔崩解片 相关的具体说明。专利文献1 :W000/78292专利文献2 :W02003/103713专利文献3 JP-A-2000-273039专利文献4 JP-A-2007-197438专利文献5 JP-A-2003-34655非专利文献1 :ASAHI KASEI CHEMICALS CORPORATION, Association for Innovative Formulation Technology，第三次演讲会，2006 年 11 月 28 日出版，第 121-136 页发明公开发明要解决的问题因此，本发明目的在于提供一种能够包装于单剂量包装中的口腔崩解片，S卩，具有 足够硬度和快速口腔崩解性，即使在潮湿条件下也保持口腔崩解性，并且保持不小于使用 自动包装机所需的预定水平的硬度的口腔崩解片。解决问题的手段为了解决上述问题，本发明人设想通过使用具有低堆密度的结晶纤维素制备口腔 崩解片。使用具有低堆密度的结晶纤维素，获得具有高硬度和快速崩解性的口腔崩解片。然 而，意想不到地，发现在口腔中潮湿条件下崩解时间变得更长。因此，制备包含结晶纤维素 和交聚维酮、交联羧甲纤维素钠以及羧甲纤维素钙的口腔崩解片，结晶纤维素和交聚维酮、 交联羧甲纤维素钠以及羧甲纤维素钙组合为具有高崩解性的崩解剂。使用这种崩解剂，不能获得具有足够硬度和快速崩解性的口腔崩解片，或者即使获得，也发现在加湿后外观会 出现引起硬度剧烈降低的凹/凸问题。此外，本发明人已经进行了深入的研究，发现通过将两种或更多种选自羧甲纤维 素、低取代的羟丙基纤维素和玉米淀粉的成分与活性成分、甘露醇和堆密度不超过0. 18g/ cm3的结晶纤维素组合，得到的口腔崩解片与已知的常规口腔崩解片相比，具有优异的崩解 性和足够的硬度，即使在潮湿条件下也保持快速口腔崩解性，并且保持不小于通过自动包 装机包装所需的预定水平的硬度，这导致了本发明的完成。因此，本发明涉及下列[1]_[32]。
[1]包含(1)活性成分，(2)甘露醇，(3)结晶纤维素和(4)至少两种选自低取代 的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分的口腔崩解片，其中相对于100衬％的 崩解片，每种成分的掺合比例为(l)0.01-50wt%, (2)20-86wt%, (3) 10_30wt%，和(4)每 种特殊成分为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，并且待掺合的(3)结晶纤维 素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。[2]上述[1]的口腔崩解片，其中(4)特殊成分包含羧甲纤维素和玉米淀粉。[3]上述[1]或[2]的口腔崩解片，其中相对于100wt%的崩解片，(2)甘露醇的 掺合比例为20-75wt%。[4]上述[3]的口腔崩解片，其中，在⑷特殊成分中，相对于100wt%的崩解片， 羧甲纤维素的掺合比例为l_10wt%，玉米淀粉的掺合比例为5-20wt%。[5]上述[1]的口腔崩解片，其中(4)的特殊成分包含低取代的羟丙基纤维素、羧 甲纤维素和玉米淀粉。[6]上述[5]的口腔崩解片，其中相对于100wt%的崩解片，(4)的特殊成分包含 l-10wt%的低取代的羟丙基纤维素，1-10衬％的羧甲纤维素和5-20wt%的玉米淀粉。[7]上述[1]_[6]任意一项的口腔崩解片，其中(1)活性成分为4-氨 基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺(以下称作“化合 物A”)或其药学可接受的盐。[8]上述[1]_[7]任意一项的口腔崩解片，进一步包含(5)至少一种选自甲基纤 维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物，相对于 100wt%的崩解片，总的掺合比例为0. 5-10wt%。[9]上述[8]的口腔崩解片，其中水溶性聚合物(5)为至少一种选自甲基纤维素和 羟丙基纤维素的水溶性聚合物，相对于100衬％的崩解片，其总的掺合比例为0. 5-5wt%。[10]可通过混合和形成含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素； (4b)至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分；以及如果 需要，(5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡 咯烷酮的水溶性聚合物得到的口腔崩解片，所述含有活性成分的颗粒可通过将下列物质混 合(mixing)和颗粒化(particulating)得到(Ia)活性成分，(2a)甘露醇和(5a)至少一 种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，其中相对于100衬％的崩解片，掺合 (blending)比例为(Ia)O. 01-50wt%, (2a)和(2b)总共为 20_86wt%，(3b) 10-30wt %, (4b)的每种特殊成分为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，当掺合(5a)和 (5b)时，其总共为0. 5-10wt%，待掺合的(3b)结晶纤维素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。[11]可通过形成颗粒；(3c)结晶纤维素；(4c)至少一种选自低取代的羟丙基纤 维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分的混合物得到的口腔崩解片，所述颗粒可通过将 下列物质的混合物制粒(granulating)得到(1)活性成分，(2b)甘露醇，(3b)结晶纤维 素和(4b)至少一种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分，以 及如果需要，(5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和 聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物，其中相 对于100wt%的崩解片，每种成分的掺合比例为 (1)0. 01-50wt%, (2b)20-86wt%, (3b)和(3c)总共为 10-30wt%, (4b)和(4c)中包含至 少两种特殊成分，每种特殊成分的掺合比例为l_20wt%，特殊成分总共为3-60wt%，当掺 合时(5b)的掺合比例为0. 5-10wt%，并且待掺合的(3b)结晶纤维素和(3c)结晶纤维素的 聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。[12]包含含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4b)至少两种 选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分；以及如果需要，(5b)至 少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶 性聚合物的口腔崩解片，所述含有活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到 (Ia)化合物A或其药学可接受的盐，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟 丙基纤维素的水溶性聚合物，其中相对于100衬％的崩解片，掺合比例为(la)O. l-10wt%, (2a)和(2b)总共为20-86wt%，(3b) 10-30wt%, (4b)每种特殊成分为l_20wt%，待掺合的 特殊成分总共为3-60wt%，(5a)和(5b)总共为0. 5_10wt%，并且待掺合的(3b)结晶纤维 素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。[13]上述[12]的口腔崩解片，包含含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶 纤维素；(4b)至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分； 和(5b)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，所述含有活性成分的 颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接受的盐，(2a)甘露 醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，其中相对于100wt% 的崩解片，掺合比例为(Ia)O. l-10wt%, (2a)和(2b)总共为 20_86wt%，(3b) 10-30wt% , (4b)每种特殊成分为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，(5a)和(5b)总共为 0. 5-10wt%，并且待掺合的(3b)结晶纤维素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。[14]可通过形成颗粒；(3c)结晶纤维素；(4c)至少一种选自低取代的羟丙基纤 维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分的混合物得到的口腔崩解片，所述颗粒可通过将 含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4b)至少一种选自低取代的羟丙基 纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分；和(5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤 维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物的混合物制粒得到，所述 含有活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和制粒得到(Ia)化合物A或其药学可接受的 盐，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，其中相 对于100衬％的崩解片，掺合比例为(Ia)O. l-10wt%, (2a)和(2b)总共为20-86wt%, (3b) 和(3c)总共为10-30wt%，(4b)和(4c)中包含至少两种特殊成分，每种特殊成分的掺合比 例总共为1_20%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，(5a)和(5b)总共为0. 5_10wt%，并 且待掺合的(3b)结晶纤维素和(3c)结晶纤维素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。
[15]上述[14]的口腔崩解片，其可通过形成颗粒；(3c)结晶纤维素；(4. Ic)低取 代的羟丙基纤维素；和(4. 2c)玉米淀粉的混合物得到，所述颗粒可通过将含有活性成分的 颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4. Ib)低取代的羟丙基纤维素；(4. 3b)羧甲纤维素； 和(5b)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物的混合物制粒得到，所 述含有活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接 受的盐，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，其 中相对于100衬％的崩解片，掺合比例为(Ia)O. l-10wt%, (2a)和(2b)总共为30_75wt%， (3b)和(3c)总共为 10-30wt %, (4. lb)和(4. lc)总共为 l-20wt %, (4. 2c)5-20wt %, (4. 3b)l-20wt%, (5a)和(5b)总共为0. 5_10wt%，并且联合的待掺合的(3b)结晶纤维素 和(3c)结晶纤维素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。
[16]上述[12]-[15]任意一项的口腔崩解片，其中相对于100wt%的崩解片，(2a) 甘露醇的掺合比例为l_30wt%，(5a)水溶性聚合物的掺合比例为0. 5-9. 9wt%。[17]上述[12]-[15]任意一项的口腔崩解片，其中(5a)水溶性聚合物包含甲基纤 维素和羟丙基纤维素，(5b)水溶性聚合物是羟丙基纤维素。[18]上述[1]_[17]任意一项的口腔崩解片，其中待掺合的结晶纤维素的聚集体 具有不超过0. 18g/cm3的堆密度，相对于IOOwt %的崩解片，其比例为18_30wt%。[19]上述[1]_[17]任意一项的口腔崩解片，其中待掺合的结晶纤维素的聚集体 具有不超过0. 15g/cm3的堆密度，相对于IOOwt %的崩解片，其比例为10_30wt%。[20]包含(1)活性成分，(2)甘露醇，(3)结晶纤维素，(4)至少两种选自(4. 1)低 取代的羟丙基纤维素，(4. 2)玉米淀粉和(4. 3)羧甲纤维素的特殊成分，和(5)至少一种选 自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物的口腔崩解片，其中相对于100wt%的崩解 片，每种成分的掺合比例为(1)0. l-45wt%, (2)20-75wt%, (3) 15_25wt%，当掺合时(4)每 种特殊成分的掺合比例为(4. l)l-16wt%, (4. 2)5-20wt%, (4. 3) l_10wt%，并且待掺合的 特殊成分总共为5-40wt%，以及(5)0. 5-8wt%，并且待掺合的(3)结晶纤维素的聚集体具 有不超过0. 18g/cm3的堆密度。[21]包含(1)活性成分，(2)甘露醇，(3)结晶纤维素，(4)至少两种选自(4. 1) 低取代的羟丙基纤维素，(4. 2)玉米淀粉和(4. 3)羧甲纤维素的特殊成分，和(5)至少一种 选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物的口腔崩解片，其中相对于100衬％的崩 解片，每种成分的掺合比例为(1)0. l-25wt%, (2)30-75wt%, (3) 15_25wt%，当掺合时(4) 每种特殊成分的掺合比例为(4. l)l-6wt%, (4. 2)5-20wt%, (4. 3) l_5wt%，并且待掺合的 特殊成分总共为5-35wt%，以及(5)0. 5-8wt%，并且(3)结晶纤维素的聚集体具有不超过 0. 18g/cm3的堆密度。[22]包含含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4b)至少两种选 自(4. Ib)低取代的羟丙基纤维素，(4. 2b)玉米淀粉和(4. 3b)羧甲纤维素的特殊成分；和 (5b)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物的口腔崩解片，所述含有活 性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接受的盐， (2a)甘露醇和(5a)甲基纤维素或甲基纤维素和羟丙基纤维素，其中相对于100wt%的崩解 片，掺合比例为(la)l-8wt%, (2a)和(2b)总共为20_75wt%，(3b) 15_25wt %，当掺合时 (4b)每种特殊成分的掺合比例为(4. lb)l-16wt%, (4. 2b)5-20wt%, (4. 3b) 1-lOwt %，并且待掺合的特殊成分总共为5-40wt%，(5a)和(5b)总共为0. 5_8wt %，待掺合的(3b)结 晶纤维素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。[23]包含含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4b)至少两种选 自(4. Ib)低取代的羟丙基纤维素，(4. 2b)玉米淀粉和(4. 3b)羧甲纤维素的特殊成分；和 (5b)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物的口腔崩解片，所述含有活 性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接受的盐， (2a)甘露醇和(5a)甲基纤维素或甲基纤维素和羟丙基纤维素，其中相对于100wt%的崩解 片，掺合比例为(la)l-5wt%, (2a)和(2b)总共为 30_75wt%，(3b) 15-25wt%, (4b)待掺 合的每种特殊成分的掺合比例为(4. lb) l-6wt%, (4. 2b)5-20wt%, (4. 3b) l_5wt%，并且待 掺合的特殊成分总共为5-35wt%，(5a)和(5b)总共为0. 5_8wt%，待掺合的(3b)结晶纤 维素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。 [24]可通过形成颗粒；(3c)结晶纤维素；(4.1c)低取代的羟丙基纤维素；和 (4. 2c)玉米淀粉的混合物得到的口腔崩解片，所述颗粒可通过将含有活性成分的颗粒； (2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4. Ib)低取代的羟丙基纤维素；(4. 3b)羧甲纤维素；和 (5b)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物的混合物制粒得到，所述含 有活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接受 的盐，(2a)甘露醇和(5a)甲基纤维素或甲基纤维素和羟丙基纤维素，其中相对于100wt% 的崩解片，掺合比例为(la)l-8wt%, (2a)和(2b)总共为20-75wt%, (3b)和(3c)总共为 15-25wt%, (4. lb)和(4. lc)总共为 l-16wt%, (4. 2c)5-20wt%, (4. 3b) I-IOwt %, (5a)禾口 (5b)总共为0. 5-8wt%，并且联合的待掺合的(3b)结晶纤维素和(3c)结晶纤维素的聚集 体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。[25]可通过形成颗粒；(3c)结晶纤维素；(4.1c)低取代的羟丙基纤维素；和 (4. 2c)玉米淀粉的混合物得到的口腔崩解片，所述颗粒可通过将含有活性成分的颗粒； (2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4. Ib)低取代的羟丙基纤维素；(4. 3b)羧甲纤维素；和 (5b)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物的混合物制粒得到，所述含 有活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接受 的盐，(2a)甘露醇和(5a)甲基纤维素或甲基纤维素和羟丙基纤维素，其中相对于100wt% 的崩解片，掺合比例为(la)l-5wt%, (2a)和(2b)总共为30-75wt%, (3b)和(3c)总共为 15-25wt%, (4. lb)和(4. lc)总共为 l-6wt%, (4. 2c)5-20wt%, (4. 3b) l-5wt%, (5a)禾口 (5b)总共为0. 5-8wt%，并且联合的(3b)结晶纤维素和(3c)结晶纤维素的聚集体具有不 超过0. 18g/cm3的堆密度。[26]包含(1)活性成分，(2)甘露醇，(3)结晶纤维素和(4)至少两种选自低取 代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分的口腔崩解片，其在25°C相对湿度 75%的条件储存3天后显示不小于1. 5N/mm2的绝对硬度。[27] 一种制备口腔崩解片的方法，包含混合和形成含有活性成分的颗粒；(2b) 甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4b)至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲 纤维素的特殊成分；以及如果需要，(5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙 烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物，所述含有活性成分的颗粒可通 过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)活性成分，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，其中相对于IOOwt %的崩解片，掺合比例为(Ia)O. 01-50wt%, (2a)和(2b)总共为 20_86wt%，(3b) 10-30wt%, (4b)的每种特殊成 分为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，当掺合(5a)和(5b)时，其总共为 0. 5-10wt%，待掺合的(3b)结晶纤维素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。[28] 一种制备口腔崩解片的方法，包含形成颗粒；(3c)结晶纤维素；和(4c)至少 一种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分的混合物，所述颗粒 可通过将下列物质的混合物制粒得到(1)活性成分，(2b)甘露醇，(3b)结晶纤维素和(4b) 至少一种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分，以及如果需要， (5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮 的水溶性聚合物，其中相对于100wt%的崩解片，每种成分的掺合比例为(l)0.01-50wt%， (2b)20-86wt%, (3b)和(3c)总共为10-30wt%, (4b)和(4c)中包含至少两种特殊成分， 每种特殊成分的掺合比例为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，当掺合时(5b) 的掺合比例为0. 5-10wt%，并且待掺合的(3b)结晶纤维素和(3c)结晶纤维素的聚集体具 有不超过0. 18g/cm3的堆密度。[29] 一种制备口腔崩解片的方法，包含混合和形成含有活性成分的颗粒；(2b)甘 露醇；(3b)结晶纤维素；(4b)至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维 素的特殊成分；以及如果需要，(5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、 羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物，所述含有活性成分的颗粒可通过将下列 物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接受的盐，(2a)甘露醇和(5a)至少一 种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，其中相对于100wt%的崩解片，掺合比 例为(Ia)O. l-10wt%, (2a)和(2b)总共为 20_86wt%，(3b) 10-30wt%, (4b)的每种特殊 成分为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，当掺合(5a)和(5b)时，其总共为 0. 5-10wt%，待掺合的(3b)结晶纤维素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。[30]上述[29]的方法，包含混合和形成含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇； (3b)结晶纤维素；(4b)至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的 特殊成分；和(5b)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，所述含有 活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接受的 盐，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，其中 相对于100衬％的崩解片，掺合比例为(Ia)O. I-IOwt%, (2a)和(2b)总共为20-86wt%, (3b)10-30wt%, (4b)的每种特殊成分为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3_60wt%，待 掺合的(5a)和(5b)总共为0. 5-10wt%，待掺合的(3b)结晶纤维素的聚集体具有不超过 0. 18g/cm3的堆密度。[31] 一种制备口腔崩解片的方法，包含形成颗粒；(3c)结晶纤维素；(4c)至少一 种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分的混合物，所述颗粒可 通过将含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4b)至少一种选自低取代 的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分；和(5b)至少一种选自甲基纤维素、 羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物的混合物制粒 得到，所述含有活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其 药学可接受的盐，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，其中相对于100衬％的崩解片，掺合比例为(Ia)O. l-10wt%, (2a)和(2b)总共为 20-86wt%, (3b)和(3c)总共为10-30wt%, (4b)和(4c)中包含至少两种特殊成分，每种 特殊成分的掺合比例为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，(5a)和(5b)总共 为0. 5-10wt%，并且联合的待掺合的(3b)结晶纤维素和(3c)结晶纤维素的聚集体具有不 超过0. 18g/cm3的堆密度。[32] 一种制备口腔崩解片的 方法，包含形成颗粒；(3c)结晶纤维素；(4. Ic)低取 代的羟丙基纤维素；和(4. 2c)玉米淀粉的混合物，所述颗粒可通过将含有活性成分的颗 粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4. Ib)低取代的羟丙基纤维素；(4. 3b)羧甲纤维素；和 (5b)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物的混合物制粒得到，所述含 有活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接受的 盐，(2a)甘露醇和(5a)甲基纤维素或甲基纤维素和羟丙基纤维素，其中相对于100wt%的 崩解片，掺合比例为(Ia)O. l-10wt%, (2a)和(2b)总共为20-86wt%, (3b)和(3c)总共为 10-30wt%, (4. lb)和(4. lc)总共为 l-20wt%, (4. 2c) l-20wt%, (4. 3b) l-20wt%, (5a)禾口 (5b)总共为0. 5-10wt%，并且联合的待掺合的(3b)结晶纤维素和(3c)结晶纤维素的聚集 体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。发明效果根据本发明，可提供具有优异崩解性和足够硬度的口腔崩解片，其即使在潮湿条 件下也保持快速口腔崩解性，和不小于用于自动包装机所需的预定水平的硬度。此外，可提 供易于服用的口腔崩解片。实施发明的实施方案在本发明中，“口腔崩解片”是指不摄取水服用片剂在口腔中快速崩解的片剂，具 体是指在主要使用唾液的崩解试验或使用装置的崩解试验等中在口腔中在约40秒，优选 约30秒内崩解的片剂。在本说明书和权利要求中，掺合比例表示当口腔崩解片的总重量为100wt%时，每 种成分占总片重的比例(wt%)。在本说明书和权利要求中“平均粒径”以通过例如，激光衍射粒径测定仪 (SYMPATEC GmbH 制造的 HEL0S&R0D0S)，或 SHIMADZU Corporation 制造的激光衍射粒径分 布测定仪(SALD3000)测定的值表示。在本说明书和权利要求中“堆密度”以通过日本药典第15版描述的恒定质量法 (方法1)测定的值表示。它是由下式表示的数值堆密度(g/cm3)=样品重量(g)/X(cm3)其中当使样品(通常为约30g)自由落入100-mL(cm3)容量瓶中时，X cm3为样品 体积。当从容量瓶中倒出样品时，在测定前适当减少样品重量。本发明的口腔崩解片特征性地包含(1)活性成分，(2)甘露醇，(3)结晶纤维素，和(4)至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分，其中相对于100衬％的崩解片，掺合比例为
(1)0. 01-50wt%,(2)20-86wt%, (3) 10_30wt%，禾口(4)每种特殊成分的掺合比例为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3_60wt%， 并且进一步地，待掺合的(3)结晶纤维素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。更具体地，本发明的口腔崩解片可通过配制包含下列成分的组合物满足每 100wt% 口腔崩解片的下列掺合比例得到(l)0.01_50wt% 的活性成分，(2)20_86wt% 的甘露醇，(3) 10_30衬％的结晶纤维素，其聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度，和(4)至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分，每 种特殊成分的掺合比例为l_20wt%，总共为3-60wt%。以下更详细地解释本发明。(1)活件成分本发明的口腔崩解片所用的活性成分没有特别地限制，只要其可以作为药物活性 成分用于治疗或预防疾病，并且允许口服给药。例如，可以提及营养性补药；解热镇痛抗炎 药；抗精神病药；催眠镇静药；解痉药；中枢神经系统药；脑代谢改善药；脑循环改善药；抗 癫痫药；拟交感神经药；健胃消化药；抗溃疡药；胃肠道运动改善药；抗酸药；镇咳祛痰剂； 肠运动抑制剂；止吐剂；呼吸兴奋药；支气管扩张剂；抗过敏药；抗组胺剂；强心剂；抗心律 不齐药；利尿剂；ACE抑制剂；Ca拮抗剂；AII拮抗剂；血管收缩剂；冠脉扩张药；血管扩张 剂；末梢血管扩张药；抗高血脂药；利胆药；头孢烯类抗生素；口服抗菌药；化学治疗剂；磺 酰脲类药物；α葡萄糖苷酶抑制剂；胰岛素抵抗改善剂；速效胰岛素促分泌剂；DPPIV抑制 剂；糖尿病并发症治疗剂；抗骨质疏松剂；抗风湿剂；骨骼肌松弛药；生物碱麻醉药；磺胺 药物；痛风(goat)治疗剂；血液凝结抑制剂；抗恶性肿瘤剂等。本发明的活性成分可以是盐或游离形式，只要它是药学可接受的。它还可以是溶 剂合物形式，例如乙醇溶剂合物或水合物等。此外，上述活性成分可以单独使用，或联合两 种或更多种使用。相对于100wt%的口腔崩解片，本发明中待掺合的(1)的活性成分的量通常为 0.01-50wt%，优选0. l_45wt%，更优选0. l-25wt%0本发明中“活性成分的掺合比例”是 基于通常用作药物的“药物活性成分”的形式。换言之，当药物为盐形式时，作为基准的量 包含形成盐的酸或碱。当药物含有结晶水等时，作为基准的量不包含对应于结晶水的量。用于本发明的活性成分的平均粒径可以是任意的，只要在口腔中没有沙砾感。其 通常为1-250 μ m,优选1-150 μ m,更优选1-100 μ m。为了获得所需的粒径，必要时在使用前 适当粉碎活性成分。粉碎方法的实例包括使用气流粉碎机或锤式粉碎机的方法。活性成分可以通过已知的制剂方法掩蔽不舒服的味道例如苦味等，赋予控制释放 能力例如肠溶或持续释放等，或进行处理以稳定化或改善生产。具体而言，例如，可以将活 性成分制粒获包衣得到颗粒(particle，granule)。虽然方法没有特别地限制，可以将活性 成分制粒，通过，例如W02005/055989中教导的，将(1)具有不舒服味道的药物，(2)甲基纤 维素和(3)甘露醇混合并颗粒化得到“不舒服味道降低的含有药物的颗粒”
此外，作为活性成分的示例性包衣，例如，可以使用JP-A-3-130214中描述的方法。如本文所述，包衣包括使用包衣成分包衣全部或部分有效成分的表面。作为这 种包衣的装置，可以提及普通的流化床造粒机(包括转动流化床造粒机、Wurster流化床 造粒机等)；为了抑制步骤中颗粒粗化，优选装有用于强制从侧面循环的装置的改进的 Wurster流化床造粒机(例如，POffREX CORPORATION制造的SPC等)，装有研磨机械的混 合流化床造粒机(筛网叶轮型，定子叶片型，十字型螺丝，块料破碎器等)(例如，POffREX CORPORATION制造的超细颗粒包衣和制粒处理机SFP-01等)，和转动流化床造粒机(例如， NARA MACHINERY CO. LTD.制造的OMNI TECS等)。作为喷雾干燥的装置，可以使用普通的喷 雾干燥机(0KAWARA MFG. CO. , LTD.制造的，0HKAWARA ΚΑΚ0ΗΚΙ CO. LTD.制造的，Yamato 制 造的，Niro制造的，等)。如上所述，当将活性成分制粒或包衣时，推荐将活性成分细分为平均粒径 1-150 μ m,优选1-50 μ m,更优选1-30 μ m。因此，当将活性成分制粒或包衣等进行预处理以 赋予功能时，代表用于表示目标功能的最小单位(含有活性成分的颗粒)的包含活性成分 的颗粒的平均粒径取决于颗粒的性质，例如，溶出的容易性等。例如，其为约1-500 μ m，优选 约1-400 μ m，更优选约10-300 μ m。当颗粒是微溶的时，其可以例如不超过250 μ m，优选约 1-150 μ m。代表用于表示目标功能的最小单位的包含活性成分的颗粒，是指片剂中包含活 性成分的最小组成单位，其显示新赋予的活性成分不能显示的性质，例如苦味掩蔽、持续释 放、肠溶等。例如，它们为苦味掩蔽颗粒、持续释放颗粒、肠溶颗粒等形式，各自包含活性成 分。代表功能表示最小单位的包含待掺合的活性成分的颗粒(含有活性成分的颗粒)的量 通常为每IOOwt %的口腔崩解片0. 5-60wt %，优选l-50wt %，更优选约2_30wt %，最优选约 3-20wt%o此外，当下文(2)_(4)(还有(5))中所述的成分用于如上所述的处理中时，以下列 成分的掺合比例包含其待用的量。(2)甘露醇虽然甘露醇作为本发明的一种必需成分，没有特别地限制，但优选D-甘露醇。通 常可以使用“日本药典”或“日本药物辅料”中描述的那些。其晶形没有特别地限制，可以 使用α型、β型和δ型中的任意，或者其可以为通过喷雾干燥得到的无定形形式。另一 方面，可以使用JP-A-11-92403描述的球形且具有高密度的甘露醇。虽然待掺合的甘露醇的平均粒径没有特别地限制，其优选为10-300 μ m,更优选 10-250 μ m,进一步优选30-200 μ m。为了获得所需的粒径，必要时在使用前适当粉碎活性成 分。粉碎方法的实例包括使用气流粉碎机或锤式粉碎机的方法。本发明中待掺合的甘露醇的量通常为每100wt%的口腔崩解片20_86wt%，优选 20-75wt %，更优选 30-75wt %。(3)结晶纤维素对于结晶纤维素，作 为本发明的一种必需成分，当掺合形成口腔崩解片时其聚集 体的堆密度是重要的。即，使用聚集体的堆密度通常不超过0. 18g/cm3的结晶纤维素。优 选的是堆密度不超过0. 17g/cm3,更优选不超过0. 15g/cm3的那些。本发明所需的效果可以通过具有特定堆密度的结晶纤维素和两种或更多种下列(4)所述的特殊成分的组合显示。换言之，即使以任意大的量加入聚集体堆密度满足上述范 围的结晶纤维素，当其不与下列特殊成分(参见对比例1-5)组合时，也不能获得所需的效 果。此外，即使使用两种或更多种下列特殊成分(4)，当它们与聚集体堆密度不满足上述范 围的结晶纤维素组合时(参见对比例18-23)，也不能获得所需的效果。S卩，已经发现所需的 效果可以通过本发明的组合获得。当本发明使用的结晶纤维素具有大的结晶纤维素的平均粒径时，在口腔中崩解后 感觉到对舌头的沙砾感；因此，从摄取舒适性的观点看，用作起始原料的结晶纤维素的平均 粒径优选为150 μ m或更小，更优选120 μ m或更小，还更优选IOOym或更小。对于本发明中“堆密度”不超过0. 18g/cm3的结晶纤维素，可以使用可以商业可 获得的结晶纤维素，例如，CEOLUS KG-1000 (ASAHI KASEI CORPORATION生产)。虽然可以 使用一种结晶纤维素，但可以联合使用两种或更多种具有不同堆密度和不同平均粒径的 结晶纤维素，以便其聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。例如，CEOLUS KG-802 (ASAHI KASEI CORPORATION生产)的“堆密度”为0. 22g/cm3，其单独用于本发明不能获得本发明的 效果，如下文对比例(21-23)所示。然而，例如，与堆密度为0-14g/cm3的CEOLUS KG-1000 1 1(重量比)的混合物可以得到“堆密度”不超过0. 18g/cm3的结晶纤维素，其得到所需 的效果(实施例45)。通过以其它方式适当地混合来调整聚集体的堆密度，可以类似地获得 所需的效果(实施例44和46)。此外，可以联合使用两种或更多种不同的通过上述混合得 到的本发明的不超过0. 18g/cm3 “堆密度”的结晶纤维素而不用事先混合。例如，在本发明 中它们可以通过制粒、在末期加入等分别掺合入，而不用混合。
从硬度和崩解时间方面看，待掺合的上述结晶纤维素的量通常为每IOOwt %的 口腔崩解片10-30wt%，优选15-25wt%。待掺合的结晶纤维素的聚集体优选具有不超过 0. 18g/cm3的堆密度和18-30wt%的掺合比例。当待掺合的结晶纤维素的聚集体具有0. 15g/ cm3或更小的堆密度时，掺合比例优选为10-30wt%。(4)特殊成分本发明特征在于包含至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维 素的特殊成分。在与上述特定结晶纤维素的组合中，当掺合三种特殊成分中的两种或更多 种时，可获得所需的效果。换言之，发现当不掺合特殊成分或仅掺合一种时，不能获得所需 的效果(参见对比例1-5和对比例6-10)，本发明的目的可以通过掺合其两种或三种来实 现。(4. 1)低取代的羟丙基纤维素就羟丙氧基的取代比例而言，用于本发明的低取代的羟丙基纤维素没有特别地限 制，只要其适合日本药典。其通常为7. 0-12.9%。从摄取舒适性的方面看，虽然其平均粒径 没有特别地限制，但由于当待用的低取代羟丙基纤维素的平均粒径较大时，在口腔中崩解 后会有沙砾感，因此用作起始原料的低取代的羟丙基纤维素的平均粒径优选为10-200 μ m, 更优选10-150 μ m，进一步优选10-100 μ m。必要时可以适当粉碎低取代的羟丙基纤维素以 获得所需的粒径。粉碎方法的实例包括使用气流粉碎机或锤式粉碎机的方法。待掺合的低 取代的羟丙基纤维素的量通常为每100wt%的口腔崩解片l-20wt%，优选l-16wt%，更优 选 I-IOwt %，进一步优选 l-6wt%。(4. 2)玉米淀粉
从摄取舒适性的方面看，虽然用于本发明的玉米淀粉的平均粒径没有特别地限 制，但由于当所用的玉米淀粉的平均粒径较大时，在口腔中崩解后会有沙砾感，因此用 作起始原料的玉米淀粉的平均粒径优选为10-200 μ m，更优选10-100 μ m，进一步优选 10-50 μ m。必要时可以适当粉碎玉米淀粉以获得所需的粒径。粉碎方法的实例包括使用 气流粉碎机或锤式粉碎机的方法。玉米淀粉的掺合比例通常为每100wt%的口腔崩解片 l-20wt%，优选 5-20wt%。(4. 3)羧甲纤维素
虽然用于本发明的羧甲纤维素没有特别地限制，但通常使用符合日本药典的羧甲 纤维素。从摄取舒适性的方面看，虽然其平均粒径没有特别地限制，但由于当所用的羧甲纤 维素的平均粒径较大时，在口腔中崩解后会有沙砾感，因此用作起始原料的羧甲纤维素的 平均粒径优选为10-200 μ m,更优选10-150 μ m,进一步优选10-100 μ m。必要时可以适当粉 碎羧甲纤维素以获得所需的粒径。粉碎方法的实例包括使用气流粉碎机或锤式粉碎机的方 法。待掺合的羧甲纤维素的量通常为每100wt%的口腔崩解片l-20wt%，优选1-10衬％，更 优选l_5wt %，最优选l-3wt %。对于上述三种特殊成分，可以使用任意两种或三种，其待掺合的总量为每100wt% 的口腔崩解片3_60wt%。当单独掺合两种特殊成分时，其待掺合的总量为3_40wt%。无 论是使用其两种还是使用其三种，(4)特殊成分总的掺合比例优选为5_40wt%，更优选 5-35wt%。(5)水溶件聚合物在本发明中，可以添加水溶性聚合物作为粘合剂用于制粒，以便进一步改善混合 性质或含量均一性。对于用于本发明的水溶性聚合物，可以提及，例如，甲基纤维素、羟丙基 纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮等。优选甲基纤维素和羟丙基纤维素。 通常不加入水溶性聚合物，或者如果加入，掺合比例非常小，因为其粘合力会不利地影响崩 解性。然而，在本发明中，每IOOwt %的口腔崩解片，可以加入0. 5-10wt %的水溶性聚合物。 从崩解性的方面看，其优选为0. 5-8wt%，更优选0. 5-5wt%。用于制剂的其它成分除了上述成分外，本发明的口腔崩解片通常通过添加其它制剂成分进行配制。本 发明中有时所用的“其它制剂成分”可以是任意的，只要其不影响药物的初始硬度和加湿 后的硬度以及崩解时间，或影响非常小或仅达到不干扰制剂的程度。其实例包括赋形剂、 崩解剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂/矫臭剂、稳定剂、表面活性剂、流化剂、抗静电剂、包衣 齐U、润滑剂、着色剂、香料等。待掺合的“其它制剂成分”的量为每100wt%的口腔崩解片 0. 01_25wt%。当片剂中包含这类制剂成分时，组成掺合比例是这样的，其待掺合量从上述 成分的量中扣除。赋形剂赋形剂的实例包括木糖醇、山梨醇、赤藓醇、海藻糖、葡萄糖、绵白糖、乳糖水合物、 硫酸钙、碳酸钙等。崩解剂崩解剂的实例包括交联羧甲纤维素钠；羧甲基淀粉钠；淀粉，例如部分预胶化淀 粉、马铃薯淀粉、米淀粉等；羧甲纤维素钠，羧甲纤维素钙，交聚维酮等。待掺合的崩解剂的量可以是任意的，只要其不妨碍保持片剂的硬度。粘合剂粘合剂的实例包括阿拉伯胶、阿拉伯胶粉末、部分凝胶化淀粉、明胶、琼脂、糊精、 支链淀粉、聚维酮、乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羧甲纤维素钠、羟乙基纤维素、羟乙基 甲基纤维素等。待掺合的粘合剂的量可以是任意的，只要其不妨碍保持片剂的硬度和口腔 内崩解。甜味剂甜味剂的实例包括阿司帕坦、纽甜(neotame)、乙酰氨基磺酸钾、果糖、还原性麦芽 糖浆、甘草酸二钾、糖精、糖精钠、蔗糖素(sucralose)、甜菊(stevia)、索马汀(thaumatin)等。矫味剂/矫臭剂矫味剂/矫臭剂的实例包括各种氨基酸及其盐，例如天冬氨酸钠、丙氨酸、精氨 酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、谷氨酸盐酸盐、谷氨酸钠等，有机酸例如己二酸、抗坏血酸、 柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸等，甘草精(licorice)、柠檬酸三乙酯、牛磺酸、鞣酸等。稳定剂稳定剂的实例包括依地酸钠、生育酚等。表面活件剂表面活性剂的实例包括月桂基硫酸钠、聚山梨酯、氢化油等。流化剂 流化剂的实例包括水合二氧化硅、轻质无水硅酸、重质无水硅酸、二氧化钛、硅镁 铝、硅酸钙等。抗静电剂抗静电剂的实例包括水合二氧化硅、轻质无水硅酸、滑石等。包衣剂包衣剂的实例包括丙烯酸乙酯_甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、甲基丙烯酸氨烷 基酯共聚物、阿拉伯胶粉末、乙基纤维素、欧巴代、巴西棕榈蜡、羧基乙烯聚合物、羧甲基乙 基纤维素、羧甲纤维素钠、干的甲基丙烯酸共聚物、硬脂醇、鲸蜡醇、虫胶、明胶、羟丙基甲基 纤维素醋酸琥珀酸酯、支链淀粉、聚维酮、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、聚乙烯醇共聚 物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 富马酸_硬脂酸_聚乙烯缩醛二乙氨基乙酸酯_羟丙基甲基纤维素混合物、聚乙烯缩醛二 乙氨基乙酸酯、甲基丙烯酸共聚物、2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚 物等。润滑剂润滑剂的实例包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰基富马酸钠、脂肪酸蔗糖酯、滑 石、氢化油、聚乙二醇等。硬脂酸金属盐的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝等。在 润滑剂中，硬脂酸或硬脂酸金属盐，特别是硬脂酸镁，是优选的。在配制前润滑剂的平均 粒径为0. 5-50 μ m,优选1-30 μ m。润滑剂的掺合比例通常为每IOOwt %的口腔崩解片 0. 01-3. Owt %，优选 0. 1-2. Owt %，更优选 0. 3-1. 2wt %。着饩剂
着色剂的实例包括例如食用色素红色3号、食用色素黄色5号和食用色素蓝色1号的食用色素、黄氧化铁、红氧化铁、棕氧化铁、黑色氧化铁、叶绿素铜、叶绿素铜钠、核黄 素、绿茶粉等。香料的实例包括例桔子香精、橙油、焦糖、樟脑、肉桂油、薄荷油例如欧薄荷和绿薄 荷等、草莓香精、巧克力香精、樱桃香料、云杉油、松油、薄荷油、香草香料、苦香精、水果香 料、酸乳酪香料、薄荷粉和薄荷香料例如欧薄荷和绿薄荷等、混合香料、薄荷醇、柠檬粉、柠 檬油、玫瑰油等。口腔崩解片的制备方法可以根据药学领域常规使用的方法制备本发明的口腔崩解片。其可以通过已知方 式通过配制包含上述(1)_(4)(以及如果需要，成分(5))的各种成分，以及如果需要，上述 其它制剂成分的组合物得到。例如，可以均勻地混合上述各种成分，使用常规的压片机等通 过压片压缩模制混合物等，得到片剂。此外，混合上述成分(如果需要，制粒得到颗粒)，加 入润滑剂，压缩模制混合物得到片剂。或者，活性成分(1)事先使用一部分(2)-(4)的各 种成分，和其它制剂成分通过已知方式例如制粒、包衣等预处理，与剩余的制剂成分均勻混 合，通过已知方式压缩模制混合物得到片剂。例如，通过混合和形成含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4b) 至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分；以及如果需要， (5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮 的水溶性聚合物，所述含有活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)活 性成分，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，可 以得到口腔崩解片。相对于100衬％的崩解片，掺合比例为(Ia)O. 01-50wt%, (2a)和(2b) 总共为20-86wt%，(3b)10-30wt%, (4b)的每种特殊成分为l_20wt%，待掺合的特殊成分 总共为3-60wt%，当掺合(5a)和(5b)时，其总共为0. 5-10wt%o此外，通过形成颗粒；(3c)结晶纤维素以及(4c)至少一种选自低取代的羟丙基 纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分的混合物，所述颗粒可通过将下列物质的混合 物制粒得到(1)活性成分，(2b)甘露醇，(3b)结晶纤维素和(4b)至少一种选自低取代的 羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分，以及如果需要，(5b)至少一种选自甲 基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物，可 以得到口腔崩解片。相对于100wt%的崩解片，每种成分的掺合比例为(l)0.01-50wt%， (2b)20-86wt%, (3b)和(3c)总共为10-30wt%, (4b)和(4c)中包含至少两种特殊成分， 每种特殊成分的掺合比例为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，当掺合时(5b) 的掺合比例为0. 5-10wt%。本发明口腔崩解片的成型方法没有特别地限制，可以采用使用已知压片机的压缩 模制方法，例如，旋转式压片机、单冲压片机、压机(press machine)等。压片力没有特别地 限制，只要其赋予本发明的片剂足够的硬度和合适的崩解时间，可以并合适地确定。应用于化合物A特别地，本发明优选适用于4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N_[ [4- (4_氟苄基)_2_吗 啉基]甲基]苯甲酰胺(化合物A)或其药学可接受的盐作为活性成分的应用，其为具有不舒服味道的药物。该化合物(或其酸加成盐和其水合物)是选择性血清素4受体激动剂， 显示良好的胃动力促进作用(参见美国专利号4，870，074)。可以通过，例如美国专利号 4，870，074中描述的方法或与其类似的方法制备该化合物。化合物A可以是外消旋体，或 一种光学活性形式。该化合物可以是游离形式，或其药学可接受的盐。对于盐，酸加成盐是 优选的。例如，与有机酸的加成盐包括甲酸盐、乙酸盐、乳酸盐、己二酸盐、柠檬酸盐、酒石酸 盐、延胡索酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐等，与无机酸的加成盐包括盐 酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷 酸盐等。在这些中，柠檬酸盐是特别优选的。此外，活性成分或其药学可接受的盐还可以是 溶剂合物、水合物或非水合物。优选的是柠檬酸盐的水合物、柠檬酸盐二水合物是特别优选 的。然而，由于化合物自身具有不舒服的味道，生产口腔崩解片需要掩蔽其味道。对于 其方法，各种方法是已知的，可通过W02005/055989中描述的方法得到的含有药物的颗粒 是优选的。即，优选将化合物A或其药学可接受的盐，甘露醇，和至少一种选自甲基纤维素 和羟丙基纤维素的水溶性聚合物混合并颗粒化得到含有活性成分的颗粒。水溶性聚合物实 质上优选为甲基纤维素，更优选甲基纤维素和羟丙基纤维素。这里，甲基纤维素不完全包裹 活性成分，活性成分还存在于颗粒表面。含有活件成分的颗粒通过混合包含(Ia)化合物A或其药学可接受的盐，(2a)甘露醇和(5a)至少一种 选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物的组合物，将混合物颗粒化，可得到优选 的使用化合物A的含有活性成分的颗粒。含有活性成分的颗粒中包含的(Ia)化合物A或其药学可接受的盐的掺合比例与 上述⑴活性成分的掺合比例相同，每100wt%的片剂，优选0. l-10wt%，优选约l-8wt%， 更优选约l_5wt%。对于颗粒化必需的(2a)甘露醇，使用部分上述(2)甘露醇，其为本发明的一种 必需成分。其掺合比例在W02005/055989中描述的范围内，每IOOwt %的片剂，优选约 l-30wt%，更优选约 l-20wt%。颗粒化必需的(5a)水溶性聚合物优选至少包含用于掩蔽不舒服的味道的甲基纤 维素。或者，可以联合使用甲基纤维素和羟丙基纤维素。还可以添加其它水溶性聚合物。待 掺合的(5a)水溶性聚合物的量在W02005/055989中描述的范围内，每100wt%的片剂，优选 约 0. 5-9. 9wt %，更优选约 0. 5-6wt %。通过混合上述(la)、(2a)和(5a)的各种成分，将混合物颗粒化，可得到含有活性 成分的颗粒。具体而言，例如，它们可以通过向上述混合物中加入水和含水溶剂，将混合物 颗粒化得到。该方法还包括混合各种成分，向其中添加水或含水溶剂和将混合物颗粒化，或 将全部或部分甲基纤维素(如果需要，进一步加入羟丙基纤维素)溶解于水中，将其加入混 合物中和将混合物颗粒化。此外，该方法还包括混合各种成分，添加水或含水溶剂和将混合 物颗粒化，所述水或含水溶剂中包含不影响本发明效果的水平的其它常规粘合剂。颗粒化 方法的实例包括常规使用的制粒方法，例如搅拌制粒法、挤出制粒法、流化床制粒法、干法 制粒法等。含有活性成分的颗粒还可以在颗粒中包含矫正剂、流化剂、稳定剂、表面活性剂、 崩解剂、着色剂等。这些成分的具体实例包括上述其它制剂成分中示例的那些。掩蔽化合物A不舒服的味道的口腔崩解片
通过将上述含有活性成分的颗粒用于本发明的口腔崩解片，可以提供具有优异崩 解性和足够硬度的口腔崩解片，其掩蔽不舒服的味道，即使在潮湿条件下也保持快速口腔 崩解性，以及不小于通过自动包装机包装所需的预定水平的硬度。即，通过将含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇，(3b)结晶纤维素，至少两种上述 (4b)特殊成分，以及如果需要，(5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、 羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物的混合物压片可得到口腔崩解片，所述含 有活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接受的 盐，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物。其制 备方法可以是上述方法。相对于100衬％的崩解片，掺合比例为(la)O. l_10wt%，(2a)和 (2b)总共为20-86wt%，(3b)10-30wt%, (4b)的每种特殊成分为l_20wt%，待掺合的其总 和为3-60wt%，(5a)和(5b)总共为0. 5_10wt%。在(5b)中，甲基纤维素或羟丙基纤维素 是优选的。一般而言，当片剂中包含的每种成分的掺合比例不小于时，在可得到的口腔 崩解片中不能满足每种成分含量均勻性的问题是罕见的。然而，当上述含有活性成分的颗 粒以不小于的掺合比例与(2)-(4)的各种成分混合时，虽然可以实现本发明所需的 效果，但发现可能不能满足含量均勻性。因此，本发明人已发现上述含量均勻性问题可以通过使用部分(2)_(4)的成分将 上述含有活性成分的颗粒制粒来解决。即，该问题可以通过形成颗粒；(3c)结晶纤维素；(4c)至少一种选自低取代的羟 丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分的混合物来解决，所述颗粒可通过将含有 活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4b)至少一种选自低取代的羟丙基纤维 素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分；和(5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、 聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物的混合物制粒得到，所述含有 活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接受的 盐，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物。相对 于IOOwt%的崩解片，掺合比例为(Ia)O. I-IOwt%, (2a)和(2b)总共为20-86wt%, (3b) 和(3c)总共为10-30wt%，(4b)和(4c)中包含至少两种特殊成分，每种特殊成分的掺合比 例为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%, (5a)和(5b)总共为0. 5-10wt%o特别地，优选形成颗粒；(3c)结晶纤维素；(4.1c)低取代的羟丙基纤维素；和 (4. 2c)玉米淀粉的混合物，所述颗粒可通过将含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结 晶纤维素；(4. Ib)低取代的羟丙基纤维素；(4. 3b)羧甲纤维素；和(5b)至少一种选自甲基 纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物的混合物制粒得到，所述含有活性成分的颗粒可通 过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接受的盐，(2a)甘露醇和(5a) 至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物。相对于IOOwt %的崩解片，掺合 比例为(Ia)O. I-IOwt%，(2a)和(2b)总共为 20-86wt%, (3b)和(3c)总共为 10-30wt%, (4. lb)和(4. lc)总共为 l-20wt%, (4. 2c) l-20wt%, (4. 3b) l-20wt%, (5a)和(5b)总共 为 0. 5-10wt%o 优选地，(2a)和(2b)总共为 20-75wt%,(更优选 30-75wt% )，和(4. 2c) 为 5-20wt%。可以任意调整用于颗粒的(3b)结晶纤维素和特殊成分(4. Ib)、(4. 2b)和(4. 3b)的掺合比例，只要满足上述条件。结晶纤维素(3b)和(3c)的重量比优选为1 0.5至 1 2。可以任意选择低取代的羟丙基纤维素(4. Ib)和羧甲纤维素(4.3b)。玉米淀粉 (4.2b)优选作为粉末而非作为颗粒添加，其提供下述的摄取舒适性。(3b)和(3c)的聚集 体的堆密度如上文(3)中所述。口腔崩解片可如此得到的本发明的口腔崩解片是指不用摄取水服用制剂而在口腔中显示快 速崩解性的片剂。具体而言，本发明的口腔崩解片是在口腔中主要用唾液在约40秒内，通 常在40秒内，优选在30秒内崩解的制剂。此外，本发明的口腔崩解片具有足够的硬度以避免在常规操作期间的裂缝和破 裂。常规操作包括在包装状态下运输和储存，从PTP中取出，通过自动包装机进行单剂量包 装，在单剂量包装状态下运输和储存等。具体而言，本发明的口腔崩解片具有2. ON/mm2或 以上，优选3. ON/mm2或以上的绝对硬度。当片剂具有分割线时，考虑到断裂的容易性，其绝 对硬度为 2. 0-10. ON/mm2，优选 2. 5-7. ON/mm2。绝对硬度是通过由片剂硬度计测定的硬度除以沿纵向分成两部分的片剂的横截 面积得到的值(例如，对于扁平片，片剂直径(mm)X片剂厚度(mm))，其通过下式表示。绝对硬度(N/mm2)=硬度(N)/横截面积(mm2)此外，本发明的口腔崩解片即使在潮湿条件下储存时也可以保持快速崩解性和硬 度。例如，在25°C、相对湿度75 % (75 % RH)的条件下储存3天后，本发明口腔崩解片的口 腔崩解时间与初始的崩解时间没有不同(例如，储存前后崩解时间的差异在5秒内)，绝对 硬度可以通常保持在1. 5N/mm2或以上，优选1. 6N/mm2或以上。此外，口腔崩解片的摄取舒适性对于服药患者而言是重要的因素，片剂早期使用 唾液开始崩解，口腔中没有唾液的水分被片剂吸收的感觉，没有片剂在口腔中溶胀，以及不 会感到由于成分导致的酸味等是重要的。换言之，本发明的口腔崩解片特征在于在摄取后 没有粉末感(口中水分被片剂轻易地吸收，需要长时间达到混悬状态，相当大量的剩余粉 末)、膨胀感(由于口中水分被片剂吸收导致的片剂溶胀，其与片剂崩解无关)和酸味(口 中感到酸味)，初始崩解性是良好的(参见表55-62)。在满足本发明上述加湿后优选的硬度和崩解时间范围的制剂中，当考虑上述摄取 舒适性时，本发明⑶和⑷的各种成分优选的数值范围如下所示。S卩，每100wt%的口腔 崩解片，优选的数值范围为(3)具有特定堆密度的结晶纤维素15-25wt%，(4. 1)低取代的 羟丙基纤维素l_6wt%，(4. 2)玉米淀粉5-20wt%，以及(4. 3)羧甲纤维素l_5wt%，更优选 l-3wt%。当包含化合物A的含有活性成分的颗粒用于口腔崩解片时，优选包含上述三种特 殊成分(4.1)、(4.2)和(4.3)。在不同的情况下，通过使用其两种或三种也可以获得高的 摄取舒适性。
实施例以下参照实施例更详细地解释本发明，这些实施例不应解释为限制性的。对于(1)的 活性成分，使用下列5种。即，化合物A的外消旋体定义为化合物A-a， 化合物A-a的柠檬酸盐定义为化合物A-b (活性成分)，使用A-b · 二水合物(Dainippon Sumitomo Pharma Co. , Ltd.生产，平均粒径约5 μ m)。对于咖啡因，使用BASF生产的无水咖啡因，对于对乙酰氨基酚，使用YAMAMOTO CORPORATION CO.，LTD.生产的对乙酰氨基酚， 对于唑尼沙胺，使用Dainippon Sumitomo Pharma Co. ,Ltd.生产的唑尼沙胺(平均粒径约 7 μ m)，对于西米替丁，使用Sumitomo Chemical Co.，Ltd.生产的西米替丁。对于(2)的甘露醇，使用下列14种。具体而言，除非在实施例和表中特别指明， “甘露醇”是指 ROQUETTE Corporation 的 PEARLITOL 160C (平均粒径约 60 μ m)，其为 D-甘 露醇，甘露醇50C是指ROQUETTE Corporation的PEARLITOL 50C (平均粒径约30 μ m)，其 为D-甘露醇，甘露醇25C是指ROQUETTE Corporation的PEARLITOL 25C,其为D-甘露醇。 此外，甘露醇S是指TOffA-KASEI Co.，Ltd.的mannit S (平均粒径约70 μ m)，其为D-甘露 醇，甘露醇P是指T0WA-KASEI Co.，Ltd.的mannit P (平均粒径约30 μ m)，其为D-甘露醇。 甘露醇M是指Merck & Co.，Inc的Parteck delta M，其为D-甘露醇。甘露醇100SD是指 ROQUETTE Corporation 的 PEARLITOL 100SD,其为 D-甘露醇，甘露醇 200SD 是指 ROQUETTE Corporation 的PEARLITOL 200SD,其为 D-甘露醇，甘露醇Marine Crystal 是指Mitsubishi Shoji Foodtech Co.，Ltd.的 Marine Crystal，其为 D-甘露醇，甘露醇 108 是指 Freund Corporation 的 Nonpareil-108，其为 D-甘露醇。甘露醇 MlOO 是指 Merck & Co·，Inc.的 Parteck M100，其为 D-甘露醇，甘露醇 M200 是指 Merck & Co.，Inc.的 Parteck M200，其 为D-甘露醇，甘露醇M300是指Merck & Co.，Inc.的Parteck M300，其为D-甘露醇。甘 露醇1. 059是指Merck & Co.，Inc.的甘露醇1. 05980，其为D-甘露醇。
对于(3)的结晶纤维素，使用下列。结晶纤维素KG-1000是指ASAHI KASEI CORPORATION 的 CEOLUS KG-1000 (堆密度，0. 14g/cm3)，结晶纤维素I3H-IOl 是指ASAHI KASEI CORPORATION 的 CEOLUS PH-101 (堆密度，0. 31g/cm3)，结晶纤维素 KG-802 是指 ASAHI KASEI CORPORATION 的 CEOLUS KG-802 (堆密度，0. 22g/cm3)。至于(4)的特殊成分，对于低取代的羟丙基纤维素，使用下列。除非在实施例和 表中特别指明，“低取代的羟丙基纤维素”是指Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.的LH-21， 低取代的羟丙基纤维素22是指Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.的LH-22，低取代的羟丙 基纤维素32是指Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.的LH-32，低取代的羟丙基纤维素11是 指Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.的LH-11，低取代的羟丙基纤维素31是指Shin-Etsu Chemical Co. ,Ltd.的 LH-31。对于羧甲纤维素，使用 Gotoku Chemical Company Ltd.的羧 甲纤维素NS-300，对于玉米淀粉，使用Nihon Shokuhinkako Co. , Ltd.的玉米淀粉(XX16) I对于交聚维酮，使用BASF Japan的Kollidon CL，对于羧甲纤维素钠，使用San-Ei Gen F. F. I. , Inc.的 Serogen PR-S，对于羧甲纤维素钙，使用 Gotoku Chemical Company Ltd.的ECG-505，对于羧甲基淀粉钠，使用G0KY0 TRADING CO.，LTD.的Primojel，对于交 联羧甲纤维素钠，使用ASAHI KASEI CHEMICALS CORPORATION的Ac-Di-Sol。对于硬脂酸 镁，使用Taihei Chemical Industrial Co.，Ltd.的硬脂酸镁(植物衍生的)，对于甲基纤 维素，使用 Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.的 Metolose SM-25 (粘度 2. 53mm2/S (在 20°C 下的2%水溶性粘度(日本药典)))，对于羟丙基纤维素，使用NIPPON SODA CO.，LTD.的 HPC-L0对于轻质无水硅酸，使用NIPPON AEROSIL生产的AEROSIL 200，对于阿司帕坦，使 用 Ajinomoto Co. , Inc.的阿司中白坦，对于舌甘菊(stevia),使用 Maruzen Pharmaceuticals Co. ,Ltd.的 stevi MZ,对于绿薄荷，使用 TAKASAG0 INTERNATIONAL CORPORATION 的绿薄荷Micron 20，对于薄荷醇，使用Ogawa & Co.，Ltd.的薄荷醇coaton DL47155。对于细颗粒 乳糖，使用Freund Corporation生产的乳糖G，对于黄氧化铁，使用Kishi Kasei Co. ,Ltd. 生产的黄氧化铁，对于无水柠檬酸，使用Nacalai Tesque的无水柠檬酸。
对比例1-10
权利要求
1.一种口腔崩解片，包含(1)活性成分，(2)甘露醇，(3)结晶纤维素和(4)至少两种 选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分，其中相对于100衬％的崩 解片，每种成分的掺合比例为(1)0. 01-50wt%, (2)20-86wt%, (3) 10_30wt%，和(4)每种 特殊成分为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，并且待掺合的(3)结晶纤维素 的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。
2.根据权利要求1的口腔崩解片，其中(4)特殊成分包含羧甲纤维素和玉米淀粉。
3.根据权利要求1或2的口腔崩解片，其中相对于100wt%的崩解片，⑵甘露醇的掺 合比例为20-75wt%。
4.根据权利要求3的口腔崩解片，其中相对于100wt%的崩解片，在(4)特殊成分中， 羧甲纤维素的掺合比例为l_10wt%，玉米淀粉的掺合比例为5-20wt%。
5.根据权利要求1的口腔崩解片，其中(4)特殊成分包含低取代的羟丙基纤维素、羧甲 纤维素和玉米淀粉。
6.根据权利要求5的口腔崩解片，其中相对于100wt%的崩解片，(4)特殊成分包含的 低取代的羟丙基纤维素的掺合比例为l_10wt%，羧甲纤维素的掺合比例为l-10wt%，玉米 淀粉的掺合比例为5-20wt%。
7.根据权利要求1-6任意一项的口腔崩解片，其中(1)活性成分为4-氨 基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺(以下称作“化合 物A”)或其药学可接受的盐。
8.根据权利要求1-7任意一项的口腔崩解片，进一步包含(5)至少一种选自甲基纤 维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物，相对于 100wt%的崩解片，(5)总的掺合比例为0. 5-10wt%o
9.根据权利要求8的口腔崩解片，其中(5)水溶性聚合物为甲基纤维素或羟丙基纤维 素，相对于IOOwt %的崩解片，其总的掺合比例为0. 5-5wt%。
10.一种口腔崩解片，包含含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4b) 至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分；以及如果需 要，(5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡 咯烷酮的水溶性聚合物，所述含有活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到 (Ia)活性成分，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚 合物，其中相对于100衬％的崩解片，掺合比例为(Ia)O. 01-50wt%, (2a)和(2b)总共为 20-86wt%, (3b)10-30wt%, (4b)的每种特殊成分为l_20wt %，待掺合的特殊成分总共为 3-60wt%，当掺合(5a)和(5b)时，其总共为0. 5_10wt%，并且待掺合的(3b)结晶纤维素的 聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。
11.一种可通过形成颗粒；(3c)结晶纤维素；(4c)至少一种选自低取代的羟丙基纤维 素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分的混合物得到的口腔崩解片，所述颗粒可通过将下 列物质的混合物制粒得到(1)活性成分，(2b)甘露醇，(3b)结晶纤维素和(4b)至少一 种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分，以及如果需要，(5b) 至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的 水溶性聚合物，其中相对于100wt%的崩解片，每种成分的掺合比例为(l)0.01-50wt%， (2b)20-86wt%, (3b)和(3c)总共为10-30wt%, (4b)和(4c)中包含至少两种特殊成分，每种特殊成分的掺合比例为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，当掺合时(5b) 的掺合比例为0. 5-10wt%，并且待掺合的(3b)结晶纤维素和(3c)结晶纤维素的聚集体具 有不超过0. 18g/cm3的堆密度。
12.—种口腔崩解片，包含含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4b) 至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分；以及如果需要， (5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮 的水溶性聚合物，所述含有活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化 合物A或其药学可接受的盐，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素 的水溶性聚合物，其中相对于100衬％的崩解片，掺合比例为(Ia)O. l-10wt%, (2a)和(2b) 总共为20-86wt%，(3b)10-30wt%, (4b)每种特殊成分为l_20wt%，待掺合的特殊成分总 共为3-60wt%，(5a)和(5b)总共为0. 5_10wt%，并且待掺合的(3b)结晶纤维素的聚集体 具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。
13.根据权利要求12的口腔崩解片，包含含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b) 结晶纤维素；(4b)至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊 成分；和(5b)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，所述含有活性 成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接受的盐， (2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，其中相 对于100衬％的崩解片，掺合比例为(Ia)O. I-IOwt %, (2a)和(2b)总共为20-86wt%, (3b)10-30wt%, (4b)每种特殊成分为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3_60wt%，(5a) 和(5b)总共为0. 5-10wt%，并且待掺合的(3b)结晶纤维素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3 的堆密度。
14.一种可通过形成颗粒；(3c)结晶纤维素；(4c)至少一种选自低取代的羟丙基纤维 素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分的混合物得到的口腔崩解片，所述颗粒可通过将含 有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4b)至少一种选自低取代的羟丙基纤 维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分；和(5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维 素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物的混合物制粒得到，所述含 有活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接受的 盐，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，其中相 对于100衬％的崩解片，掺合比例为(Ia)O. I-IOwt%, (2a)和(2b)总共为20-86wt%, (3b) 和(3c)总共为10-30wt%，(4b)和(4c)中包含至少两种特殊成分，每种特殊成分的掺合比 例总共为1_20%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，(5a)和(5b)总共为0. 5_10wt%，并 且待掺合的(3b)结晶纤维素和(3c)结晶纤维素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。
15.根据权利要求14的口腔崩解片，其可通过形成颗粒；(3c)结晶纤维素；(4.Ic)低 取代的羟丙基纤维素；和(4. 2c)玉米淀粉的混合物得到，所述颗粒可通过将含有活性成 分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4. Ib)低取代的羟丙基纤维素；(4. 3b)羧甲 纤维素；和(5b)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物的混合物制粒 得到，所述含有活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或 其药学可接受的盐，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水 溶性聚合物，，其中相对于100衬％的崩解片，掺合比例为(Ia)O. I-IOwt %, (2a)和(2b)总共为 30-75wt%, (3b)和(3c)总共为 10-30wt%, (4. lb)和(4. lc)总共为 l-20wt%, (4. 2c)5-20wt%, (4. 3b)l-20wt%, (5a)和(5b)总共为 0. 5_10wt%，并且联合的待掺合的 (3b)结晶纤维素和(3c)结晶纤维素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。
16.根据权利要求12-15任意一项的口腔崩解片，其中相对于100wt%的崩解片，(2a) 甘露醇的掺合比例为l_30wt%，(5a)水溶性聚合物的掺合比例为0. 5-9. 9wt%。
17.根据权利要求12-15任意一项的口腔崩解片，其中(5a)水溶性聚合物包含甲基纤 维素和羟丙基纤维素，(5b)水溶性聚合物是羟丙基纤维素。
18.根据权利要求1-17任意一项的口腔崩解片，其中待掺合的结晶纤维素的聚集体具 有不超过0. 18g/cm3的堆密度，并且相对于IOOwt%的崩解片，其比例为18_30wt%。
19.根据权利要求1-17任意一项的口腔崩解片，其中待掺合的结晶纤维素的聚集体具 有不超过0. 15g/cm3的堆密度，并且相对于IOOwt%的崩解片，其比例为10_30wt%。
20.一种口腔崩解片，包含(1)活性成分，(2)甘露醇，(3)结晶纤维素和(4)至少两 种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分，其在25°C、相对湿度 75%的条件下保存3天后，显示不小于1. 5N/mm2的绝对硬度。
21.一种制备口腔崩解片的方法，包括混合和形成含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇； (3b)结晶纤维素；(4b)至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特 殊成分；以及如果需要，(5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲 纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物，所述含有活性成分的颗粒可通过将下列物质混 合和颗粒化得到(Ia)活性成分，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤 维素的水溶性聚合物，其中相对于100衬％的崩解片，掺合比例为(la)O. 01-50wt%，(2a) 和(2b)总共为20-86wt%, (3b)10-30wt%, (4b)的每种特殊成分为l_20wt%，待掺合的特 殊成分总共为3-60wt%，当掺合(5a)和(5b)时，其总共为0. 5_10wt%，并且待掺合的(3b) 结晶纤维素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。
22.—种制备口腔崩解片的方法，包括形成颗粒；(3c)结晶纤维素；和(4c)至少一种 选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分的混合物，所述颗粒可通 过将下列物质的混合物制粒得到(1)活性成分，(2b)甘露醇，(3b)结晶纤维素和(4b)至 少一种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分，以及如果需要， (5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮 的水溶性聚合物，其中相对于100wt%的崩解片，每种成分的掺合比例为(l)0.01-50wt%， (2b)20-86wt%, (3b)和(3c)总共为10-30wt%, (4b)和(4c)中包含至少两种特殊成分， 每种特殊成分的掺合比例为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，当掺合时(5b) 的掺合比例为0. 5-10wt%，并且待掺合的(3b)结晶纤维素和(3c)结晶纤维素的聚集体具 有不超过0. 18g/cm3的堆密度。
23.一种制备口腔崩解片的方法，包括混合和形成含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇； (3b)结晶纤维素；(4b)至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的 特殊成分；以及如果需要，(5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙 甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物，所述含有活性成分的颗粒可通过将下列物 质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接受的盐，(2a)甘露醇和(5a)至少一种 选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，其中相对于100wt%的崩解片，掺合比例为(Ia)O. l-10wt%, (2a)和(2b)总共为 20_86wt%，(3b) 10-30wt%, (4b)的每种特殊 成分为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，当掺合(5a)和(5b)时，其总共为 0. 5-10wt%，并且待掺合的(3b)结晶纤维素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。
24. 一种制备口腔崩解片的方法，包括形成颗粒；(3c)结晶纤维素；和(4c)至少一种 选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分的混合物，所述颗粒可通 过将含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4b)至少一种选自低取代的 羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分；和(5b)至少一种选自甲基纤维素、羟 丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物的混合物制粒得 到，所述含有活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药 学可接受的盐，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚 合物，其中相对于100衬％的崩解片，掺合比例为(Ia)O. I-IOwt %, (2a)和(2b)总共为 20-86wt%, (3b)和(3c)总共为10-30wt%, (4b)和(4c)中包含至少两种特殊成分，每种 特殊成分的掺合比例为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，(5a)和(5b)总共 为0. 5-10wt%，并且联合的待掺合的(3b)结晶纤维素和(3c)结晶纤维素的聚集体具有不 超过0. 18g/cm3的堆密度。
全文摘要
本发明涉及一种口腔崩解片，其包含(1)活性成分，(2)甘露醇，(3)结晶纤维素和(4)至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分，其中相对于100wt％的崩解片，每种成分的掺合比例为(1)0.01-50wt％，(2)20-86wt％，(3)10-30wt％，和(4)每种特殊成分为1-20wt％，待掺合的特殊成分总共为3-60wt％，待掺合的(3)结晶纤维素的聚集体具有不超过0.18g/cm3的堆密度，并且可以提供具有合适的硬度和口腔中快速崩解性的口腔崩解片，该口腔崩解片即使在潮湿的条件下也保持口腔崩解性，以及不小于用于自动包装机所需的预定水平的硬度。
文档编号A61K47/38GK102006861SQ200980113043
公开日2011年4月6日 申请日期2009年2月13日 优先权日2008年2月13日
发明者木村洋平, 落合康, 藤原惠一 申请人:京都药品工业株式会社, 大日本住友制药株式会社
技术领域：
本发明涉及一种具有足够硬度并且在口腔中崩解性优异的口腔崩解片。更特别 地，本发明涉及一种口腔崩解片，其即使在使用少量水或不使用水服用时也在口腔中快速 崩解，并且具有与普通片剂同等的硬度，特别地，本发明涉及一种口腔崩解片，即使是在潮 湿环境下例如在打开包装容器后，其也具有足够硬度，并且能够保持良好的崩解性。
背景技术：
随着老龄化社会的来临，需要研制即使对于不容易吞咽片剂或者有困难的老年患 者也易于服用的口腔崩解片，目前，各种口腔崩解片是商业可获得的。老年患者经常同时服用几种药物，各种药物的使用可能需要不同的给药时间，这 常常使得摄取精确的剂量和给药变得难以遵循。此外，相当多的老年患者有残疾的手指，对 于他们而言很难从单独的容器中取出药物。为了解决这些问题，越来越多的医院和药房使 用单剂量包装，其中复数个药物置于单个包装中，试图通过防止老年患者忘记服药、降低从 容器等中取药的负担来改善顺应性。然而，为了使用单剂量包装，即使在药物从包装容器中取出后，保持药物的性质也 是重要的。对于口腔崩解片，除了别的之外，即使在高湿度条件下，保持崩解性和硬度也是 必需的。特别地，为了防止单剂量包装期间的医疗事故，越来越多的医院和药房使用自动包 装机。因此，需要能够经受来自它从包装容器中取出后应用于的自动包装机的物理影响的 药物硬度。然而，当快速崩解性质赋予常规口腔崩解片时，会产生问题，因为与常规片剂相 比，其硬度不能轻易地增加，其吸湿性增加，其硬度在潮湿条件下剧烈地降低，因此不能保 持必需的硬度，片剂在摄取前会容易破碎。基于这个原因，需要研制即使在医疗实践环境中 在潮湿条件下储存时保持崩解性和硬度的口腔崩解片。 因此，迄今已经做出了许多关于口腔崩解片的报告。例如，专利文献1披露了作为 显示足够硬度和快速崩解性，以及生产性没有问题的制剂，包含a)活性成分，b)平均粒径 为30μπι-300μπι的糖或糖醇，c)崩解剂和d)纤维素的快速崩解固体制剂，并且披露了羧 甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠和交聚维酮作为崩解剂，结晶纤维素、粉末 纤维素、低取代的羟丙基纤维素和羧甲纤维素作为纤维素。此外，专利文献2披露了作为显示足够硬度、易于服用并且在口腔中快速崩解 性优异的口腔崩解片，包含平均粒径为31μπι-80μπι的D-甘露醇、活性成分、崩解剂和 0. 01wt% -0. 5衬％的硬脂酸或硬脂酸金属盐的快速崩解固体片剂，列举了低取代的羟丙基 纤维素、结晶纤维素、羧甲纤维素钙和交联羧甲纤维素钠作为崩解剂。作为上述片剂的制备 方法，披露了通过“外部润滑压片法”的制备，其中润滑剂例如硬脂酸等局限于外部。专利文献3披露了一种包含甘露醇、崩解剂、纤维素、润滑剂和至少一种淀粉和乳 糖的口腔崩解组合物，其在口腔中快速崩解并且实际上具有足够的强度，并且列举了粉末 纤维素和结晶纤维素作为纤维素，交聚维酮和交联羧甲纤维素钠作为优选的崩解剂。此外，其说明了甘露醇和淀粉或乳糖的混合比例，该比例在加压模制期间提供减少障碍的效果。专利文献4披露了一种包含(1)药物、(2)水溶性聚合物、(3)具有特殊形状的 D-甘露醇、⑷选自羧甲基纤维素和米淀粉之一的口腔快速崩解片，其具有足够的硬度并 且崩解性和舒适摄取感优异。专利文献5披露了包含第1组和第2组的快速崩解固体制剂，所述第1组包含a) 活性成分、b-Ι)糖和/或糖醇以及c-1)纤维素，所述第2组包含b-2)糖和/或糖醇以及 C-1)纤维素，其中第1组和/或第2组包含d)增溶剂，该制剂崩解性、溶出度控制性和生产 性优异，并且披露了结晶纤维素、粉末纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲纤维素等作为 纤维素。专利文献1、2和4特征在于使用特定的糖或糖醇例如甘露醇等，专利文献1和3 通过使用具有高崩解性的膨胀性崩解剂，例如羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维 素钠、交聚维酮等作为必需成分提供效果。然而，常规的口服崩解片包括硬度不足、不能用 于单剂量包装和在口腔中显示崩解性不足的那些。上述每份专利文献披露了使用或者可以使用结晶纤维素。虽然已知结晶纤维素是 高度可压实物质，但其形式差别很大，根据例如平均粒径和形状，存在许多等级。近来，已经 制备了具有非常低的小于0. 2g/cm3的堆密度的结晶纤维素，描述了应用于低压实性药物进 行湿法制粒压片的粉末(通过加入小于10%改善压实性和易脆性)、应用于包含高水平主 要药物的片剂的直接压片(当药物含量高时抑制压片问题)和应用于液体主药的直接压片 (在压制期间抑制液体主药的渗出)(非专利文献1)。然而，没有提供与应用于口腔崩解片 相关的具体说明。专利文献1 :W000/78292专利文献2 :W02003/103713专利文献3 JP-A-2000-273039专利文献4 JP-A-2007-197438专利文献5 JP-A-2003-34655非专利文献1 :ASAHI KASEI CHEMICALS CORPORATION, Association for Innovative Formulation Technology，第三次演讲会，2006 年 11 月 28 日出版，第 121-136 页发明公开发明要解决的问题因此，本发明目的在于提供一种能够包装于单剂量包装中的口腔崩解片，S卩，具有 足够硬度和快速口腔崩解性，即使在潮湿条件下也保持口腔崩解性，并且保持不小于使用 自动包装机所需的预定水平的硬度的口腔崩解片。解决问题的手段为了解决上述问题，本发明人设想通过使用具有低堆密度的结晶纤维素制备口腔 崩解片。使用具有低堆密度的结晶纤维素，获得具有高硬度和快速崩解性的口腔崩解片。然 而，意想不到地，发现在口腔中潮湿条件下崩解时间变得更长。因此，制备包含结晶纤维素 和交聚维酮、交联羧甲纤维素钠以及羧甲纤维素钙的口腔崩解片，结晶纤维素和交聚维酮、 交联羧甲纤维素钠以及羧甲纤维素钙组合为具有高崩解性的崩解剂。使用这种崩解剂，不能获得具有足够硬度和快速崩解性的口腔崩解片，或者即使获得，也发现在加湿后外观会 出现引起硬度剧烈降低的凹/凸问题。此外，本发明人已经进行了深入的研究，发现通过将两种或更多种选自羧甲纤维 素、低取代的羟丙基纤维素和玉米淀粉的成分与活性成分、甘露醇和堆密度不超过0. 18g/ cm3的结晶纤维素组合，得到的口腔崩解片与已知的常规口腔崩解片相比，具有优异的崩解 性和足够的硬度，即使在潮湿条件下也保持快速口腔崩解性，并且保持不小于通过自动包 装机包装所需的预定水平的硬度，这导致了本发明的完成。因此，本发明涉及下列[1]_[32]。
[1]包含(1)活性成分，(2)甘露醇，(3)结晶纤维素和(4)至少两种选自低取代 的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分的口腔崩解片，其中相对于100衬％的 崩解片，每种成分的掺合比例为(l)0.01-50wt%, (2)20-86wt%, (3) 10_30wt%，和(4)每 种特殊成分为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，并且待掺合的(3)结晶纤维 素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。[2]上述[1]的口腔崩解片，其中(4)特殊成分包含羧甲纤维素和玉米淀粉。[3]上述[1]或[2]的口腔崩解片，其中相对于100wt%的崩解片，(2)甘露醇的 掺合比例为20-75wt%。[4]上述[3]的口腔崩解片，其中，在⑷特殊成分中，相对于100wt%的崩解片， 羧甲纤维素的掺合比例为l_10wt%，玉米淀粉的掺合比例为5-20wt%。[5]上述[1]的口腔崩解片，其中(4)的特殊成分包含低取代的羟丙基纤维素、羧 甲纤维素和玉米淀粉。[6]上述[5]的口腔崩解片，其中相对于100wt%的崩解片，(4)的特殊成分包含 l-10wt%的低取代的羟丙基纤维素，1-10衬％的羧甲纤维素和5-20wt%的玉米淀粉。[7]上述[1]_[6]任意一项的口腔崩解片，其中(1)活性成分为4-氨 基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺(以下称作“化合 物A”)或其药学可接受的盐。[8]上述[1]_[7]任意一项的口腔崩解片，进一步包含(5)至少一种选自甲基纤 维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物，相对于 100wt%的崩解片，总的掺合比例为0. 5-10wt%。[9]上述[8]的口腔崩解片，其中水溶性聚合物(5)为至少一种选自甲基纤维素和 羟丙基纤维素的水溶性聚合物，相对于100衬％的崩解片，其总的掺合比例为0. 5-5wt%。[10]可通过混合和形成含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素； (4b)至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分；以及如果 需要，(5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡 咯烷酮的水溶性聚合物得到的口腔崩解片，所述含有活性成分的颗粒可通过将下列物质混 合(mixing)和颗粒化(particulating)得到(Ia)活性成分，(2a)甘露醇和(5a)至少一 种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，其中相对于100衬％的崩解片，掺合 (blending)比例为(Ia)O. 01-50wt%, (2a)和(2b)总共为 20_86wt%，(3b) 10-30wt %, (4b)的每种特殊成分为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，当掺合(5a)和 (5b)时，其总共为0. 5-10wt%，待掺合的(3b)结晶纤维素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。[11]可通过形成颗粒；(3c)结晶纤维素；(4c)至少一种选自低取代的羟丙基纤 维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分的混合物得到的口腔崩解片，所述颗粒可通过将 下列物质的混合物制粒(granulating)得到(1)活性成分，(2b)甘露醇，(3b)结晶纤维 素和(4b)至少一种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分，以 及如果需要，(5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和 聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物，其中相 对于100wt%的崩解片，每种成分的掺合比例为 (1)0. 01-50wt%, (2b)20-86wt%, (3b)和(3c)总共为 10-30wt%, (4b)和(4c)中包含至 少两种特殊成分，每种特殊成分的掺合比例为l_20wt%，特殊成分总共为3-60wt%，当掺 合时(5b)的掺合比例为0. 5-10wt%，并且待掺合的(3b)结晶纤维素和(3c)结晶纤维素的 聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。[12]包含含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4b)至少两种 选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分；以及如果需要，(5b)至 少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶 性聚合物的口腔崩解片，所述含有活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到 (Ia)化合物A或其药学可接受的盐，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟 丙基纤维素的水溶性聚合物，其中相对于100衬％的崩解片，掺合比例为(la)O. l-10wt%, (2a)和(2b)总共为20-86wt%，(3b) 10-30wt%, (4b)每种特殊成分为l_20wt%，待掺合的 特殊成分总共为3-60wt%，(5a)和(5b)总共为0. 5_10wt%，并且待掺合的(3b)结晶纤维 素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。[13]上述[12]的口腔崩解片，包含含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶 纤维素；(4b)至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分； 和(5b)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，所述含有活性成分的 颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接受的盐，(2a)甘露 醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，其中相对于100wt% 的崩解片，掺合比例为(Ia)O. l-10wt%, (2a)和(2b)总共为 20_86wt%，(3b) 10-30wt% , (4b)每种特殊成分为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，(5a)和(5b)总共为 0. 5-10wt%，并且待掺合的(3b)结晶纤维素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。[14]可通过形成颗粒；(3c)结晶纤维素；(4c)至少一种选自低取代的羟丙基纤 维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分的混合物得到的口腔崩解片，所述颗粒可通过将 含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4b)至少一种选自低取代的羟丙基 纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分；和(5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤 维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物的混合物制粒得到，所述 含有活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和制粒得到(Ia)化合物A或其药学可接受的 盐，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，其中相 对于100衬％的崩解片，掺合比例为(Ia)O. l-10wt%, (2a)和(2b)总共为20-86wt%, (3b) 和(3c)总共为10-30wt%，(4b)和(4c)中包含至少两种特殊成分，每种特殊成分的掺合比 例总共为1_20%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，(5a)和(5b)总共为0. 5_10wt%，并 且待掺合的(3b)结晶纤维素和(3c)结晶纤维素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。
[15]上述[14]的口腔崩解片，其可通过形成颗粒；(3c)结晶纤维素；(4. Ic)低取 代的羟丙基纤维素；和(4. 2c)玉米淀粉的混合物得到，所述颗粒可通过将含有活性成分的 颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4. Ib)低取代的羟丙基纤维素；(4. 3b)羧甲纤维素； 和(5b)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物的混合物制粒得到，所 述含有活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接 受的盐，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，其 中相对于100衬％的崩解片，掺合比例为(Ia)O. l-10wt%, (2a)和(2b)总共为30_75wt%， (3b)和(3c)总共为 10-30wt %, (4. lb)和(4. lc)总共为 l-20wt %, (4. 2c)5-20wt %, (4. 3b)l-20wt%, (5a)和(5b)总共为0. 5_10wt%，并且联合的待掺合的(3b)结晶纤维素 和(3c)结晶纤维素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。
[16]上述[12]-[15]任意一项的口腔崩解片，其中相对于100wt%的崩解片，(2a) 甘露醇的掺合比例为l_30wt%，(5a)水溶性聚合物的掺合比例为0. 5-9. 9wt%。[17]上述[12]-[15]任意一项的口腔崩解片，其中(5a)水溶性聚合物包含甲基纤 维素和羟丙基纤维素，(5b)水溶性聚合物是羟丙基纤维素。[18]上述[1]_[17]任意一项的口腔崩解片，其中待掺合的结晶纤维素的聚集体 具有不超过0. 18g/cm3的堆密度，相对于IOOwt %的崩解片，其比例为18_30wt%。[19]上述[1]_[17]任意一项的口腔崩解片，其中待掺合的结晶纤维素的聚集体 具有不超过0. 15g/cm3的堆密度，相对于IOOwt %的崩解片，其比例为10_30wt%。[20]包含(1)活性成分，(2)甘露醇，(3)结晶纤维素，(4)至少两种选自(4. 1)低 取代的羟丙基纤维素，(4. 2)玉米淀粉和(4. 3)羧甲纤维素的特殊成分，和(5)至少一种选 自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物的口腔崩解片，其中相对于100wt%的崩解 片，每种成分的掺合比例为(1)0. l-45wt%, (2)20-75wt%, (3) 15_25wt%，当掺合时(4)每 种特殊成分的掺合比例为(4. l)l-16wt%, (4. 2)5-20wt%, (4. 3) l_10wt%，并且待掺合的 特殊成分总共为5-40wt%，以及(5)0. 5-8wt%，并且待掺合的(3)结晶纤维素的聚集体具 有不超过0. 18g/cm3的堆密度。[21]包含(1)活性成分，(2)甘露醇，(3)结晶纤维素，(4)至少两种选自(4. 1) 低取代的羟丙基纤维素，(4. 2)玉米淀粉和(4. 3)羧甲纤维素的特殊成分，和(5)至少一种 选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物的口腔崩解片，其中相对于100衬％的崩 解片，每种成分的掺合比例为(1)0. l-25wt%, (2)30-75wt%, (3) 15_25wt%，当掺合时(4) 每种特殊成分的掺合比例为(4. l)l-6wt%, (4. 2)5-20wt%, (4. 3) l_5wt%，并且待掺合的 特殊成分总共为5-35wt%，以及(5)0. 5-8wt%，并且(3)结晶纤维素的聚集体具有不超过 0. 18g/cm3的堆密度。[22]包含含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4b)至少两种选 自(4. Ib)低取代的羟丙基纤维素，(4. 2b)玉米淀粉和(4. 3b)羧甲纤维素的特殊成分；和 (5b)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物的口腔崩解片，所述含有活 性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接受的盐， (2a)甘露醇和(5a)甲基纤维素或甲基纤维素和羟丙基纤维素，其中相对于100wt%的崩解 片，掺合比例为(la)l-8wt%, (2a)和(2b)总共为20_75wt%，(3b) 15_25wt %，当掺合时 (4b)每种特殊成分的掺合比例为(4. lb)l-16wt%, (4. 2b)5-20wt%, (4. 3b) 1-lOwt %，并且待掺合的特殊成分总共为5-40wt%，(5a)和(5b)总共为0. 5_8wt %，待掺合的(3b)结 晶纤维素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。[23]包含含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4b)至少两种选 自(4. Ib)低取代的羟丙基纤维素，(4. 2b)玉米淀粉和(4. 3b)羧甲纤维素的特殊成分；和 (5b)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物的口腔崩解片，所述含有活 性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接受的盐， (2a)甘露醇和(5a)甲基纤维素或甲基纤维素和羟丙基纤维素，其中相对于100wt%的崩解 片，掺合比例为(la)l-5wt%, (2a)和(2b)总共为 30_75wt%，(3b) 15-25wt%, (4b)待掺 合的每种特殊成分的掺合比例为(4. lb) l-6wt%, (4. 2b)5-20wt%, (4. 3b) l_5wt%，并且待 掺合的特殊成分总共为5-35wt%，(5a)和(5b)总共为0. 5_8wt%，待掺合的(3b)结晶纤 维素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。 [24]可通过形成颗粒；(3c)结晶纤维素；(4.1c)低取代的羟丙基纤维素；和 (4. 2c)玉米淀粉的混合物得到的口腔崩解片，所述颗粒可通过将含有活性成分的颗粒； (2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4. Ib)低取代的羟丙基纤维素；(4. 3b)羧甲纤维素；和 (5b)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物的混合物制粒得到，所述含 有活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接受 的盐，(2a)甘露醇和(5a)甲基纤维素或甲基纤维素和羟丙基纤维素，其中相对于100wt% 的崩解片，掺合比例为(la)l-8wt%, (2a)和(2b)总共为20-75wt%, (3b)和(3c)总共为 15-25wt%, (4. lb)和(4. lc)总共为 l-16wt%, (4. 2c)5-20wt%, (4. 3b) I-IOwt %, (5a)禾口 (5b)总共为0. 5-8wt%，并且联合的待掺合的(3b)结晶纤维素和(3c)结晶纤维素的聚集 体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。[25]可通过形成颗粒；(3c)结晶纤维素；(4.1c)低取代的羟丙基纤维素；和 (4. 2c)玉米淀粉的混合物得到的口腔崩解片，所述颗粒可通过将含有活性成分的颗粒； (2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4. Ib)低取代的羟丙基纤维素；(4. 3b)羧甲纤维素；和 (5b)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物的混合物制粒得到，所述含 有活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接受 的盐，(2a)甘露醇和(5a)甲基纤维素或甲基纤维素和羟丙基纤维素，其中相对于100wt% 的崩解片，掺合比例为(la)l-5wt%, (2a)和(2b)总共为30-75wt%, (3b)和(3c)总共为 15-25wt%, (4. lb)和(4. lc)总共为 l-6wt%, (4. 2c)5-20wt%, (4. 3b) l-5wt%, (5a)禾口 (5b)总共为0. 5-8wt%，并且联合的(3b)结晶纤维素和(3c)结晶纤维素的聚集体具有不 超过0. 18g/cm3的堆密度。[26]包含(1)活性成分，(2)甘露醇，(3)结晶纤维素和(4)至少两种选自低取 代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分的口腔崩解片，其在25°C相对湿度 75%的条件储存3天后显示不小于1. 5N/mm2的绝对硬度。[27] 一种制备口腔崩解片的方法，包含混合和形成含有活性成分的颗粒；(2b) 甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4b)至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲 纤维素的特殊成分；以及如果需要，(5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙 烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物，所述含有活性成分的颗粒可通 过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)活性成分，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，其中相对于IOOwt %的崩解片，掺合比例为(Ia)O. 01-50wt%, (2a)和(2b)总共为 20_86wt%，(3b) 10-30wt%, (4b)的每种特殊成 分为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，当掺合(5a)和(5b)时，其总共为 0. 5-10wt%，待掺合的(3b)结晶纤维素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。[28] 一种制备口腔崩解片的方法，包含形成颗粒；(3c)结晶纤维素；和(4c)至少 一种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分的混合物，所述颗粒 可通过将下列物质的混合物制粒得到(1)活性成分，(2b)甘露醇，(3b)结晶纤维素和(4b) 至少一种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分，以及如果需要， (5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮 的水溶性聚合物，其中相对于100wt%的崩解片，每种成分的掺合比例为(l)0.01-50wt%， (2b)20-86wt%, (3b)和(3c)总共为10-30wt%, (4b)和(4c)中包含至少两种特殊成分， 每种特殊成分的掺合比例为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，当掺合时(5b) 的掺合比例为0. 5-10wt%，并且待掺合的(3b)结晶纤维素和(3c)结晶纤维素的聚集体具 有不超过0. 18g/cm3的堆密度。[29] 一种制备口腔崩解片的方法，包含混合和形成含有活性成分的颗粒；(2b)甘 露醇；(3b)结晶纤维素；(4b)至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维 素的特殊成分；以及如果需要，(5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、 羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物，所述含有活性成分的颗粒可通过将下列 物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接受的盐，(2a)甘露醇和(5a)至少一 种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，其中相对于100wt%的崩解片，掺合比 例为(Ia)O. l-10wt%, (2a)和(2b)总共为 20_86wt%，(3b) 10-30wt%, (4b)的每种特殊 成分为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，当掺合(5a)和(5b)时，其总共为 0. 5-10wt%，待掺合的(3b)结晶纤维素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。[30]上述[29]的方法，包含混合和形成含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇； (3b)结晶纤维素；(4b)至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的 特殊成分；和(5b)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，所述含有 活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接受的 盐，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，其中 相对于100衬％的崩解片，掺合比例为(Ia)O. I-IOwt%, (2a)和(2b)总共为20-86wt%, (3b)10-30wt%, (4b)的每种特殊成分为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3_60wt%，待 掺合的(5a)和(5b)总共为0. 5-10wt%，待掺合的(3b)结晶纤维素的聚集体具有不超过 0. 18g/cm3的堆密度。[31] 一种制备口腔崩解片的方法，包含形成颗粒；(3c)结晶纤维素；(4c)至少一 种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分的混合物，所述颗粒可 通过将含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4b)至少一种选自低取代 的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分；和(5b)至少一种选自甲基纤维素、 羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物的混合物制粒 得到，所述含有活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其 药学可接受的盐，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，其中相对于100衬％的崩解片，掺合比例为(Ia)O. l-10wt%, (2a)和(2b)总共为 20-86wt%, (3b)和(3c)总共为10-30wt%, (4b)和(4c)中包含至少两种特殊成分，每种 特殊成分的掺合比例为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，(5a)和(5b)总共 为0. 5-10wt%，并且联合的待掺合的(3b)结晶纤维素和(3c)结晶纤维素的聚集体具有不 超过0. 18g/cm3的堆密度。[32] 一种制备口腔崩解片的 方法，包含形成颗粒；(3c)结晶纤维素；(4. Ic)低取 代的羟丙基纤维素；和(4. 2c)玉米淀粉的混合物，所述颗粒可通过将含有活性成分的颗 粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4. Ib)低取代的羟丙基纤维素；(4. 3b)羧甲纤维素；和 (5b)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物的混合物制粒得到，所述含 有活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接受的 盐，(2a)甘露醇和(5a)甲基纤维素或甲基纤维素和羟丙基纤维素，其中相对于100wt%的 崩解片，掺合比例为(Ia)O. l-10wt%, (2a)和(2b)总共为20-86wt%, (3b)和(3c)总共为 10-30wt%, (4. lb)和(4. lc)总共为 l-20wt%, (4. 2c) l-20wt%, (4. 3b) l-20wt%, (5a)禾口 (5b)总共为0. 5-10wt%，并且联合的待掺合的(3b)结晶纤维素和(3c)结晶纤维素的聚集 体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。发明效果根据本发明，可提供具有优异崩解性和足够硬度的口腔崩解片，其即使在潮湿条 件下也保持快速口腔崩解性，和不小于用于自动包装机所需的预定水平的硬度。此外，可提 供易于服用的口腔崩解片。实施发明的实施方案在本发明中，“口腔崩解片”是指不摄取水服用片剂在口腔中快速崩解的片剂，具 体是指在主要使用唾液的崩解试验或使用装置的崩解试验等中在口腔中在约40秒，优选 约30秒内崩解的片剂。在本说明书和权利要求中，掺合比例表示当口腔崩解片的总重量为100wt%时，每 种成分占总片重的比例(wt%)。在本说明书和权利要求中“平均粒径”以通过例如，激光衍射粒径测定仪 (SYMPATEC GmbH 制造的 HEL0S&R0D0S)，或 SHIMADZU Corporation 制造的激光衍射粒径分 布测定仪(SALD3000)测定的值表示。在本说明书和权利要求中“堆密度”以通过日本药典第15版描述的恒定质量法 (方法1)测定的值表示。它是由下式表示的数值堆密度(g/cm3)=样品重量(g)/X(cm3)其中当使样品(通常为约30g)自由落入100-mL(cm3)容量瓶中时，X cm3为样品 体积。当从容量瓶中倒出样品时，在测定前适当减少样品重量。本发明的口腔崩解片特征性地包含(1)活性成分，(2)甘露醇，(3)结晶纤维素，和(4)至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分，其中相对于100衬％的崩解片，掺合比例为
(1)0. 01-50wt%,(2)20-86wt%, (3) 10_30wt%，禾口(4)每种特殊成分的掺合比例为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3_60wt%， 并且进一步地，待掺合的(3)结晶纤维素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。更具体地，本发明的口腔崩解片可通过配制包含下列成分的组合物满足每 100wt% 口腔崩解片的下列掺合比例得到(l)0.01_50wt% 的活性成分，(2)20_86wt% 的甘露醇，(3) 10_30衬％的结晶纤维素，其聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度，和(4)至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分，每 种特殊成分的掺合比例为l_20wt%，总共为3-60wt%。以下更详细地解释本发明。(1)活件成分本发明的口腔崩解片所用的活性成分没有特别地限制，只要其可以作为药物活性 成分用于治疗或预防疾病，并且允许口服给药。例如，可以提及营养性补药；解热镇痛抗炎 药；抗精神病药；催眠镇静药；解痉药；中枢神经系统药；脑代谢改善药；脑循环改善药；抗 癫痫药；拟交感神经药；健胃消化药；抗溃疡药；胃肠道运动改善药；抗酸药；镇咳祛痰剂； 肠运动抑制剂；止吐剂；呼吸兴奋药；支气管扩张剂；抗过敏药；抗组胺剂；强心剂；抗心律 不齐药；利尿剂；ACE抑制剂；Ca拮抗剂；AII拮抗剂；血管收缩剂；冠脉扩张药；血管扩张 剂；末梢血管扩张药；抗高血脂药；利胆药；头孢烯类抗生素；口服抗菌药；化学治疗剂；磺 酰脲类药物；α葡萄糖苷酶抑制剂；胰岛素抵抗改善剂；速效胰岛素促分泌剂；DPPIV抑制 剂；糖尿病并发症治疗剂；抗骨质疏松剂；抗风湿剂；骨骼肌松弛药；生物碱麻醉药；磺胺 药物；痛风(goat)治疗剂；血液凝结抑制剂；抗恶性肿瘤剂等。本发明的活性成分可以是盐或游离形式，只要它是药学可接受的。它还可以是溶 剂合物形式，例如乙醇溶剂合物或水合物等。此外，上述活性成分可以单独使用，或联合两 种或更多种使用。相对于100wt%的口腔崩解片，本发明中待掺合的(1)的活性成分的量通常为 0.01-50wt%，优选0. l_45wt%，更优选0. l-25wt%0本发明中“活性成分的掺合比例”是 基于通常用作药物的“药物活性成分”的形式。换言之，当药物为盐形式时，作为基准的量 包含形成盐的酸或碱。当药物含有结晶水等时，作为基准的量不包含对应于结晶水的量。用于本发明的活性成分的平均粒径可以是任意的，只要在口腔中没有沙砾感。其 通常为1-250 μ m,优选1-150 μ m,更优选1-100 μ m。为了获得所需的粒径，必要时在使用前 适当粉碎活性成分。粉碎方法的实例包括使用气流粉碎机或锤式粉碎机的方法。活性成分可以通过已知的制剂方法掩蔽不舒服的味道例如苦味等，赋予控制释放 能力例如肠溶或持续释放等，或进行处理以稳定化或改善生产。具体而言，例如，可以将活 性成分制粒获包衣得到颗粒(particle，granule)。虽然方法没有特别地限制，可以将活性 成分制粒，通过，例如W02005/055989中教导的，将(1)具有不舒服味道的药物，(2)甲基纤 维素和(3)甘露醇混合并颗粒化得到“不舒服味道降低的含有药物的颗粒”
此外，作为活性成分的示例性包衣，例如，可以使用JP-A-3-130214中描述的方法。如本文所述，包衣包括使用包衣成分包衣全部或部分有效成分的表面。作为这 种包衣的装置，可以提及普通的流化床造粒机(包括转动流化床造粒机、Wurster流化床 造粒机等)；为了抑制步骤中颗粒粗化，优选装有用于强制从侧面循环的装置的改进的 Wurster流化床造粒机(例如，POffREX CORPORATION制造的SPC等)，装有研磨机械的混 合流化床造粒机(筛网叶轮型，定子叶片型，十字型螺丝，块料破碎器等)(例如，POffREX CORPORATION制造的超细颗粒包衣和制粒处理机SFP-01等)，和转动流化床造粒机(例如， NARA MACHINERY CO. LTD.制造的OMNI TECS等)。作为喷雾干燥的装置，可以使用普通的喷 雾干燥机(0KAWARA MFG. CO. , LTD.制造的，0HKAWARA ΚΑΚ0ΗΚΙ CO. LTD.制造的，Yamato 制 造的，Niro制造的，等)。如上所述，当将活性成分制粒或包衣时，推荐将活性成分细分为平均粒径 1-150 μ m,优选1-50 μ m,更优选1-30 μ m。因此，当将活性成分制粒或包衣等进行预处理以 赋予功能时，代表用于表示目标功能的最小单位(含有活性成分的颗粒)的包含活性成分 的颗粒的平均粒径取决于颗粒的性质，例如，溶出的容易性等。例如，其为约1-500 μ m，优选 约1-400 μ m，更优选约10-300 μ m。当颗粒是微溶的时，其可以例如不超过250 μ m，优选约 1-150 μ m。代表用于表示目标功能的最小单位的包含活性成分的颗粒，是指片剂中包含活 性成分的最小组成单位，其显示新赋予的活性成分不能显示的性质，例如苦味掩蔽、持续释 放、肠溶等。例如，它们为苦味掩蔽颗粒、持续释放颗粒、肠溶颗粒等形式，各自包含活性成 分。代表功能表示最小单位的包含待掺合的活性成分的颗粒(含有活性成分的颗粒)的量 通常为每IOOwt %的口腔崩解片0. 5-60wt %，优选l-50wt %，更优选约2_30wt %，最优选约 3-20wt%o此外，当下文(2)_(4)(还有(5))中所述的成分用于如上所述的处理中时，以下列 成分的掺合比例包含其待用的量。(2)甘露醇虽然甘露醇作为本发明的一种必需成分，没有特别地限制，但优选D-甘露醇。通 常可以使用“日本药典”或“日本药物辅料”中描述的那些。其晶形没有特别地限制，可以 使用α型、β型和δ型中的任意，或者其可以为通过喷雾干燥得到的无定形形式。另一 方面，可以使用JP-A-11-92403描述的球形且具有高密度的甘露醇。虽然待掺合的甘露醇的平均粒径没有特别地限制，其优选为10-300 μ m,更优选 10-250 μ m,进一步优选30-200 μ m。为了获得所需的粒径，必要时在使用前适当粉碎活性成 分。粉碎方法的实例包括使用气流粉碎机或锤式粉碎机的方法。本发明中待掺合的甘露醇的量通常为每100wt%的口腔崩解片20_86wt%，优选 20-75wt %，更优选 30-75wt %。(3)结晶纤维素对于结晶纤维素，作 为本发明的一种必需成分，当掺合形成口腔崩解片时其聚集 体的堆密度是重要的。即，使用聚集体的堆密度通常不超过0. 18g/cm3的结晶纤维素。优 选的是堆密度不超过0. 17g/cm3,更优选不超过0. 15g/cm3的那些。本发明所需的效果可以通过具有特定堆密度的结晶纤维素和两种或更多种下列(4)所述的特殊成分的组合显示。换言之，即使以任意大的量加入聚集体堆密度满足上述范 围的结晶纤维素，当其不与下列特殊成分(参见对比例1-5)组合时，也不能获得所需的效 果。此外，即使使用两种或更多种下列特殊成分(4)，当它们与聚集体堆密度不满足上述范 围的结晶纤维素组合时(参见对比例18-23)，也不能获得所需的效果。S卩，已经发现所需的 效果可以通过本发明的组合获得。当本发明使用的结晶纤维素具有大的结晶纤维素的平均粒径时，在口腔中崩解后 感觉到对舌头的沙砾感；因此，从摄取舒适性的观点看，用作起始原料的结晶纤维素的平均 粒径优选为150 μ m或更小，更优选120 μ m或更小，还更优选IOOym或更小。对于本发明中“堆密度”不超过0. 18g/cm3的结晶纤维素，可以使用可以商业可 获得的结晶纤维素，例如，CEOLUS KG-1000 (ASAHI KASEI CORPORATION生产)。虽然可以 使用一种结晶纤维素，但可以联合使用两种或更多种具有不同堆密度和不同平均粒径的 结晶纤维素，以便其聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。例如，CEOLUS KG-802 (ASAHI KASEI CORPORATION生产)的“堆密度”为0. 22g/cm3，其单独用于本发明不能获得本发明的 效果，如下文对比例(21-23)所示。然而，例如，与堆密度为0-14g/cm3的CEOLUS KG-1000 1 1(重量比)的混合物可以得到“堆密度”不超过0. 18g/cm3的结晶纤维素，其得到所需 的效果(实施例45)。通过以其它方式适当地混合来调整聚集体的堆密度，可以类似地获得 所需的效果(实施例44和46)。此外，可以联合使用两种或更多种不同的通过上述混合得 到的本发明的不超过0. 18g/cm3 “堆密度”的结晶纤维素而不用事先混合。例如，在本发明 中它们可以通过制粒、在末期加入等分别掺合入，而不用混合。
从硬度和崩解时间方面看，待掺合的上述结晶纤维素的量通常为每IOOwt %的 口腔崩解片10-30wt%，优选15-25wt%。待掺合的结晶纤维素的聚集体优选具有不超过 0. 18g/cm3的堆密度和18-30wt%的掺合比例。当待掺合的结晶纤维素的聚集体具有0. 15g/ cm3或更小的堆密度时，掺合比例优选为10-30wt%。(4)特殊成分本发明特征在于包含至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维 素的特殊成分。在与上述特定结晶纤维素的组合中，当掺合三种特殊成分中的两种或更多 种时，可获得所需的效果。换言之，发现当不掺合特殊成分或仅掺合一种时，不能获得所需 的效果(参见对比例1-5和对比例6-10)，本发明的目的可以通过掺合其两种或三种来实 现。(4. 1)低取代的羟丙基纤维素就羟丙氧基的取代比例而言，用于本发明的低取代的羟丙基纤维素没有特别地限 制，只要其适合日本药典。其通常为7. 0-12.9%。从摄取舒适性的方面看，虽然其平均粒径 没有特别地限制，但由于当待用的低取代羟丙基纤维素的平均粒径较大时，在口腔中崩解 后会有沙砾感，因此用作起始原料的低取代的羟丙基纤维素的平均粒径优选为10-200 μ m, 更优选10-150 μ m，进一步优选10-100 μ m。必要时可以适当粉碎低取代的羟丙基纤维素以 获得所需的粒径。粉碎方法的实例包括使用气流粉碎机或锤式粉碎机的方法。待掺合的低 取代的羟丙基纤维素的量通常为每100wt%的口腔崩解片l-20wt%，优选l-16wt%，更优 选 I-IOwt %，进一步优选 l-6wt%。(4. 2)玉米淀粉
从摄取舒适性的方面看，虽然用于本发明的玉米淀粉的平均粒径没有特别地限 制，但由于当所用的玉米淀粉的平均粒径较大时，在口腔中崩解后会有沙砾感，因此用 作起始原料的玉米淀粉的平均粒径优选为10-200 μ m，更优选10-100 μ m，进一步优选 10-50 μ m。必要时可以适当粉碎玉米淀粉以获得所需的粒径。粉碎方法的实例包括使用 气流粉碎机或锤式粉碎机的方法。玉米淀粉的掺合比例通常为每100wt%的口腔崩解片 l-20wt%，优选 5-20wt%。(4. 3)羧甲纤维素
虽然用于本发明的羧甲纤维素没有特别地限制，但通常使用符合日本药典的羧甲 纤维素。从摄取舒适性的方面看，虽然其平均粒径没有特别地限制，但由于当所用的羧甲纤 维素的平均粒径较大时，在口腔中崩解后会有沙砾感，因此用作起始原料的羧甲纤维素的 平均粒径优选为10-200 μ m,更优选10-150 μ m,进一步优选10-100 μ m。必要时可以适当粉 碎羧甲纤维素以获得所需的粒径。粉碎方法的实例包括使用气流粉碎机或锤式粉碎机的方 法。待掺合的羧甲纤维素的量通常为每100wt%的口腔崩解片l-20wt%，优选1-10衬％，更 优选l_5wt %，最优选l-3wt %。对于上述三种特殊成分，可以使用任意两种或三种，其待掺合的总量为每100wt% 的口腔崩解片3_60wt%。当单独掺合两种特殊成分时，其待掺合的总量为3_40wt%。无 论是使用其两种还是使用其三种，(4)特殊成分总的掺合比例优选为5_40wt%，更优选 5-35wt%。(5)水溶件聚合物在本发明中，可以添加水溶性聚合物作为粘合剂用于制粒，以便进一步改善混合 性质或含量均一性。对于用于本发明的水溶性聚合物，可以提及，例如，甲基纤维素、羟丙基 纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮等。优选甲基纤维素和羟丙基纤维素。 通常不加入水溶性聚合物，或者如果加入，掺合比例非常小，因为其粘合力会不利地影响崩 解性。然而，在本发明中，每IOOwt %的口腔崩解片，可以加入0. 5-10wt %的水溶性聚合物。 从崩解性的方面看，其优选为0. 5-8wt%，更优选0. 5-5wt%。用于制剂的其它成分除了上述成分外，本发明的口腔崩解片通常通过添加其它制剂成分进行配制。本 发明中有时所用的“其它制剂成分”可以是任意的，只要其不影响药物的初始硬度和加湿 后的硬度以及崩解时间，或影响非常小或仅达到不干扰制剂的程度。其实例包括赋形剂、 崩解剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂/矫臭剂、稳定剂、表面活性剂、流化剂、抗静电剂、包衣 齐U、润滑剂、着色剂、香料等。待掺合的“其它制剂成分”的量为每100wt%的口腔崩解片 0. 01_25wt%。当片剂中包含这类制剂成分时，组成掺合比例是这样的，其待掺合量从上述 成分的量中扣除。赋形剂赋形剂的实例包括木糖醇、山梨醇、赤藓醇、海藻糖、葡萄糖、绵白糖、乳糖水合物、 硫酸钙、碳酸钙等。崩解剂崩解剂的实例包括交联羧甲纤维素钠；羧甲基淀粉钠；淀粉，例如部分预胶化淀 粉、马铃薯淀粉、米淀粉等；羧甲纤维素钠，羧甲纤维素钙，交聚维酮等。待掺合的崩解剂的量可以是任意的，只要其不妨碍保持片剂的硬度。粘合剂粘合剂的实例包括阿拉伯胶、阿拉伯胶粉末、部分凝胶化淀粉、明胶、琼脂、糊精、 支链淀粉、聚维酮、乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羧甲纤维素钠、羟乙基纤维素、羟乙基 甲基纤维素等。待掺合的粘合剂的量可以是任意的，只要其不妨碍保持片剂的硬度和口腔 内崩解。甜味剂甜味剂的实例包括阿司帕坦、纽甜(neotame)、乙酰氨基磺酸钾、果糖、还原性麦芽 糖浆、甘草酸二钾、糖精、糖精钠、蔗糖素(sucralose)、甜菊(stevia)、索马汀(thaumatin)等。矫味剂/矫臭剂矫味剂/矫臭剂的实例包括各种氨基酸及其盐，例如天冬氨酸钠、丙氨酸、精氨 酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、谷氨酸盐酸盐、谷氨酸钠等，有机酸例如己二酸、抗坏血酸、 柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸等，甘草精(licorice)、柠檬酸三乙酯、牛磺酸、鞣酸等。稳定剂稳定剂的实例包括依地酸钠、生育酚等。表面活件剂表面活性剂的实例包括月桂基硫酸钠、聚山梨酯、氢化油等。流化剂 流化剂的实例包括水合二氧化硅、轻质无水硅酸、重质无水硅酸、二氧化钛、硅镁 铝、硅酸钙等。抗静电剂抗静电剂的实例包括水合二氧化硅、轻质无水硅酸、滑石等。包衣剂包衣剂的实例包括丙烯酸乙酯_甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、甲基丙烯酸氨烷 基酯共聚物、阿拉伯胶粉末、乙基纤维素、欧巴代、巴西棕榈蜡、羧基乙烯聚合物、羧甲基乙 基纤维素、羧甲纤维素钠、干的甲基丙烯酸共聚物、硬脂醇、鲸蜡醇、虫胶、明胶、羟丙基甲基 纤维素醋酸琥珀酸酯、支链淀粉、聚维酮、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、聚乙烯醇共聚 物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 富马酸_硬脂酸_聚乙烯缩醛二乙氨基乙酸酯_羟丙基甲基纤维素混合物、聚乙烯缩醛二 乙氨基乙酸酯、甲基丙烯酸共聚物、2-甲基-5-乙烯基吡啶甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚 物等。润滑剂润滑剂的实例包括硬脂酸、硬脂酸金属盐、硬脂酰基富马酸钠、脂肪酸蔗糖酯、滑 石、氢化油、聚乙二醇等。硬脂酸金属盐的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝等。在 润滑剂中，硬脂酸或硬脂酸金属盐，特别是硬脂酸镁，是优选的。在配制前润滑剂的平均 粒径为0. 5-50 μ m,优选1-30 μ m。润滑剂的掺合比例通常为每IOOwt %的口腔崩解片 0. 01-3. Owt %，优选 0. 1-2. Owt %，更优选 0. 3-1. 2wt %。着饩剂
着色剂的实例包括例如食用色素红色3号、食用色素黄色5号和食用色素蓝色1号的食用色素、黄氧化铁、红氧化铁、棕氧化铁、黑色氧化铁、叶绿素铜、叶绿素铜钠、核黄 素、绿茶粉等。香料的实例包括例桔子香精、橙油、焦糖、樟脑、肉桂油、薄荷油例如欧薄荷和绿薄 荷等、草莓香精、巧克力香精、樱桃香料、云杉油、松油、薄荷油、香草香料、苦香精、水果香 料、酸乳酪香料、薄荷粉和薄荷香料例如欧薄荷和绿薄荷等、混合香料、薄荷醇、柠檬粉、柠 檬油、玫瑰油等。口腔崩解片的制备方法可以根据药学领域常规使用的方法制备本发明的口腔崩解片。其可以通过已知方 式通过配制包含上述(1)_(4)(以及如果需要，成分(5))的各种成分，以及如果需要，上述 其它制剂成分的组合物得到。例如，可以均勻地混合上述各种成分，使用常规的压片机等通 过压片压缩模制混合物等，得到片剂。此外，混合上述成分(如果需要，制粒得到颗粒)，加 入润滑剂，压缩模制混合物得到片剂。或者，活性成分(1)事先使用一部分(2)-(4)的各 种成分，和其它制剂成分通过已知方式例如制粒、包衣等预处理，与剩余的制剂成分均勻混 合，通过已知方式压缩模制混合物得到片剂。例如，通过混合和形成含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4b) 至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分；以及如果需要， (5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮 的水溶性聚合物，所述含有活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)活 性成分，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，可 以得到口腔崩解片。相对于100衬％的崩解片，掺合比例为(Ia)O. 01-50wt%, (2a)和(2b) 总共为20-86wt%，(3b)10-30wt%, (4b)的每种特殊成分为l_20wt%，待掺合的特殊成分 总共为3-60wt%，当掺合(5a)和(5b)时，其总共为0. 5-10wt%o此外，通过形成颗粒；(3c)结晶纤维素以及(4c)至少一种选自低取代的羟丙基 纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分的混合物，所述颗粒可通过将下列物质的混合 物制粒得到(1)活性成分，(2b)甘露醇，(3b)结晶纤维素和(4b)至少一种选自低取代的 羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分，以及如果需要，(5b)至少一种选自甲 基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物，可 以得到口腔崩解片。相对于100wt%的崩解片，每种成分的掺合比例为(l)0.01-50wt%， (2b)20-86wt%, (3b)和(3c)总共为10-30wt%, (4b)和(4c)中包含至少两种特殊成分， 每种特殊成分的掺合比例为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，当掺合时(5b) 的掺合比例为0. 5-10wt%。本发明口腔崩解片的成型方法没有特别地限制，可以采用使用已知压片机的压缩 模制方法，例如，旋转式压片机、单冲压片机、压机(press machine)等。压片力没有特别地 限制，只要其赋予本发明的片剂足够的硬度和合适的崩解时间，可以并合适地确定。应用于化合物A特别地，本发明优选适用于4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N_[ [4- (4_氟苄基)_2_吗 啉基]甲基]苯甲酰胺(化合物A)或其药学可接受的盐作为活性成分的应用，其为具有不舒服味道的药物。该化合物(或其酸加成盐和其水合物)是选择性血清素4受体激动剂， 显示良好的胃动力促进作用(参见美国专利号4，870，074)。可以通过，例如美国专利号 4，870，074中描述的方法或与其类似的方法制备该化合物。化合物A可以是外消旋体，或 一种光学活性形式。该化合物可以是游离形式，或其药学可接受的盐。对于盐，酸加成盐是 优选的。例如，与有机酸的加成盐包括甲酸盐、乙酸盐、乳酸盐、己二酸盐、柠檬酸盐、酒石酸 盐、延胡索酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐等，与无机酸的加成盐包括盐 酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷 酸盐等。在这些中，柠檬酸盐是特别优选的。此外，活性成分或其药学可接受的盐还可以是 溶剂合物、水合物或非水合物。优选的是柠檬酸盐的水合物、柠檬酸盐二水合物是特别优选 的。然而，由于化合物自身具有不舒服的味道，生产口腔崩解片需要掩蔽其味道。对于 其方法，各种方法是已知的，可通过W02005/055989中描述的方法得到的含有药物的颗粒 是优选的。即，优选将化合物A或其药学可接受的盐，甘露醇，和至少一种选自甲基纤维素 和羟丙基纤维素的水溶性聚合物混合并颗粒化得到含有活性成分的颗粒。水溶性聚合物实 质上优选为甲基纤维素，更优选甲基纤维素和羟丙基纤维素。这里，甲基纤维素不完全包裹 活性成分，活性成分还存在于颗粒表面。含有活件成分的颗粒通过混合包含(Ia)化合物A或其药学可接受的盐，(2a)甘露醇和(5a)至少一种 选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物的组合物，将混合物颗粒化，可得到优选 的使用化合物A的含有活性成分的颗粒。含有活性成分的颗粒中包含的(Ia)化合物A或其药学可接受的盐的掺合比例与 上述⑴活性成分的掺合比例相同，每100wt%的片剂，优选0. l-10wt%，优选约l-8wt%， 更优选约l_5wt%。对于颗粒化必需的(2a)甘露醇，使用部分上述(2)甘露醇，其为本发明的一种 必需成分。其掺合比例在W02005/055989中描述的范围内，每IOOwt %的片剂，优选约 l-30wt%，更优选约 l-20wt%。颗粒化必需的(5a)水溶性聚合物优选至少包含用于掩蔽不舒服的味道的甲基纤 维素。或者，可以联合使用甲基纤维素和羟丙基纤维素。还可以添加其它水溶性聚合物。待 掺合的(5a)水溶性聚合物的量在W02005/055989中描述的范围内，每100wt%的片剂，优选 约 0. 5-9. 9wt %，更优选约 0. 5-6wt %。通过混合上述(la)、(2a)和(5a)的各种成分，将混合物颗粒化，可得到含有活性 成分的颗粒。具体而言，例如，它们可以通过向上述混合物中加入水和含水溶剂，将混合物 颗粒化得到。该方法还包括混合各种成分，向其中添加水或含水溶剂和将混合物颗粒化，或 将全部或部分甲基纤维素(如果需要，进一步加入羟丙基纤维素)溶解于水中，将其加入混 合物中和将混合物颗粒化。此外，该方法还包括混合各种成分，添加水或含水溶剂和将混合 物颗粒化，所述水或含水溶剂中包含不影响本发明效果的水平的其它常规粘合剂。颗粒化 方法的实例包括常规使用的制粒方法，例如搅拌制粒法、挤出制粒法、流化床制粒法、干法 制粒法等。含有活性成分的颗粒还可以在颗粒中包含矫正剂、流化剂、稳定剂、表面活性剂、 崩解剂、着色剂等。这些成分的具体实例包括上述其它制剂成分中示例的那些。掩蔽化合物A不舒服的味道的口腔崩解片
通过将上述含有活性成分的颗粒用于本发明的口腔崩解片，可以提供具有优异崩 解性和足够硬度的口腔崩解片，其掩蔽不舒服的味道，即使在潮湿条件下也保持快速口腔 崩解性，以及不小于通过自动包装机包装所需的预定水平的硬度。即，通过将含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇，(3b)结晶纤维素，至少两种上述 (4b)特殊成分，以及如果需要，(5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、 羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物的混合物压片可得到口腔崩解片，所述含 有活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接受的 盐，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物。其制 备方法可以是上述方法。相对于100衬％的崩解片，掺合比例为(la)O. l_10wt%，(2a)和 (2b)总共为20-86wt%，(3b)10-30wt%, (4b)的每种特殊成分为l_20wt%，待掺合的其总 和为3-60wt%，(5a)和(5b)总共为0. 5_10wt%。在(5b)中，甲基纤维素或羟丙基纤维素 是优选的。一般而言，当片剂中包含的每种成分的掺合比例不小于时，在可得到的口腔 崩解片中不能满足每种成分含量均勻性的问题是罕见的。然而，当上述含有活性成分的颗 粒以不小于的掺合比例与(2)-(4)的各种成分混合时，虽然可以实现本发明所需的 效果，但发现可能不能满足含量均勻性。因此，本发明人已发现上述含量均勻性问题可以通过使用部分(2)_(4)的成分将 上述含有活性成分的颗粒制粒来解决。即，该问题可以通过形成颗粒；(3c)结晶纤维素；(4c)至少一种选自低取代的羟 丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分的混合物来解决，所述颗粒可通过将含有 活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4b)至少一种选自低取代的羟丙基纤维 素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分；和(5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、 聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物的混合物制粒得到，所述含有 活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接受的 盐，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物。相对 于IOOwt%的崩解片，掺合比例为(Ia)O. I-IOwt%, (2a)和(2b)总共为20-86wt%, (3b) 和(3c)总共为10-30wt%，(4b)和(4c)中包含至少两种特殊成分，每种特殊成分的掺合比 例为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%, (5a)和(5b)总共为0. 5-10wt%o特别地，优选形成颗粒；(3c)结晶纤维素；(4.1c)低取代的羟丙基纤维素；和 (4. 2c)玉米淀粉的混合物，所述颗粒可通过将含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结 晶纤维素；(4. Ib)低取代的羟丙基纤维素；(4. 3b)羧甲纤维素；和(5b)至少一种选自甲基 纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物的混合物制粒得到，所述含有活性成分的颗粒可通 过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接受的盐，(2a)甘露醇和(5a) 至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物。相对于IOOwt %的崩解片，掺合 比例为(Ia)O. I-IOwt%，(2a)和(2b)总共为 20-86wt%, (3b)和(3c)总共为 10-30wt%, (4. lb)和(4. lc)总共为 l-20wt%, (4. 2c) l-20wt%, (4. 3b) l-20wt%, (5a)和(5b)总共 为 0. 5-10wt%o 优选地，(2a)和(2b)总共为 20-75wt%,(更优选 30-75wt% )，和(4. 2c) 为 5-20wt%。可以任意调整用于颗粒的(3b)结晶纤维素和特殊成分(4. Ib)、(4. 2b)和(4. 3b)的掺合比例，只要满足上述条件。结晶纤维素(3b)和(3c)的重量比优选为1 0.5至 1 2。可以任意选择低取代的羟丙基纤维素(4. Ib)和羧甲纤维素(4.3b)。玉米淀粉 (4.2b)优选作为粉末而非作为颗粒添加，其提供下述的摄取舒适性。(3b)和(3c)的聚集 体的堆密度如上文(3)中所述。口腔崩解片可如此得到的本发明的口腔崩解片是指不用摄取水服用制剂而在口腔中显示快 速崩解性的片剂。具体而言，本发明的口腔崩解片是在口腔中主要用唾液在约40秒内，通 常在40秒内，优选在30秒内崩解的制剂。此外，本发明的口腔崩解片具有足够的硬度以避免在常规操作期间的裂缝和破 裂。常规操作包括在包装状态下运输和储存，从PTP中取出，通过自动包装机进行单剂量包 装，在单剂量包装状态下运输和储存等。具体而言，本发明的口腔崩解片具有2. ON/mm2或 以上，优选3. ON/mm2或以上的绝对硬度。当片剂具有分割线时，考虑到断裂的容易性，其绝 对硬度为 2. 0-10. ON/mm2，优选 2. 5-7. ON/mm2。绝对硬度是通过由片剂硬度计测定的硬度除以沿纵向分成两部分的片剂的横截 面积得到的值(例如，对于扁平片，片剂直径(mm)X片剂厚度(mm))，其通过下式表示。绝对硬度(N/mm2)=硬度(N)/横截面积(mm2)此外，本发明的口腔崩解片即使在潮湿条件下储存时也可以保持快速崩解性和硬 度。例如，在25°C、相对湿度75 % (75 % RH)的条件下储存3天后，本发明口腔崩解片的口 腔崩解时间与初始的崩解时间没有不同(例如，储存前后崩解时间的差异在5秒内)，绝对 硬度可以通常保持在1. 5N/mm2或以上，优选1. 6N/mm2或以上。此外，口腔崩解片的摄取舒适性对于服药患者而言是重要的因素，片剂早期使用 唾液开始崩解，口腔中没有唾液的水分被片剂吸收的感觉，没有片剂在口腔中溶胀，以及不 会感到由于成分导致的酸味等是重要的。换言之，本发明的口腔崩解片特征在于在摄取后 没有粉末感(口中水分被片剂轻易地吸收，需要长时间达到混悬状态，相当大量的剩余粉 末)、膨胀感(由于口中水分被片剂吸收导致的片剂溶胀，其与片剂崩解无关)和酸味(口 中感到酸味)，初始崩解性是良好的(参见表55-62)。在满足本发明上述加湿后优选的硬度和崩解时间范围的制剂中，当考虑上述摄取 舒适性时，本发明⑶和⑷的各种成分优选的数值范围如下所示。S卩，每100wt%的口腔 崩解片，优选的数值范围为(3)具有特定堆密度的结晶纤维素15-25wt%，(4. 1)低取代的 羟丙基纤维素l_6wt%，(4. 2)玉米淀粉5-20wt%，以及(4. 3)羧甲纤维素l_5wt%，更优选 l-3wt%。当包含化合物A的含有活性成分的颗粒用于口腔崩解片时，优选包含上述三种特 殊成分(4.1)、(4.2)和(4.3)。在不同的情况下，通过使用其两种或三种也可以获得高的 摄取舒适性。
实施例以下参照实施例更详细地解释本发明，这些实施例不应解释为限制性的。对于(1)的 活性成分，使用下列5种。即，化合物A的外消旋体定义为化合物A-a， 化合物A-a的柠檬酸盐定义为化合物A-b (活性成分)，使用A-b · 二水合物(Dainippon Sumitomo Pharma Co. , Ltd.生产，平均粒径约5 μ m)。对于咖啡因，使用BASF生产的无水咖啡因，对于对乙酰氨基酚，使用YAMAMOTO CORPORATION CO.，LTD.生产的对乙酰氨基酚， 对于唑尼沙胺，使用Dainippon Sumitomo Pharma Co. ,Ltd.生产的唑尼沙胺(平均粒径约 7 μ m)，对于西米替丁，使用Sumitomo Chemical Co.，Ltd.生产的西米替丁。对于(2)的甘露醇，使用下列14种。具体而言，除非在实施例和表中特别指明， “甘露醇”是指 ROQUETTE Corporation 的 PEARLITOL 160C (平均粒径约 60 μ m)，其为 D-甘 露醇，甘露醇50C是指ROQUETTE Corporation的PEARLITOL 50C (平均粒径约30 μ m)，其 为D-甘露醇，甘露醇25C是指ROQUETTE Corporation的PEARLITOL 25C,其为D-甘露醇。 此外，甘露醇S是指TOffA-KASEI Co.，Ltd.的mannit S (平均粒径约70 μ m)，其为D-甘露 醇，甘露醇P是指T0WA-KASEI Co.，Ltd.的mannit P (平均粒径约30 μ m)，其为D-甘露醇。 甘露醇M是指Merck & Co.，Inc的Parteck delta M，其为D-甘露醇。甘露醇100SD是指 ROQUETTE Corporation 的 PEARLITOL 100SD,其为 D-甘露醇，甘露醇 200SD 是指 ROQUETTE Corporation 的PEARLITOL 200SD,其为 D-甘露醇，甘露醇Marine Crystal 是指Mitsubishi Shoji Foodtech Co.，Ltd.的 Marine Crystal，其为 D-甘露醇，甘露醇 108 是指 Freund Corporation 的 Nonpareil-108，其为 D-甘露醇。甘露醇 MlOO 是指 Merck & Co·，Inc.的 Parteck M100，其为 D-甘露醇，甘露醇 M200 是指 Merck & Co.，Inc.的 Parteck M200，其 为D-甘露醇，甘露醇M300是指Merck & Co.，Inc.的Parteck M300，其为D-甘露醇。甘 露醇1. 059是指Merck & Co.，Inc.的甘露醇1. 05980，其为D-甘露醇。
对于(3)的结晶纤维素，使用下列。结晶纤维素KG-1000是指ASAHI KASEI CORPORATION 的 CEOLUS KG-1000 (堆密度，0. 14g/cm3)，结晶纤维素I3H-IOl 是指ASAHI KASEI CORPORATION 的 CEOLUS PH-101 (堆密度，0. 31g/cm3)，结晶纤维素 KG-802 是指 ASAHI KASEI CORPORATION 的 CEOLUS KG-802 (堆密度，0. 22g/cm3)。至于(4)的特殊成分，对于低取代的羟丙基纤维素，使用下列。除非在实施例和 表中特别指明，“低取代的羟丙基纤维素”是指Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.的LH-21， 低取代的羟丙基纤维素22是指Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.的LH-22，低取代的羟丙 基纤维素32是指Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.的LH-32，低取代的羟丙基纤维素11是 指Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.的LH-11，低取代的羟丙基纤维素31是指Shin-Etsu Chemical Co. ,Ltd.的 LH-31。对于羧甲纤维素，使用 Gotoku Chemical Company Ltd.的羧 甲纤维素NS-300，对于玉米淀粉，使用Nihon Shokuhinkako Co. , Ltd.的玉米淀粉(XX16) I对于交聚维酮，使用BASF Japan的Kollidon CL，对于羧甲纤维素钠，使用San-Ei Gen F. F. I. , Inc.的 Serogen PR-S，对于羧甲纤维素钙，使用 Gotoku Chemical Company Ltd.的ECG-505，对于羧甲基淀粉钠，使用G0KY0 TRADING CO.，LTD.的Primojel，对于交 联羧甲纤维素钠，使用ASAHI KASEI CHEMICALS CORPORATION的Ac-Di-Sol。对于硬脂酸 镁，使用Taihei Chemical Industrial Co.，Ltd.的硬脂酸镁(植物衍生的)，对于甲基纤 维素，使用 Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.的 Metolose SM-25 (粘度 2. 53mm2/S (在 20°C 下的2%水溶性粘度(日本药典)))，对于羟丙基纤维素，使用NIPPON SODA CO.，LTD.的 HPC-L0对于轻质无水硅酸，使用NIPPON AEROSIL生产的AEROSIL 200，对于阿司帕坦，使 用 Ajinomoto Co. , Inc.的阿司中白坦，对于舌甘菊(stevia),使用 Maruzen Pharmaceuticals Co. ,Ltd.的 stevi MZ,对于绿薄荷，使用 TAKASAG0 INTERNATIONAL CORPORATION 的绿薄荷Micron 20，对于薄荷醇，使用Ogawa & Co.，Ltd.的薄荷醇coaton DL47155。对于细颗粒 乳糖，使用Freund Corporation生产的乳糖G，对于黄氧化铁，使用Kishi Kasei Co. ,Ltd. 生产的黄氧化铁，对于无水柠檬酸，使用Nacalai Tesque的无水柠檬酸。
对比例1-10
权利要求
1.一种口腔崩解片，包含(1)活性成分，(2)甘露醇，(3)结晶纤维素和(4)至少两种 选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分，其中相对于100衬％的崩 解片，每种成分的掺合比例为(1)0. 01-50wt%, (2)20-86wt%, (3) 10_30wt%，和(4)每种 特殊成分为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，并且待掺合的(3)结晶纤维素 的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。
2.根据权利要求1的口腔崩解片，其中(4)特殊成分包含羧甲纤维素和玉米淀粉。
3.根据权利要求1或2的口腔崩解片，其中相对于100wt%的崩解片，⑵甘露醇的掺 合比例为20-75wt%。
4.根据权利要求3的口腔崩解片，其中相对于100wt%的崩解片，在(4)特殊成分中， 羧甲纤维素的掺合比例为l_10wt%，玉米淀粉的掺合比例为5-20wt%。
5.根据权利要求1的口腔崩解片，其中(4)特殊成分包含低取代的羟丙基纤维素、羧甲 纤维素和玉米淀粉。
6.根据权利要求5的口腔崩解片，其中相对于100wt%的崩解片，(4)特殊成分包含的 低取代的羟丙基纤维素的掺合比例为l_10wt%，羧甲纤维素的掺合比例为l-10wt%，玉米 淀粉的掺合比例为5-20wt%。
7.根据权利要求1-6任意一项的口腔崩解片，其中(1)活性成分为4-氨 基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺(以下称作“化合 物A”)或其药学可接受的盐。
8.根据权利要求1-7任意一项的口腔崩解片，进一步包含(5)至少一种选自甲基纤 维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物，相对于 100wt%的崩解片，(5)总的掺合比例为0. 5-10wt%o
9.根据权利要求8的口腔崩解片，其中(5)水溶性聚合物为甲基纤维素或羟丙基纤维 素，相对于IOOwt %的崩解片，其总的掺合比例为0. 5-5wt%。
10.一种口腔崩解片，包含含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4b) 至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分；以及如果需 要，(5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡 咯烷酮的水溶性聚合物，所述含有活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到 (Ia)活性成分，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚 合物，其中相对于100衬％的崩解片，掺合比例为(Ia)O. 01-50wt%, (2a)和(2b)总共为 20-86wt%, (3b)10-30wt%, (4b)的每种特殊成分为l_20wt %，待掺合的特殊成分总共为 3-60wt%，当掺合(5a)和(5b)时，其总共为0. 5_10wt%，并且待掺合的(3b)结晶纤维素的 聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。
11.一种可通过形成颗粒；(3c)结晶纤维素；(4c)至少一种选自低取代的羟丙基纤维 素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分的混合物得到的口腔崩解片，所述颗粒可通过将下 列物质的混合物制粒得到(1)活性成分，(2b)甘露醇，(3b)结晶纤维素和(4b)至少一 种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分，以及如果需要，(5b) 至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的 水溶性聚合物，其中相对于100wt%的崩解片，每种成分的掺合比例为(l)0.01-50wt%， (2b)20-86wt%, (3b)和(3c)总共为10-30wt%, (4b)和(4c)中包含至少两种特殊成分，每种特殊成分的掺合比例为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，当掺合时(5b) 的掺合比例为0. 5-10wt%，并且待掺合的(3b)结晶纤维素和(3c)结晶纤维素的聚集体具 有不超过0. 18g/cm3的堆密度。
12.—种口腔崩解片，包含含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4b) 至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分；以及如果需要， (5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮 的水溶性聚合物，所述含有活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化 合物A或其药学可接受的盐，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素 的水溶性聚合物，其中相对于100衬％的崩解片，掺合比例为(Ia)O. l-10wt%, (2a)和(2b) 总共为20-86wt%，(3b)10-30wt%, (4b)每种特殊成分为l_20wt%，待掺合的特殊成分总 共为3-60wt%，(5a)和(5b)总共为0. 5_10wt%，并且待掺合的(3b)结晶纤维素的聚集体 具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。
13.根据权利要求12的口腔崩解片，包含含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b) 结晶纤维素；(4b)至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊 成分；和(5b)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，所述含有活性 成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接受的盐， (2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，其中相 对于100衬％的崩解片，掺合比例为(Ia)O. I-IOwt %, (2a)和(2b)总共为20-86wt%, (3b)10-30wt%, (4b)每种特殊成分为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3_60wt%，(5a) 和(5b)总共为0. 5-10wt%，并且待掺合的(3b)结晶纤维素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3 的堆密度。
14.一种可通过形成颗粒；(3c)结晶纤维素；(4c)至少一种选自低取代的羟丙基纤维 素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分的混合物得到的口腔崩解片，所述颗粒可通过将含 有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4b)至少一种选自低取代的羟丙基纤 维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分；和(5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维 素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物的混合物制粒得到，所述含 有活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接受的 盐，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，其中相 对于100衬％的崩解片，掺合比例为(Ia)O. I-IOwt%, (2a)和(2b)总共为20-86wt%, (3b) 和(3c)总共为10-30wt%，(4b)和(4c)中包含至少两种特殊成分，每种特殊成分的掺合比 例总共为1_20%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，(5a)和(5b)总共为0. 5_10wt%，并 且待掺合的(3b)结晶纤维素和(3c)结晶纤维素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。
15.根据权利要求14的口腔崩解片，其可通过形成颗粒；(3c)结晶纤维素；(4.Ic)低 取代的羟丙基纤维素；和(4. 2c)玉米淀粉的混合物得到，所述颗粒可通过将含有活性成 分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4. Ib)低取代的羟丙基纤维素；(4. 3b)羧甲 纤维素；和(5b)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物的混合物制粒 得到，所述含有活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或 其药学可接受的盐，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水 溶性聚合物，，其中相对于100衬％的崩解片，掺合比例为(Ia)O. I-IOwt %, (2a)和(2b)总共为 30-75wt%, (3b)和(3c)总共为 10-30wt%, (4. lb)和(4. lc)总共为 l-20wt%, (4. 2c)5-20wt%, (4. 3b)l-20wt%, (5a)和(5b)总共为 0. 5_10wt%，并且联合的待掺合的 (3b)结晶纤维素和(3c)结晶纤维素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。
16.根据权利要求12-15任意一项的口腔崩解片，其中相对于100wt%的崩解片，(2a) 甘露醇的掺合比例为l_30wt%，(5a)水溶性聚合物的掺合比例为0. 5-9. 9wt%。
17.根据权利要求12-15任意一项的口腔崩解片，其中(5a)水溶性聚合物包含甲基纤 维素和羟丙基纤维素，(5b)水溶性聚合物是羟丙基纤维素。
18.根据权利要求1-17任意一项的口腔崩解片，其中待掺合的结晶纤维素的聚集体具 有不超过0. 18g/cm3的堆密度，并且相对于IOOwt%的崩解片，其比例为18_30wt%。
19.根据权利要求1-17任意一项的口腔崩解片，其中待掺合的结晶纤维素的聚集体具 有不超过0. 15g/cm3的堆密度，并且相对于IOOwt%的崩解片，其比例为10_30wt%。
20.一种口腔崩解片，包含(1)活性成分，(2)甘露醇，(3)结晶纤维素和(4)至少两 种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分，其在25°C、相对湿度 75%的条件下保存3天后，显示不小于1. 5N/mm2的绝对硬度。
21.一种制备口腔崩解片的方法，包括混合和形成含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇； (3b)结晶纤维素；(4b)至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特 殊成分；以及如果需要，(5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲 纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物，所述含有活性成分的颗粒可通过将下列物质混 合和颗粒化得到(Ia)活性成分，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤 维素的水溶性聚合物，其中相对于100衬％的崩解片，掺合比例为(la)O. 01-50wt%，(2a) 和(2b)总共为20-86wt%, (3b)10-30wt%, (4b)的每种特殊成分为l_20wt%，待掺合的特 殊成分总共为3-60wt%，当掺合(5a)和(5b)时，其总共为0. 5_10wt%，并且待掺合的(3b) 结晶纤维素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。
22.—种制备口腔崩解片的方法，包括形成颗粒；(3c)结晶纤维素；和(4c)至少一种 选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分的混合物，所述颗粒可通 过将下列物质的混合物制粒得到(1)活性成分，(2b)甘露醇，(3b)结晶纤维素和(4b)至 少一种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分，以及如果需要， (5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮 的水溶性聚合物，其中相对于100wt%的崩解片，每种成分的掺合比例为(l)0.01-50wt%， (2b)20-86wt%, (3b)和(3c)总共为10-30wt%, (4b)和(4c)中包含至少两种特殊成分， 每种特殊成分的掺合比例为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，当掺合时(5b) 的掺合比例为0. 5-10wt%，并且待掺合的(3b)结晶纤维素和(3c)结晶纤维素的聚集体具 有不超过0. 18g/cm3的堆密度。
23.一种制备口腔崩解片的方法，包括混合和形成含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇； (3b)结晶纤维素；(4b)至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的 特殊成分；以及如果需要，(5b)至少一种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙 甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物，所述含有活性成分的颗粒可通过将下列物 质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药学可接受的盐，(2a)甘露醇和(5a)至少一种 选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚合物，其中相对于100wt%的崩解片，掺合比例为(Ia)O. l-10wt%, (2a)和(2b)总共为 20_86wt%，(3b) 10-30wt%, (4b)的每种特殊 成分为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，当掺合(5a)和(5b)时，其总共为 0. 5-10wt%，并且待掺合的(3b)结晶纤维素的聚集体具有不超过0. 18g/cm3的堆密度。
24. 一种制备口腔崩解片的方法，包括形成颗粒；(3c)结晶纤维素；和(4c)至少一种 选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分的混合物，所述颗粒可通 过将含有活性成分的颗粒；(2b)甘露醇；(3b)结晶纤维素；(4b)至少一种选自低取代的 羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分；和(5b)至少一种选自甲基纤维素、羟 丙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物的混合物制粒得 到，所述含有活性成分的颗粒可通过将下列物质混合和颗粒化得到(Ia)化合物A或其药 学可接受的盐，(2a)甘露醇和(5a)至少一种选自甲基纤维素和羟丙基纤维素的水溶性聚 合物，其中相对于100衬％的崩解片，掺合比例为(Ia)O. I-IOwt %, (2a)和(2b)总共为 20-86wt%, (3b)和(3c)总共为10-30wt%, (4b)和(4c)中包含至少两种特殊成分，每种 特殊成分的掺合比例为l_20wt%，待掺合的特殊成分总共为3-60wt%，(5a)和(5b)总共 为0. 5-10wt%，并且联合的待掺合的(3b)结晶纤维素和(3c)结晶纤维素的聚集体具有不 超过0. 18g/cm3的堆密度。
全文摘要
本发明涉及一种口腔崩解片，其包含(1)活性成分，(2)甘露醇，(3)结晶纤维素和(4)至少两种选自低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉和羧甲纤维素的特殊成分，其中相对于100wt％的崩解片，每种成分的掺合比例为(1)0.01-50wt％，(2)20-86wt％，(3)10-30wt％，和(4)每种特殊成分为1-20wt％，待掺合的特殊成分总共为3-60wt％，待掺合的(3)结晶纤维素的聚集体具有不超过0.18g/cm3的堆密度，并且可以提供具有合适的硬度和口腔中快速崩解性的口腔崩解片，该口腔崩解片即使在潮湿的条件下也保持口腔崩解性，以及不小于用于自动包装机所需的预定水平的硬度。
文档编号A61K47/38GK102006861SQ200980113043
公开日2011年4月6日 申请日期2009年2月13日 优先权日2008年2月13日
发明者木村洋平, 落合康, 藤原惠一 申请人:京都药品工业株式会社, 大日本住友制药株式会社
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